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Timohexal 0.1%

Document: 01.03.2010   Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation



1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

TimoHEXAL® 0,1 %, Augentropfen

TimoHEXAL® 0,25 %, Augentropfen

TimoHEXAL® 0,5 %, Augentropfen


Wirkstoff: Timolol (als Hydrogenmaleat)



2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

TimoHEXAL® 0,1 %

1 ml Augentropfen enthält 1,37 mg Timololhydrogenmaleat (Ph.Eur.), entsprechend
1 mg Timolol.


TimoHEXAL® 0,25 %

1 ml Augentropfen enthält 3,42 mg Timololhydrogenmaleat (Ph.Eur.), entsprechend 2,5 mg Timolol.


TimoHEXAL® 0,5 %

1 ml Augentropfen enthält 6,83 mg Timololhydrogenmaleat (Ph.Eur.), entsprechend
5 mg Timolol.


Sonstiger Bestandteil: Benzalkoniumchlorid

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.



3. DARREICHUNGSFORM

Augentropfen


Aussehen: klare, farblose Lösung



4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Je nach Höhe des intraokularen Drucks beginnt die Therapie mit 2-mal täglich
1 Tropfen TimoHEXAL® 0,1 %, TimoHEXAL 0,25 % oder TimoHEXAL® 0,5 %.


Bei konstanter Einstellung auf das angestrebte Niveau kann der Versuch gemacht werden, die Dosierung auf 1-mal täglich 1 Tropfen zu reduzieren.


Art und Dauer der Anwendung

TimoHEXAL® wird in den Bindehautsack eingetropft und ist für die Dauertherapie vorgesehen.


4.3 Gegenanzeigen


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von TimoHEXAL® kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung des Arzneimittels TimoHEXAL® zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.


Weiche Kontaktlinsen sollten nicht getragen werden, wenn mit Benzalkoniumchlorid konservierte Timolol-Augentropfen angewendet werden. Harte Kontaktlinsen sollen vor dem Eintropfen herausgenommen und erst nach 15 Minuten wieder eingesetzt werden.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Adrenalin-haltigen Augentropfen kann es zu einer Erweiterung der Pupille kommen.


Die augendrucksenkende Wirkung von Timolol wird durch die Gabe von Adrenalin- oder Pilocarpin-haltigen Augentropfen verstärkt.


Bei gleichzeitiger systemischer Anwendung von b-Rezeptorenblockern ist eine wechselseitige Wirkungsverstärkung sowohl am Auge (Drucksenkung) als auch am kardiovaskulären System möglich.


Hypotonie und/oder Bradykardie können als unerwünschte Wirkungen verstärkt auftreten, wenn Timolol zusammen mit oralen Kalziumantagonisten, Katecholaminspeicher-entleerenden Präparaten oder b-Rezeptorenblockern verabreicht wird.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Ausreichende Erfahrungen über die Anwendung von Timolol in Schwangerschaft und Stillzeit liegen nicht vor. Deshalb soll TimoHEXAL® in dieser Zeit nur nach Rücksprache mit dem Arzt und bei strengster Indikationsstellung angewendet werden (siehe auch Abschnitt 5. „Pharmakologische Eigenschaften”).


Schwangerschaft

Timolol wurde bei schwangeren Frauen nicht geprüft. Bei der Anwendung von Timolol während der Schwangerschaft ist der zu erwartende Nutzen gegen mögliche Risiken abzuwägen.


Bei einer Behandlung in der Nähe des Geburtstermins besteht, wie bei anderen b-Blockern auch, die Möglichkeit des Auftretens von Bradykardie, Hypoglykämie und Atemdepression (neonatale Asphyxie) beim Neugeborenen; bei anderen b-Blockern sind Fälle von b-Blockaden bei Neugeborenen beschrieben worden. Aus diesem Grunde müssen Neugeborene in den ersten Tagen nach der Geburt sorgfältig überwacht werden.


Stillzeit

Timolol tritt auch bei okularer Applikation in die Muttermilch über und kann dort höhere Konzentrationen als im mütterlichen Plasma erreichen. Obwohl die mit der Milch aufgenommene Wirkstoffmenge wahrscheinlich keine Gefahr für das Kind darstellt, sollten Säuglinge auf Anzeichen einer b-rezeptorenblockierenden Wirkung überwacht werden.


Frühgeborene und Kleinkinder

In Einzelfällen wurde über Apnoe bei Neugeborenen berichtet, die möglicherweise im Zusammenhang mit deren Unreife stand. Wegen der Möglichkeit zentralnervöser Wirkungen wird daher die Anwendung bei Früh- und Neugeborenen nicht empfohlen.


Es zeigte sich in einigen Fällen, dass die Anwendung von Timolol-Augentropfen bei Neugeborenen und Kleinkindern zu wesentlich höheren Timolol-Plasmaspiegeln führt als bei Erwachsenen. Daher sollten Kleinkinder für die Therapie mit Timolol genau ausgewählt werden und, u. a. nach Therapiebeginn, sorgfältig im Hinblick auf Anzeichen einer systemischen b-Blockade überwacht werden.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Diese Arzneimittel können auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch die Sehleistung und somit das Reaktionsvermögen im Straßenverkehr oder bei der Bedienung von Maschinen beeinflussen. Dies gilt im verstärkten Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.


4.8 Nebenwirkungen

Wie andere lokal am Auge verabreichte Medikamente kann TimoHEXAL® systemisch resorbiert werden. Bei lokaler Anwendung eines Betablockers kann es deshalb zu den gleichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen kommen wie unter systemischer Betablockertherapie.


Die folgenden Nebenwirkungen traten entweder bei lokaler Anwendung von dieser oder anderen Darreichungsformen Timolol-haltiger Augentropfen in klinischen Prüfungen auf oder wurden seit der Markteinführung berichtet:


Störungen des Blut- und Lymphsystems

systemischer Lupus erythematodes


Nervensystem und psychische Störungen

Kopfschmerzen, Benommenheit, Depressionen, Schlaflosigkeit, Alpträume, Gedächtnisverlust, Verstärkung der objektiven und subjektiven Symptome bei Myasthenia gravis, Parästhesien, Verminderung der Libido


Augenleiden

Reizerscheinungen an den Augen wie Brennen und Stechen, Konjunktivitis, Blepharitis, Keratitis, herabgesetzte Hornhautsensibilität, Sehstörungen, Diplopie, Ptosis, Aderhautabhebung nach fistulierenden Operationen und Trockenheitsgefühl der Augen


Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Tinnitus


Funktionsstörungen des Herzens und der Gefäße

Bradykardie, Arrhythmie, Hypotonie, Synkopen, AV-Block, zerebrale Ischämie, zerebrovaskulärer Insult, Herzinsuffizienz, Palpitationen, Herzstillstand, Ödeme, Claudicatio, Raynaud-Syndrom, kalte Hände und Füße, Schmerzen im Brustraum


Respirationstrakt

Bronchospasmen (besonders bei Patienten mit vorbestehenden bronchospastischen Erkrankungen), respiratorische Insuffizienz, Dyspnoe, Husten


Gastrointestinale Beschwerden

Übelkeit, Diarrhö, Dyspepsie, Mundtrockenheit


Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Überempfindlichkeitsreaktionen wie z. B. lokalisierte und generalisierte Exantheme und Urtikaria, Alopezie, psoriasiforme Exantheme oder Verschlechterung einer Psoriasis


Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust

Peyronie-Krankheit


Sonstige Nebenwirkungen

Schwächegefühl, Schwindel


Hinweise

Wie bei jeder Glaukombehandlung sollten der Augeninnendruck und die Hornhaut regelmäßig untersucht werden.


4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Überdosierung kann zu schwerer Hypotonie, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock und Bradykardie bis zum Herzstillstand führen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und auch generalisierte Krampfanfälle auftreten.


Therapie bei Überdosierung

Neben allgemeinen Maßnahmen müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden.


Als Gegenmittel können gegeben werden:


Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie erwogen werden.


Bei Bronchospasmus können b2-Sympathomimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung auch intravenös) oder Aminophyllin intravenös gegeben werden.


Bei Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame i.v.-Gabe von Diazepam.



5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Timolol ist ein nicht-selektiver b-Rezeptoren­blocker ohne nennenswerte sympathomimetische Eigenwirkung oder lokalanästhetische (membranstabilisierende) Eigenschaften.

ATC-Code: C07A A06


Timolol hemmt sowohl die b1-Rezeptoren, die vorwiegend am Herzmuskel lokalisiert sind, als auch die b2-Rezeptoren.Der stimulierende Effekt der Katecholamine auf das Herz wird durch Timolol reduziert. Als Folge werden die Erregungsleitung am AV-Knoten verlangsamt und die Herzfrequenz und das Schlagvolumen gesenkt. Die Blockierung der b-Rezeptoren in den Bronchien und Bronchiolen führt zu einer Erhöhung des Atemwegswiderstandes durch ein Überwiegen des Parasympathikus. Wirkung am AugeTimolol-haltige Augentropfen senken sowohl den erhöhten als auch den normalen Augeninnendruck.


Der genaue Wirkungsmechanismus, über den Timolol den Augeninnendruck senkt, ist bisher nicht bekannt. Eine fluorophotometrische Studie sowie tonographische Untersuchungen lassen jedoch vermuten, dass seine Wirkung in erster Linie auf einer Verminderung der Kammerwasserproduktion beruht. In einigen Studien wurde auch eine leichte Verbesserung des Kammerwasserabflusses festgestellt.


Die Wirkung von Timolol setzt im Allgemeinen rasch ein, ungefähr 20 Minuten nach lokaler Verabreichung am Auge. Die maximale Senkung des Augeninnendrucks ist nach ein bis zwei Stunden erreicht. Eine deutliche Verminderung des Augeninnendrucks hält unter Timolol-Augentropfen 0,25 % oder 0,5 % bis zu 24 Stunden an.


Wie bei anderen augendrucksenkenden Mitteln wurde auch bei Timolol nach längerer Therapie ein vermindertes Ansprechen bei einigen Patienten festgestellt. In einer Langzeitstudie, in der 164 Patienten mindestens 3 Jahre lang untersucht wurden, konnten aber, sobald der Augeninnendruck einmal eingestellt war, keine wesentlichen Veränderungen mehr festgestellt werden.


Im Gegensatz zu den Miotika senkt Timolol den Augeninnendruck ohne nennenswerte Beeinflussung von Akkomodation oder Pupillengröße. Besonders für Katarakt-Patienten ist das Fehlen der Miosis von Vorteil. Werden Patienten von Miotika umgestellt, kann nach Abklingen der Miotikawirkung eine Refraktionskorrektur nötig sein.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Kammerwasserspiegel

Bei Kaninchen wurden maximale Kammerwasserspiegel von 461 ng/100 mg
60 Minuten nach Gabe von 1 Tropfen Timolol 1,0 % gemessen.


Beim Menschen betrugen die Kammerwasserspiegel von Timolol in der ersten und zweiten Stunde nach Verabreichung von 2 Tropfen Timolol 0,5 % 150 ng/100 mg. Nach Ablauf von 7 Stunden sank der Spiegel bis auf 10 ng/100 mg.


Okuläre Gewebespiegel

Nach Applikation eines Tropfens einer 0,25%igen Lösung 14C-markierten Timolols wurden beim Kaninchenauge in den verschiedenen okulären Geweben maximale Radioaktivitäten nach 15-60 Minuten erreicht. In Hornhaut, Nickhaut und Iris/Ziliarkörper wurden Radioaktivitäten entsprechend 1-10 ng Timolol/100 mg Gewebe gemessen.


Systemische Resorption

Untersuchungen haben gezeigt, dass Timolol nach lokaler Anwendung am Auge systemisch resorbiert wird. In einer Studie wurde bei allen untersuchten gesunden Probanden und Patienten Timolol im Urin nachgewiesen (Timololhydrogenmaleat und seine Metaboliten werden größtenteils durch die Nieren ausgeschieden).


Blutspiegel

Blutspiegel von Timolol sind beim Menschen nach lokaler Gabe am Auge bei der empfohlenen klinischen Dosierung häufig nicht nachweisbar (< 2 ng/ml), weder nach Einmalgabe noch nach einer Behandlungszeit von 2 Wochen.


Die maximalen gemessenen Plasmaspiegel waren 9,6 ng/ml bei einer Dosierung von 2-mal 2 Tropfen/Tag.


Die maximalen Plasmaspiegel wurden nach 30-90 Minuten erreicht.


Es zeigte sich in einigen Fällen, dass die Anwendung von Timolol-Augentropfen bei Neugeborenen und Kleinkindern in der empfohlenen Dosierung zu wesentlich höheren Timolol-Plasmaspiegeln führte als bei Erwachsenen. Der Plasmaspiegel bei einem 3 Wochen alten Neugeborenen betrug unter Gabe von 2-mal täglich 1 Tropfen 0,25 %iger Timolol-Augentropfen 34 ng/ml.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Siehe Abschnitt 4.9 „Überdosierung”


Chronische Toxizität

In Studien an Kaninchen und Hunden über 1 bzw. 2 Jahre mit lokal verabreichtem Timololhydrogenmaleat traten keine Nebenwirkungen am Auge auf.


Auch nach langfristiger Anwendung per os in hohen Dosen an Hund und Ratte ließen sich außer Bradykardie und Organgewichtserhöhungen von Herz, Niere und Leber keine besonderen Befunde erheben.


Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Eine ausführliche Mutagenitätsprüfung liegt nicht vor. Bisherige Tests verliefen negativ. Während einer Zweijahresstudie mit oral verabreichtem Timololhydrogenmaleat an Ratten kam es zu einem statistisch signifikanten Anstieg (p £0,05) der Häufigkeit von Phäochromozytomen der Nebenniere bei männlichen Ratten, die eine 300-fach höhere Dosis erhalten hatten als die empfohlene orale Maximaldosis beim Menschen (1 mg/kg pro Tag). Bei Ratten, die eine 25- bis
100-fache Dosis der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen erhalten hatten, traten derartige Veränderungen nicht auf.


In einer bei Mäusen über die gesamte Lebensdauer fortgeführten Studie mit oralem Timolol zeigte sich ein statistisch signifikanter (p £0,05) Anstieg des Auftretens von benignen und malignen Lungentumoren sowie von gutartigen Uteruspolypen bei weiblichen Mäusen, die mit einer Dosis von 500 mg/kg/Tag behandelt wurden. Ein solcher Anstieg zeigte sich jedoch nicht bei einer Dosis von 5 oder 50 mg/kg/Tag.


Gehäuft traten ebenfalls Adenokarzinome der Mamma unter einer Dosis von
500 mg/kg/Tag auf. Man brachte dies in Zusammenhang mit den Serumprolaktinspiegeln, die bei weiblichen Mäusen unter 500 mg Timolol/kg/Tag, aber nicht unter 5 oder 50 mg/kg/Tag festgestellt wurden.


Ein Anstieg von Adenokarzinomen der Mamma bei Nagern wurde mit der Anwendung verschiedener Präparate, die den Serumprolaktinspiegel erhöhen, in Verbindung gebracht. Bei erwachsenen Frauen wurden unter oralen Timololhydrogenmaleat-Dosen von bis zu 60 mg, der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen, keine klinisch relevanten Änderungen des Serumprolaktins festgestellt.


Bei weiblichen Mäusen ergab sich unter einer Dosis von 500 mg/kg/Tag ein statistisch signifikanter Anstieg (p £0,05) der allgemeinen Neoplasmahäufigkeit.


Reproduktionstoxikologie

Reproduktions- und Fertilitätsstudien bei Ratten ergaben keine nachteilige Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Dosen bis zum 150-fachen der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen.


Teratologische Untersuchungen mit Timolol bei Mäusen und Kaninchen mit Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag (das 50-fache der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen) zeigten keine Anzeichen für fetale Missbildungen. Obwohl bei dieser Dosis Verzögerungen der Ossifikation bei Ratten auftraten, zeigten sich keine weiteren Auswirkungen auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen.


Dosen von 1000 mg/kg/Tag (das 1000-fache der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen) erwiesen sich bei Mäusen als toxisch für die Muttertiere, was zu einer vermehrten Resorption der Feten führte. Dies wurde auch bei Kaninchen unter Dosen von bis zum 100-fachen der oralen Maximaldosis beim Menschen festgestellt, doch ergab sich hier keine eindeutige Toxizität für die Muttertiere.




6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Dinatriumhydrogenphosphat 12 H2O

Phosphorsäure,Mononatriumsalz 2 H2O

Wasser für Injektionszwecke


Konservierungsmittel: 0,10 mg Benzalkoniumchlorid


6.2 Inkompatibilitäten

Benzalkoniumchlorid akkumuliert in weichen Kontaktlinsen. Der Stoff wird dann protrahiert freigesetzt und kann die Cornea schädigen.


6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre


Hinweis auf Haltbarkeit nach Anbruch

Nach dem ersten Öffnen der Tropfflasche sind die Augentropfen höchstens
6 Wochen verwendbar.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen mit

1 (N1) und 3 (N2) Augentropfenflaschen mit je 5 ml Augentropfen


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen



7. INHABER DER ZULASSUNGEN

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com



8. ZULASSUNGSNUMMERN

TimoHEXAL® 0,1 % Augentropfen

28696.00.00


TimoHEXAL® 0,25 % Augentropfen

28696.01.00


TimoHEXAL® 0,5 % Augentropfen

28696.02.00



9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

21.09.1992 / 10.03.1999



10. STAND DER INFORMATION

Februar 2010



11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig