Timolol 0,25 % At - 1 A Pharma
Fachinformation
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Timolol 0,1 % AT - 1 A Pharma®
Timolol 0,25 % AT - 1 A Pharma®
Timolol 0,5 % AT - 1 A Pharma®
Wirkstoff: Timolol
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Timolol 0,1 % AT - 1 A Pharma
1 ml Augentropfen enthält 1,37 mg Timololmaleat (Ph. Eur.), entsprechend 1 mg Timolol.
Timolol 0,25 % AT - 1 A Pharma
1 ml Augentropfen enthält 3,42 mg Timololmaleat (Ph.Eur.), entsprechend 2,5 mg Timolol.
Timolol 0,5 % AT - 1 A Pharma
1 ml Augentropfen enthält 6,83 mg Timololmaleat (Ph.Eur.), entsprechend 5 mg Timolol. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Benzalkoniumchlorid und Phosphate Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe unter Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Augentropfen
Aussehen: klare, farblose Lösung
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
- Erhöhter Augeninnendruck (okuläre Hypertension)
- Grüner Star (chronisches Offenwinkelglaukom)
- Grüner Star nach Linsenentfernung (Aphakieglaukom)
- Kindliches Glaukom, wenn andere therapeutische Maßnahmen nicht ausreichen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung
Erwachsene
Je nach Höhe des intraokularen Drucks beginnt die Therapie mit 2-mal täglich 1 Tropfen Timolol 0,1%, 0,25% oder 0,5% AT - 1 A Pharma.
Bei konstanter Einstellung auf das angestrebte Niveau kann der Versuch gemacht werden, die Dosierung auf 1-mal täglich 1 Tropfen zu reduzieren, wobei der intraokulare Druck regelmäßig zu kontrollieren ist.
Bei der Druckeinstellung ist zu beachten, dass die anfängliche Drucksenkung bis zu 50% betragen kann und es danach zu einer Wirkungsabnahme kommen kann (Tachyphylaxie). Nach 3-12 Monaten stabilisiert sich die Druckreduktion. Eine regelmäßige Druckkontrolle ist daher besonders in den ersten Tagen nach Ansetzen von Timolol-haltigen Augentropfen wichtig.
Bei oraler Gabe von Betarezeptorblockem ist mit einer Drucksenkung am Auge zu rechnen, daher ist zu überprüfen, ob eine lokale Anwendung von Timolol-Augentropfen dann noch notwendig ist. Besteht schon eine systemische Gabe von Betarezeptorblockem, so ist der zusätzliche Effekt topisch verabreichter Mittel allerdings meist geringer.
Bei Patienten mit stark pigmentierter Iris kann die Drucksenkung verzögert oder abgeschwächt eintreten. Art und Dauer der Anwendung
Timolol Augentropfen werden in den Bindehautsack eingetropft und sind für die Dauertherapie vorgesehen.
Die systemische Resorption kann durch nasolakrimale Okklusion für etwa 1 Minute oder Schließen der Augenlider für 2 Minuten reduziert werden. Dies kann zur Herabsetzung der systemischen Nebenwirkungen und einer Steigerung der lokalen Wirkung führen.
Kinder und Jugendliche
Aufgrund begrenzter Daten wird die Anwendung von Timolol bei primär kongenitalem Glaukom und primär juvenilem Glaukom wie folgt empfohlen:
- als Übergangstherapie bis hin zu geeigneten chirurgischen Maßnahmen, oder
- als Überbrückungstherapie im Falle eines fehlgeschlagenen chirurgischen Eingriffs, um weitere Möglichkeiten einer Therapie abzuwägen.
• Dosierung
Der behandelnde Arzt ist angehalten eine strenge Nutzen/Risiko Abwägung durchzuführen, wenn eine Therapie mit Timolol bei Kindern und Jugendlichen erwogen wird. Eine ausführliche Anamnese und Untersuchung sollte der Anwendung von Timolol vorausgehen, um systemische Unregelmäßigkeiten auszuschließen.
Aufgrund der limitierten Datenlage kann keine genaue Dosisempfehlung gegeben werden (siehe auch Abschnitt 5.1).
Wenn der Nutzen das Risiko überwiegt, wird die Anwendung der niedrigstmöglichen verfügbaren Dosiskonzentration 1 x täglich empfohlen (siehe auch Art der Anwendung). Falls der Augendruck nicht ausreichend kontrolliert werden kann, ist eine vorsichtige Erhöhung auf maximal 2 Tropfen täglich je betroffenem Auge in Erwägung zu ziehen. Falls eine 2-mal tägliche Verabreichung notwendig ist, sollte ein Intervall von 12 Stunden eingehalten werden.
Patienten, insbesondere Neugeborene, sollen nach der 1. Dosis für 1 bis 2 Stunden in medizinischen Räumlichkeiten streng überwacht werden. Des Weiteren ist bis zur Durchführung geeigneter chirurgischer Maßnahmen auf okulare und systemische Nebenwirkungen zu achten.
In Hinblick auf die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, kann die 0,1%ige Lösung bereits ausreichend sein.
• Art der Anwendung:
TimoHEXAL wird in den Bindehautsack eingetropft.
Um mögliche Nebenwirkungen zu vermeiden, sollte nur 1 Tropfen pro Dosierungszeitpunkt verabreicht werden.
Die systemische Resorption kann durch die Anwendung von nasolakrimaler Okklusion und dem Schließen der Augenlieder so lange als möglich (z. B. für 3 - 5 Minuten) reduziert werden. Dies kann zu
einer Herabsetzung der systemischen Nebenwirkungen und einer Steigerung der lokalen Wirkung führen. Siehe auch Abschnitt 4.4, 5.2.
• Dauer der Anwendung:
Als Übergangstherapie bei Kindern und Jugendlichen.
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
- Reaktive Atemwegserkrankungen einschließlich Bronchialasthma in der Anamnese, schwere chronischobstruktive Lungenerkrankungen
- Sinusbradykardie, Sick-Sinus-Syndrom, SA-Block zweiten oder dritten Grades, AV-Block ohne Schrittmacher, manifeste Herzinsuffizienz, kardiogener Schock.
4.4 Besondere Wahrnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Wie andere topisch applizierte Ophthalmika wird auch Timolol systemisch resorbiert. Wegen der beta-adrenergen Komponente Timolol können die gleichen kardiovaskulären und pulmonalen Nebenwirkungen sowie andere Nebenwirkungen auftreten wie bei systemischen Betablockern. Nach topischer Anwendung am Auge ist die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen geringer als nach systemischer Anwendung.
Zur Senkung der systemischen Resorption siehe 4.2.
Bei Engwinkelglaukom liegt das unmittelbare Therapieziel in einer Öffnung des Winkels mittels Engstellung der Pupille durch ein Miotikum. Timolol hat kaum oder überhaupt keinen Einfluss auf die Pupille. Wenn Timolol - 1 A Pharma daher zur Augeninnendrucksenkung bei Engwinkelglaukom eingesetzt wird, so sollte es in Kombination mit einem Miotikum und nicht allein verabreicht werden.
Für Patienten mit nächtlicher Druckerhöhung sind Timolol-Augentropfen nicht geeignet
Herzerkrankungen
Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. koronare Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzinsuffizienz) sollte die antihypertensive Therapie mit Betablockern kritisch hinterfragt und eine Behandlung mit anderen Wirkstoffen erwogen werden. Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen ist auf Symptome einer Verschlechterung dieser Erkrankungen sowie auf Nebenwirkungen zu achten.
Wegen der negativen Auswirkungen auf die Überleitungszeit sollten Betablocker bei Patienten mit Herzblock 1. Grades nur mit Vorsicht angewendet werden.
Gefäßerkrankungen
Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörungen/Erkrankungen (z. B. schwere Formen der Raynaud-Krankheit oder Raynaud-Syndrom) sollten mit Vorsicht behandelt werden.
Aufgrund des potentiellen Einflusses von Betarezeptorenblockern auf Blutdruck und Puls ist Vorsicht bei Patienten mit zerebraler Insuffizienz angezeigt. Sollten sich nach Aufnahme der Behandlung mit Timolol - 1 A Pharma Hinweise auf eine verminderte Hirndurchblutung ergeben, so ist eine alternative Therapie zu erwägen.
Atemwegserkrankungen
Nach Anwendung einiger ophthalmischer Betablocker wurde über Wirkungen auf die Atemwege berichtet, einschließlich Todesfällen aufgrund von Bronchospasmen bei Asthmatikern.
Timolol sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit leichter/mittelschwerer chronischobstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und nur, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
Hypoglykämie/Diabetes
Bei Patienten mit spontaner Hypoglykämie oder labilem Diabetes sollten Betablocker mit Vorsicht angewendet werden, da diese die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren können.
Betablocker können auch Anzeichen von Hyperthyreoidismus maskieren.
Hornhauterkrankungen
Ophthalmische Betablocker können trockene Augen verursachen. Patienten mit Hornhauterkrankungen sollten mit Vorsicht behandelt werden.
Weitere Betablocker
Bei Patienten, die bereits mit systemischen Betablockern behandelt werden, kann die Anwendung von Timolol die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade potenzieren. Die Reaktion dieser Patienten sollte engmaschig überwacht werden. Die Anwendung von zwei lokalen Betablockern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Anaphylaktische Reaktionen
Während der Behandlung mit Betablockern können Patienten mit Atopie oder schweren anaphylaktischen Reaktionen auf verschiedene Allergene in der Anamnese heftiger auf die wiederholte Gabe gegenüber solchen Allergenen reagieren. Diese Patienten sprechen möglicherweise nicht auf die übliche Adrenalindosis zur Behandlung von anaphylaktischen Reaktionen an.
Aderhautabhebung
Unter Anwendung von Kammerwassersuppressoren (z. B. Timolol, Acetazolamid) wurden choroidale Ablösungen nach Filtrationseingriffen berichtet.
Anästhesie
Betablocker-haltige Ophthalmika können den systemischen beta-agonistischen Effekt blockieren, z. B. von Adrenalin. Der Anästhesist sollte über die Behandlung mit Timolol informiert sein.
Muskelschwäche/Myasthenia gravis
Bei Patienten mit Muskelschwäche wurde unter Betarezeptorenblockade von einer verstärkten Muskelschwäche im Sinne myasthenischer Symptome wie Diplopie, Ptosis und allgemeiner Schwäche berichtet. Sehr selten wurden Timolol-Augentropfen mit einer Verstärkung der Muskelschwäche bei Patienten mit Myasthenia gravis oder myasthenischer Symptomatik assoziiert.
Kinder und Jugendliche
Timolol Augentropfen sollten generell vorsichtig bei Kindern und Jugendlichen mit Glaukom angewendet werden (siehe auch Abschnitt 5.2).
Es ist wichtig, Eltern über mögliche Nebenwirkungen aufzuklären, sodass, falls notwendig die Behandlung abgebrochen werden kann. Mögliche Anzeichen, auf die geachtet werden soll, sind z. B. Husten und Giemen.
Aufgrund der Möglichkeit einer Apnoe und Cheyne-Stokes Atmung bei Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern, soll Timolol mit größter Vorsicht angewendet werden. Ein tragbarer Apnoe Monitor kann bei Neugeborenen unter Timolol-Therapie hilfreich sein.
Hinweise
Die Anwendung von Timolol - 1 A Pharma kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung des Arzneimittels Timolol - 1 A Pharma zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.
Benzalkoniumchlorid kann Irritationen am Auge hervorrufen. Der Kontakt mit weichen Kontaktlinsen ist zu vermeiden. Benzalkoniumchlorid kann zur Verfärbung weicher Kontaktlinsen führen. Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Es wurden keine spezifischen Wechselwirkungsstudien mit Timolol durchgeführt.
Es besteht die Möglichkeit für additive Wirkungen und Auslösung einer Hypotonie und/oder ausgeprägten Bradykardie, wenn Betablocker-haltige Lösungen zur Anwendung am Auge gleichzeitig mit oralen Kalziumkanalblockern, Betablockern, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglykosiden, Parasymphatomimetika oder Guanethidin verabreicht werden.
Eine verstärkte systemische Betablockade (z.B. verminderte Herzfrequenz, Depression) wurde während der gleichzeitigen Anwendung mit CYP2D6-Hemmstoffen (z.B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol berichtet.
Die gleichzeitige Anwendung von zwei lokalen ophthalmischen Betarezeptorenblockern wird nicht empfohlen.
Gelegentlich wurde über Mydriasis als Folge der gleichzeitigen Anwendung ophthalmischer Betablocker und Adrenalin (Epinephrin) berichtet.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Timolol bei Schwangeren vor. Timolol sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Zur Verminderung der systemischen Resorption siehe 4.2.
Aus epidemiologische Studien ergaben sich keine Hinweise auf missbildende Wirkungen; es besteht ein Risiko für intrauterine Wachstumsverzögerungen bei gleichzeitiger oraler Anwendung von Betablockern. Außerdem wurden Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z. B. Bradykardie, Hypotonie, Atemnot und Hypoglykämie) bei Neugeborenen beobachtet, wenn bis zur Geburt Betablocker gegeben wurden. Wird Timolol - 1 A Pharma bis zur Geburt verabreicht, sollte das Neugeborene während der ersten Lebenstage sorgfältig überwacht werden.
Stillzeit
Betablocker gehen in die Muttermilch über. In therapeutischen Dosierungen von Timolol in Augentropfen ist es jedoch unwahrscheinlich, dass ausreichende Mengen in der Muttermilch vorhanden wären, um beim Säugling klinische Symptome einer Betablockade auszulösen. Zur Verminderung der systemischen Resorption siehe 4.2.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Diese Arzneimittel können auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch die Sehleistung und somit das Reaktionsvermögen im Straßenverkehr, bei der Arbeit ohne sicheren Halt oder bei Bedienung von Maschinen beeinflussen. Dies gilt im verstärkten Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.
4.8 Nebenwirkungen
Wie andere lokal am Auge verabreichte Arzneimittel wird Timolol systemisch resorbiert. Bei lokaler Anwendung eines Betablockers kann es deshalb zu den ähnlichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen kommen wie unter systemischer Betablockertherapie.
Die aufgeführten Nebenwirkungen schließen Reaktionen ein, wie sie innerhalb der ophthalmischen Betablocker beobachtet werden.
Nebenwirkungen aus klinischen Studien einschließlich Häufigkeiten (falls verfügbar).
Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems Systemischer Lupus erythematodes
Erkrankung des Nervensystem Kopfschmerzen, Benommenheit, Parästhesien
Psychiatrische Erkrankungen
Depressionen, Schlaflosigkeit, Alpträume, Gedächtnisverlust
Augenerkrankungen
Reizerscheinungen an den Augen wie Brennen und Stechen, Konjunktivitis, Blepharitis, Keratitis, herabgesetzte Hornhautsensibilität, Sehstörungen, Diplopie, Ptosis, Aderhautabhebung nach fistulierenden Operationen und Trockenheitsgefühl der Augen.
Sehr selten wurden Fälle von Hornhautkalzifizierungen unter der Therapie mit phosphathaltigen Augentropfen bei Patienten mit ausgeprägten Hornhautdefekten berichtet.
Nach Absetzen von Timolol kann die Wirkung mehrere Tage anhalten. Werden Timolol-haltige Augentropfen nach längerer Gabe abgesetzt, kann noch für 2-4 Wochen ein drucksenkender Effekt bestehen. Betablocker können bei einseitiger Behandlung auch einen drucksenkenden Effekt auf dem unbehandelten Auge haben.
Erkrankung des Ohrs und des Labyrinths Tinnitus
Herz- und Gefäßerkrankungen
Bradykardie, Arrhythmie, Hypotonie, Synkopen, AV-Block, zerebrale Ischämie, zerebrovaskulärer Insult, Herzinsuffizienz, Palpitationen, Herzstillstand, Ödeme, Claudicatio, Raynaud-Syndrom, kalte Hände und Füße, Schmerzen im Brustraum
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Bronchospasmen (besonders bei Patienten mit vorbestehenden bronchospastischen Erkrankungen), respiratorische Insuffizienz, Dyspnoe, Husten
Nach Anwendung von Timolol-haltigen Augentropfen wurde über schwere Atemwegs- und Herzreaktionen berichtet bis hin zu Todesfällen aufgrund von Bronchospasmen bei Asthmatikern und in seltenen Fällen aufgrund von Herzversagen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit, Diarrhö, Dyspepsie, Mundtrockenheit
Endokrine Erkrankungen
Verdeckung hypoglykämischer Symptome bei insulinabhängigen Diabetikern
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Überempfindlichkeitsreaktionen wie z. B. lokalisierte und generalisierte Exantheme und Urtikaria, Alopezie, psoriasiforme Exantheme oder Verschlechterung einer Psoriasis
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Verstärkung der objektiven und subjektiven Symptome bei Myasthenia gravis
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Induratio penis plastica, Verminderung der Libido
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Schwächegefühl, Schwindel
Zusätzliche Nebenwirkungen wurden bei ophthalmischen Betablockern berichtet und können u. U. auch mit Timolol - 1 A Pharma auftreten:
Erkrankungen des Immunsystems
Systemische allergische Reaktionen einschließlich Angioödem, Urtikaria, lokalisierter und generalisierter Hautausschlag, Pruritus, anaphylaktische Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hypoglykämie
Psychiatrische Erkrankungen
Insomnie, Depression, Albträume, Gedächtnisverlust
Erkrankungen des Nervensystems
Synkope, zerebrovaskulärer Insult, zerebrovaskuläre Ischämie, Zunahme von Zeichen und Symptomen einer Myasthenia gravis, Schwindel, Parästhesie und Kopfschmerzen
Augenerkrankungen
Zeichen und Symptome einer okulären Irritation (z. B. Brennen, Stechen, Juckreiz, tränende Augen, Rötung), Blepharitis, Keratitis, Verschwommensehen und Aderhautabhebung nach Filtrationseingriffen (siehe Abschnitt 4.4), herabgesetzte Corneasensitivität, trockene Augen, Corneaerosion, Ptose, Diplopie
Herzerkrankungen
Bradykardie, Brustschmerzen, Palpitationen, Ödeme, Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, AV-Block, Herzstillstand, Herzinsuffizienz
Gefäßerkrankungen
Hypotonie, Raynaud-Phänomen, kalte Hände und Füße Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Bronchospasmen (besonders bei Patienten mit vorbestehenden bronchospastischen Erkrankungen), Dyspnoe, Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Dysgeusie, Übelkeit, Dyspepsie, Diarrhoe, Mundtrockenheit, Bauchschmerzen, Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Alopezie, psoriasisartiger Ausschlag oder Verschlechterung einer Psoriasis, Hautausschlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Myalgie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Sexuelle Dysfunktion, Abnahme der Libido
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie/Müdigkeit
Hinweise
Wie bei jeder Glaukombehandlung sollten der Augeninnendruck und die Hornhaut regelmäßig untersucht werden. Weiche Kontaktlinsen sollten nicht getragen werden, wenn mit Benzalkoniumchlorid konservierte Timolol-Augentropfen angewendet werden. Harte Kontaktlinsen sollen vor dem Eintropfen herausgenommen und erst nach 15 Minuten wieder eingesetzt werden.
4.9 Überdosierung Symptome einer Überdosierung
Überdosierung kann zu schwerer Hypotonie, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock, Bradykardie bis zum Herzstillstand führen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewußtseinsstörungen und auch generalisierte Krampfanfälle auftreten.
Therapie bei Überdosierung
Neben allgemeinen Maßnahmen müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden.
Als Gegenmittel können gegeben werden:
- Atropin: 0,5-2 mg intravenös als Bolus
- Glukagon: initial 1-10 mg intravenös, dann 2-2,5 mg pro Stunde als Dauerinfusion
- Betasympathomimetika in Abhängigkeit von Körpergewicht und Effekt: Dobutamin, Isoprenalin, Orciprenalin oder Adrenalin.
Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie erwogen werden.
Bei Bronchospasmus können Beta2-Sympathomimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung auch intravenös) oder Aminophyllin intravenös gegeben werden.
Bei Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame i.v. Gabe von Diazepam.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophtalmikum, Glaukommittel, Betarezeptorenblocker
ATC-Code: S01ED01
Timolol ist ein nicht-selektiver Beta-Rezeptorenblocker ohne nennenswerte sympathomimetische Eigenwirkung oder lokalanästhetische (membranstabilisierende) Eigenschaften.
Timolol hemmt sowohl die Betai-Rezeptoren, die vorwiegend am Herzmuskel lokalisiert sind, als auch die Beta2-Rezeptoren. Der stimulierende Effekt der Katecholamine auf das Herz wird durch Timolol reduziert. Als Folge werden die Erregungsleitung im AV-Knoten verlangsamt und die Herzfrequenz und das Schlagvolumen gesenkt. Die Blockierung der Betarezeptoren in den Bronchien und Bronchiolen führt zu einer Erhöhung des Atemwegswiderstandes durch ein Überwiegen des Parasympathikus.
Wirkung am Auge
Timolol-haltige Augentropfen senken sowohl den erhöhten als auch den normalen Augeninnendruck.
Der genaue Wirkungsmechanismus, über den Timolol den Augeninnendruck senkt, ist bisher nicht bekannt. Eine fluorophotometrische Studie sowie tonographische Untersuchungen lassen jedoch vermuten, dass seine Wirkung in erster Linie auf einer Verminderung der Kammerwasserproduktion beruht. In einigen Studien wurde auch eine leichte Verbesserung des Kammerwasserabflusses festgestellt.
Die Wirkung von Timolol setzt im Allgemeinen rasch ein, ungefähr 20 Minuten nach lokaler Verabreichung am Auge. Die maximale Senkung des Augeninnendrucks ist nach ein bis zwei Stunden erreicht. Eine deutliche Verminderung des Augeninnendrucks hält unter Timolol-Augentropfen 0,25% oder 0,5% bis zu 24 Stunden an.
Wie bei anderen augendrucksenkenden Mitteln wurde auch bei Timolol nach längerer Therapie ein vermindertes Ansprechen bei einigen Patienten festgestellt. In einer Langzeitstudie, in der 164 Patienten mindestens 3 Jahre lang untersucht wurden, konnten aber, sobald der Augeninnendruck einmal eingestellt war, keine wesentlichen Veränderungen mehr festgestellt werden.
Im Gegensatz zu den Miotika senkt Timolol den Augeninnendruck ohne nennenswerte Beeinflussung von Akkomodation oder Pupillengröße. Besonders für Katarakt-Patienten ist das Fehlen der Miosis von Vorteil. Werden Patienten von Miotika umgestellt, kann nach Abklingen der Miotikawirkung eine Refraktionskorrektur nötig sein.
Kinder und Jugendliche
Es sind nur sehr begrenzte Daten in der Anwendung von Timolol (0,25%, 0,5% 2 x täglich 1 Tropfen) bei Kindern und Jugendlichen für einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen verfügbar. Eine kleine doppelblinde, randomisierte, veröffentlichte klinische Studie, durchgeführt an 105 Kindern (n=71 mit Timolol) im Alter von 12 Tagen bis 5 Jahren zeigt zu einem gewissen Grad Hinweis darauf, dass Timolol in der Indikation bei primär kongenitalem Glaukom und primär juvenilem Glaukom als Übergangstherapie wirksam ist.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Kammerwasserspiegel
Bei Kaninchen wurden maximale Kammerwasserspiegel von 461 ng/100 mg 60 Minuten nach Gabe von 1 Tropfen Timolol 1,0% gemessen. Beim Menschen betrugen die Kammerwasserspiegel von Timolol in der 1. und 2. Stunde nach Verabreichung von 2 Tropfen Timolol 0,5% 150 ng/100 mg. Nach Ablauf von 7 Stunden sank der Spiegel bis auf 10 ng/100 mg.
Okuläre Gewebespiegel
Nach Applikation eines Tropfens einer 0,25%igen Lösung 14C-markierten Timolols wurden beim Kaninchenauge in den verschiedenen okulären Geweben maximale Radioaktivitäten nach 15 bis 60 Minuten erreicht. In Hornhaut, Nickhaut und Iris/Ziliarkörper wurden Radioaktivitäten entsprechend 1-10 ng Timolol/100 mg Gewebe gemessen.
Systemische Resorption
Untersuchungen haben gezeigt, dass Timolol nach lokaler Anwendung am Auge systemisch resorbiert wird. In einer Studie wurde bei allen untersuchten gesunden Probanden und Patienten Timolol im Urin nachgewiesen (Timololmaleat und seine Metaboliten werden größtenteils durch die Nieren ausgeschieden).
Blutspiegel
Blutspiegel von Timolol sind beim Menschen nach lokaler Gabe am Auge bei der empfohlenen klinischen Dosierung häufig nicht nachweisbar (< 2 ng/ml), weder nach Einmalgabe noch nach einer Behandlungszeit von 2 Wochen.
Die maximalen gemessenen Plasmaspiegel waren 9,6 ng/ml bei einer Dosierung von 2-mal 2 Tropfen/Tag. Die maximalen Plasmaspiegel wurden nach 30 - 90 Minuten erreicht.
Es zeigte sich in einigen Fällen, dass die Anwendung von Timolol-Augentropfen bei Neugeborenen und Kleinkindern in der empfohlenen Dosierung zu wesentlich höheren Timolol-Plasmaspiegeln führte als bei Erwachsenen. Der Plasmaspiegel bei einem 3 Wochen alten Neugeborenen betrug unter Gabe von 2-mal täglich 1 Tropfen 0,25%iger Timolol-Augentropfen 34 ng/ml.
Kinder und Jugendliche
Wie aus Daten bei Erwachsenen ersichtlich, passieren 80 % jedes Augentropfens den Nasolakrimalgang, wo es rasch in den systemischen Kreislauf über die Nasenschleimhaut, Bindehaut, den Nasolakrimalgang, Oropharynx und Magen- Darmtrakt, oder über die Haut durch überlaufende Tränen absorbiert wird.
Aufgrund der Tatsache, dass das Blutvolumen bei Kindern kleiner als bei Erwachsenen ist, müssen höhere Konzentrationen im Blutkreislauf bedacht werden. Des Weiteren haben Neugeborene unreife Metabolisierungswege, welche in einer Erhöhung der Eliminationshalbwertszeit und Steigerung der Nebenwirkungen resultieren können.
Begrenzte Daten zeigen auf, dass Plasma-Timolol Konzentrationen bei Kindern nach 0,25%igen Augentropfen deutlich die Erwachsenenkonzentrationen nach 0,5%igen Augentropfen, besonders bei Kleinkindern, übersteigen. Es wird angenommen, dass dies das Risiko möglicher Nebenwirkungen wie Bronchospasmus und Bradykardie erhöht.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Siehe Abschnitt 4.9 "Überdosierung"
Chronische Toxizität
In Studien an Kaninchen und Hunden über 1 bzw. 2 Jahre mit lokal verabreichtem Timololmaleat traten keine Nebenwirkungen am Auge auf.
Auch nach längerfristiger Anwendung per os in hohen Dosen an Hund und Ratte ließen sich außer Bradykardie und Organgewichtserhöhungen von Herz, Niere und Leber keine besonderen Befunde erheben.
Mutagenität und tumorerzeugendes Potential
Eine ausführliche Mutagenitätsprüfung liegt nicht vor; bisherige Tests verliefen negativ. Während einer Zweijahresstudie mit oral verabreichtem Timololmaleat an Ratten, kam es zu einem statistisch signifikanten Anstieg (p < 0,05) der Häufigkeit von Phäochromozytomen der Nebenniere bei männlichen Ratten, die eine 300-fach höhere Dosis erhalten hatten als die empfohlene orale Maximaldosis beim Menschen (1 mg/kg/Tag). Bei Ratten, die eine 25- bis 100-fache Dosis der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen erhalten hatten, traten derartige Veränderungen nicht auf.
In einer bei Mäusen über die gesamte Lebensdauer fortgeführten Studie mit oralem Timolol zeigte sich ein statistisch signifikanter (p < 0,05) Anstieg des Auftretens von benignen und malignen Lungentumoren sowie von gutartigen Uteruspolypen bei weiblichen Mäusen, die mit einer Dosis von 500 mg/ kg/Tag behandelt wurden. Ein solcher Anstieg zeigte sich jedoch nicht bei einer Dosis von 5 oder 50 mg/ kg/Tag.
Gehäuft traten ebenfalls Adenokarzinome der Mamma unter einer Dosis von 500 mg/kg/Tag auf. Man brachte dies in Zusammenhang mit den Serumprolaktinspiegeln, welche bei weiblichen Mäusen unter 500 mg/kg/Tag, aber nicht unter 5 oder 50 mg/kg/Tag festgestellt wurden.
Ein zunehmendes Auftreten von Adenokarzinomen der Mamma bei Nagern wurde mit der Anwendung verschiedener Präparate, die den Serumprolaktinspiegel erhöhen, in Verbindung gebracht.
Bei erwachsenen Frauen wurden unter oralen Timololmaleat-Dosen von bis zu 60 mg, der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen, keine klinisch relevanten Änderungen des Serumprolaktins festgestellt.
Bei weiblichen Mäusen ergab sich unter einer Dosis von 500 mg/kg/Tag ein statistisch signifikanter Anstieg (p < 0,05) der allgemeinen Neoplasmahäufigkeit.
Reproduktionstoxikologie
Reproduktions- und Fertilitätsstudien bei Ratten ergaben keine nachteilige Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Dosen bis zum 150-fachen der empfohlenen oralen Maximaldosen beim Menschen.
Teratologische Untersuchungen mit Timolol bei Mäusen und Kaninchen mit Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag (das 50-fache der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen) zeigten keine Anzeichen für fetale Missbildungen. Obwohl bei dieser Dosis Verzögerungen der Ossifikation bei Ratten auftraten, zeigten sich keine weiteren Auswirkungen auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen. Dosen von 1000 mg/kg/Tag (das 1000-fache der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen) erwiesen sich bei Mäusen als toxisch für die Muttertiere, was zu einer vermehrten Resorption der Feten führte. Dies wurde auch bei Kaninchen unter Dosen von bis zur 100-fachen oralen Maximaldosis beim Menschen festgestellt, doch ergab sich hier keine eindeutige Toxizität für die Muttertiere.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriummonohydrogenphosphat-Dodecahydrat (Ph.Eur.)
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat Wasser für Injektionszwecke
Konservierungsmittel: 0,10 mg Benzalkoniumchlorid
6.2 Inkompatibilitäten
Benzalkoniumchlorid akkumuliert in weichen Kontaktlinsen. Der Stoff wird dann protrahiert freigesetzt und kann die Cornea schädigen.
6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre
Hinweis auf Haltbarkeit nach Anbruch
Nach dem ersten Öffnen der Tropfflasche sind die Augentropfen höchstens 6 Wochen verwendbar.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Packungenpackungen mit 5 ml (N1) Lösung, 3x5 ml (N2) Lösung und 6x5 ml (N3) Lösung
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6. Hinweise für die Handhabung Keine besonderen Hinweise
7. Pharmazeutischer Unternehmer
1 A Pharma GmbH Keltenring 1 + 3 82041 Oberhaching Telefon: 089/6138825-0 Telefax: 089/6138825-65 E-Mail: medwiss@1apharma.com
8. Zulassungsnummern
8984.00.00
8984.01.00
8984.02.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung
06. 11.1996 / 23.05.2002
10. Stand der Information
August 2013
11. Verschreibungsstatus
Verschreibungspflichtig