1. Bezeichnung des Arzneimittels

Timolol-POS 0,5 % Augentropfen

2. Qualitative und quantitative Zusam­mensetzung

Wirkstoff:

1 ml Augentropfen enthält

Timololmaleat 6,84 mg

entsprechend Timolol 5,0 mg

Die vollständige Auflistung der sonsti­gen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Augentropfen

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von

• erhöhtem Augeninnendruck (okulärer Hypertension)

• grünem Star (chronischem Weitwinkelglaukom)

• grünem Star nach Linsenentfernung (Aphakieglaukom)

Stand: September 2011

4.2 Dosierung, Art und Dauer der

Anwendung

Die Therapie beginnt in der Regel mit 2 mal täglich 1 Tropfen 0,1 % Timolol-Augentropfen.

Bei Bedarf kann die Dosis auf 2 mal täglich 1 Tropfen 0,25 % oder 0,5 % Timolol-Augentropfen gesteigert werden.

Zur Anwendung am Auge.

Augentropfen sollten grundsätzlich so angewendet werden, dass ein Kontakt des Tropfers mit Auge oder Gesichts-haut vermieden wird.

Bei der Druckeinstellung ist zu beach­ten, dass die anfängliche Drucksenkung bis zu 50 % betragen kann und es danach zu einer Wirkungsabnahme kommen kann (Tachyphylaxie). Nach 3-12 Monaten stabilisiert sich die Druck­reduktion. Eine regelmäßige Druckkon­trolle ist daher besonders in den ersten Tagen nach Ansetzen von Timolol-POS 0,5 % wichtig. Bei oraler Gabe von ß-Rezeptorblockern ist mit einer Druck­senkung am Auge zu rechnen, daher ist zu überprüfen, ob eine lokale Anwen­dung von Timolol-Augentropfen

dann noch notwendig ist. Besteht schon eine systemische Gabe von ß-Rezeptor-blockern, so ist der zusätzliche Effekt topisch verabreichter Mittel allerdings meist geringer. Bei Patienten mit stark pigmentierter Iris kann die Drucksen­kung verzögert oder abgeschwächt ein­treten.

Die mögliche systemische Resorption wird reduziert, wenn man nach der Anwendung etwa 2 Minuten lang mit dem Finger einen Druck auf den Tränenkanal ausübt oder die Augenlider schließt. Dies kann zu einer Reduktion von systemischen Nebenwirkungen und zu einer Verstärkung der lokalen Wirkung beitragen.

Frühgeborene und Kleinkinder

In Einzelfällen wurde über Apnoe bei Neugeborenen berichtet, möglicher-weise im Zusammenhang mit der Un­reife dieser Patienten. Wegen der Mög­lichkeit zentralnervöser Wirkungen wird daher die Anwendung bei Früh- und Neugeborenen nicht empfohlen. Es zeigte sich in einigen Fällen, dass die Anwendung von Timolol-Augentropfen bei Neugeborenen und Kleinkindern zu wesentlich höheren Timolol-Plasmaspiegeln führt als bei Erwachse­nen. Daher sollten Kleinkinder für die Therapie mit Timolol genau ausgewählt werden, u. a. nach Therapiebeginn, sorg­fältig im Hinblick auf Anzeichen einer systemischen Betablockade überwacht werden.

Anwendung bei Kindern:

Aufgrund begrenzter Datenlage kann die Anwendung von Timolol zur Anwendung bei primärem kongenitalen und primärem juvenilen Glaukom nur für einen vorübergehenden Zeitraum empfohlen werden, in dem über eine operative Herangehensweise entschieden wird bzw. im Falle einer fehlgeschlagenen Operation andere Optionen abgewartet werden.

Dosierung:

Kliniker sollten die Nutzen und Risiken einer medikamentösen Therapie mit Timolol an Kindern solide bewerten. Der Anwendung von Timolol sollte eine genaue pädiatrische Anamnese und Untersuchung vorangehen, um systemische Auffälligkeiten zu erkennen. Aufgrund der begrenzten klinischen Datenlage kann keine spezifische Dosierungsempfehlung gegeben werden (siehe dazu Kap. 5.1). Falls jedoch die Vorteile die Risiken überwiegen, wird empfohlen, die niedrigste Wirkstoffdosierung einmal täglich anzuwenden. Falls der Augeninnendruck nicht ausreichend kontrolliert werden kann, sollte eine vorsichtige Dosissteigerung auf ein Maximum von zwei Tropfen pro Tag pro betroffenem Auge in Erwägung gezogen werden. Bei zweimal täglicher Anwendung sollte ein Intervall von 12 Stunden eingehalten werden. Außerdem sollten die Patienten, insbesondere Frühgeborene, sorgfältig nach der ersten Applikation für ein bis zwei Stunden in der Praxis überwacht und sorgfältig auf okuläre und systemische Symptome observiert werden bis der operative Eingriff durchgeführt wird. Für die Anwendung bei Kindern kann die 0,1 %ige Wirkstoffkonzentration bereits ausreichend sein.

Art der Anwendung:

Um mögliche Nebenwirkungen zu vermeiden, sollte nur ein Tropfen pro Anwendung appliziert werden. Eine systemische Verfügbarkeit topisch applizierten ß-Blockers nach Anwendung eines Tropfens kann durch Verschluss des Tränenpünktchens und durch Verschlossenhalten der Augen so lange wie möglich (z. B. 3-5 Minuten) reduziert werden. Siehe auch Kap. 4.4, 5.2.

Dauer der Anwendung:

Für vorübergehende Anwendung bei Kindern (siehe auch Kap. 4.2 „Anwendung bei Kindern“).

4.3 Gegenanzeigen

• Reaktive Atemwegserkrankungen, inklusive bestehen­des oder anamnestisch bekanntes Bron­chialasthma, schwere chronisch-obstruktive Atemwegserkrankungen,

• Sinusbrady­kardie, Sick-Sinus-Syndrom, Sino-atrialer Block, AV-Block zweiten und dritten Grades ohne Schrittmacherkontrolle, Herzinsuffi­zienz, kardiogener Schock,

• Überemp­findlichkeit gegenüber einem der Be­standteile dieses Produktes,

• schwere allergische Rhinitis

• dystrophische Störungen der Hornhaut.

Bei Patienten mit Hirndurch-blutungsstörungen ist Vorsicht geboten. Sollten sich nach Aufnahme der Be­handlung mit Timolol-POS Augen­tropfen Hinweise auf eine verminderte Hirndurchblutung ergeben, so ist eine alternative Therapie zu erwägen. Bei Patienten mit Muskelschwäche ist Vor­sicht geboten: Unter Timolol-Augen­tropfen wurde von einer verstärkten Muskelschwäche im Sinne myastheni­scher Symptome wie Doppelbilder, hängende Lider und allgemeiner Schwä­che berichtet.

4.4 Besondere Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen für die

Anwendung

Wie jeder andere topisch angewendete ophthalmische Wirkstoff, wird auch Timolol systemisch resorbiert. Aufgrund des beta-adrenergen Bestandteils Timolol, können die selben Arten von kardiovaskulären, pulmonalen und anderen Nebenwirkungen auftreten wie bei systemisch angewendeten beta-adrenergen Wirkstoffen. Die Inzidenz von systemischen Nebenwirkungen ist bei ophthalmologischer Anwendung geringer als bei systemischer Anwendung. Um die systemische Resorption zu reduzieren, siehe Abschnitt 4.2.

Herzerkrankungen
Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. Koronare Herzerkrankungen, Prinzmetal Angina und Herzinsuffizienz) und Hypotonie soll die Therapie mit Beta-Blockern kritisch beurteilt und eine Behandlung mit anderen Wirkstoffen in Betracht gezogen werden. Patienten mit Herzerkrankungen sind auf Zeichen von Verschlechterung der Erkrankung und auf Nebenwirkungen zu überwachen.
Aufgrund ihres negativen Effekts auf die Überleitungszeit dürfen Beta-Blocker nur mit Vorsicht an Patienten mit AV-Block ersten Grades verabreicht werden.

Gefäßerkrankungen
Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörungen (z. B. schwere Formen der Raynaud-Erkrankung oder des Raynaud-Syndroms) sollen mit Vorsicht behandelt werden.

Atemwegserkrankungen
Es wurde über Fälle respiratorischer Reaktionen, darunter Todesfälle infolge von Bronchospasmus bei Asthmapatienten nach Anwendung von manchen ophthalmischen Beta-Blockern berichtet.
Timolol-POS 0,5 % ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit leichter/mittlerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und nur dann, wenn der mögliche Nutzen das mögiche Risiko überwiegt.

Hypoglykämie/Diabetes

Beta-Blocker sind mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, die spontane Hypoglykämie entwickeln oder bei Patienten mit labilem Diabetes, da Beta-Blocker die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren können.

Beta-Blocker können auch die Anzeichen einer Hyperthyreoidose maskieren.

Erkrankungen der Hornhaut
Ophthalmische Beta-Blocker können Trockenheit der Augen verursachen. Patienten mit Erkrankungen der Hornhaut sollen mit Vorsicht behandelt werden.

Andere Beta-Blocker
Der Effekt auf den intraokulären Druck oder die bekannten Effekte einer systemischen Beta-Blockade können potenziert werden, wenn Timolol an Patienten verabreicht wird, die bereits eine Therapie mit systemischen Beta-Blockern erhalten. Die Reaktionen dieser Patienten sollen engmaschig überwacht werden. Die Verwendung von zwei topischen beta-blockierenden Wirkstoffen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anaphylaktische Reaktionen

Während der Anwendung von Beta-Blockern können Patienten mit Atopie oder einer schweren anaphylaktischen Reaktion auf verschiedene Allergene in der Anamnese stärker auf wiederholte Belastungen mit solchen Allergenen reagieren auf die üblichen Dosen von Adrenalin zur Behandlung von anaphylaktischen Reaktionen nicht ansprechen.

Aderhautabhebung
Fälle von Aderhautabhebung wurden bei Anwendung von wässriger Supprimierungstherapie (z. B. Timolol, Acetazolamid) nach Filtrationsverfahren berichtet.

Anästhesie im Rahmen von Operationen
Ophthalmologische Beta-Blocker können die Effekte von systemischen Beta-Agonisten hemmen, z. B. von Adrenalin. Der Anästhesist ist zu informieren, wenn der Patienten Timolol erhält.

Benzalkoniumchlorid kann Irritationen am Auge hervorrufen. Der Kontakt mit weichen Kontaktlinsen ist zu vermeiden. Benzalkoniumchlorid kann zur Verfär­bung weicher Kontaktlinsen führen. Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzuset­zen.

Anwendung bei Kindern:

Timolol-haltige Lösungen sollten grundsätzlich vorsichtig bei jungen Glaukom-Patienten angewandt werden (siehe auch Kap. 5.2).

Es ist wichtig, die Eltern über mögliche Nebenwirkungen aufzuklären, so dass sie sofort die Therapie absetzen können. Zu beachtende Zeichen sind Husten und Keuchen.

Wegen der Möglichkeit einer Apnoe und Cheyne-Stokes Atmung sollte das Arzneimittel bei Neugeborenen, Kleinkindern und jüngeren Kindern extrem vorsichtig angewandt werden. Ein tragbarer Apnoe-Monitor kann für die Anwendung von Timolol bei Neugeborenen sinnvoll sein.

Die Anwendung von Timolol-POS 0,5 % kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen

Arzneimitteln und sonstige Wechsel-

wirkungen

Es wurden keine spezifischen Studien zu Wechselwirkungen mit Timolol durchgeführt.

Es gibt ein Potenzial für additive Effekte, das zu Hypotonie und/oder deutlicher Bradykardie führen kann, wenn ophthalmische Beta-Blocker gemeinsam mit oralen Calciumkanalblockern, beta-adrenergen blockierenden Substanzen, Antiarrhythmika (inkl. Amiodaron), Digitalisglykosiden, Parasympathomimetika oder Guanethidin verabreicht werden.

Gelegentlich wurden Fälle von Mydriasis berichtet, die durch eine gleichzeitige Anwendung von ophthalmischen Beta-Blockern und Adrenalin (Epinephrin) ausgelöst wurden.

Verstärkte systemische Beta-Blockade (z. B. erniedrigte Herzfrequenz, Depression) wurde bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP2D6-Inhibitoren (z. B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol berichtet.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es gibt keine aussagekräftigen Daten für die Anwendung von Timolol bei schwangeren Frauen. Timolol soll nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, außer es ist unbedingt notwendig. Zur Reduzierung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Epidemiologische Studien zeigten keine Missbildungen, jedoch ein Risiko für ein retardiertes intrauterines Wachstum unter Therapie mit oralen Beta-Blockern. Außerdem wurden Anzeichen und Symptome einer Beta-Blockade (z. B. Bradykardie, Hypotonie, Atembeschwerden und Hypoglykämie) bei Neugeborenen beobachtet, wenn Beta-Blocker bis zur Entbindung angewendet wurden. Wenn Timolol-POS 0,5 % bis zur Entbindung angewendet wird, soll das Neugeborene während der ersten Lebenstage engmaschig überwacht werden.

Stillzeit:

Beta-Blocker gehen in die Muttermilch über. Bei therapeutischen Dosen von Timolol ist jedoch unwahrscheinlich, dass ausreichende Mengen in der Muttermilch zu finden sind, um klinische Symptome einer Beta-Blockade beim Säugling auszulösen. Um die systemische Resorption zu verringern siehe Abschnitt 4.2.

Timolol tritt auch bei okularer Applikation in die Muttermilch über und kann dort höhere Konzentrationen als im mütterlichen Plasma erreichen.

Stillzeit: Timolol tritt auch bei okularer Applikation in die Muttermilch über und kann dort höhere Konzentrationen als im mütterlichen Plasma erreichen. Obwohl die mit der Milch aufgenom­mene Wirkstoffmenge wahrscheinlich keine Gefahr für das Kind darstellt, sollten Säuglinge auf Anzeichen einer ß-Blockade überwacht werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs-tüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be­dienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei be­stimmungsgemäßem Gebrauch die Sehleistung beeinflussen und das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt im verstärkten Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Wie andere topisch angewendete ophthalmische Arzneimittel, wird Timolol systemisch in den Kreislauf resorbiert. Dies kann ähnliche Nebenwirkungen verursachen, wie sie bei systemischen Beta-Blockern beobachtet werden. Die Inzidenz von systemischen Nebenwirkungen nach topischer Anwendung ist niedriger als nach systemischer Anwendung. Die gelisteten Nebenwirkungen schließen auch jene ein, die innerhalb der Klasse der ophthalmischen Beta-Blocker gesehen werden.

Daten aus klinischen Studien inklusive Häufigkeiten.

Sehr häufig	≥ 1/10
Häufig	≥ 1/100 < 1/10
Gelegentlich	≥ 1/1.000 < 1/100
Selten	≥ 1/10.000 < 1/1.000
Sehr Selten	< 1/10.000 nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Weitere Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von ophthalmischen Beta-Blockern beobachtet und können möglicherweise auch bei Timolol-POS 0,5 % auftreten:

Erkrankungen des Immunsystems

Systemische allergische Reaktionen inklusive Angioödem, Urtikaria, lokale und generalisierte Ausschläge, Pruritus, anaphylaktische Reaktion.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Hypoglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Schlaflosigkeit, Depressionen, Albträume, Gedächtnisverlust.

Erkrankungen des Nervensystems

Synkope, Schlaganfall, cerebrale Ischämie, Verstärkung der Anzeichen und Symptome von Myasthenia Gravis, Benommenheit, Parästhesien, Kopfschmerzen.

Augenerkrankungen

Anzeichen und Symptome von Irritationen des Auges (z. B. Brennen, Stechen, Jucken, Tränenfluss, Rötung), Blepharitis, Keratitis, verschwommenes Sehen und choroidale Ablösung nach Filtrations-Operationen (siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Verminderte Sensitivität der Kornea, trockene Augen, Hornhauterosion, Ptosis, Diplopie.

Herzerkrankungen

Bradykardie, Brustschmerzen, Palpitationen, Ödeme, Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, AV-Block, Herzstillstand, Herzinsuffizienz.

Gefäßerkrankungen

Hypotonie, Raynauds Phänomen, kalte Hände und Füße.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Bronchospasmen (besonders bei Patienten mit vorbestehenden bronchospastischen Erkrankungen), Dyspnoe, Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Geschmacksstörungen, Übelkeit, Dyspepsie, Diarrhoe, Mundtrockenheit, Bauchschmerzen, Erbrechen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie, psoriasiforme Ausschläge oder Verschlimmerung von Psoriasis, Hautausschläge.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sexuelle Dysfunktion, verminderte Libido.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie/Müdigkeit.

Hinweise:

Unter der Behandlung mit Timolol Augentropfen können die Zeichen einer Hypoglykämie verschleiert sein.

Nach Absetzung kann die Wirkung mehrere Tage anhalten. Wird Timolol-POS 0,5 % Augentropfen nach längerer Gabe abgesetzt, kann noch für 2-4 Wochen ein drucksenkender Effekt bestehen. Betablocker können bei einseitiger Gabe auch einen drucksen­kenden Effekt auf dem unbehandelnden Auge haben. Bei Patienten mit nächt­licher Druckerhöhung sind Timolol-POS 0,5 % Augentropfen nicht geeignet.

Hinweise:

Wie bei jeder Glaukombehandlung sollten der Augeninnendruck und die Hornhaut regelmäßig untersucht werden.

4.9 Überdosierung

a ) Symptome der Intoxikation

Überdosierung kann zu schwerer Hypotonie, Herzinsuffizienz, kardioge­nem Schock, Bradykardie bis zum Herz­stillstand führen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und auch generalisierte Krampanfälle auf­treten.

b) Therapie von Intoxikationen

Neben allgemeinen Maßnahmen müssen unter intensiv-medizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden. Als Gegenmittel können gegeben werden:

Atropin:

0,5 - 2 mg intravenös als Bolus

Glukagon:

initial 1 - 10 mg intravenös, dann 2 - 2,5 mg pro Stunde als Dauerinfusion

ß-Sympathomimetika in Abhängigkeit von Körpergewicht und Effekt: Dobutamin, Isoprenalin, Orciprenalin oder Adrenalin.

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie erwogen werden.

Bei Bronchospasmus können ß2-Sympathomimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung auch intra­venös) oder Aminophyllin intravenös gegeben werden.

Bei Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame i.v. Gabe von Diazepam.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Ophthalmikum/Glaukommittel/

Betarezeptorenblocker

ATC-Code: S01ED01

Timolol ist ein nicht-selektiver Beta­rezeptorenblocker ohne nennenswerte sympathomimetische Eigenwirkungen oder lokalanästhetische (membranstabi­lisierende) Eigenschaften. Timolol hemmt sowohl die ß₁-Rezeptoren, die vorwiegend am Herzmuskel lokalisiert sind, als auch die ß₂-Rezeptoren.

Der stimulierende Effekt der Katechol-amine auf das Herz wird durch Timolol reduziert. Als Folge werden die Erregungsleitung im AV-Knoten ver­langsamt und die Herzfrequenz und das Schlagvolumen gesenkt. Die Blockie­rung der Betarezeptoren in den Bron­chien und Bronchiolen führt zu einer Erhöhung des Atemwegswiderstandes durch ein Überwiegen des Parasym­pathikus.

Wirkung am Auge

Timolol-Augentropfen senken sowohl den erhöhten als auch den normalen Augeninnendruck.

Der genaue Wirkungsmechanismus, über den Timolol den Augeninnen-druck senkt, ist bisher nicht bekannt. Eine fluorophotometrische Studie sowie tonographische Untersuchungen lassen jedoch vermuten, dass seine Wirkung in erster Linie auf einer Verminderung der Kammerwasserproduktion beruht. In einigen Studien wurde auch eine leichte Verbesserung des Kammerwasser-abflusses festgestellt.

Die Wirkung von Timolol setzt im all­gemeinen rasch ein, ungefähr 20 Minu­ten nach lokaler Verabreichung am Auge. Die maximale Senkung des Augeninnendruckes ist nach ein bis zwei Stunden erreicht. Eine deutliche Verminderung des Augeninnendruckes hält unter Timolol-Augentropfen 0,25 % oder 0,5 % bis zu 24 Stunden an.

Wie bei anderen augendrucksenkenden Mitteln wurde auch bei Timolol nach längerer Therapie ein vermindertes Ansprechen bei einigen Patienten fest­gestellt. In einer Langzeitstudie, in der 164 Patienten mindestens 3 Jahre lang untersucht wurden, konnten aber, sobald der Augeninnendruck einmal eingestellt war, keine wesentlichen Veränderungen mehr festgestellt werden.

Im Gegensatz zu den Miotika senkt Timolol den Augeninnendruck ohne nennenswerte Beeinflussung von Akkommodation oder Pupillengröße. Besonders für Katarakt-Patienten ist das Fehlen der Miosis von Vorteil. Werden Patienten von Miotika umgestellt, kann nach Abklingen der Miotikawirkung eine Refraktionskorrektur nötig sein.

Anwendung bei Kindern:

Es gibt nur sehr begrenzt Daten zur Anwendung von Timolol (0.25 %, 0.5 %, zweimal täglich einen Tropfen) an Kindern über eine Zeitraum von 12 Wochen. Eine kleine, doppelt-blinde, randomisierte, publizierte klinische Studie, die an 105 Kindern (n = 71 mit Timolol) im Alter von 12 Tagen bis 5 Jahren durchgeführt wurde, zeigt eine gewisse Evidenz, dass Timolol in der Indikation primäres kongenitales und primäres juveniles Glaukom für eine kurze Zeit wirksam ist.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Kammerwasserspiegel: Bei Kaninchen wurden maximale Kammerwasser-spiegel von 461 ng/100 mg 60 Minuten nach Gabe von 1 Tropfen Timolol 1,0 % gemessen. Beim Menschen betrugen die Kammerwasserspiegel von Timolol in der 1. und 2. Stunde nach Verab-reichung von 2 Tropfen Timolol
0,5 % 150 ng/100 mg. Nach Ablauf von 7 Stunden sank der Spiegel bis auf 10 ng/100 mg.

Okuläre Gewebespiegel: Nach Applika­tion eines Tropfens einer 0,25 %igen Lösung ¹⁴C-markierten Timolols wurden beim Kaninchenauge in den verschiedenen okulären Geweben maximale Radioaktivität nach 15 bis 60 Minuten erreicht. In Hornhaut, Nickhaut und Iris/Ziliarkörper wurden Radioakti­vitäten entsprechend 1 bis 10 ng Timolol/100 mg Gewebe gemessen.

Systemische Resorption: Untersuchun­gen haben gezeigt, dass Timolol nach lokaler Anwendung am Auge systemisch resorbiert wird. In einer Studie wurde bei allen untersuchten gesunden Probanden und Patienten Timolol im Urin nachgewiesen. (Timololmaleat und seine Metaboliten werden größtenteils durch die Nieren ausgeschieden).

Blutspiegel: Blutspiegel von Timolol sind beim Menschen nach lokaler Gabe am Auge bei der empfohlenen klini­schen Dosierung häufig nicht nachweis­bar (kleiner als 2 ng/ml), weder nach Einmalgabe, noch nach einer Behand­lungszeit von 2 Wochen.

Die maximalen gemessenen Plasma-spiegel waren 9,6 ng/ml bei einer Dosierung von 2 mal 2 Tropfen /die. Die maximalen Plasmaspiegel wurden nach 30-90 Minuten erreicht.

Es zeigte sich in einigen Fällen, dass die Anwendung von Timolol-Augentropfen bei Neugeborenen und Kleinkindern in der empfohlenen Dosierung zu wesent­lich höheren Timolol-Plasmaspiegeln führte als bei Erwachsenen. Der Plasmaspiegel bei einem 3 Wochen alten Neugeborenen betrug unter Gabe von 2 mal täglich 1 Tropfen 0,25 %igen Timolol-Augentropfen 34 ng/ml.

Anwendung bei Kindern:

Wie schon durch Daten an Erwachsenen bestätigt, passieren 80 % jedes Augentropfens den nasolacrimalen Trakt, wo er schnell über die Nasenschleimhaut, Bindehaut, Tränennasenkanal, Oropharynx und Darm oder die Haut nach Berührung mit Tränen in den allgemeinen Kreislauf aufgenommen wird.

Aufgrund der Tatsache, dass das Blutvolumen von Kindern kleiner ist als das von Erwachsenen muss von einer höheren Blutkonzentration ausgegangen werden. Außerdem haben Neugeborene unausgereifte metabolische Enzymreaktionen, die zu einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit und schweren Nebenwirkungen führen können.

Begrenzte Daten zeigen, dass die Plasmakonzentrationen an Timolol in Kindern, insbesondere bei Kleinkindern, nach 0,25 %iger Gabe die von Erwachsenen nach 0,5 % übersteigen, und damit ein erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen wie Bronchospasmen und Bradykardie anzunehmen sind.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

s. Pkt. 4.9 Überdosierung

b) Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität

In Studien an Kaninchen und Hunden über 1 bzw. 2 Jahre mit lokal verab­reichtem Timololmaleat traten keine Nebenwirkungen am Auge auf. Auch nach langfristiger Anwendung per os in hohen Dosen an Hund und Ratte ließen sich außer Bradycardie und Organge­wichtserhöhungen von Herz, Niere und Leber keine besonderen Befunde erheben.

c) Mutagenität

Eine ausführliche Mutagenitätsprüfung liegt nicht vor; bisherige Tests verliefen negativ.

d) Tumorerzeugendes Potential

Während eine Zweijahresstudie mit oral verabreichtem Timololmaleat an Ratten kam es zu einem statistisch signifi-kantem Anstieg der (p 0,05) der Häufigkeit von Phäochromozytomen der Nebenniere bei männlichen Ratten, die eine 300fach höhere Dosis erhalten hatten, als die empfohlene orale Maxi­maldosis beim Menschen (1 mg/kg/ Tag). Bei Ratten, die eine 25 bis 100 fache Dosis der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen erhalten hatten, traten derartige Veränderungen nicht auf. In einer an Mäusen über die gesamte Lebensdauer fortgeführten Studie mit oralem Timolol zeigte sich ein statistisch signifikanter (p 0,05) Anstieg des Auftretens von benignen und malignen Lungentumoren, sowie von gutartigen Uteruspolypen bei weib­lichen Mäusen, die mit einer Dosis von 500 mg/kg/Tag behandelt wurden. Ein solcher Anstieg zeigte sich jedoch nicht bei einer Dosis von 5 oder 50 mg/kg/ Tag.

Gehäuft traten ebenfalls Adeno-karzinome der Mammae unter einer Dosis von 500 mg/kg/Tag auf. Man brachte dies in Zusammenhang mit den Serumprolaktinspiegeln, welche bei weiblichen Mäusen unter 500 mg/kg/ Tag Timolol, aber nicht unter 5 oder 50 mg/kg/Tag festgestellt wurden. Ein An­stieg von Adenokarzinomen der Mammae bei Nagern wurde mit der Anwendung verschiedener Präparate, die den Serumprolaktinspiegel erhöhen, in Verbindung gebracht. Bei er­wachsenen Frauen werden unter oralen Timololmaleat-Dosen bis zu 60 mg, der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen, keine klinisch relevanten Änderungen des Serumprolaktins fest­gestellt.

Bei weiblichen Mäusen ergab sich bei einer Dosis von 500 mg/kg/Tag ein sta­tistisch signifikanter Anstieg (p 0,05) der allgemeinen Neoplasmahäufigkeit.

e) Reproduktionstoxizität

Reproduktions- und Fertilitätsstudien bei Ratten ergaben keine nachteiligen Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Dosen bis zum 150 fachen der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen. Terato­logische Untersuchungen mit Timolol bei Mäusen und Kaninchen mit Dosen bis zu 50 mg/kg/Tag (das 50 fache der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen) zeigten keine Anzeichen für fetale Missbildungen. Obwohl mit dieser Dosis Verzögerungen der Ossifikation bei Ratten auftraten, zeigten sich keine weiteren Auswirkungen auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen. Dosen von 1000 mg/kg/Tag (das 1000 fache der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen) erwiesen sich bei Mäusen als toxisch für die Muttertiere, was zu einer vermehrten Resorption von Foeten führte. Dies wurde auch bei Kaninchen unter Dosen bis zur 100 fachen oralen Maximaldosis beim Menschen festgestellt, doch ergab sich hier keine eindeutige Toxizität für die Muttertiere.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

1 ml Augentropfen enthält

Benzalkoniumchlorid (Konservie­rungsmittel) 0,05 mg/ml

Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat; Natriummonohydrogenphosphat-Dode­cahydrat (Ph.Eur.); Wasser für Injekti­onszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Benzalkoniumchlorid akkumuliert in weichen Kontaktlinsen. Der Stoff wird dann protrahiert freigesetzt und kann die Cornea schädigen.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Timolol-POS 0,5 % ist nach Anbruch 4 Wochen verwendbar.

Timolol-POS 0,5 % soll nach Ablauf des Verfalldatums (siehe Umkarton oder Etikett/Tube) nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die

Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Tropfflasche mit Schraubdeckel, beides aus Polyethylen.

Die folgenden Packungsgrößen sind erhältlich:

Faltschachtel mit 1 Tropfflasche zu
5 ml. Faltschachtel mit 3 Tropfflaschen zu 5 ml.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die

Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

URSAPHARM

Industriestraße

D-66129 Saarbrücken

Telefon: (0 68 05) 92 92-0

Telefax:

Med.-wiss. Abteilung (0 68 05) 92 92-87

Vertrieb (0 68 05) 92 92-222

8. Zulassungsnummer

13015.01.00

9. Datum der Erteilung der

Zulassung/Verlängerung

der Zulassung

26.06.1992

10. Stand der Information

September 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig