Document: 14.02.2013   Fachinformation (deutsch) change

• 18.04.2013   Fachinformation (deutsch)
• 14.02.2013   Fachinformation (deutsch)

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Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC)

FACHINFORMATION

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Timonil 150 retard,

150 mg/Retardtabletten

Timonil 200 retard,

200 mg/Retardtabletten

Timonil 300 retard,

300 mg/Retardtabletten

Timonil 400 retard,

400 mg/Retardtabletten

Timonil 600 retard,

600 mg/Retardtabletten

Wirkstoff: Carbamazepin

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Retardtablette enthält 150 bzw. 200 bzw. 300 bzw. 400 bzw. 600 mg Carbamazepin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Retardtabletten

Timonil 150 retard

Weiße, runde, flache Tablette mit beidseitiger Kreuzbruchrille und Randkerben.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Timonil 200 retard

Weiße, ovale, abgeflachte Tablette mit beidseitiger Bruchrille und Randkerben sowie mit Prägung „T“ auf beiden Seiten.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Timonil 300 retard

Weiße, runde, flache Tablette mit beidseitiger Kreuzbruchrille und Randkerben.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Timonil 400 retard

Weiße, ovale, abgeflachte Tablette mit beidseitiger Bruchrille und Randkerben.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Timonil 600 retard

Weiße, ovale, bikonvexe Tablette mit beidseitiger Bruchrille und Randkerben.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1. Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von:

Epilepsien:
Einfache partielle Anfälle (fokale Anfälle);
Komplexe partielle Anfälle (psychomotorische Anfälle);
Grand mal, insbesondere fokaler Genese (Schlaf-Grand mal, diffuses Grand mal);
gemischte Epilepsieformen.

Trigeminus-Neuralgie

- Genuine Glossopharyngeus-Neuralgie

Schmerzhafte diabetische Neuropathie

Nichtepileptische Anfälle bei Multipler Sklerose, wie z.B. Trigeminus-Neuralgie, tonische Anfälle, paroxysmale Dysarthrie und Ataxie, paroxysmale Parästhesien und Schmerzanfälle.

Anfallsverhütung beim Alkoholentzugssyndrom.

Warnhinweis: Im Anwendungsgebiet Anfallsverhütung beim Alkoholentzugssyndrom darf Timonil retard nur unter stationären Bedingungen angewendet werden.

Zur Prophylaxe manisch-depressiver Phasen, wenn die Therapie mit Lithium versagt hat bzw. wenn Patienten unter Lithium schnelle Phasenwechsel erlebten, und wenn mit Lithium nicht behandelt werden darf.

Hinweis:

Bei Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsformen auf Timonil retard ist auf einen ausreichenden Serumspiegel von Carbamazepin zu achten.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Behandlung mit Timonil retard wird einschleichend, mit einer niedrigen Initialdosis, je nach Art und Schwere des Krankheitsbildes, individuell begonnen, danach wird die Dosis langsam bis zur am besten wirksamen Erhal­tungsdosis erhöht.

Die Tagesdosis wird in der Regel in 1 - 2 Einzelgaben verabreicht.

Der allgemeine Tagesdosisbereich liegt zwischen
400 - 1200 mg Carbamazepin.
Eine Gesamttagesdosis von 1600 mg Carbamazepin sollte in der Regel nicht überschritten werden, da nach höheren Dosen vermehrt Nebenwirkungen auftreten.

Die Festlegung der therapeutischen Dosis sollte, insbesondere bei Kombinationstherapie, über die Bestimmung der Plasmaspiegel und in Abhängigkeit von der Wirksamkeit erfolgen. Der thera­peutische Carbamazepin-Spiegel liegt erfahrungsgemäß zwischen 4 und 12 µg/ml.

Im Einzelfall kann die erforderliche Dosis erheblich von der angegebenen Anfangs- und Erhaltungsdosis abweichen (z. B. wegen Beschleunigung des Metabolismus durch Enzyminduktion oder wegen Arzneimittelinter­aktionen bei eventuell kombinierter Medikation).

Timonil retard sollte zur Behandlung der Epilepsie bevorzugt allein (Monotherapie) angewendet werden. Die Behandlung ist von einem in der Epilepsiebehandlung erfahrenen Facharzt zu überwachen.

Bei Umstellung auf die Behandlung mit Timonil retard ist die Dosis des abzusetzenden Antiepileptikums schrittweise herabzusetzen.

Folgendes allgemeines Dosierschema wird zur Behandlung von epileptischen Anfallsleidenempfohlen:

Kinder und Jugendliche

Für Kinder unter 6 Jahrenstehen zur Initial- und Erhaltungsdosierung nicht-retardierte Darrei­chungs­formen zur Verfügung (Suspension oder Tabletten).
Für Kinder unter 1 Jahr eignet sich insbesondere der niedrig dosierbare Timonil Saft (Suspension).

Bei Kindern unter 4 Jahrenwird aufgrund kli­ni­scher Erfahrungen empfohlen, nach Anfangsdosierungen (20 - 60 mg) mit schnellfreisetzenden Darreichungsformen Timonil retard bevorzugt in der bisherigen Tagesdosierung als zweimalige Gabe anzuwenden (ggf. als ½ oder ¼ Retardtablette). Bis zum Erreichen der therapeutisch notwendigen Dosis kann diese Tagesdosis um 20 - 60 mg Carbamazepin jeden zweiten Tag gesteigert werden. Jedoch sollten die unten genannten Dosierungs­bereiche nicht über­schritten werden.

Bei Kindern über 4 Jahrenkann aufgrund klinischer Erfahrungen die Anfangsdosis 100 mg Carbamazepin pro Tag betragen. Diese Tagesdosis kann jeden zweiten Tag oder wöchentlich um bis zu 100 mg Carbamazepin pro Tag bis zur erforderlichen Dosis gesteigert werden. Jedoch sollten die unten ge­nannten Dosierungsbereiche nicht überschritten werden.

Es gelten folgende Dosierungsempfehlungen für Retardtabletten:

Epilepsien:

Im Allgemeinen wird bei Erwachsenen die Anfangsdosis von 200 -400 mg Carbamazepin/Tag langsam auf die Erhaltungs­dosis von 600 - 1200 mg Carbamazepin/Tag gesteigert.
Im Allgemeinen beträgt die Erhaltungsdosis für Kinder durchschnittlich 10 - 20 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Empfohlenes Dosierschema: siehe oben

Trigeminus-Neuralgie, genuine Glossopharyngeus-Neuralgie:

Die Tagesdosis wird von einer Anfangsdosis von
150 - 400 mg Carbamazepin bis zum Eintritt der Schmerzfreiheit auf durchschnittlich 300 - 900 mg Carbamazepin (in 1 –2 Einzelgaben) erhöht. Im Anschluss daran ist es bei einem Teil der Fälle möglich, die Behandlung mit einer geringeren Erhaltungsdosis von 300 - 450 mg Carbamazepin/Tag fortzusetzen.
Bei älteren und empfindlichen Patienten ist eine Anfangsdosis von 150 - 200 mg Carbamazepin/Tag morgens oder abends ausreichend.

Schmerzzustände bei diabetischer Neuropathie:

Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 600 mg Carbamazepin, in Ausnahmefällen bis zu 1200 mg Carbamazepin in 2 Einzelgaben.

Nichtepileptische Anfälle bei Multipler Sklerose:

Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 300 - 900 mg Carbamazepin in 1 bis 2 Einzelgaben.

Anfallsverhütung während der stationären Alkoholentzugssyndrombehandlung:

Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 600 mg Carbamazepin.

In schweren Fällen kann die Dosis in den ersten Tagen bis auf 1200 mg Carbamazepin (in 2 Einzelgaben) erhöht werden.

Die Kombination von Timonil retard mit sedativ-hypnotischen Mitteln wird nicht empfohlen. Entsprechend den klinischen Erfordernissen kann Timonil retard jedoch mit anderen in der Alkoholentzugsbehandlung eingesetzten Substanzen bei Bedarf kombiniert werden.

Es sind regelmäßige Kontrollen des Carbamazepin-Spiegels vorzunehmen. Wegen der zentralnervösen und vegetativen Nebenwirkungen (siehe zu Entzugs­erscheinungen unter "Nebenwirkungen") wird eine sorgfältige klinische Beobachtung empfohlen.

Prophylaxe manisch-depressiver Phasen:

Die Anfangsdosis, die in der Regel auch als Er­haltungs­dosis ausreichend ist, beträgt täglich 200 - 400 mg Carbamazepin. Gegebenenfalls kann die Dosis bis auf 600 - 900 mg Carbamazepin/Tag (in 2 Einzelgaben) erhöht werden.

Hinweise:

Bei Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkran­kungen, bei Leber- und Nierenleiden sowie bei älteren Patienten ist eine niedrigere Dosierung angezeigt.

Vor der Entscheidung zur Behandlung mit Carbamazepin sollten Patienten han-chinesischer oder thailändischer Abstammung auf die Genvariante HLA-B*1502 hin untersucht werden, wenn dies irgendwie möglich ist.Dieses Allel ist ein starker Prädiktor für das Risiko desAuftretens des Stevens-Johnson-Syndroms bei einer Behandlung mit Carbamazepin (siehe Hinweise zu Gentests und Hautreaktionen in Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Die Retardtabletten sind teilbar und können während oder nach den Mahl­zeiten unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) eingenommen, oder nach dem Zerfallen in Wasser (Suspendieren) getrunken werden. Falls die Retardtabletten suspendiert werden, soll dies erst unmittelbar vor der Einnahme geschehen.

In manchen Fällen hat sich die Verteilung der Tages­dosis auf 4 - 5 Einzelgaben als besonders wirkungsvoll erwiesen. In diesen Fällen sind nicht-retardierte Darreichungsformen von Carbamazepin retardierten Darreichungsformen vorzuziehen.

Die Anwendungsdauer richtet sich nach der jeweiligen Indikation und der individuellen Reaktion des Patienten. In jedem Fall darf das Arzneimittel durch den Patienten nicht eigenmächtig abgesetzt werden.

Die Dauer der Anwendung ist individuell verschieden und wird durch den behandelnden Arzt festgelegt.

Die antiepileptische Therapieist grundsätzlich eine Langzeittherapie. Über die Einstellung, Behandlungsdauer und das Ab­setzen von Timonil retard sollte im Einzelfall ein in der Epilepsiebehandlung erfahrener Facharzt entscheiden.

Aufgrund grundsätzlicher Erwägungen sollte das Präparat bei anfallsfreien Patienten nicht ohne medizinische Indikation gewechselt werden, da es wegen der geringen therapeutischen Breite des Wirkstoffs auch bei geringfügigen Schwankungen des Plasmaspiegels zu Anfallsrezidiven oder Intoxikationen kommen kann.

Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation frühestens nach zwei- bis dreijähriger Anfallsfreiheit zu erwägen.

Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduktion über ein bis zwei Jahre erfolgen; Kinder können der Dosis pro kg Körpergewicht entwachsen anstelle altersgemäßer Dosisan­passung, wobei sich der EEG-Befund nicht ver­schlechtern sollte.

Bei der Neuralgie-Behandlunghat es sich bewährt, die Therapie mit einer für die Schmerzfreiheit gerade noch ausreichenden Erhaltungsdosis über einige Wochen durchzuführen. Durch vorsichtige Dosisreduktion sollte festgestellt werden, ob es inzwischen zu einer Spontanremission gekommen ist.

Beim Wiederauftreten von Schmerzattacken ist mit der ursprünglichen Erhaltungsdosis weiterzubehandeln.

Für die Behandlungsdauer der Schmerzzustände beidiabetischer Neuropathieund der nichtepileptischenAnfälle bei Multipler Sklerosegilt das gleiche.

Zur Anfallsverhütung bei der Alkoholentzugssyndrom­behandlungsollte die Therapie mit Timonil retard unter ausschleichender Dosierung nach 7 - 10 Tagen beendet werden.

Die Prophylaxe manisch-depressiver Phasenist eine Langzeitbehandlung.

4.3. Gegenanzeigen

Timonil retard darf nicht angewendet werden bei:

• Vorliegen einer Knochenmarkschädigung, Knochenmarkdepression in der Vorgeschichte

• atrioventrikulärem Block

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• bekannter Überempfindlichkeit gegen trizyklische Antidepressiva

• hepatischer Porphyrie, auch in der Vorgeschichte (z.B. akute intermittierende Porphyrie, Porphyria variegata, Porphyria cutanea tarda)

• gleichzeitiger Behandlung mit einem Monoaminoxidase-Hemmer

• gleichzeitiger Behandlung mit Voriconazol, da es zum Therapieversagen dieses Medikamentes kommen kann.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Da Carbamazepin Absencen hervorrufen bzw. bereits bestehende verstärken kann, sollte Timonil retard bei Patienten, die unter diesen Anfallsformen leiden, nicht ange­wendet werden.

Timonil retard darf nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen ange­wendet werden bei:

früheren oder bestehenden hämatologischen Erkrankungen, hämatologischen Reaktionen auf andere Arzneimittel in der Vorgeschichte

gestörtem Natrium-Stoffwechsel

schweren Herz-, Leber- und Nierenfunktionsstörungen (siehe Nebenwirkungen und Dosierung)

- Patienten mit myotoner Dystrophie, da bei dieser Patientengruppe häufig kardiale Überleitungsstörungen auftreten.

Warnhinweise und sonstige Hinweise

Bei Kindern unter 6 Jahren darf die Einnahme von Timonil retard nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Beachten Sie bitte die Hinweise in der Dosierungsanleitung dieser Fachinformation.

Beim Auftreten von Fieber, Halsschmerzen, allergischen Hautreaktionen wie Hautausschlag mit Lymphknoten­schwellungen und/oder grippeähnlichen Krankheitsbeschwer­den unter der Behandlung mit Timonil retard sollte der Patient aufgefordert werden, sofort den Arzt aufzusuchen, und das Blutbild bestimmt werden. Bei schweren allergischen Reaktionen ist Timonil retard sofort abzusetzen.

Der Patient ist anzuweisen, bei Symp­tomen einer Leberentzündung wie Schlappheit, Appetit­losigkeit, Übelkeit, Gelbfärbung der Haut, Vergrö­ßerung der Leber umgehend den Arzt aufzusuchen.

Bei bestimmten Blutbildveränderungen (insbesondere Leukozytopenie und Thrombozytopenie) kann das Absetzen von Timonil retard erforderlich sein; dies ist immer der Fall, wenn gleichzeitig Beschwerden wie allergische Symptome, Fieber, Halsschmerzen oder Hautblutungen auftreten.

Aufgrund der oben genannten möglichen Nebenwirkungen sowie Überempfindlichkeitsreaktionen sind, insbe­sondere bei Langzeittherapie, regelmäßig Blutbild, Nieren- und Leberfunktion und der Carbamazepin-Spiegel sowie bei Kombinationstherapie die Plasmakonzentra­tionen der anderen Antiepilep­tika zu kontrollieren, ggf. sind die Tagesdosen zu reduzieren.

Es empfiehlt sich, Blutbild und Leberwerte zunächst vor der Behandlung mit Timonil retard, dann in wöchentlichen Abständen im ersten Monat der Behandlung, danach in monatlichen Abständen zu kontrollieren. Nach 6monatiger Behandlung reichen 2 - 4malige Kontrollen im Jahr aus.

Bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Oxcarbazepin sollte Timonil retard nur nach sorgfältiger Abwägung der möglichen Risiken und des zu erwartenden Nutzen angewendet werden, da diese Patienten ein erhöhtes Risiko aufweisen auch eine Überempfindlichkeit gegen Carbamazepin zu entwickeln.

25 bis 30 % der Patienten, die auf Carbamazepin Überempfindlichkeitsreaktionen gezeigt haben, zeigen eine Kreuzreaktionen mit Oxcarbazepin. Eine Kreuzreaktion kann auch mit Phenytoin auftreten. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, sollte Carbamazepin sofort abgesetzt werden.

Bei Patienten mit Glaukom (grüner Star) soll der Augeninnendruck regelmäßig gemessen werden.

Wird eine Umstellung der Therapie bei Patienten mit Epilepsie, die mit Timonil retard behandelt werden, er­forderlich, darf die Umstellung nicht plötzlich erfolgen, sondern es muss ausschleichend auf die Behandlung mit einem anderen Antiepileptikum umgestellt werden.

Warnhinweis: Im Anwendungsgebiet Anfallsverhütung beim Alkoholentzugssyndrom darf Timonil retard nur unter stationären Bedingungen angewendet werden.

Zu beachten ist, dass die Nebenwirkungen von Carbamazepin bei der Behandlung des Alkoholentzugssyndroms den Entzugserscheinungen ähnlich sein bzw. mit ihnen verwechselt werden können.

Wenn Timonil retard zur Prophylaxe manisch-depressiver Phasen bei unzureichender Wirksamkeit von Lithium alleine in Ausnahmefällen zusammen mit Lithium gegeben werden soll, ist zur Vermeidung von unerwünschten Wechsel­wirkungen (siehe "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen") darauf zu achten, dass eine bestimmte Plasma­konzentration von Carbamazepin nicht überschritten wird (8 µg/ml), der Lithiumspiegel in einem niedrigen therapeutischen Bereich gehalten wird (0,3 bis 0,8 mval/L) und eine Behandlung mit Neuroleptika länger als 8 Wochen zurückliegt und auch nicht gleichzeitig erfolgt.

Aufgrund der Möglichkeit einer Photosensibilisierung sollten sich die Patienten während der Behandlung mit Carbamazepin vor starker Sonnenbestrahlung schützen.

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Carbamazepin nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Hautreaktionen

Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Carbamazepin berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.

Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Carbamazepin beendet werden. Der Verlauf von SJS und TEN wird maßgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.

Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Carbamazepin darf der Patient/die Patientin nie wieder mit Carbamazepin behandelt werden.

Schwere und in einigen Fällen tödliche Hautreaktionen, wie toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), treten bei schätzungsweise 1–6 von 10.000 neuen Anwendern in Ländern mit hauptsächlich kaukasischer Bevölkerung auf, aber in einigen asiatischen Ländern liegt das Risiko den Schätzungen nach etwa 10-mal höher.

Es liegen vermehrt Hinweise darauf vor, dass verschiedene HLA-Allele bei der Prädisposition von Patienten für immunvermittelte unerwünschte Reaktionen eine Rolle spielen (siehe Abschnitt 4.2).

Allel HLA-A*3101 – Personen europäischer und japanischer Abstammung

Es liegen Daten vor, die darauf hinweisen, dass das Allel HLA-A*3101 bei Personen mit europäischer Abstammung sowie bei Japanern mit einem erhöhten Risiko von Carbamazepin-induzierten unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Haut assoziiert ist, z. B. SJS, TEN, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) oder weniger schwerer akuter generalisierter exanthematischer Pustulose (AGEP) und makulopapulösem Arzneimittelexanthem (siehe Abschnitt 4.8).

Die Häufigkeit des HLA-A*3101-Allels zeigt starke Variationen zwischen den verschiedenen Bevölkerungsgruppen. Das Allel HLA-A*3101 hat eine Prävalenz von 2 % bis 5 % in der europäischen Bevölkerung und von etwa 10 % bei der japanischen Bevölkerung.

Das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 kann das Risiko Carbamazepin-induzierter Hautreaktionen (in den meisten Fällen von geringerem Schweregrad) von 5,0 % bei der Allgemeinbevölkerung auf 26,0 % bei Patienten europäischer Abstammung steigern, wohingegen das Fehlen dieses Allels das Risiko von 5,0 % auf 3,8 % senken kann.

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Empfehlung einer Untersuchung auf das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 vor Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin vor.

Ist bei Patienten europäischer oder japanischer Herkunft bekannt, dass sie das Allel HLA-A*3101 tragen, kann die Anwendung von Carbamazepin in Erwägung gezogen werden, wenn der voraussichtliche Nutzen größer ist als das Risiko.

Allel HLA-B*1502 bei Han-Chinesen, Thailändern und anderen asiatischen Bevölkerungsgruppen

Es wurde nachgewiesen, dass das Vorhandensein des Allels HLA-B*1502 bei Personen, die von Han Chinesen oder Thailändern abstammen, stark mit demRisiko des Auftretens schwerer Hautreaktionen, und zwar des Stevens-Johnson-Syndroms, verbunden ist. Die Prävalenz von Trägern des HLA-B*1502-Allels beträgt bei Han-Chinesen und Thailändern etwa 10 %.Diese Personen sollten vor Beginn der Therapie mit Carbamazepin genetisch auf dieses Allel hin untersucht werden, wenn dies irgendwie möglich ist (siehe Abschnitt 4.2). Wenn der Test positiv ausfällt, sollte die Behandlung mit Carbamazepin nicht begonnen werden, es sei denn, es steht keine Behandlungsalternative zur Verfügung. Getestete Personen, bei denen kein HLA-B*1502 gefunden wurde, haben ein geringes Risiko für das Auftreten des Stevens-Johnson-Syndroms; dennoch können diese Reaktionen selten auftreten.

Einige Daten weisen bei anderen asiatischen Bevölkerungsgruppen auf ein erhöhtes Risiko von schweren Carbamazepin-assoziierten TEN-/SJS-Fällen hin. Aufgrund der Prävalenz dieses Allels bei anderen asiatischen Bevölkerungsgruppen (z. B. über 15 % auf den Philippinen und in Malaysia) kann erwogen werden, Patienten aus genetisch besonders gefährdeten Bevölkerungsgruppen auf das Vorhandensein des Allels HLA-B*1502 zu testen.

Die Prävalenz des Allels HLA-B*1502 ist zu vernachlässigen bei Personen europäischer Abstammung, in getesteten afrikanischen und lateinamerikanischen Bevölkerungsgruppen sowie bei Japanern und Koreanern (< 1 %).

1. Kurzfristige Kontrollen (innerhalb 1 Woche) er­forderlich bei

Fieber, Infekt,

Hautausschlag,

allgemeinem Schwächegefühl,

Halsentzündung, Mundulzera,

rascher Ausbildung blauer Flecken,

Anstieg der Transaminasen,

Abfall der Leukozyten unter 3000/mm³bzw. der Granulozyten unter 1500/mm³,

Abfall der Thrombozyten unter 125 000/mm³,

Abfall der Retikulozyten unter 0,3 % = 20 000/mm³,

Anstieg des Serumeisens über 150 µg %.

2. Absetzen von Carbamazepin erforderlich bei

petechialen oder Purpura-Blutungen,

Abfall der Erythrozyten unter 4 Mio/mm³,

Abfall des Hämatokrits unter 32 %,

Abfall des Hämoglobins unter 11 g %,

Abfall der Leukozyten unter 2000/mm³bzw. der Granulozyten unter 1000/mm³bzw. der Thrombozyten unter 80 000/mm³

- bzw. bei symptomatischen Blutbildungsstörungen

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mindestens zwei Wochen vor Beginn einer Behandlung mit Timonil retard muss eine Be­handlung mit MAO-Hemmern beendet worden sein.

Beeinflussung der Plasmakonzentration anderer Arzneimittel durch Carbamazepin:

Carbamazepin induziert das Cytochrom-P-450-System (überwiegend das Isoenzym CYP3A4), so dass die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die über das Cytochrom-P-450-System abgebaut werden, verringert werden können und deren Dosis ggf. den klinischen Erfordernissen anzupassen ist.

Dies gilt beispielsweise für:

• andere Antikonvulsiva (Clonazepam, Ethosuximid, Felbamat, Primidon, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Tiagabin, Topiramat, Valproin­säure, Zonisamid),

• Benzodiazepine (Alprazolam, Clobazam),

• typische Neuroleptika (Haloperidol, Bromperidol) und atypische Neuroleptika (Clozapin, Olanzapin, Risperidon, Quetiapin, Aripiprazol),

• trizyklische Antidepressiva (z.B. Imipramin, Amitriptylin, Nortripty­lin, Clomipramin),

• Tetrazykline (z. B. Doxycyclin),

• Antimykotika vom Azol-Typ (z.B. Voriconazol, Itraconazol, so dass es zum Therapieversagen der Antimykotika kommen kann),

• Praziquantel, Caspofungin, Indinavir, Saquinavir, Imatinib, Lapatinib,

• Fentanyl, Tramadol, Midazolam, Phenazon, Methylphenidat, Methadon, Theophyllin, Chinidin, Digoxin, Propranolol, Felodipin, Flunarizin,

• Kortikosteroide (z.B. Predni­solon, Dexamethason), Ciclosporin, Tacrolimus, blutgerinnungshemmende Mittel (wie Warfarin, Phenpro­coumon, Dicoumarol), Östrogene, Progesteronderivate, hormonale Kontrazeptiva.

Bei Einnahme der "Pille" können, zusätzlich zur Wirkungs­abschwächung der hormonalen Kontrazeptiva, plötzliche Zwischenblutungen auftreten. Deshalb sollte das orale Kontrazeptivum mehr als 50 µg Ethinylestradiol enthalten oder es sollten andere, nicht­hormonale Verhütungsmethoden empfohlen werden.
Die Plasmakonzentration von Phenytoin kann durch Carbamazepin sowohl erhöht als auch vermindert werden, wodurch in Ausnahmefällen Verwirrtheitszustände bis hin zum Koma auftreten können.

Carbamazepin kann den Plasmaspiegel von Bupropion senken und den des Metaboliten Hydroxybupropion erhöhen und somit die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Bupropion verringern.

Carbamazepin kann den Plasmaspiegel von Trazodon senken, scheint jedoch den antidepressiven Effekt von Trazodon zu verstärken.

Carbamazepin kann möglicherweise die Metabolisierung von Zotepin beschleunigen.

Verminderte Plasmakonzentration von Carbamazepin:

Carbamazepin wird durch das Cytochrom-P-450-System (überwiegend durch das Isoenzym CYP3A4) metabolisiert. Die Carbamazepin-Plasmakonzentration kann daher durch Induktoren des Cytochrom-P-450-Systems vermindert werden, z.B. durch:

andere Antikonvulsiva (Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Valproinsäure), Theophyllin, Rifampicin, Doxorubicin, Cisplatin, Johanniskraut (Hypericum perforatum). Andererseits können die Plasmaspiegel des pharmakologisch wirksamen Metaboliten Carbamazepin-10,11-Epoxid durch Valproinsäure, sowie Primidon erhöht werden.

Durch gleichzeitige Gabe von Felbamat kann der Plasmaspiegel von Carbamazepin vermindert und der von Carbamazepin-10, 11-epoxid erhöht werden, gleichzeitig kann der Felbamat-Spiegel gesenkt werden.

Aufgrund der wechselseitigen Beeinflussung, insbe­sondere bei gleichzeitiger Verabreichung mehrerer Antiepileptika, empfiehlt es sich, die Plasmaspiegel zu kontrollieren und die Dosierung von Timonil retard ggf. anzupassen.

Zu niedrige Plasmaspiegel von Carbamazepin können zu einer Verschlechterung der Erkrankung führen wie z.B. dem Wiederauftreten von epileptischen Anfällen, Anfällen bei multipler Sklerose oder erneuten Schmerzen im Gesichts- bzw. Rachenraumbereich.

Erhöhte Plasmakonzentration von Carbamazepin:

Carbamazepin wird durch das Cytochrom-P-450-System (überwiegend durch das Isoenzym CYP3A4) metabolisiert. Die Carbamazepin-Plasmakonzentration kann daher durch Inhibitoren des Cytochrom-P-450-Systems erhöht werden, z.B. durch:

Makrolidantibiotika (z. B. Erythromycin, Troleandomycin, Josamycin, Clarithromycin), Isoniazid, Calcium-Antago­nisten (z. B. Verapamil, Diltiazem), Acetazolamid, Dextropropoxyphen/Prop­oxyphen, Viloxazin, Danazol, Ritonavir, Antimykotika vom Azol-Typ (wie z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol), Nicotinamid (in hoher Dosierung bei Erwachsenen), Fluoxetin, Nefazodon, Paroxetin, Trazodon, Terfenadin, Loratadin, Cimetidin, möglicherweise auch Desipramin und Fluvoxamin.

Erhöhte Plasmaspiegel von Carbamazepin (und/oder Carbamazepin-10,11-epoxid) können zu den unter Nebenwirkungen genannten Symptomen (z. B. Schwindel, Müdigkeit, Gangunsicherheit, Doppeltsehen) führen. Daher sollte die Carbamazepin-Plasmakonzen­tration bei Auftreten solcher Symptome überprüft und die Dosis nötigenfalls verringert werden.

Andere Wechselwirkungen:

Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Levetiracetam kann die Toxizität von Carbamazepin erhöhen.

Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Neuroleptika oder Metoclopramid kann neurologische Nebenwirkungen begünstigen. Bei Patienten, die mit Neuroleptika behandelt werden, ist darauf zu achten, dass Carbamazepin den Plasmaspiegel dieser Arzneimittel reduzieren und dadurch eine Verschlechterung des Krankheitsbildes verursachen kann. Eine Dosisanpassung des jeweiligen Neuroleptikums kann erforderlich sein.

Es wird darauf hingewiesen, dass insbesondere die gleichzeitige Anwendung von Lithium und Carbamazepin die neurotoxische Wirkung beider Wirkstoffe verstärken kann. Daher ist eine sorgfältige Überwachung der Blut­spiegel von beiden notwendig. Eine vorherige Be­handlung mit Neuroleptika soll länger als 8 Wochen zurückliegen und auch nicht gleichzeitig erfolgen. Auf folgende Anzeichen neurotoxischer Symptome ist zu achten: unsicherer Gang, Ataxie, horizontaler Nystag­mus, gesteigerte Muskeleigen­reflexe, Muskelzucken (Muskelfaszikula­tionen).

In der Literatur gibt es Hinweise darauf, dass die zusätzliche Einnahme von Carbamazepin bei vorbestehender Neuroleptikatherapie das Risiko für das Auftreten eines Malignen Neuroleptischen Syndroms oder eines Stevens-Johnson-Syndroms erhöht.

Die Leberschädlichkeit von Isoniazid kann durch Carbamazepin erhöht werden.

Die kombinierte Gabe von Carbamazepin und einigen harn­treibenden Mitteln (Hydrochlorothiazid, Furosemid) kann zu einer symptomatischen Hyponatriämie führen.

Die Wirksamkeit von Muskelrelaxanzien, wie z.B. Pancuronium, kann durch Carbamazepin beeinträchtigt werden. Dadurch ist eine raschere Aufhebung der neuro­muskulären Blockade möglich. Patienten, die mit Muskelrelaxanzien behandelt werden, sollten dies­bezüglich überwacht und die Dosierung dieser Arznei­mittel ggf. erhöht werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Isotretinoin (Wirkstoff zur Aknebehandlung) und Carbamazepin sollte der Carbamazepin-Plasmaspiegel kontrolliert werden.

Die gleichzeitige Gabe von Carbamazepin mit Paracetamol kann die Bioverfügbarkeit von Paracetamol vermindern.

Carbamazepin scheint die Elimination von Schilddrüsen­hormonen zu verstärken und den Bedarf an diesen bei Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion zu erhöhen. Deshalb sind bei solchen Patienten, die eine Substitu­tionstherapie erhalten, zu Beginn und am Ende einer Therapie mit Carbamazepin die Schilddrüsenpara­meter zu bestimmen. Gegebenenfalls ist eine Dosis­anpassung der Schilddrüsenhormonpräparate vorzunehmen. Insbesondere die gleichzeitige Behandlung mit Carbamazepin und anderen Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital) kann die Schilddrüsenfunktion verändern.

Die gleichzeitige Gabe von Antidepressiva vom Typ der Serotinin-Wiederaufnahmehemmer (z. B. Fluoxetin) kann zu einem toxischen Serotonin-Syndrom führen.

Es wird empfohlen Carbamazepin nicht in Kombination mit Nefazodon (depressionslösendes Mittel) anzuwenden, da Carbamazepin zu einer deutlichen Reduktion des Nefazodonplasmaspiegels bis hin zum Wirkungsverlust führen kann. Darüber hinaus wird bei gleichzeitiger Einnahme von Nefazodon und Timonil retard der Carbamazepin-Plasmaspiegel erhöht und der seines aktiven Abbauproduktes Carbamazepin-10,11-epoxid erniedrigt.

Durch gleichzeitige Einnahme von Carbamazepin und Antiarrhythmika, cyclischen Antidepressiva oder Erythromycin erhöht sich das Risiko für kardiale Überleitungsstörungen.

Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Eslicarbazepinacetat kann die Toxizität von Eslicarbazepinacetat erhöhen. Doppelbilder, Koordinationsstörungen sowie Schwindel traten bei gleichzeitiger Einnahme von Eslicarbazepinacetat und Carbamazepin häufiger auf als bei Kombination von Eslicarbazepinacetat mit anderen Antikonvulsiva.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Carbamazepin und Oxcarbazepin fand sich ein verminderter Carbamazepin-Plasmaspiegel um 0-22 % bei gleichzeitiger Erhöhung des Carbamazepin-Epoxids um 30 %.

Über eine Erhöhung der Carbamazepin-Bioverfügbarkeit und –Plasmaspiegel durch Genuss von Grapefruit-Saft wurde berichtet.

Carbamazepin kann, wie andere psychoaktive Stoffe, die Alkoholtoleranz der Patienten vermindern. Die Patienten sollten daher während der Behandlung keinen Alkohol trinken.

4.6. Fertilität,Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Carbamazepin darf während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung verordnet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten unbedingt auf die Notwendigkeit von Planung und Überwachung einer Schwangerschaft hingewiesen werden. Carbamazepin sollte bei gebärfähigen Frauen und besonders während der Schwangerschaft wenn möglich als Monotherapie angewendet werden, da sich das Risiko von Fehlbildungen bei einer Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika erhöht.

Wenn unter einer Carbamazepin-Behandlung eine Schwanger­schaft eintritt oder wenn die Behandlung mit Carbamazepin in der Schwangerschaft erforderlich ist, muss die Notwendigkeit einer Anfallskontrolle sorgfältig gegen das Risiko dieser Therapie für das ungeborene Kind abgewogen werden. Während der für Fehlbildungen besonders anfälligen ersten drei Monate der Schwangerschaft und besonders zwischen dem 20. und 40. Tag nach der Befruchtung soll die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden, da Fehlbil­dungen wahrscheinlich durch hohe Plasmakonzentrationen hervorgerufen werden. Eine Kontrolle der Plasmaspiegel wird empfohlen. Sie sollten im unteren Bereich des therapeutischen Bereiches (3 - 7 µg/ml) liegen. In keinem Fall sollte die Behandlung ohne ärztlichen Rat abgebrochen werden, da es bei epileptischen Anfällen zur Schädigung des Kindes kommen kann.

Erfahrungen mit der Anwendung von Carbamazepin im ersten Trimester liegen für über 500 Schwangerschaften vor. Wie auch für andere Antikonvulsiva sind nach Carbamazepinex­position in utero verschiedene Fehlbildungen beschrieben

worden. Es treten vermehrt Kombinationen von Anomalien (leichte kraniofaziale Dysmorphien, Fingernagelhypo­plasien, Entwicklungsverzögerungen) auf. Aus epidemiolo­gischen Studien ergibt sich ein auf 1 % erhöhtes Risiko einer Spina bifida, das damit etwa 10fach höher ist als die Normalrate. Es ist bisher ungeklärt, in welchem Maß die Behandlung mit Carbamazepin für die Fehlbildungen verantwortlich ist, da auch ein Zusammenhang mit der Grunderkrankung oder genetischen Faktoren nicht ganz ausgeschlossen werden kann. Die Patientinnen sollen über das erhöhte Risiko von Fehlbildungen informiert und auf die Möglichkeit des pränatalen Screenings hingewiesen werden.

Folsäuremangel, hervorgerufen durch die enzyminduzierende Wirkung von Carbamazepin, kann ein zusätzlicher Faktor für die Entstehung von Fehlbildungen sein. Deshalb kann die Gabe von Folsäure vor und während der Schwangerschaft sinnvoll sein. Zur Vermeidung von Blutgerinnungsstörungen wird auch die prophylaktische Gabe von Vitamin K1 in den letzten Wochen der Schwangerschaft an die Mutter bzw. post partum an das Neugeborene empfohlen.

In Zusammenhang mit der Einnahme von Carbamazepin und anderen Antiepileptika wurde über einige wenige Fälle von Krämpfen und/oder Atemdepression bei Neugeborenen berichtet, ebenso über einige Fälle von Erbrechen, Diarrhö und/oder vermin­derter Nahrungsaufnahme. Dies könnten Anzeichen eines Entzugssyndroms beim Neugeborenen sein.

Stillzeit

Carbamazepin und sein wirksamer Metabolit treten in geringen Mengen in die Muttermilch über (Milch/Plasma-Konzentrationsverhältnisse von 0,24-0,69). Deshalb darf Timonil retard in der Stillzeit eingenommen werden. Der gestillte Säugling sollte jedoch auf mögliche Substanzwirkungen hin beobachtet werden (verringerte Gewichtszunahme, Sedierung). Beim Auftreten solcher Substanzwirkungen sollte abgestillt werden.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Durch zentralnervöse Nebenwirkungen, wie z.B. Schwindel, Benommenheit, Müdigkeit, zu Beginn der Behandlung oder nach höheren Dosen und/oder bei gleich­zeitiger Einnahme anderer, ebenfalls am Zentralnerven­system angreifender Arzneimittel kann Timonil retard auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen - unabhängig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens - soweit verändern, dass z. B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßen­verkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder Arbeiten ohne sicheren Halt vermindert wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8. Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Es gibt zunehmend Hinweise für einen Zusammenhang zwischen Genmarkern und dem Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Haut wie SJS, TEN, DRESS, AGEP und makulopapulösem Ausschlag. Bei japanischen und europäischen Patienten wurde berichtet, dass eine Assoziation zwischen diesen Reaktionen und der Anwendung von Carbamazepin bei gleichzeitigem Vorliegen des Allels HLA-A*3101 besteht. Bei einem weiteren Marker, dem Allel HLA-B*1502, konnte gezeigt werden, dass ein starker Zusammenhang mit dem Auftreten von SJS und TEN bei Han-Chinesen, Thailändern und einigen anderen asiatischen Bevölkerungsgruppen besteht (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4 für weitere Informationen).

Die beobachteten Nebenwirkungen traten bei alleiniger Verabreichung von Carbamazepin (Monotherapie) seltener als bei gleichzeitiger Gabe anderer Antiepileptika (Kombinationstherapie) auf.

Ein Teil der Nebenwirkungen tritt dosisabhängig vor allem zu Beginn der Behandlung, bei zu hoher Anfangsdosierung oder bei älteren Patienten sehr häufig oder häufig auf, so zentralnervöse Störungen (Schwindel, Kopfschmerzen, Ataxie, Schläfrigkeit, Sedierung, Doppeltsehen), gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen) und allergische Hautreaktionen.

Dosisabhängige Nebenwirkungen klingen meist innerhalb einiger Tage von selbst oder nach vorübergehender Dosisreduktion ab. Daher sollte Timonil retard möglichst einschleichend dosiert werden. Zentralnervöse Störungen können ein Zeichen einer relativen Überdosierung oder starker Schwankungen der Plasmaspiegel sein; daher empfiehlt es sich in diesen Fällen, die Plasmaspiegel zu bestimmen.

Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Carbamazepin über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, über den Carbamazepin den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

4.9. Überdosierung

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation muss auch an die Möglichkeit einer Mehrfach­intoxi­kation, z.B. durch Einnahme mehrerer Arzneimittel in suizidaler Absicht, gedacht werden.

Carbamazepin-Intoxikationen treten meist nach sehr hohen Dosen (4 - 20 g) auf, wobei die Plasmaspiegel immer über 20 µg/ml liegen. Akzidentelle oder suizidale Einnahmen mit Plasmakonzentrationen von 38 µg/ml wurden überlebt.

In der Literatur wurde über Intoxikationen (nach Ein­nahme von Carbamazepin in suizidaler Absicht oder akzidenteller Einnahme) mit zum Teil letalem Ausgang berichtet.

a) Symptome einer Überdosierung
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Bei einer Überdosierung mit Carbamazepin können die unter Nebenwirkungen genannten Symptome verstärkt in Er­scheinung treten:
Schwindel, Ataxie, Benommenheit, Stupor, Nausea, Vomitus, verzögerte Magenentleerung, Unruhe, Verwirrtheit, unwillkürliche Be­wegungen, Mydriasis, Nystagmus, Flushing, Harn­retention, Zyanose, Opisthotonus, Reflexanomalien (abgeschwächte oder gesteigerte Reflexe).

Zusätzlich können noch folgende Symptome auftreten:
Tremor, Erregung, tonisch-klonische Konvulsionen, sowie respiratorische und kardiovaskuläre Störungen mit meist hypotonen Blutdruckwerten (evtl. auch Hypertonus), Tachykardie und AV-Block, Bewusstseinsstörungen bis hin zum Atem- und Herzstillstand.

EEG-Dysrhythmien und EKG-Veränderungen (Arrhythmie, Überleitungsstörungen) können vorkommen. In Einzel­fällen wurden veränderte Laborparameter gemessen:
Leukozytose, Leukopenie, Neutropenie, Glykosurie, Azetonurie.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
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Ein spezifisches Antidot bei Intoxikation mit Carbamazepin gibt es bislang nicht.

Die Behandlung erfolgt daher symptomatisch: möglichst schnelle Entfernung der Noxe (Auslösung von Erbrechen, Magenspülungen) sowie Verminderung der Resorption (Verabreichen von z. B. Aktivkohle oder eines Laxans). Eine verzögerte Magenentleerung kann zu einer verzögerten Absorption führen. Dies kann zur Folge haben, dass sich der Zustand des Patienten während der Erholung von der Intoxikation wieder verschlechtert.

Die Vitalfunktionen müssen unter klinischen Be­dingungen gesichert werden: die Plasmakonzentra­tion und Herzfunktion ist zu überprüfen, ggf. sind Korrekturen der Elektrolytverschiebungen notwendig.

Bei Krampfanfällen können geeignete Antikonvulsiva verabreicht werden. Der Einsatz von Barbituraten wird in der Literatur, wegen der Induzierung einer respiratorischen Depression, besonders bei Kindern, nicht empfohlen.

Forcierte Diurese sowie Hämo- und Peritonealdialyse sind wegen der hohen Protein­bindung von Carbamazepin wenig erfolg­versprechend.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Antiepileptika

ATC Code: N03A F01

Carbamazepin ist ein Dibenzoazepin-Derivat. Pharmakolo­gisch hat es Gemeinsamkeiten mit Phenytoin.

Der Wirkungsmechanismus ist bislang nicht geklärt. Ähnlich wie Phenytoin hemmt Carbamazepin die synap­tische Übertragung und reduziert dadurch die Fort­leitung von konvulsiven Entladungen. In höheren Konzentrationen verursacht Carbamazepin eine Herabsetzung der postteta­nischen Potenzierung.
Die Schmerzlinderung bei der Trigeminus-Neuralgie kommt wahrscheinlich durch eine Hemmung der synap­tischen Reizübertragung im spinalen Trigeminuskern zustande.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Carbamazepin wird (abhängig von der Darreichungsform) nach oraler Verabreichung relativ langsam und fast vollständig resorbiert.

Die Resorptionshalbwertszeit liegt durchschnittlich bei 8,5 h und zeigt große intra- und interindividuelle Unterschiede auf (ca. 1,72 bis 12 Stunden).

Die maximale Plasmakonzentration wird nach einmaliger Gabe (je nach Darreichungsformen) bei Erwachsenen nach 4 bis 16 Stunden (ganz selten bis 35 h), bei Kindern etwa 4 - 6 h erreicht. Der Plasma­spiegel hängt nicht linear von der Dosis ab und zeigt im höheren Dosisbereich einen flachen Kurvenverlauf.

Die maximale Plasmakonzentration wird bei Verab­reichung der Suspension schneller erreicht als bei Gabe von Tabletten oder Retardtabletten.

Die Plasmaspiegel sind nach Gabe von Retardtabletten niedriger als bei nicht-retardierten Tabletten.

Der Steady-state wird nach 2 bis 8 Tagen erreicht. Es besteht keine enge Korrelation zwischen der Dosis von Carbamazepin und der Plasmakonzentration im Steady-state.
Im Steady-state sind die Fluktuationen im Plasma­spiegel von Carbamazepin und seines Metaboliten Carbamazepin-10,11-epoxid beim Dosierungsintervall von 8 bzw. 12 Stunden nur gering.

In Literaturberichten wird hinsichtlich therapeu­tischer und toxischer Plasmakonzentrationen darauf hingewiesen, dass die Anfallsfreiheit bei Plasma­spiegeln von 4 bis 12 µg/ml erzielt werden kann. Eine Über­schreitung des Plasmaspiegels von 20 µg/ml führte zur Verschlechterung des Krankheitsbildes. Bei Plasma­konzentrationen von 5 bis 18 µg/ml wird eine Schmerz­linderung bei Trigeminusneuralgie erreicht.
Die Schwellenkonzentration für Nebenwirkungen liegt bei ca. 8 bis 9 µg/ml.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beim Menschen wird mit Werten zwischen 0,8 - 1,9 l/kg angegeben.
Die Plasmaproteinbindung von Carbamazepin liegt zwischen 70 und 80 %. Der Anteil an ungebundenem Carbamazepin ist bei einer Konzentration bis 50 µg/ml konstant. Der pharmakologisch aktive Metabolit Carba­mazepin-10,11-epoxid wird zu 48 - 53 % (etwa 0,74 l/kg) an das Plasmaprotein gebunden.
Mit pharmakokinetischen Interaktionen ist zu rechnen, siehe Abschnitt "Wechselwirkungen".

Die Carbamazepin-Konzentration im Liquorbeträgt 33 % der jeweiligen Plasmakonzentration.
Die Carbamazepin-Konzentration im Speichelentspricht der Konzentration freier Muttersubstanz und steht in guter Korrelation zum Plasmaspiegel (etwa 20 - 30 %). Sie lässt sich durch den Multiplikator 4 zur Plasmaspiegelschätzung im Rahmen der Therapie verwenden.
Carbamazepin durchdringt die Plazentaschranke und geht in die Muttermilchüber (Konzentration etwa 58 % derjenigen im Plasma). Beim gestillten Säug­ling kann dies zu Konzentrationen im Plasma führen, die denen der Muttermilch entsprechen.

Biotransformation

Carbamazepin wird in der Leber oxidiert, desaminiert, hydroxiliert und anschließend mit Glucuronsäure verestert.
Bislang wurden 7 Metabolite von Carbamazepin im Urin des Menschen identifiziert. Davon hat der pharma­kologisch nicht aktive Metabolit trans-10,11-Dihydroxy-10,11-dihydrocarbamazepin den größten Mengenanteil. Der Metabolit Carbamazepin-10,11-epoxid wird zu etwa 0,1 bis 2 % gefunden; er besitzt anti­konvulsive Wirkungen.

Elimination

Nach Einzelgaben wird Carbamazepin mit einer Halb­wertszeit von ca. 36 Stunden (Bereich: 18 - 65 h) aus dem Plasma eliminiert.
Bei Dauertherapie sinkt die Halbwertszeit infolge Enzyminduktion um etwa 50 % (10 - 20 h). Die Halb­wertszeiten sind in Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika kürzer (durchschnittlich 6 - 10 h) als bei Monotherapie (11 - 13 h); bei Kindern kürzer als bei Erwachsenen, bei Neugeborenen sind sie länger als bei Säuglingen.

Die Plasma-Clearance beträgt bei Gesunden etwa 19,8 + 2,7 ml/h/kg, bei Patienten in Monotherapie etwa 54,6 + 6,7 ml/h/kg, bei Patienten in Kombinationsthe­rapie etwa 113,3 + 33,4 ml/h/kg.

Nach einmaliger oraler Applikation werden etwa 72 % der Dosis in Form von Metaboliten über die Nieren ausgeschieden. Der Rest von etwa 28 % wird über die Faeces ausgeschieden, dabei teilweise in unveränderter Form. Nur 2 - 3 % der im Urin ausgeschiedenen Sub­stanzmenge liegt als unverändertes Carbamazepin vor.

Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz

Eine im Jahr 1995 durchgeführte Bioverfügbarkeits­untersuchung an 12 Probanden (23 – 31 Jahre (Mittel 27), männlich) ergab nach Applikation einer Einzeldosis von 600 mg Carbamazepin unter Nüchternbedingungen als 1 Retardtablette Timonil 600 retard bzw. 1½ Retardtabletten des Referenzproduktes folgende Werte:

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

Mittlere Serumspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Dia­gramm:

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

In-vitro-Untersuchungen und Studien am Tier ergaben keine Hinweise auf ein relevantes mutagenes Potential von Carbamazepin.

In einer Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre an Ratten mit Carbamazepin wurden erhöhte Inzidenzen von hepatozellulären Tumoren bei weiblichen Tieren sowie benigne Testestumoren bei männlichen Tieren beobachtet. Es liegen jedoch keine Hinweise vor, dass diese Beobachtungen für die therapeutische Anwendung am Menschen von Bedeutung sind.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich], Polyacrylat-Dispersion 30% (enthält 1,5% Nonylphenolpolyglykolether), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.), Hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum.

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Timonil 150 retard, Timonil 200 retard und Timonil 400 retard
Blister aus PVC und Aluminiumfolie mit 50, 100 und 200 Retardtabletten.

Klinikpackungen (10 x 50)

Timonil 300 retard und Timonil 600 retard
Blister aus PVC und Aluminiumfolie mit 50, 80, 90, 100, 160, 180, 190, und 200 Retardtabletten.

Klinikpackungen (5x90), (5x80) oder (5x100)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH

Weg beim Jäger 214

22335 Hamburg

Telefon: (040) 5 91 01-525

Telefax: (040) 5 91 01-377

8. Zulassungsnummer(n)

Timonil 150 retard: Zul.-Nr.: 29957.00.00
Timonil 200 retard: Zul.-Nr.: 29957.03.00

Timonil 300 retard: Zul.-Nr.: 29957.01.00
Timonil 400 retard: Zul.-Nr.: 31188.01.00

Timonil 600 retard: Zul.-Nr.: 29957.02.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung:

Timonil 150 retard: 24.07.1995
Timonil 200 retard: 08.02.1999

Timonil 300 retard: 24.07.1995
Timonil 400 retard: 09.12.1996

Timonil 600 retard: 24.07.1995

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung

Timonil 150 retard: 02.09.2003
Timonil 200 retard: 20.11.2007

Timonil 300 retard: 02.09.2003
Timonil 400 retard: 02.09.2003

Timonil 600 retard: 02.09.2003

10. Stand der Information

Februar 2013

11. Verkaufsabgrenzung

verschreibungspflichtig