Titretta Zäpfchen 1000/60
FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Titretta® Zäpfchen 1000/60
1000 mg/60 mg
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Ein Zäpfchen enthält 1000 mg Paracetamol und 60 mg Codeinphosphat-Hemihydrat (im Folgenden Codein genannt).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 20 mg (3-sn-Phosphatidyl)cholin aus Sojabohnen
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Suppositorium (Zäpfchen)
Weiße bis gelblich-weiße, torpedoförmige Zäpfchen
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Titretta Zäpfchen 1000/60 sind indiziert für Patienten ab 12 Jahren (ab 66 kg) zur Behandlung von akuten mäßig starken Schmerzen, für die angenommen wird, dass sie durch andere Analgetika wie z. B. Paracetamol oder Ibuprofen (alleine) nicht gelindert werden.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung
Paracetamol und Codein sollten in der niedrigsten wirksamen Dosis für die kürzest mögliche Zeit angewendet werden. Diese Dosis kann bis zu viermal täglich mit mindestens 6-stündigem Abstand eingenommen werden. Die maximale tägliche Dosis von Codein darf 240 mg nicht überschreiten. Die maximale tägliche Dosis für Paracetamol darf 60 mg/kg bzw. 4000 mg nicht überschreiten.
Die maximale Anwendungsdauer sollte auf drei Tage begrenzt sein. Wenn keine ausreichende Schmerzlinderung erzielt wird, sollte den Patienten/Betreuungspersonen dazu geraten werden, einen Arzt aufzusuchen.
Erwachsene und Kinder im Alter von 12 bis 18 Jahren (ab 66 kg):
Die empfohlene Dosis für Erwachsene sowie Kinder im Alter von 12 Jahren und älter (ab 66 kg) sollte 1 Zäpfchen alle 6 Stunden, falls erforderlich bis zu einer Maximaldosis von 4 Zäpfchen bzw. 4000 mg Paracetamol plus 240 mg Codein pro Tag, betragen.
Die Codein-Dosis ist abhängig vom Körpergewicht (0,5 - 1 mg/kg).
Paracetamol wird in Abhängigkeit von Körpergewicht und Alter dosiert (in der Regel mit 10 bis 15 mg/kg KG als Einzeldosis). Bezogen auf den Paracetamol-Anteil der fixen Kombination dürfen 60 mg/kg Körpergewicht (KG) bzw. 4000 mg als Tagesgesamtdosis nicht überschritten werden.
Kinder im Alter von unter 12 Jahren:
Codein darf bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren wegen des Risikos einer Opioidvergiftung auf Grund der variablen und unvorhersehbaren Verstoffwechselung von Codein zu Morphin nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Leber- und Nierenfunktionsstörungen
Bei Leber- und Nierenfunktionsstörungen sowie beim Gilbert-Syndrom (Meulengracht-Krankheit) ist eine Dosisreduktion oder einer Verlängerung des Dosierungsintervalls notwendig.
Art der Anwendung
Die Zäpfchen werden rektal angewendet.
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, Soja, Erdnuss oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
- schwere hepatozelluläre Insuffizienz (Child-Pugh > 9)
- Ateminsuffizienz
- Pneumonie
- akuter Asthmaanfall
- nahende Geburt
- drohende Frühgeburt
- Kinder unter 12 Jahren bzw. Anwender unter 66 kg
- alle Kinder und Jugendliche (0 - 18 Jahre), die sich einer Tonsillektomie und/oder Andenotomie zur Behandlung eines obstruktiven Schlafapnoe-Syndroms unterziehen müssen, auf Grund eines erhöhten Risikos zur Ausbildung von schwerwiegenden und lebensbedrohlichen Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.4)
- Frauen während der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)
- Patienten, für die bekannt ist, dass sie vom CYP2D6-Phänotyp ultraschnelle Metabolisierer sind
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Titretta Zäpfchen 1000/60 sollten nur unter strenger Abwägung des Nutzen-RisikoVerhältnisses angewendet werden bei
- Abhängigkeit von Opioiden
- Bewusstseinsstörungen
- Zuständen mit erhöhtem Hirndruck
- gleichzeitiger Anwendung von MAO-Hemmern
- chronisch obstruktiver Atemwegserkrankung
Dosisreduktion oder Verlängerung des Dosierungsintervalls sind erforderlich bei
- Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh < 9)
- chronischem Alkoholmissbrauch
- Gilbert-Syndrom (Meulengracht-Krankheit)
- schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) und Dialysepatienten
CYP2D6-Metabolismus
Codein wird durch das Leberenzym CYP2D6 zu Morphin, seinem aktiven Metaboliten, umgewandelt. Wenn bei einem Patienten ein Mangel an diesem Enzym besteht oder er dieses gar nicht besitzt, wird eine adäquate analgetische Wirkung nicht erreicht werden. Es wird geschätzt, dass bis zu 7 % der kaukasischen Bevölkerung diesen Mangel aufweisen. Wenn der Patient jedoch ein extensiver oder ultraschneller Metabolisierer ist, besteht ein erhöhtes Risiko, dass er selbst bei üblicherweise verschriebenen Dosen die Nebenwirkungen einer Opioidvergiftung entwickelt. Diese Patienten wandeln Codein sehr rasch zu Morphin um, was höhere als die zu erwartenden Morphin-Plasmaspiegel zur Folge hat.
Allgemeine Symptome einer Opioidvergiftung umfassen Verwirrtheit, Somnolenz, flache Atmung, enge Pupillen, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung und Appetitlosigkeit. In schweren Fällen kann dies auch die Symptome einer Kreislauf- und Atemdepression beinhalten, was lebensbedrohlich und in sehr seltenen Fällen tödlich sein kann.
Schätzungen für die Prävalenz von ultraschnellen Metabolisierern in unterschiedlichen Bevölkerungsgruppen sind im Folgenden zusammengefasst:
Prävalenz %
29 %
3,4 % bis 6,5 % 1,2 % bis 2 % 3,6 % bis 6,5 % 6,0 %
1,9 %
1 % bis 2 %
Bevölkerungsgruppe
Afrikaner/Äthiopier
Afroamerikaner
Asiaten
Kaukasier
Griechen
Ungarn
Nordeuropäer
Postoperative Anwendung bei Kindern
Es gibt Berichte in der veröffentlichten Literatur, dass Codein, das postoperativ bei Kindern nach einer Tonsillektomie und/oder Andenotomie zur Behandlung von obstruktiver Schlafapnoe angewendet wurde, zu seltenen, aber lebensbedrohlichen Nebenwirkungen, einschließlich Todesfällen, geführt hat (siehe auch Abschnitt 4.3). Alle Kinder erhielten Dosen von Codein, die innerhalb des angemessenen Dosierungsbereichs lagen; es gibt jedoch Hinweise darauf, dass diese Kinder entweder ultraschnelle oder extensive Metabolisierer bezüglich ihrer Fähigkeit zur Metabolisierung von Codein zu Morphin waren.
Kinder mit eingeschränkter Atemfunktion
Codein wird nicht empfohlen zur Anwendung bei Kindern, deren Atemfunktion möglicherweise beeinträchtigt ist, einschließlich durch neuromuskuläre Störungen, schwere Herz- oder Atemwegserkrankungen, Infektionen der oberen Atemwege oder Lungeninfektionen, Polytraumen oder umfangreiche operative Eingriffe. Diese Faktoren können die Symptome einer Morphinvergiftung verschlimmern.
Weitere Hinweise
Zu Beginn der Behandlung sollte die individuelle Reaktion des Patienten auf das Medikament kontrolliert werden, um eventuelle relative Überdosierungen schnell erkennen zu können. Dies gilt insbesondere für Kinder, ältere Patienten, bei eingeschränkter Nierenfunktion und bei Atemfunktionsstörungen.
Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. anaphylaktischer Schock) werden sehr selten beobachtet. Bei ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion nach Verabreichung von Titretta Zäpfchen 1000/60 muss die Therapie abgebrochen werden. Der Symptomatik entsprechende, medizinisch erforderliche Maßnahmen müssen durch fachkundige Personen eingeleitet werden.
Ein Überschreiten der empfohlenen Dosis kann zu schweren Leberschäden führen.
Um das Risiko einer Überdosierung zu vermeiden, sollte sichergestellt werden, dass gleichzeitig eingenommene Medikamente kein Paracetamol oder Codein enthalten.
Bei längerem hoch dosiertem, nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch von Analgetika können Kopfschmerzen auftreten, die nicht durch erhöhte Dosen des Arzneimittels behandelt werden dürfen. In solchen Fällen darf ohne eine ärztliche Beratung keine weitere Einnahme des Schmerzmittels erfolgen.
Ganz allgemein kann die langfristige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mit Schmerzmitteln vom Typ der Antiphlogistika/Antipyretika, zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (AnalgetikaNephropathie) führen.
Bei abruptem Absetzen nach längerem hoch dosiertem, nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch von Analgetika können Kopfschmerzen sowie Müdigkeit, Muskelschmerzen, Nervosität und vegetative Symptome auftreten. Diese Absetzungssymptomatik klingt innerhalb weniger Tage ab. Bis dahin soll die Wiedereinnahme von Schmerzmitteln unterbleiben und die erneute Einnahme nicht ohne ärztlichen Rat erfolgen.
Bei Hypotension und gleichzeitig bestehender Hypovolämie sollte dieses Arzneimittel nicht in höheren Dosen eingesetzt werden.
Codein als Bestandteil der fixen Kombination besitzt ein primäres Abhängigkeitspotenzial. Bei längerem und hoch dosiertem Gebrauch entwickeln sich Toleranz, psychische und physische Abhängigkeit. Es besteht Kreuztoleranz zu anderen Opioiden. Bei vorher bestehender Opiatabhängigkeit (auch solche in Remission) ist mit schnellen Rückfällen zu rechnen.
Codein wird von Heroinabhängigen als Ersatzstoff betrachtet. Auch Abhängige von Alkohol und Sedativa neigen zu Missbrauch von Codein.
Codein-haltige Arzneimittel dürfen nur nach ärztlicher Verschreibung und unter ständiger ärztlicher Kontrolle angewendet werden. Eine Weitergabe der für den persönlichen Gebrauch verschriebenen Arzneimittel an Dritte ist nicht zu verantworten.
Es gibt Einzelfallberichte über Rektalstenosen im Zusammenhang mit der chronischen und hochdosierten Anwendung von Paracetamol- bzw. Codein-haltigen Suppositorien.
Die Behandlung von Patienten mit Z. n. Cholezystektomie sollte mit Vorsicht erfolgen. Infolge der Kontraktion des Sphincter Oddi können herzinfarktähnliche Symptome sowie eine Symptomverstärkung bei bestehender Pankreatitis auftreten.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Anwendung anderer zentral dämpfender Arzneimittel, wie Sedativa, Hypnotika oder Psychopharmaka (Phenothiazine, wie z. B. Chlorpromazin, Thioridazin, Perphenazin) sowie Antihistaminika (wie z. B. Promethazin, Meclozin), Antihypertonika, aber auch anderer Analgetika sowie Alkohol kann die sedierende und atemdepressive Wirkung verstärkt werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die zu einer Enzyminduktion in der Leber führen, wie z. B. bestimmte Schlafmittel und Antiepileptika (u. a. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) sowie Rifampicin, können auch durch sonst unschädliche Dosen von Paracetamol Leberschäden hervorgerufen werden. Gleiches gilt für potenziell hepatotoxische Substanzen sowie für Alkoholmissbrauch.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Paracetamol und Zidovudin (AZT oder Retrovir ) wird die Neigung zur Neutropenie verstärkt.
Die Einnahme von Probenecid hemmt die Bindung von Paracetamol an Glucuronsäure und führt dadurch zu einer Reduzierung der Paracetamol-Clearance um ungefähr den Faktor 2. Bei gleichzeitiger Einnahme von Probenecid sollte die Paracetamoldosis verringert werden.
Colestyramin verringert die Aufnahme von Paracetamol.
Alkohol ist bei der Behandlung mit diesem Arzneimittel zu meiden, da sich die psychomotorische Leistungsfähigkeit wesentlich vermindert (überadditive Wirkung der Einzelkomponenten).
Unter trizyklischen Antidepressiva (Imipramin, Amitriptylin) sowie Opipramol kann eine codeinbedingte Atemdepression verstärkt werden.
Bei gleichzeitiger Einnahme von MAO-Hemmern, wie z. B. Tranylcypromin oder Moclobemid, kann es zu einer Verstärkung der zentralnervösen Wirkung und zu anderen Nebenwirkungen in nicht vorhersehbarem Ausmaß kommen. Dieses Arzneimittel darf daher erst zwei Wochen nach dem Ende einer Therapie mit MAOHemmern angewendet werden.
Die Wirkung von Schmerzmitteln wird verstärkt. Bei gleichzeitiger Anwendung mit partiellen Opioidagonisten/-antagonisten, wie z. B. Buprenorphin, Pentazocin, ist eine Wirkungsabschwächung des Arzneimittels möglich.
Cimetidin und andere Arzneimittel, die den Leberstoffwechsel beeinflussen, können die Wirkung von Titretta Zäpfchen 1000/60 verstärken. Unter Morphinbehandlung wurde eine Hemmung des Morphinabbaus mit konsekutiv erhöhten Plasmakonzentrationen beobachtet. Für Codein ist eine solche Wechselwirkung nicht auszuschließen.
Auswirkungen auf Laborwerte
Die Anwendung von Paracetamol kann die Harnsäurebestimmung mittels Phosphorwolframsäure sowie die Blutzuckerbestimmung mittels Glucose-Oxydase-Peroxydase beeinflussen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Beim Menschen wurde eine Assoziation zwischen Missbildung des Respirationstraktes und der Anwendung von Codein in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft festgestellt. Hinweise auf andere Missbildungen liegen auch aus epidemiologischen Studien mit Narkoanalgetika, einschließlich Codein vor.
Titretta Zäpfchen 1000/60 dürfen daher während der Schwangerschaft, insbesondere während der ersten drei Monate, nur nach strenger Indikationsstellung und sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.
Bei nahender Geburt oder drohender Frühgeburt ist eine Anwendung von Titretta Zäpfchen 1000/60 kontraindiziert, da Codein die Plazentaschranke passiert und beim Neugeborenen zu Atemdepression führen kann.
Bei längerfristiger Anwendung von Codein kann sich eine Opioid-Abhängigkeit des Feten entwickeln. Berichte über Entzugssymptome bei Neugeboren nach wiederholter Anwendung von Codein im letzten Trimenon der Schwangerschaft liegen vor.
Stillzeit
Codein darf während der Stillzeit nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Paracetamol und Codein sowie dessen Metabolit Morphin werden in die Muttermilch ausgeschieden. Bei normalen therapeutischen Dosen können Codein und sein aktiver Metabolit in der Muttermilch in sehr geringen Konzentrationen vorhanden sein und es ist unwahrscheinlich, dass der gestillte Säugling nachteilig beeinflusst wird. Dennoch können bei Frauen, die vom CYP2D6-Phänotyp ultraschnelle Metabolisierer sind, höhere Konzentrationen des aktiven Metaboliten Morphin in der Muttermilch vorkommen und in sehr seltenen Fällen kann dies zu Symptomen einer Opioidvergiftung beim Säugling bis hin zum Tod führen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Das im Arzneimittel enthaltene Codein kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen verändern, so dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen, sowie das Ausüben gefahrvoller Tätigkeiten, beeinträchtigt wird.
4.8 Nebenwirkungen
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
|
Sehr häufig: |
> 1/10 |
|
Häufig: |
> 1/100 bis < 1/10 |
|
Gelegentlich: |
> 1/1.000 bis < 1/100 |
|
Selten: |
> 1/10.000 bis < 1/1.000 |
|
Sehr selten: |
< 1/10.000 |
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Nicht bekannt: |
Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar |
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Selten: allergische Thrombozytopenie, Leukozytopenie Sehr selten: Agranulozytose, Panzytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, wie Quincke-Ödem, Atemnot, Schweißausbruch, Übelkeit, Blutdruckabfall bis hin zum Schock
(3-sn-Phosphatidyl)cholin aus Sojabohnen kann sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Müdigkeit, leichte Kopfschmerzen Häufig: leichte Schläfrigkeit
Gelegentlich: Schlafstörungen
Cave:
Abhängigkeitsentwicklung bei längerer Anwendung höherer Dosen möglich.
Bei höheren Dosen oder besonders empfindlichen Patienten können dosisabhängig die visuomotorische Koordination und die Sehleistung verschlechtert sein. Ebenfalls können Atemdepression und Euphorie auftreten.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Tinnitus
Gefäßerkrankungen
Häufig: Blutdruckabfall und Synkopen bei Einnahme hoher Dosen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Kurzatmigkeit
Sehr selten: Bronchospasmen (Analgetika-Asthma)
Lungenödem (bei hohen Dosen, insbesondere bei vorher bestehenden Lungenfunktionsstörungen)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen (initial), Obstipation Gelegentlich: Mundtrockenheit
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Anstieg der leberspezifischen Laborwerte (Anstieg der Lebertransaminasen)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Pruritus, Hautrötungen, allergische Exantheme, Urtikaria Selten: schwere allergische Reaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom
Hinweis
Der Patient ist anzuhalten, bei ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion das Arzneimittel abzusetzen und sofort Kontakt mit einem Arzt aufzunehmen.
Es liegen keine Erkenntnisse vor, dass bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch die fixe Kombination Umfang und Art der Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen verstärkt oder im Spektrum erweitert werden.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Bei Überdosierung von Titretta Zäpfchen 1000/60 können Symptome einer Intoxikation auftreten, die den Symptomen einer Intoxikation mit den Einzelsubstanzen entsprechen.
Symptome
In der Regel treten Nebenwirkungen einer Paracetamolüberdosierung erst bei Überschreiten einer maximalen Tagesdosis von 60 mg/kg Körpergewicht (bzw. 4 g bei Erwachsenen mit einem KG größer als 66 kg) auf. Dabei können innerhalb von 24 Stunden Symptome, wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Blässe und Bauchschmerzen auftreten. Nachfolgend kann es zu einem symptomfreien Intervall kommen. Darüber hinaus kann es zu schweren Leberschäden kommen.
Eine Überdosierung mit mehr als 6 g Paracetamol als Einzeldosis bei Erwachsenen oder mit mehr als 140 mg/kg Körpergewicht als Einzeldosis bei Kindern führt in der Regel zu Leberzellnekrosen.
Das Charakteristische einer Überdosierung mit Codein ist die Atemdepression. Weiterhin können Somnolenz bis zu Stupor und Koma sowie Erbrechen, Kopfschmerzen, Harn- und Stuhlverhalten, mitunter auch Bradykardie und Blutdruckabfall auftreten. Gelegentlich treten, vor allem bei Kindern, Krämpfe auf.
Diese Symptome können durch die gleichzeitige Einnahme von Alkohol oder zentral dämpfenden Arzneimitteln verstärkt werden.
Codein kann, insbesondere bei Einzeldosen über 60 mg, den Muskeltonus der glatten Muskulatur erhöhen.
Therapiemaßnahmen
Für die Behandlung einer Intoxikation mit Titretta Zäpfchen 1000/60 stehen als Antidote SH-Gruppen-Donatoren (wie z. B. Acetylcystein) zur Verfügung, die intravenös verabreicht werden müssen.
Durch Hämodialyse kann die Plasmakonzentration von Paracetamol gesenkt werden.
Eine Aufhebung der Codein-Wirkung bei manifester Atemdepression ist durch OpiatAntagonisten, wie z. B. Naloxon, möglich.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika ATC-Code: N02AA69, N02BE01, N02BE51
Paracetamol ist eine analgetisch und antipyretisch, jedoch sehr schwach antiphlogistisch wirkende Substanz. Der Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig geklärt.
Nachgewiesen ist, dass durch Paracetamol eine deutlich stärkere Hemmung der zentralen als der peripheren Prostaglandinsynthese bewirkt wird. Ferner kommt es zu einer Hemmung des Effektes endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum als wahrscheinliches Korrelat zur antipyretischen Wirkung.
Codein ist ein zentral wirksames, schwaches Analgetikum. Codein entfaltet seine Wirkung über p-Opioidrezeptoren, obwohl Codein eine schwache Affinität zu diesen Rezeptoren aufweist, und seine analgetische Wirkung beruht auf der Umwandlung zu
Morphin. Codein hat sich, insbesondere in Kombination mit anderen Analgetika wie z. B. Paracetamol, bei akuten nozizeptiven Schmerzen als wirkungsvoll erwiesen.
Die Kombination von Paracetamol und Codein ist in klinischen Studien mit unterschiedlichen Analgetika und Placebo verglichen worden. Die fixe Kombination war Placebo in allen Fällen statistisch signifikant überlegen. Einige Studien geben Hinweise darauf, dass die analgetische Wirksamkeit der Kombination auch bei einer Steigerung der Dosis der einzelnen Arzneistoffe der analgetischen Wirksamkeit der Einzelstoffe unter der Voraussetzung vertretbarer Risiken überlegen ist.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Paracetamol
Resorption
Paracetamol wird beim Menschen nach rektaler Gabe geringer und langsamer resorbiert als nach oraler Gabe (65 - 80 % relative Bioverfügbarkeit, 3 - 4 Stunden bis zum Erreichen maximaler Serumkonzentrationen). Die Plasmaeiweißbindung ist gering, kann bei Überdosierung aber ansteigen, kaum jedoch über 50 %.
Biotransformation
Die Metabolisierung erfolgt überwiegend in der Leber durch direkte Konjugation mit Glucuronsäure oder Schwefelsäure. Ein geringer Teil der Metabolisierung erfolgt über das Cytochrom P 450-System (hauptsächlich CYP2E1) mit Bildung des toxischen Metaboliten N-Acetyl-p-benzochinonimin, der normalerweise gebunden und ausgeschieden wird, dessen Konzentration jedoch im Falle einer massiven Intoxikation stark erhöht ist.
Elimination
Die Ausscheidung erfolgt renal. 90 % der aufgenommenen Menge werden innerhalb von 24 Stunden vorwiegend als Glucuronide (60 bis 80 %) und Sulfatkonjugate (20 bis 30 %) über die Nieren ausgeschieden. Weniger als 5 % werden in unveränderter Form ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt in etwa zwei Stunden. Bei Leber- und Nierenfunktionsstörungen, nach Überdosierung sowie bei Neugeborenen ist die Halbwertszeit verlängert. Das Maximum der Wirkung und die durchschnittliche Wirkdauer (4 bis 6 Stunden) korrelieren in etwa mit der Plasmakonzentration.
Niereninsuffizienz
Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatin-Clearance < 10 ml/ min) ist die Ausscheidung von Paracetamol und seinen Metaboliten verzögert.
Codein
Resorption
Nach rektaler Gabe wird Codein rasch resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 60 %, die relative Bioverfügbarkeit ca. 90 % (Suppositorien gegenüber Tabletten). Nach der Resorption unterliegt Codein einem ausgeprägten First-passEffekt (5 - 20 %). Maximale Plasmakonzentrationen (ca. 110 ng/ml) wurden nach etwa 1 Stunde erreicht (rektale Gabe, 60 mg Codeinphosphat-Hemihyrat). Die Plasmaeiweißbindung liegt unter 10 %.
Die Metabolisierung erfolgt in der Leber (große interindividuelle Unterschiede). Hauptmetaboliten sind Morphin, Norcodein sowie Morphin- und Codeinkonjugate wobei die Konjugatkonzentration wesentlich höher als die der Ausgangssubstanzen liegen.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit von 3 - 5 Stunden verlängert sich bei Niereninsuffizienz auf 9-18 Stunden und ist auch im Alter verlängert. Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend renal, etwa 10 % Codein werden unverändert ausgeschieden.
Codein durchdringt die Plazentaschranke und geht in den fetalen Kreislauf über. In der Muttermilch werden nach hohen Codeindosen pharmakologisch relevante Konzentrationen erreicht.
Paracetamol und Codein zeigen vergleichbare Resorptionsgeschwindigkeiten und Zeitpunkte maximaler Plasmakonzentrationen, etwa gleiche Wirkdauer, sich nicht behindernde Biotransformationsschritte und keine gegenseitige Behinderung bei der renalen Elimination.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Paracetamol
Im Tierversuch zur akuten, subchronischen und chronischen Toxizität von Paracetamol an Ratte und Maus wurden gastrointestinale Läsionen, Veränderungen im Blutbild, degenerative Veränderungen des Leber- und Nierenparenchyms sowie Nekrosen beobachtet. Der Grund für diese Veränderungen ist einerseits im Wirkmechanismus und andererseits im Metabolismus von Paracetamol zu suchen. Diejenigen Metaboliten, die vermutlich Ursache der toxischen Wirkung und der daraus folgenden Veränderung an Organen sind, wurden auch beim Menschen gefunden. Während einer Langzeitanwendung (das heißt 1 Jahr) im Bereich maximaler therapeutischer Dosen wurden auch sehr seltene Fälle einer reversiblen chronischen aggressiven Hepatitis beobachtet.
Bei subtoxischen Dosen können nach dreiwöchiger Einnahme Intoxikationssymptome auftreten. Daher sollte Paracetamol nicht über längere Zeit und nicht in höheren Dosen eingenommen werden.
Umfangreiche Untersuchungen ergaben keine Evidenz für ein relevantes genotoxisches Risiko von Paracetamol im therapeutischen, das heißt nicht-toxischen Dosisbereich.
Aus Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen liegen keine Hinweise auf relevante tumorigene Effekte in nicht-hepatotoxischen Dosierungen von Paracetamol vor.
Paracetamol passiert die Plazenta. Aus Tierstudien und den bisherigen Erfahrungen an Menschen ergeben sich keine Hinweise auf Fruchtschädigung.
Codein
In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen mit Codein ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.
Langzeitstudien an Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf ein Tumor erzeugendes Potenzial von Codein. Aus Tierversuchen liegen Hinweise auf ein teratogenes Potenzial vor.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstige Bestandteile
Hartfett
(3-sn-Phosphatidyl)cholin aus Sojabohnen
6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Die Zäpfchen sind verpackt in weißer, einseitig schwarz bedruckter, PE-beschichteter PVC-Folie.
Originalpackung mit 10 Zäpfchen (N1)
Originalpackung mit 30 Zäpfchen (N2)
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
BERLIN-CHEMIE AG Glienicker Weg 125 12489 Berlin Deutschland
Tel.: (030) 6707 - 0 (Zentrale) Fax: (030) 6707 - 2120 www.berlin-chemie.de
8. ZULASSUNGSNUMMER
18905.00.01
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
31.07.1992
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
05.08.2002
10. STAND DER INFORMATION
Dezember 2013
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
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