Document: Dokument 1 change

• 23.12.2015   Fachinformation (deutsch)
• Dokument 1

---

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Tizanidin-TEVA^®6 mg Tabletten

2. QUALITATIVE uND QUANTITATIVE zusammensEtzung

Jede Tablette enthält 6 mg Tizanidin (als Hydrochlorid)

Sonstiger Bestandteil:

Jede Tablette enthält 113,53 mg Lactose

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette.

Weiße bis cremefarbene, beidseitig flache, runde Tabletten, 9 mm Durchmesser mit einseitiger Prägung „T6“.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von Spastizität in Zusammenhang mit Multipler Sklerose oder mit Schädigungen des Rückenmarks durch Verletzungen oder krankhafte Prozesse.

Zum Einnehmen.

Die Wirkung von Tizanidin auf die Spastik ist innerhalb 2 -3 Stunden nach der Einnahme am größten und es hat eine relativ kurze Wirkungsdauer. Der Zeitpunkt und die Häufigkeit der Einnahme sollten daher individuell angepasst werden, und Tizanidin sollte entsprechend den Bedürfnissen des Patienten in mehreren Einzeldosen, bis zu 3 - 4 mal täglich eingenommen werden. Es gibt beträchtliche Unterschiede im Ansprechen einzelner Patienten, so dass eine vorsichtige Dosiseinstellung erforderlich ist. Es sollte darauf geachtet werden, die Dosis, die die gewünschte therapeutische Wirkung hat, nicht zu überschreiten.

Üblicherweise wird mit einer Anfangsdosis von 2 mg begonnen, die in maximal halbwöchentlichen Schritten um jeweils 2 mg erhöht werden kann. Der optimale therapeutische Effekt wird in der Regel mit einer Tagesdosis zwischen 12 und 24 mg erreicht, die in 3 oder 4 gleich großen Dosen eingenommen wird.

Einzeldosen sollten 12 mg nicht überschreiten. Die Gesamttagesdosis sollte 36 mg nicht überschreiten.

Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) können bei therapeutischen Dosen auftreten, aber diese können durch eine langsame Dosissteigerung minimiert werden, so dass sie für den überwiegenden Teil der Patienten keinen limitierenden Faktor darstellen.

Absetzen der Behandlung

Ist ein Absetzten der Behandlung erforderlich, sollte die Dosis, insbesondere bei Patienten, die über einen langen Zeitraum hohe Dosen erhalten haben, langsam reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

Die Erfahrung bei älteren Patienten ist begrenzt und die Anwendung von Tizanidin wird nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken eindeutig überwiegt. Die pharmakokinetischen Daten lassen vermuten, dass die renale Clearance bei älteren Patienten bis zu 3-fach verringert sein kann.

Kinder und Jugendliche

Die Erfahrungen mit Tizanidin bei Patienten unter 18 Jahren sind begrenzt. Die Anwendung von Tizanidin wird bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatininclearance < 25 ml/min) sollte die Behandlung mit 2 mg einmal täglich begonnen werden, gefolgt von einer langsamen Dosissteigerung bis zum Erreichen der wirksamen Dosis. Die Dosiserhöhung sollte je nach Verträglichkeit und Wirksamkeit in Schritten von maximal 2 mg erfolgen. Es ist ratsam, zunächst langsam die einmal tägliche Dosierung zu steigern, bevor die Anzahl der täglichen Einnahmen erhöht wird. Die Nierenfunktion ist, wie für diese Patientengruppe angemessen, zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Tizanidin ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3. und 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Die Anwendung von Tizanidin bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist kontraindiziert, da Tizanidin überwiegend in der Leber metabolisiert wird.

Die gleichzeitige Anwendung von Tizanidin mit starken CYP1A2-Hemmern, wie z. B. Fluvoxamin oder Ciprofloxacin ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Tizanidin oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Cytochrom P450 (CYP)-Hemmer

Die gleichzeitige Anwendung von Tizanidin mit CYP1A2-Hemmern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Hypotonie

Während der Behandlung mit Tizanidin sowie durch Wechselwirkungen mit CYP1A2-Hemmern und/oder blutdrucksenkenden Wirkstoffen (siehe Abschnitt 4.5) kann es zum Auftreten einer Hypotonie kommen (siehe Abschnitt 4.8). Schwerwiegende Erscheinungsformen einer Hypotonie wie Bewusstseinsverlust und Kreislaufkollaps wurden beobachtet.

Absetzerscheinungen

Nach plötzlichem Absetzen von Tizanidin wurden, wenn es über einen langen Zeitraum, und/oder in hohen Tagesdosen, und/oder gleichzeitig mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln angewendet wurde, eine Rebound-Hypertonie und Tachykardie beobachtet. In Extremfällen kann die Rebound-Hypertonie zu einem zerebrovaskulären Insult führen. Tizanidin sollte nicht abrupt, sondern ausschleichend abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 4.8).

Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion benötigen unter Umständen eine niedrigere Dosierung; daher ist bei der Anwendung von Tizanidin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Herz-Kreislauferkrankungen, Leber- oder Nierenerkrankungen

Bei Patienten mit Herz- Kreislauferkrankungen, Koronarinsuffizienz oder Leber- oder Nierenerkrankungen ist Vorsicht geboten. Regelmäßige klinische Labor- und EKG-Untersuchungen werden während der Behandlung mit Tizanidin empfohlen.

Leberfunktionsstörungen

Über Leberfunktionsstörungen wurde in Zusammenhang mit Tizanidin berichtet. Es wird empfohlen, für alle Patienten vor der Behandlung einen Leberfunktionstest durchzuführen, um die Ausgangswerte festzulegen und vorbestehende Lebererkrankungen oder eine stark eingeschränkte Leberfunktion auszuschließen. Bei allen Patienten und besonders bei Patienten, die Symptome entwickeln, die auf eine Leberfunktionsstörung hinweisen, wie unerklärliche Übelkeit, Anorexie oder Müdigkeit, sollte die Leberfunktion während der ersten 4 Monate der Behandlung monatlich überwacht werden. Die Behandlung mit Tizanidin sollte abgesetzt werden wenn die SGPT (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase)- und/oder SGOT (Serum-Glutamat-Oxalat-Transaminase)-Spiegel konstant über dem 3-fachen des oberen Normwertes liegen. Tizanidin ist bei Patienten mit Symptomen einer möglichen Hepatitis oder bei Auftreten eines Ikterus abzusetzen.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

CYP-Hemmer

Die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen, die bekanntermaßen die Aktivität von CYP1A2 hemmen, kann zu einem erhöhten Plasmaspiegel von Tizanidin führen (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Anwendung von Tizanidin mit Fluvoxamin oder Ciprofloxacin, beides CYP1A2 Hemmer beim Menschen, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da sie zu einem 33- bzw. 10fachen Anstieg der Tizanidin AUC führen. Dies kann zu einer klinisch relevanten und lang anhaltenden Hypotonie führen, die sich in Schläfrigkeit, Schwindel und verminderter psychomotorischen Leistungsfähigkeit äußert (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Tizanidin mit anderen CYP1A2-Hemmern, wie z.B. einige Antiarrhythmika (Amiodaron, Mexiletin, Propafenon), Cimetidin, einige Fluorochinolone (Enoxacin, Pefloxacin, Norfloxacin), Rofecoxib, oralen Kontrazeptiva und Ticlopidin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Vorsicht ist geboten, wenn Tizanidin mit Substanzen verordnet wird, die nachweislich das QT-Intervall verlängern. Eine EKG-Überwachung kann sinnvoll sein.

Antihypertonika

Da Tizanidin eine Hypotonie hervorrufen kann, verstärkt es unter Umständen die Wirkung von Antihypertonika, einschließlich Diuretika; daher ist bei Patienten, die Arzneimittel zur Blutdrucksenkung erhalten, Vorsicht geboten. Ebenso ist Vorsicht geboten, wenn Tizanidin zusammen mit Beta-Rezeptorenblockern oder Digoxin angewendet wird, da diese Kombination eine Hypotonie oder Bradykardie verstärken kann. Bei einigen Patienten wurde nach plötzlichem Absetzten von Tizanidin, das in Kombination mit Antihypertonika angewendet wurde, eine Rebound-Hypertonie und eine Tachykardie beobachtet. In Extremfällen kann die Rebound-Hypertonie zu einem cerebrovaskulärem Insult führen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Pharmakokinetische Daten nach Einzel- und Mehrfachdosen von Tizanidin weisen darauf hin, dass die Clearance von Tizanidin bei Frauen, die gleichzeitig orale Kontrazeptiva einnehmen, um ca. 50% verringert sein kann. Obwohl keine spezifischen pharmakokinetischen Studien zur Untersuchung von möglichen Wechselwirkungen zwischen oralen Kontrazeptiva und Tizanidin durchgeführt wurden, sollte die Möglichkeit des klinischen Ansprechens und/oder von Nebenwirkungen bei niedrigeren Tizanidin-Dosen in Betracht gezogen werden, wenn Tizanidin Patientinnen, die orale Kontrazeptiva einnehmen, verordnet wird. In klinischen Studien wurde über keine signifikanten Wechselwirkungen berichtet.

Alkohol oder zentral wirksame Stoffe können die sedierende Wirkung von Tizanidin verstärken.

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien ließen keine teratogenen Wirkungen beim Tier erkennen. Da keine kontrollierten Studien an schwangeren Frauen durchgeführt wurden, sollte Tizanidin jedoch während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, sofern nicht der Nutzen der Behandlung eindeutig das Risiko überwiegt.

Stillzeit

Obwohl nur eine geringe Menge an Tizanidin in die Muttermilch von Tieren übergeht, sollte Tizanidin von stillenden Frauen nicht eingenommen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Tizanidin hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen: Patienten, bei denen Benommenheit oder Schwindel auftreten, sollten darauf hingewiesen werden, keine Tätigkeiten auszuführen, die ein hohes Maß an Aufmerksamkeit erfordern.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen werden unten nach Organklassen entsprechend folgender Häufigkeitsangaben unterteilt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten, (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Halluzinationen*

Nicht bekannt: Angstzustände

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Benommenheit**, Müdigkeit**, Schwindel**

Selten: Schlafstörungen, Schlaflosigkeit

Nicht bekannt: Kopfschmerzen, Ataxie

Augenerkrankungen

Nicht bekannt: Akkommodationsstörungen

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie, Tachykardie (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

Nicht bekannt: Über verlängerte QT-Zeiten wurde in Postmarketing-Studien berichtet (siehe Abschnitt 4.9)

Gefässerkrankungen

Häufig: Blutdruckabfall**, Rebound-Hypertonie (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Mundtrockenheit**, Übelkeit**, gastrointestinale Störungen**

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Anstieg der Serumtransaminasenspiegel

Sehr selten: Hepatitis, Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Allergische Reaktionen (z.B. Pruritus und Ausschlag)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Muskelschwäche

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Nicht bekannt: Appetitverlust

* Halluzinationen sind selbstlimitierend ohne deutliche Anzeichen einer Psychose. Sie traten ausnahmslos bei Patienten auf, die gleichzeitig potentiell halluzinogene Substanzen, wie z.B. Antidepressiva einnahmen.

** Bei langsamer Steigerung der Tizanidin-Dosis sind diese Nebenwirkungen üblicherweise nicht so stark, dass ein Abbrechen der Behandlung erforderlich wäre.

4.9 Überdosierung

Die klinischen Erfahrungen sind begrenzt. In einem Fall nahm ein Erwachsener 400 mg Tizanidin ein und erholte sich ohne besondere Ereignisse. Er war mit Mannitol und Furosemid behandelt worden.

Symptome

Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bradykardie, QT-Verlängerung, Schwindel, Miosis, Atemnot, Koma, Ruhelosigkeit, Schläfrigkeit.

Behandlung

Allgemeine unterstützende Maßnahmen sind indiziert; zusätzlich ist zu versuchen, noch nicht resorbierten Wirkstoff mittels einer Magenspülung oder wiederholter Gaben hochdosierter Aktivkohle aus dem Gastrointestinaltrakt zu entfernen. Auf ausreichende Hydrierung des Patienten ist zu achten. Ansonsten ist symptomatisch zu behandeln.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Muskel- und Skelettsystem; Muskelrelaxantien, zentral wirkende Mittel; andere zentral wirkende Mittel

ATC-Code: M03B X02

Tizanidin ist ein zentral wirkendes Skelettmuskelrelaxans. Es wirkt hauptsächlich auf das Rückenmark, wo es den vorliegenden Studienergebnissen zufolge die präsynaptischen Alpha-₂-Rezeptoren stimuliert und dadurch die Freisetzung exzitatorischer Aminosäuren hemmt, die sonst die N-methyl-D-aspartat-(NMDA)Rezeptoren stimulieren würden. Die polysynaptische Signalübertragung am spinalen Neuronenübergang, die für den überschießenden Muskeltonus verantwortlich ist, wird somit unterbunden und der Muskeltonus reduziert. Tizanidin übt keine direkte Wirkung auf Skelettmuskeln, neuromuskuläre Übergänge oder monosynaptische spinale Reflexe aus. Neben seinen muskelrelaxierenden Eigenschaften hat Tizanidin auch eine moderate, zentrale analgetische Wirkung.

Beim Menschen verringert Tizanidin den pathologisch erhöhten Muskeltonus einschließlich des Widerstands gegen passive Bewegung, und es lindert schmerzhaften Spasmus und Klonus.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Tizanidin wird rasch resorbiert; der maximale Plasmaspiegel wird ca. 1 Stunde nach der Einnahme erreicht.

Verteilung

Tizanidin wird nur zu ca. 30% an Plasmaproteine gebunden. In Tierstudien passierte es in hohem Maße die Blut-Hirn-Schranke. Das mittlere Verteilungsvolumen (V_GG) im Gleichgewichtszustand nach intravenöser Gabe lag bei 2,6 l/kg.

Stoffwechsel

Tizanidin wird zwar gut resorbiert, jedoch begrenzt der First-pass-Stoffwechsel die Plasmaverfügbarkeit auf 34 % der intravenösen Dosis. Tizanidin wird in der Leber rasch und umfassend abgebaut. Tizanidin wird in vitrovorwiegend durch Cytochrom P450 1A2 metabolisiert.

Ausscheidung

Die Stoffwechselprodukte werden primär über die Nieren eliminiert (ca. 70 % der verabreichten Dosis) und scheinen inaktiv zu sein.

Die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs beträgt ca. 53% nach einer Einzeldosis von 5 mg und ca. 66% nach einer dreimal täglichen Gabe von 4 mg. Die Eliminationshalbwertszeit von Tizanidin aus dem Plasma der Patienten beträgt 2–4Stunden.

Linearität

Im Dosisbereich von 4 bis 20 mg verläuft die Pharmakokinetik von Tizanidin linear. Aufgrund der geringen intraindividuellen Schwankungen der pharmakokinetischen Parameter (C_maxund AUC) sind die Plasmaspiegel nach oraler Einnahme zuverlässig vorhersehbar.

Eigenschaften bei bestimmten Patientengruppen

Die pharmakokinetischen Parameter von Tizanidin sind nicht geschlechtsabhängig.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 25 ml/min) lag der maximale Plasmaspiegel doppelt so hoch wie bei gesunden Probanden, und die terminale Halbwertszeit verlängerte sich auf rund 14 Stunden. So waren auch die AUC-Werte erheblich höher (durchschnittlich rund 6-fach erhöht; siehe Abschnitt 4.4).

Abhängigkeit von der Nahrungsaufnahme

Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf das pharmakokinetische Profil der Tizanidin Tabletten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Tizanidin besitzt ein geringes Maß an akuter Toxizität. Anzeichen einer Überdosierung wurden bei Tieren nach Einzeldosen > 40 mg/kg beobachtet und stehen mit der pharmakologischen Aktivität der Substanz in Zusammenhang.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Die toxischen Wirkungen von Tizanidin hängen vorwiegend mit seiner pharmakologischen Aktivität zusammen. In Studien an Nagetieren zur subchronischen und chronischen Gabe von Dosen von 24 und 40 mg/kg pro Tag führte die ₂-agonistische Wirkung zur Stimulation des Zentralnervensystems mit z.B. motorischer Erregung, Aggressivität, Tremor und Krämpfen.

Anzeichen einer zentral vermittelten Muskelrelaxation, z. B. Sedierung und Ataxie, traten in Studien zur subchronischen und chronischen oralen Verabreichung niedrigerer Dosen an Hunden häufig auf. Solche im Zusammenhang mit der myotonolytischen Aktivität des Wirkstoffs stehenden Symptome wurden in einer 13-wöchigen Hundestudie zur Gabe von 1 - 4 mg/kg pro Tag sowie einer 52-wöchigen Hundestudie zur Gabe von 1,5 mg/kg pro Tag beobachtet.

Eine Verlängerung des QT-Intervalls sowie Bradykardie traten in chronischen Toxizitätsstudien an Hunden bei Dosen ab 1,0 mg/kg pro Tag auf.

Retinale Atrophie und Hornhauttrübung wurden in Studien zur chronischen Toxizität bei Ratten beobachtet. Die höchste Dosis ohne beobachtete unerwünschte Wirkungen lag bei der Ratte unter 1 mg/kg/Tag.

In mehreren Toxizitätsstudien war unter höheren Dosen ein leichter Anstieg der Lebertransaminasen im Serum zu verzeichnen, der nicht durchgängig mit histopathologischen Veränderungen in der Leber assoziiert war.

Mutagenität

Verschiedene in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von Tizanidin.

Karzinogenität

Zwei Langzeitstudien an Mäusen (78 Wochen) und Ratten (104 Wochen) mit in der Nahrung verabreichten Dosen bis zu 9 mg/kg pro Tag (Ratten) bzw. bis zu 16 mg/kg pro Tag (Mäuse) ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial. Bei diesem Dosisniveau, das dem Rückgang der Wachstumsrate zufolge der maximal verträglichen Dosis entspricht, waren keine therapiebedingten neoplastischen oder prä-neoplastischen Pathologien zu beobachten.

Reproduktionstoxizität

Bei trächtigen Ratten und Kaninchen traten unter Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag Tizanidin keine embryotoxischen oder teratogenen Effekte auf. Dosen von 10 - 100 mg/kg/Tag waren jedoch bei den Ratten maternaltoxisch und bewirkten fetale Entwicklungsverzögerungen in Form von geringerem Fetalgewicht und verzögerter skelettaler Ossifikation.

Bei weiblichen Ratten, deren Behandlung von vor der Begattung bis zur Laktation oder von der späten Trächtigkeit bis zum Absetzen der Jungtiere dauerte, traten dosisabhängige (10 und 30 mg/kg pro Tag) Verlängerungen der Tragezeit sowie Dystokien auf, die zu einem Anstieg der fetalen Mortalität und Entwicklungsverzögerungen führten. Diese Auswirkungen wurden der pharmakologischen Wirkung von Tizanidin zugeschrieben. Bei einer Dosis von 3 mg/kg pro Tag waren keine Auswirkungen auf die Entwicklung zu beobachten, allerdings trat bei den behandelten Muttertieren eine sedierende Wirkung auf.

Der Übertritt von Tizanidin und/oder seinen Metaboliten in die Milch von Nagetieren ist beobachtet worden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

Lactose

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Stearinsäure [pflanzlich]

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen.

Packungsgrößen mit 20, 50, 100 Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

TEVA GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8. ZUlassungsnummer

74235.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

17.05.2010 / 24.08.2011

10. Stand der Information

März 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig