Vorgesehener Wortlaut der Fachinformation

Tobramaxin^®

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Tobramaxin^®Augentropfen, Tobramaxin^®Augensalbe

Wirkstoff: Tobramycin

2. Qualitative und Quantitative Zusammensetzung

Tobramaxin^®Augentropfen 1 ml enthält: Tobramycin 3 mg

Tobramaxin^®Augensalbe 1 g enthält: Tobramycin 3 mg

Die vollständige Auflistung der sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1

3. Darreichungsformen

Augentropfen

Augensalbe

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Bakterielle Infektionen des äußeren Auges und der vorderen Augenabschnitte durch tobramycinempfindliche Keime (z.B. Blepharitis, Blepharokonjunktivitis, Konjunktivitis, Keratitis).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zur Anwendung am Auge

Tobramaxin Augentropfen

Bei leichten bis mittelschweren Infektionen können alle 4 Stunden 1 bis 2 Tropfen in den Bindehautsack des infizierten Auges getropft werden.

Bei schweren Infektionen (Pseudomonas aeruginosa) kann halbstündlich bis stündlich getropft werden.

Tobramaxin Augensalbe

Bei leichten bis mittelschweren Infektionen kann ein 1,5 cm langer Salbenstrang 2 bis 3 x täglich in den Bindehautsack des infizierten Auges appliziert werden. Bei schweren Infektionen (Pseudomonas aeruginosa) kann alle 3 bis 4 Stunden ein 1,5 cm langer Salbenstrang in das infizierte Auge eingebracht werden.

Die Dosierung sollte jedoch reduziert werden, wenn nach dem klinischen Urteil nicht mehr mit dem Vorhandensein vermehrungsfähiger Erreger zu rechnen ist.

Kombinationstherapie

Wird eine kombinierte Behandlung mit Augentropfen und Augensalbe durchgeführt, so werden die Augentropfen tagsüber und die Augensalbe abends vor dem Schlafengehen angewendet.

Nach 5-7 Tagen ist die Infektion normalerweise abgeklungen. Die Behandlung sollte dann noch zusätzlich für 2-3 Tage fortgesetzt werden. Nur in begründeten Fällen und nach Rücksprache mit einem Arzt darf die Anwendungsdauer 14 Tage überschreiten.

Um eine Verunreinigung der Augensalbe oder der Augentropfen zu vermeiden, muss sorgfältig darauf geachtet werden, dass die Augenlider und die umgebenden Augenpartien oder sonstige Oberflächen nicht mit der Tropferspitze der Flasche oder der Tubenspitze berührt werden. Die Tube oder Flasche sind nach Gebrauch gut zu verschließen. Die Tube darf nicht ohne Verschlusskappe abgelegt oder aufbewahrt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Als absolute Kontraindikation gilt eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Tobramycin oder ein verwandtes Aminoglykosid (selten) sowie gegen einen der anderen Bestandteile von Tobramaxin Augentropfen und Augensalbe. Tobramycin sollte bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz und bei vorbestehender Innenohrschwerhörigkeit nur bei vitaler Indikation angewandt werden. Weitere relative Gegenanzeigen sind wegen der potenziellen Gefahr einer neuromuskulären Blockade neuromuskuläre Vorerkrankungen und die gleichzeitige Verabreichung nichtdepolarisierender Muskelrelaxanzien.

Wegen der Gefahr der Resistenzentwicklung sollte Tobramycin in der Opthalmologie nicht bei Bagatellerkrankungen eingesetzt werden.

Ist eine Entzündung durch Keime verursacht, die auf das Präparat nicht ansprechen, so ist das Präparat abzusetzen und durch ein anderes zu ersetzen. Die Entscheidung darüber, ob eine Resistenz vorliegt oder nicht, kann nur der behandelnde Arzt treffen, der den Krankheitsverlauf genau kontrollieren muss (in schweren Fällen täglich oder sogar halbtäglich). Hat der Arzt einen größeren Kontrollzeitraum vereinbart und tritt während diese Zeitraums unter der Therapie eine merkliche Verschlechterung ein, so ist der Arzt sofort wieder zu konsultieren. Der Patient darf bis zur Entscheidung über die weitere Behandlung nichts an der laufenden Therapie ändern.

Augensalben und Augentropfen sind nicht zur Injektion ins Augeninnere bestimmt.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Benzalkoniumchlorid kann Irritationen am Auge hervorrufen.

Hinweis für Kontaktlinsenträger:

Während der Therapie mit Tobramaxin sollten keine Kontaktlinsen getragen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe anderer potenziell nephro- und ototoxischer Pharmaka sollte vermieden werden. Hierzu zählen Polymyxin B, Colistin, Cephalosporine der ersten Generation (z.B. Cefalotin), Vancomycin, Cisplatin und Etacrynsäure.

Bei gleichzeitiger Gabe von Muskelrelaxantia ist das Risiko einer neuromuskulären Blockade zu beachten. Durch Injektion von Calciumchlorid (Tubocurarin) kann eine solche Blockade aufgehoben werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tobramycin ist plazentagängig, doch liegen fetale Konzentrationen unter den mütterlichen Serumkonzentrationen. Experimentelle Untersuchungen zeigten das potenzielle Risiko für angeborene Hörstörungen, die klinisch bisher aber nicht beobachtet wurden. Aus diesem Grund muss im 1. Trimenon der Schwangerschaft und nach Möglichkeit auch im weiteren Verlauf auf Tobramycin verzichtet werden.

Stillzeit

Aminoglykoside werden nur in geringer Konzentration in die Muttermilch abgegeben. Wegen fehlender Resorption ist nicht mit unerwünschten toxischen Wirkungen bei gestillten Säuglingen zu rechnen.

Nach der Anwendung von Tobramaxin Augensalbe oder Augentropfen kann es kurzfristig zu verschwommenem Sehen kommen. Patienten sollten nicht am Straßenverkehr teilnehmen, ohne sicheren Halt arbeiten oder Maschinen bedienen, bevor diese Beeinträchtigung abgeklungen ist.

4.8 Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen (wurden bei 1 bis 10% der Patienten beobachtet)

Augenerkrankungen: Irritationen am Auge einschließlich vorübergehenden Brennens nach der Applikation der Salbe, Augenrötung, verstärktes Tränen der Augen, trockenes Auge, Juckreiz oder Schwellung des Augenlides.

Wie mit anderen lokal applizierten Aminoglykosiden können unter Tobramycin häufig (weniger als 3 von 100 Patienten) allergische oder, nach Tagen, toxische Reaktionen an der Bindehaut oder Hornhaut auftreten, die sich in Lidjucken, Lidsschwellung oder eines konjunktivalen Erythems äußern können. In diesen Fällen sollte das Medikament sofort abgesetzt werden.

Sehr seltene Nebenwirkungen (wurden bei weniger als 0,01% der Patienten beobachtet). Dabei ist der ursächliche Zusammenhang zwischen der Anwendung von Tobramycin und den beobachteten Nebenwirkungen unsicher.

Erkrankungen des Nervensystems: Neuropathie, Koordinationsstörungen

Erkrankungen der Sinnesorgane: Hörverlust nach Anwendung am Ohr

Erkrankungen der Haut: Ekzem, Urtikaria, Dermatitis, Wundheilungsverzögerung

4.9 Überdosierung

Aufgrund der begrenzten Aufnahmefähigkeit des Bindehautsackes für Ophthalmika sind Überdosierungen mit Tobramaxin praktisch ausgeschlossen.

Tobramycin wird oral praktisch nicht resorbiert. Aufgrund dessen sind Intoxikationserscheinungen nach versehentlicher oraler Aufnahme ebenfalls auszuschließen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmologika, Antiinfektiva. ATC: S01AA12

Tobramycin ist ein hochwirksames Breitband-Antibiotikum der Aminoglykosid-Klasse mit schnell einsetzender bakterizider Wirkung. Seinen Primäreffekt auf Bakterienzellen erzielt es durch Hemmung von Aufbau und Synthese der Polypeptidkette auf dem Ribosom.

Antibakterielles Wirkspektrum

Zur Differenzierung empfindlicher von intermediär empfindlichen und intermediär empfindlicher von resistenten Organismen werden folgende MHK-Grenzkonzentrationen empfohlen: S 4 mg/ml (EUCAST), R 8 mg/ml (EUCAST).

Die Resistenzprävalenz kann für bestimmte Stämme geographisch und zeitlich variieren. Bedeutsame lokale Resistenzdaten sollten daher, speziell bei der Behandlung von schwerwiegenden Infektionen, berücksichtigt werden. Falls nötig sollte fachlicher Rat eingeholt werden, wenn die lokale Resistenzlage die Brauchbarkeit des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionsarten fraglich erscheinen lässt. Die vorliegende Information kann lediglich Anhaltspunkte für die Wahrscheinlichkeit einer Keimempfindlichkeit gegenüber dem in Tobramaxin^® Augentropfen und Tobramaxin^® Augensalbe vorliegenden Tobramycin liefern. Hier werden nur die Bakterien-Spezies aufgeführt, die allgemein für eine Infektion des äußeren Auges wie z. B. Konjunktivitis verantwortlich sind.

Die Angabe der Grenzkonzentrationen, die Isolate als empfindlich oder resistent klassifizieren, ist in sofern nützlich, als sich durch sie die klinische Wirksamkeit von systemisch verabreichten Antibiotika abschätzen lässt. Bei topischer Gabe sehr hoher Konzentrationen eines Antibiotikums unmittelbar am Ort der Infektion sind diese Angaben der Grenzkonzentrationen jedoch nicht länger anwendbar. Die meisten Isolate, die im Bereich der systemischen Grenzkonzentrationen als resistent zu bezeichnen sind, können topisch sehr wohl erfolgreich behandelt werden.

In in-vitro Studien hat sich Tobramycin als aktiv gegen die meisten Stämme der am häufigsten vorkommenden okulären Erreger und der häufigsten Bakterien der Hautflora erwiesen. Diese Stämme sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:

Kategorie	Häufigkeit einer erworbenen Resistenz in Europa
EMPFINDLICHE SPEZIES / Aerobe Gram-positive Keime Corynebacterium spp. Staphylococcus aureus Methicillin -Sa* Staphylococcus epidermidis Methicillin -Sa* Andere Coagulase-negative Staphylokokken	0 – 3 % 0 – 3 % 0 – 28 % 0 – 40 %
Aerobe Gram-negative Keime Acinetobacter spp.* Citrobacter spp.	0 % 0 %
Escherichia coli* Enterobacter spp. Haemophilus influenzae*	0 % 0 % 0 %
Klebsiella spp. Moraxella spp.* Proteus spp. Pseudomonas aeruginosa*	0 % 0 % 0 % 0 %
MÄSSIG EMPFINDLICHE SPEZIES (in vitro, intermediäre Empfindlichkeit) Aerobe Gram-negative Keime Serratia marcescens	50 – 70 % 30 – 40 %
INTRINSISCH RESISTENTE SPEZIES Aerobe Gram-positive Keime Enterokokken Staphylococcus aureus Methicillin -R a Staphylococcus epidermidis Methicillin –R a Streptococcus pneumoniae* Streptococcus spp.*
Aerobe Gram-negative Keime Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia
Anaerobe Keime Obligatorisch anaerobe Bakterien
Andere Chlamydia spp. Mycoplasma spp. Rickettsia spp.

^aMethicillin-empfindlich (S), Methicillin-resistent (R). Der Resistenz-Phänotyp Beta-Lactam (d. h. Methicillin; Penicillin) ist nicht mit dem Aminoglycosid-Resistenzphänotyp verbunden und sind unabhängig von Virulenz-Phänotypen. Einige Methicillin-resistente (R) Stämme des S. aureus(MRSA) sind Tobramycin-empfindlich (MHK: S < 4); umgekehrt sind einige Methicillin-empfindliche (S)
S. aureus-Stämme (MSSA) resistent gegenüber Tobramycin (MHK: S > 8).

In einigen europäischen Ländern kann bei bis zu 50 % aller Staphylokokken eine Methicillin-Resistenz vorliegen

Weitere Angaben

Die Kreuzresistenz zwischen Aminoglykosiden (z. B. Gentamycin und Tobramycin) ist auf die Spezifität der Enzymmodifikationen durch Adenyltransferase (ANT) und Acetyltransferase (ACC) zurückzuführen. Die Kreuzresistenz ist jedoch aufgrund der unterschiedlichen Spezifität der verschiedenen modifizierenden Enzyme zwischen den einzelnen Aminoglykosid-Antibiotika unterschiedlich. Häufigster Mechanismus für eine erworbene Resistenz gegen Aminoglykoside ist die antibiotische Inaktivierung durch Plasmid- und Transposon-kodierte modifizierende Enzyme.

Nach oraler Verabreichung findet keine nennenswerte intestinale Resorption statt. Die Anwendung erfolgt parenteral, lokale Anwendung ist am Auge möglich.

Nach intramuskulärer Injektion von 1 mg/kg Körpergewicht werden nach 30 bis 60 min mittlere maximale Serumkonzentrationen zwischen 4 und 6 µg/ml gemessen. Intravenöse Kurzinfusion über 15 bis 30 min resultiert in vergleichbaren Konzentrationen. Maximale Serumkonzentrationen sollen bei schweren gramnegativen Infektionen zwischen 5 und 10 µg/ml liegen.

Nach parenteraler Applikation penetriert Tobramycin nur unwesentlich durch die intakte Blutkammerschranke, weshalb nur minimale Konzentrationen des Antibiotikums im Glaskörper, im Kammerwasser und im Hornhautgewebe nachgewiesen werden.

In der Augenheilkunde ist die lokale Gabe anderen Applikationsarten überlegen. Bei tierexperimentellen Untersuchungen konnten nach topischer Tropfenapplikation entsprechende Wirkstoffkonzentrationen in der Tränenflüssigkeit nachgewiesen werden. Für die Penetration des Wirkstoffes in das Augeninnere stellt das Hornhautepithel die entscheidende Diffusionsbarriere dar. Nach lokaler Applikation steigen die Wirkstoffspiegel in Tränenflüssigkeit, Konjuktiva, Kornea und auch im Serum dosisabhängig. Die Wirkstoffspiegel im Kammerwasser sind nach einmaliger Applikation einer 0,3%igen Tobramycinlösung minimal, können jedoch bei Anwendung höher konzentrierter Augentropfen nachgewiesen werden. Nach subkonjunktivaler Tobramycinapplikation werden im Kammerwasser nach 1 bis 2 Stunden therapeutische Titer erreicht. Dabei ist allerdings auch die systemische Absorption zu berücksichtigen: Im Tierversuch werden nach einer Applikation von 20 mg Tobramycin subkonjunktival nach 30 Minuten Plasmaspiegel von 5 µg/ml erreicht. Aus Tierexperimenten lässt sich schließen, dass insbesondere bei der experimentellen Pseudomonas-Keratitis die topische Applikation in Tropfenform der Anwendung in Salbenform oder der subkonjuktivalen bzw. intramuskulären Gabe weit überlegen ist.

Das mittlere Verteilungsvolumen von Tobramycin entspricht mit 0,22 l/kg dem Extrazellulärraum. Bei Früh- und Neugeborenen findet sich in Abhängigkeit vom Gestationsalter ein wesentlich höheres Verteilungsvolumen, welches mit zunehmendem Lebensalter abnimmt. Die höchsten Organkonzentrationen finden sich in der Niere. Durch selektive Aufnahme und/oder verzögerte Freisetzung kommt es zur Anreicherung besonders in den Tubuluszellen. Die niedrigsten Gewebekonzentrationen werden im ZNS gemessen. Der Übertritt von Tobramycin in den Liquor cerebrospinalis ist auch bei entzündeten Meningen gering. Auch in der Galle finden sich niedrige Tobramycin-Konzentrationen. Bei entzündlichen Prozessen lassen sich nach Mehrfachapplikation therapeutisch wirksame Konzentrationen in peritonealen, pleuralen und synovialen Exsudaten nachweisen. Tobramycin wird nicht an Serumproteine gebunden.

Tobramycin wird ausschließlich renal durch glomeruläre Filtration in unveränderter, mikrobiologisch aktiver Form ausgeschieden. Die Halbwertszeit während der Eliminationsphase liegt bei durchschnittlich 2 Stunden. Nach 8 bis 12 Stunden erfolgt verzögerte Freisetzung aus sogenannten tiefen Kompartimenten, z.B. der Nierenrinde.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Letale Dosen von Tobramycin verursachen Hypoaktivität und Atemdepression. Bei Langzeitanwendung kann sich dosisabhängig progrediente Niereninsuffizienz entwickeln.

Durch Tobramycin kann sowohl der vestibuläre als auch der kochleäre Anteil des 8. Hirnnervs geschädigt werden. Toxische Konzentrationen von Tobramycin können degenerative Veränderungen bis zur Nekrose an den sensorischen Haarzellen auslösen. Folgen sind Störungen der mechanoelektrischen Transduktion mit Hörverlust und Labyrinthitis. Das Ausmaß der Schädigung ist dosisabhängig. Die kochleäre Toxizität betrifft zuerst die basale Windung des Corti-Organs mit Hörverlust im Hochtonbereich.

Durch Tobramycin kann in toxischen Dosen ein nichtoligurisches, akutes Nierenversagen hervorgerufen werden. Ursache ist eine Anreicherung in den proximalen Tubuluszellen nach aktiver Aufnahme. Diese resultiert in tubulärer Dysfunktion wie gestörter Konzentrationsfähigkeit, Proteinurie und Glukosurie. Histopathologisch finden sich degenerative Veränderungen am Tubulus bis zur Nekrose. Auch nephrotoxische Reaktionen treten in Abhängigkeit von der Therapiedauer und -dosis auf. Vergleichende experimentelle Untersuchungen zeigten übereinstimmend eine geringe Nephrotoxizität von Tobramycin im Vergleich zu Gentamicin. Nach hohen Dosen von Tobramycin bei Meerschweinchen während der zweiten Hälfte der Schwangerschaft fanden sich bei Müttern und Neugeborenen Zeichen für Ototoxizität. Untersuchungen an anderen Tierspezies ergaben keine Hinweise auf Teratogenität, Embryotoxizität oder postnatale Entwicklungsstörungen durch Tobramycin.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tobramaxin Augentropfen: Benzalkoniumchlorid, Borsäure, Natriumchlorid, Natriumsulfat, Tyloxapol, Schwefelsäure und/oder Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung), gereinigtes Wasser.

Tobramaxin Augensalbe

Weißes Vaselin, dickflüssiges Paraffin, Chlorobutanol wasserfrei.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Tobramaxin Augentropfen und Augensalbe:

im unversehrten Behältnis: 3 Jahre, nach Anbruch: 4 Wochen

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Tobramaxin Augentropfen:

Nicht über 25°C lagern.

Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen

Tobramaxin Augensalbe:

Nicht über 25 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern.

6.5 Art und Inhalt der Behältnisse

5 ml Tropfflasche mit Augentropfen, Tube mit 3,5 g Augensalbe

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Alcon Pharma GmbH

Blankreutestr. 1

79108 Freiburg

8. Zulassungsnummern

Tobramaxin^®Augentropfen: 1754.00.00

Tobramaxin^®Augensalbe: 37896.00.00

9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Tobramaxin^®Augentropfen: 29.07.1981/ 11.02.2005

Tobramaxin^®Augensalbe: 30.11.1998/ 11.02.2005

10. Stand der Information

Dezember 2007

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig