Toctino 10 Mg Weichkapseln

Document: 22.08.2014 Fachinformation (deutsch) change

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Toctino® 10 mg Weichkapseln Toctino® 30 mg Weichkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Toctino 10 mg Weichkapseln

Eine Weichkapsel enthält 10 mg Alitretinoin

Toctino 30 mg Weichkapseln

Eine Weichkapsel enthält 30 mg Alitretinoin

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Toctino 10 mg Weichkapseln

Sojaöl. Jede 10 mg Weichkapsel enthält 176,50 mg Sojaöl.

Sorbitol. Jede 10 mg Weichkapsel enthält 20,08 mg Sorbitol.

Toctino 30 mg Weichkapseln

Sojaöl. Jede 30 mg Weichkapsel enthält 282,40 mg Sojaöl.

Sorbitol. Jede 30 mg Weichkapsel enthält 25,66 mg Sorbitol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Weichkapseln

Toctino 10 mg Weichkapseln

Braune, ovale, etwa 11 mm lange und 7 mm breite Kapseln, gekennzeichnet mit „A1“ Toctino 30 mg Weichkapseln

Rotbraune, ovale, etwa 13 mm lange und 8 mm breite Kapseln, gekennzeichnet mit „A3“.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Toctino ist angezeigt bei Erwachsenen mit schwerem chronischen Handekzem, das auf die Behandlung mit potenten topischen Kortikosteroiden nicht anspricht.

Patienten, bei denen das Ekzem überwiegend hyperkeratotische Eigenschaften hat, reagieren in der Regel besser auf die Behandlung als Patienten, deren Ekzem in Form eines Pompholyx auftritt (siehe Abschnitt

5.1) .

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Toctino darf nur von Dermatologen oder Ärzten verschrieben werden, die mit der Anwendung systemischer Retinoide vertraut sind und umfassende Kenntnisse über die Risiken einer systemischen Behandlung mit Retinoiden und die notwendigen Sicherheitsmaßnahmen besitzen. Die Verschreibung von Toctino an gebärfähige Frauen sollte auf eine Behandlungsdauer von 30 Tagen beschränkt werden. Bei einer fortgesetzten Behandlung ist eine erneute Verschreibung erforderlich. Schwangerschaftstest, Verschreibung und Abgabe von Toctino sollten idealerweise am gleichen Tag erfolgen. Die Abgabe von Toctino sollte innerhalb von maximal 7 Tagen ab dem Rezeptdatum erfolgen.

Die empfohlene Dosisspanne beträgt 10 mg - 30 mg einmal täglich.

Die empfohlene Anfangsdosis für Toctino beträgt 30 mg täglich. Eine Reduzierung der täglichen Dosis auf 10 mg kann in Betracht gezogen werden, wenn der Patient auf die höhere Dosis mit nicht zu verantwortenden Nebenwirkungen reagiert. In klinischen Prüfungen, bei denen Dosierungen von einmal täglich 10 mg bzw. 30 mg geprüft wurden, erzielten beide Dosierungen ein Abklingen der Erkrankung.

Die 30 mg-Dosis führte zu einem rascheren Ansprechen und einer höheren Ansprechrate. Die einmal tägliche Dosis von 10 mg ging mit weniger unerwünschten Ereignissen einher (siehe Abschnitte 4.4 und

5.1) .

Je nach Ansprechen dauert ein Behandlungszyklus mit Toctino normalerweise 12 bis 24 Wochen. Bei Patienten, die nach den ersten 12 Wochen der Behandlung immer noch schwer erkrankt sind, sollte ein Abbruch der Therapie in Betracht gezogen werden. Im Falle eines Rückfalls können Patienten von einem weiteren Behandlungszyklus profitieren.

Die Kapseln sollten einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Wenn das Ekzem des Patienten bereits mit Standardmaßnahmen wie Hautschutz, Vermeidung von Allergenen und Reizstoffen und Behandlung mit potenten topischen Kortikosteroiden unter Kontrolle gebracht werden kann, sollte Toctino nicht verordnet werden.

Kinder und Jugendliche

Toctino wird nicht zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Toctino ist bei schwangeren Frauen absolut kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

Toctino ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, es werden alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms eingehalten (siehe Abschnitt 4.4).

Toctino enthält Sojaöl und Sorbitol. Patienten mit bestehenden Allergien gegen Erdnüsse oder Soja oder mit der seltenen, angeborenen Fructoseunverträglichkeit dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Toctino ist bei stillenden Frauen kontraindiziert.

Toctino ist außerdem kontraindiziert bei Patienten • mit Leberinsuffizienz

• mit schwerer Niereninsuffizienz

• mit nicht ausreichend eingestellter Hypercholesterinämie

• mit nicht ausreichend eingestellter Hypertriglyceridämie

• mit nicht ausreichend eingestelltem Hypothyreoidismus

• mit Hypervitaminose A

• mit einer Überempfindlichkeit gegenüber Alitretinoin, anderen Retinoiden, Soja, Erdnüssen oder einem der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• die gleichzeitig eine Tetrazyklin-Behandlung erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Schwangerschaftsverhütungsprogramm

Dieses Arzneimittel ist TERATOGEN.

Toctino ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, dass alle folgenden Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms eingehalten werden:

• Die Patientin versteht das teratogene Risiko.

• Die Patientin versteht die Notwendigkeit einer strengen monatlichen Überwachung.

• Die Patientin versteht und akzeptiert die Notwendigkeit einer zuverlässigen, kontinuierlichen

Empfängnisverhütung 1 Monat vor der Behandlung, während der Behandlung und 1 Monat nach Beendigung der Behandlung. Es müssen mindestens eine, vorzugsweise zwei sich ergänzende Maßnahmen zur Empfängnisverhütung, inklusive einer Barrieremethode, angewandt werden.

• Auch im Falle einer Amenorrhö muss die Patientin alle Anweisungen für eine zuverlässige Empfängnisverhütung befolgen.

• Die Patientin muss in der Lage sein, die Maßnahmen zur Empfängnisverhütung zuverlässig durchzuführen.

• Die Patientin ist über die möglichen Konsequenzen einer Schwangerschaft informiert und ist sich darüber im Klaren, dass sie sich bei einem Schwangerschaftsverdacht unverzüglich an ihren Arzt wenden muss.

• Die Patientin versteht die Notwendigkeit und akzeptiert, Schwangerschaftstests vor, während und 5 Wochen nach der Therapie durchführen zu lassen.

• Die Patientin bestätigt, dass sie die Gefahren und die bei der Anwendung von Toctino erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen verstanden hat.

Diese Voraussetzungen gelten auch für Frauen, die gegenwärtig sexuell nicht aktiv sind, es sei denn, der verschreibende Arzt ist der Meinung, dass zwingende Gründe das Risiko einer Schwangerschaft ausschließen.

Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass:

• die Patientin die Voraussetzungen für das o. g. Schwangerschaftsverhütungsprogramm erfüllt, einschließlich eines Nachweises, dass sie über ein angemessenes Verständnis verfügt.

• die Patientin bestätigt, dass sie die o. g. Voraussetzungen erfüllt.

• die Patientin seit mindestens 1 Monat vor Beginn der Behandlung eine, vorzugsweise zwei Methoden einer effektiven Empfängnisverhütung einschließlich einer Barrieremethode anwendet und die zuverlässige Empfängnisverhütung während der gesamten Behandlungsdauer und einen Monat nach Behandlungsende weiterführen wird.

• Schwangerschaftstests mit negativem Resultat vor, während und 5 Wochen nach dem Ende der Behandlung vorliegen. Die Daten und Ergebnisse der Schwangerschaftstests müssen dokumentiert werden.

• die Verschreibung von Toctino bei Frauen im gebärfähigen Alter auf eine Behandlungsdauer von 30 Tagen begrenzt ist. Im Falle einer Fortsetzung der Behandlung bedarf es einer neuen Verschreibung. Der Schwangerschaftstest, die Verschreibung und die Abgabe von Toctino sollten idealerweise am gleichen Tag erfolgen. Die Abgabe von Toctino muss aber spätestens 7 Tage nach der Verschreibung erfolgt sein.

Empfängnisverhütung

Patientinnen müssen umfassend zum Thema Schwangerschaftsverhütung informiert sein und über geeignete Methoden beraten werden, falls sie noch keine wirksame Empfängnisverhütung durchführen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen mindestens eine, vorzugsweise aber zwei sich ergänzende Formen der Empfängnisverhütung, inklusive einer Barrieremethode, anwenden. Die Empfängnisverhütung sollte, auch bei Patientinnen mit Amenorrhö, für mindestens 1 Monat nach dem Ende der Behandlung mit Toctino fortgesetzt werden.

Schwangerschaftstests

Es wird empfohlen, in Übereinstimmung mit den örtlichen Verfahrensweisen innerhalb der ersten 3 Tage des Menstruationszyklus ärztlich überwachte Schwangerschaftstests mit einer Mindestsensitivität von 25 mIU/ml wie folgt durchzuführen:

Einen Monat vor Behandlungsbeginn

Um die Möglichkeit auszuschließen, dass bereits vor Beginn der Empfängnisverhütung eine Schwangerschaft besteht, wird empfohlen, einen ersten Schwangerschaftstest unter ärztlicher Überwachung durchzuführen und dessen Datum und Befund zu dokumentieren. Der Zeitpunkt dieses Schwangerschaftstests sollte sich bei Patientinnen ohne regelmäßigen Zyklus an der sexuellen Aktivität der Patientin orientieren und ca. 3 Wochen nach dem letzten ungeschützten Geschlechtsverkehr der Patientin durchgeführt werden. Der verschreibende Arzt muss die Patientin über empfängnisverhütende Maßnahmen aufklären.

Bei Behandlungsbeginn

Ein ärztlich überwachter Schwangerschaftstest ist außerdem im Rahmen der Untersuchung, bei der Toctino verschrieben wird, bzw. innerhalb der letzten 3 Tage vor dem Untersuchungstermin beim verschreibenden Arzt durchzuführen. Dieser Schwangerschaftstest muss so lange hinausgeschoben werden, bis die Patientin mindestens 1 Monat lang eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung angewandt hat. Dieser Test soll sicherstellen, dass die Patientin nicht schwanger ist, wenn sie mit der Toctino-Behandlung beginnt.

Kontrolluntersuchungen

Kontrolluntersuchungen müssen in Intervallen von 28 Tagen durchgeführt werden. Die Notwendigkeit monatlicher, ärztlich überwachter Schwangerschaftstests sollte u. a. in Abhängigkeit der sexuellen Aktivität der Patientin und ihrer Menstruationsanamnese (Menstruationsanomalien, Ausbleiben von Perioden oder Amenorrhö) beurteilt werden. Sofern indiziert, muss der Kontrollschwangerschaftstest am Verschreibungstermin oder innerhalb der letzten 3 Tage vor dem Besuch beim verschreibenden Arzt erfolgen.

Am Behandlungsende

Fünf Wochen nach dem Ende der Behandlung müssen sich die Patientinnen zum Ausschluss einer Schwangerschaft einem abschließenden Schwangerschaftstest unterziehen.

Verschreibungs- und Abgabeeinschränkungen

Verordnungen von Toctino müssen für Frauen im gebärfähigen Alter auf einen Behandlungszeitraum von 30 Tagen limitiert sein. Eine Fortsetzung der Therapie erfordert eine erneute Verschreibung. Idealerweise sollten der Schwangerschaftstest, die Ausstellung des Rezeptes und die Abgabe von Toctino am selben Tag erfolgen. Die Abgabe von Toctino muss innerhalb von maximal 7 Tagen nach der Ausstellung des Rezeptes erfolgen.

Männliche Patienten

Geringe Mengen Alitretinoin wurden im Samen von gesunden Probanden gefunden, die mit 40 mg Alitretinoin behandelt wurden. Selbst unter der Annahme einer vollständigen vaginalen Resorption dieser Menge wäre die Wirkung auf die endogenen Plasmaspiegel der Partnerin vernachlässigbar und stellt daher kein Risiko für den Fötus dar, falls die Partnerin schwanger sein sollte. Weiterhin gibt es keinerlei Hinweise auf eine Anreicherung des Wirkstoffes im männlichen Samen. In präklinischen Studien konnte nach Behandlung mit Alitretinoin eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 5.3).

Männliche Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie ihr Arzneimittel nicht an andere weitergeben dürfen, insbesondere nicht an Frauen.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen

Die Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, das Arzneimittel niemals an andere Personen weiterzugeben und nicht benötigte Kapseln am Ende der Behandlung an ihre Apotheke zurückzugeben.

Patienten dürfen während und 1 Monat nach der Behandlung mit Toctino kein Blut spenden, da bei schwangeren Frauen, die eine solche Bluttransfusion erhalten, ein potenzielles Risiko für den Fötus besteht.

Aufklärungsmaterial

Um verschreibenden Ärzten, Apothekern und Patienten bei der Vermeidung einer fötalen Exposition gegenüber Alitretinoin zu helfen, wird der Zulassungsinhaber Aufklärungsmaterialien zur Verfügung stellen, welche die Warnungen zur Teratogenität von Toctino noch bestärken, Hinweise zur Empfängnisverhütung vor dem Behandlungsbeginn geben und Aufklärung über die Notwendigkeit von Schwangerschaftstests liefern. Alle Patienten, männlich und weiblich, müssen vom Arzt in vollem Umfang über das teratogene Risiko und die im Schwangerschaftsverhütungsprogramm dargelegten strengen Maßnahmen zur Empfängnisverhütung aufgeklärt werden.

Psychische Störungen

Bei mit systemischen Retinoiden (einschließlich Alitretinoin) behandelten Patienten wurde über Depressionen, Verstärkung von Depressionen, Angst, Aggressivität, Gemütsschwankungen, psychotische Symptome und in sehr seltenen Fällen über Suizidgedanken, Suizidversuche und Suizide berichtet. Bei Patienten, die in der Vergangenheit bereits unter Depressionen gelitten haben, ist besondere Vorsicht geboten. Mit Toctino behandelte Patienten müssen daher auf Anzeichen einer Depression überwacht und nötigenfalls einer angemessenen Behandlung zugeführt werden. Da eine Unterbrechung der Toctino-Behandlung möglicherweise zu einer unzureichenden Linderung der Symptome führt, kann eine weitere psychiatrische und psychologische Betreuung (Beratung) notwendig sein.

UV-Strahlung

Da die Wirkung von UV-Strahlung durch eine Retinoid-Therapie verstärkt wird, sollten Patienten sich keinem übermäßigen Sonnenlicht aussetzen und die unüberwachte Nutzung von Solarien vermeiden. Sofern erforderlich, sollte ein Sonnenschutzmittel mit einem Lichtschutzfaktor von mindestens 15 verwendet werden.

Patienten, die unter trockener Haut und trockenen Lippen leiden, sollte eine Feuchtigkeit spendende Salbe oder Creme und ein Lippenbalsam empfohlen werden.

Skelettmuskulatur-. Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Die Behandlung mit anderen systemischen Retinoiden wird mit Knochenveränderungen wie vorzeitigem Epiphysenschluss, Hyperostose und Kalzifizierung von Sehnen und Bändern assoziiert.

Bei mit Alitretinoin behandelten Patienten wurden Myalgien, Arthralgien und erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte im Serum beobachtet.

Augenerkrankungen

Die Behandlung mit Alitretinoin ist mit Augentrockenheit verbunden. Die Symptome klingen normalerweise am Behandlungsende von allein ab. Trockene Augen können durch Auftragen einer Feuchtigkeit spendenden Augensalbe oder eines Tränenersatzmittels behandelt werden. Es können Unverträglichkeitsreaktionen gegenüber Kontaktlinsen auftreten, die während der Behandlung das Tragen einer Brille erforderlich machen können.

Die Behandlung mit systemischen Retinoiden wurde mit einer Hornhauttrübung bzw.

Hornhautentzündung in Verbindung gebracht. Bei mit Alitretinoin behandelten Patienten wurde eine Beeinträchtigung des Nachtsehens beobachtet. All diese Effekte verschwinden in der Regel nach Beendigung der Behandlung.

Patienten mit Sehstörungen müssen an einen Augenarzt überwiesen werden. Gegebenenfalls kann ein Absetzen von Toctino notwendig sein.

Benigne Erhöhung des Schädelinnendrucks

Bei einer Behandlung mit systemischen Retinoiden, einschließlich Alitretinoin, wurde eine benigne Erhöhung des Schädelinnendrucks beobachtet, wobei einige dieser Fälle bei gleichzeitiger Anwendung von Tetrazyklinen auftraten (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.5). Zeichen und Symptome einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks sind unter anderem Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Visusstörungen und Papillenödem. Patienten, bei denen Anzeichen einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks auftreten, müssen die Behandlung mit Toctino unverzüglich abbrechen.

Fettstoffwechsel

Unter der Behandlung mit Alitretinoin wurden Fälle erhöhter Plasmacholesterin- und Triglyceridwerte beobachtet. Serumcholesterin und Triglyceride (Nüchternwerte) sollten überwacht werden.

Wenn eine Hypertriglyceridämie durch geeignete alimentäre und ggf. medikamentöse Maßnahmen nicht auf ein akzeptables Niveau einzustellen ist oder Symptome einer Pankreatitis auftreten (siehe Abschnitt 4.8), muss die Behandlung mit Toctino abgebrochen werden. Triglyceridwerte über 800 mg/dl (9 mmol/l) gehen gelegentlich mit einer akuten Pankreatitis einher, die tödlich verlaufen kann.

Schilddrüsenfunktion

Unter der Behandlung mit Alitretinoin wurden in Schilddrüsenfunktionstests Veränderungen, zumeist in Form einer reversiblen Senkung des Thyreotropinwerts (TSH) und des T4-Werts (freies Thyroxin), beobachtet.

Leber- und Gallenerkrankungen

Unter der Behandlung mit anderen systemischen Retinoiden kam es zu einem vorübergehenden und reversiblen Anstieg der Lebertransaminasen. In Fällen, bei denen eine klinisch relevante, anhaltende Erhöhung der Transaminasewerte auftritt, muss eine Reduzierung der Dosis oder ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Systemische Retinoide, einschließlich Alitretinoin, wurden bei Patienten ohne Darmerkrankungen in der Anamnese mit entzündlichen Darmerkrankungen (einschließlich lokal begrenzter Ileitis) in Verbindung gebracht. Bei Auftreten einer schweren Diarrhö sollte eine Untersuchung auf eine chronisch entzündliche

Darmerkrankung (CED) erfolgen. Im Falle einer derartigen Diagnose muss die Behandlung mit Toctino sofort abgebrochen werden.

Allergische Reaktionen

Im Zusammenhang mit systemischen Retinoiden wurde selten von anaphylaktischen Reaktionen, in einigen Fällen nach vorhergehender topischer Anwendung von Retinoiden berichtet. Allergische Hautreaktionen traten ebenfalls selten auf.

Es wurde von schweren Fällen einer allergischen Vaskulitis, oft in Verbindung mit Purpura (Hämatome und rote Flecken) an den Extremitäten und extrakutaner Beteiligung berichtet. Schwere allergische Reaktionen erfordern eine Unterbrechung der Behandlung und sorgsame Beobachtung.

Patienten mit Risikofaktoren

Bei Patienten mit Diabetes mellitus, starkem Übergewicht, kardiovaskulären Risikofaktoren oder Fettstoffwechselstörungen könnten unter der Behandlung mit Toctino häufigere Kontrollen der Serumlipidwerte und/oder des Blutzuckerspiegels notwendig sein. Es wird empfohlen, dass diese Patienten mit einer Anfangsdosis von einmal täglich 10 mg behandelt und - falls erforderlich - bis zur Maximaldosis von 30 mg hochtitriert werden.

Sorbitol

Toctino Weichkapseln enthalten Sorbitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten Toctino nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Alitretinoin wird durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) verstoffwechselt.

Die Patienten sollten vorsorglich vor einer Selbstbehandlung mit dem pflanzlichen Präparat Johanniskraut gewarnt werden, da es Anzeichen für eine mögliche Interaktion mit hormonellen Kontrazeptiva gibt, die auf Berichten über Durchbruchblutungen nach Einnahme von oralen Kontrazeptiva kurz nach dem Beginn einer Behandlung mit Johanniskraut beruhen. Es wurde von Schwangerschaften nach gleichzeitiger Einnahme von hormonellen Kontrazeptiva und Johanniskraut berichtet.

Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol führt zu einer Erhöhung des Alitretinoin-Spiegels und kann eine Reduzierung der Dosis erforderlich machen. Die Auswirkungen anderer CYP3A4-Inhibitoren wurden nicht untersucht. Alitretinoin beeinflusst die Pharmakokinetik von Ketoconazol nicht.

Eine 16%-ige Reduktion des Plasmaspiegels von Simvastatin wurde bei gleichzeitiger Verabreichung mit Alitretinoin beobachtet. Der Einfluss auf andere ähnliche Arzneimittel wurde nicht untersucht.

Simvastatin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alitretinoin.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Alitretinoin und Ciclosporin bzw. den oralen Kontrazeptiva Ethinylestradiol und Norgestimat wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Aufgrund des Risikos einer Hypervitaminose A darf Alitretinoin nicht gemeinsam mit Vitamin A oder anderen Retinoiden eingenommen werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Retinoiden und Tetrazyklinen wurden Fälle einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks (Pseudotumor cerebri) berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tetrazyklinen muss daher vermieden werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft_

Toctino ist bei schwangeren Frauen absolut kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn trotz der Schwangerschaftsverhütungsmaßnahmen während oder einen Monat nach der Behandlung mit Toctino eine Schwangerschaft eintritt, besteht ein hohes Risiko ernsthafter und schwerwiegender Missbildungen des Fötus.

Alitretinoin ist ein Retinoid und hat somit eine stark teratogene Wirkung. Zu den fetalen Missbildungen bei einer Exposition gegenüber Retinoiden gehören Anomalien des Zentralnervensystems (Hydrocephalus, Missbildungen/Anomalien des Kleinhirns, Microcephalie), Gesichtsdysmorphie, LippenKiefer-Gaumenspalte, Fehlbildungen des äußeren Gehörgangs (Fehlen der Ohrmuschel, schmaler oder fehlender äußerer Gehörgang), Fehlbildungen der Augen (Microphthalmie), kardiovaskuläre Fehlbildungen (konotrunkale Fehlbildungen wie Fallot-Tetralogie, Transposition der großen Gefäße, Septumdefekte), Fehlbildungen der Thymusdrüse und der Nebenschilddrüsen. Außerdem ist die Inzidenz von Spontanaborten erhöht.

Sollte bei einer mit Toctino behandelten Frau eine Schwangerschaft auftreten, muss die Behandlung abgebrochen und die Patientin zur Abklärung und Beratung an einen im Bereich der Teratologie spezialisierten oder erfahrenen Arzt überwiesen werden.

Stillzeit

Da Alitretinoin stark lipophil ist, ist der Übergang in die Muttermilch sehr wahrscheinlich. Aufgrund der möglichen Risiken für das gestillte Kind ist die Anwendung von Alitretinoin bei stillenden Müttern kontraindiziert.

Fertilität

Geringe Mengen Alitretinoin wurden im Samen von gesunden Probanden gefunden, die mit 40 mg Alitretinoin behandelt wurden. Selbst unter der Annahme einer vollständigen vaginalen Resorption dieser Menge wäre die Wirkung auf die endogenen Plasmaspiegel der Partnerin vernachlässigbar und stellt daher kein Risiko für den Fötus dar, falls die Partnerin schwanger sein sollte. Weiterhin gibt es keinerlei Hinweise auf eine Anreicherung des Wirkstoffs im männlichen Samen. Auf der Basis präklinischer Untersuchungen könnte die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit Toctino beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Unter der Behandlung mit Alitretinoin und anderen Retinoiden wurde eine Beeinträchtigung des Nachtsehens beobachtet. Patienten sollten auf dieses potenzielle Problem hingewiesen und zu entsprechender Vorsicht beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen in der Dunkelheit angehalten werden.

4.8 Nebenwirkungen

Die unter einer Alitretinoin-Therapie am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen sind Kopfschmerzen (30 mg: 21%; 10 mg: 11%), Gesichtsröte (30 mg: 5,9%; 10 mg: 1,6%) und Änderungen der Laborwerte in Form erhöhter Triglyceridwerte (30 mg: 35,4%; 10 mg: 17,0%), erhöhter Cholesterinwerte (30 mg: 27,8%; 10 mg: 16,7%), erniedrigter Thyreotropinwerte (TSH, 30 mg: 8,4%;

10 mg: 6,0%) und erniedrigter Werte an freiem T4 (30 mg: 10,5%; 10 mg: 2,9%). Diese reversiblen unerwünschten Wirkungen sind dosisabhängig und können durch eine Dosisreduzierung gemindert werden.

	Sehr häufig (> 1/10)	Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100)	Selten (> 1/10000 bis < 1/1000)	Nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Anämie, erhöhte Eisenbindungskapazität, Monozytopenie, Thrombozytose
Erkrankungen des Immunsystems					Anaphylakti sche Reaktionen, Überempfmd- lichkeit
Endokrine Erkrankungen		TSH erniedrigt, freies T4 erniedrigt
Psychiatrische Erkrankungen					Depression, Stimmungs- schwankun gen, Suizidgedan ken
Erkrankungen des Nervensystems	Kopf schmerzen			Benigne Erhöhung des Schädel-innendrucks
Augen erkrankungen		Konjunktivitis, trockenes Auge, Augenirritation	Verschwommenes Sehen, Katarakt		Verminderte Sehfähigkeit bei Dunkelheit
Gefäß erkrankungen		Gesichtsröte		Vaskulitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Epistaxis
Erkrankungen des Gastrointesti naltrakts					Entzündliche Darmerkran kung
Leber- und Gallenerkrankungen		Erhöhte Transaminasen^1-
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Trockene Haut, trockene Lippen, Cheilitis, Ekzem^1-, Dermatitis^1-, Erythem, Alopezie	Pruritus, Hautausschlag, Hautexfoliation, asteatotisches Ekzem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochen-		Arthralgie^1-, Myalgie^1-	Exostose, (Hyperostose-, Spondylitis ankylosans

erkrankungen

Untersu

chungen

Hypertrigly

ceridämie,

erniedrigte

Lipoproteine

(HDL),

Hypercho-

lesterolämie

Erhöhte

Kreatinphospho-kinase im Blut

¹⁾¹ Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war nicht höher als die Inzidenz unerwünschter Ereignisse in der entsprechenden Placebogruppe.

Mit Retinoiden (einschließlich Alitretinoin) werden psychische Beeinträchtigungen, insbesondere Depression, Stimmungsschwankungen und Suizidgedanken in Verbindung gebracht. In klinischen Prüfungen, die unter Ausschluss von Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen oder einer psychiatrischen Vorgeschichte erfolgten, wurden die Patienten anhand des CES-D-Score (Center for Epidemiological Studies-Depression) auf Depression überwacht. Bei Behandlung mit Alitretinoin wurden keine Änderungen im CES-D-Score beobachtet.

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden nicht in klinischen Studien mit Alitretinoin, aber bei anderen Retinoiden beobachtet: Diabetes mellitus, Farbenblindheit (eingeschränktes Farbensehen) und Unverträglichkeit von Kontaktlinsen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung mit systemischen Retinoiden wird mit Veränderungen in der Knochenmineralisierung und extraossären Verkalkungen in Verbindung gebracht. In klinischen Prüfungen zu Alitretinoin fanden sich bei Patienten mit chronischem Handekzem vor der Behandlung (Baseline) häufig degenerative Veränderungen der Wirbelsäule und Kalzifizierungen der Bänder, wobei bei einer kleinen Anzahl von Patienten während der Behandlung eine geringfügige Progression zu verzeichnen war. Diese Beobachtungen waren im Einklang mit altersbezogenen degenerativen Veränderungen. Knochendichtemessungen ergaben keinen Hinweis einer dosisabhängigen Wirkung auf die Knochenmineralisierung.

Sojaöl kann sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Alitretinoin ist ein Vitamin-A-Derivat. In onkologischen klinischen Studien wurde Alitretinoin in Dosierungen verabreicht, die mehr als das 10-fache der bei chronischem Handekzem verabreichten therapeutischen Dosis betrugen. Die beobachteten unerwünschten Wirkungen entsprachen der mit Retinoiden einhergehenden Toxizität und beinhalteten starke Kopfschmerzen, Diarrhö, Gesichtsröte und Hypertriglyceridämie. Diese Erscheinungen waren reversibel.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Dermatika

ATC-Code: D11AH04

Wirkmechanismus

Die pharmakologische Wirkung von Retinoiden lässt sich durch deren Wirkung auf die Zellvermehrung, Zelldifferenzierung, Apoptose, Angiogenese, Keratinisierung, Sebumsekretion und Immunmodulation erklären. Im Gegensatz zu anderen Retinoiden, die spezifische Agonisten entweder der RAR- oder der RXR-Rezeptoren sind, lagert sich Alitretinoin an Rezeptoren beider Rezeptorfamilien an. Der Wirkmechanismus von Alitretinoin beim chronischen Handekzem ist nicht bekannt. Alitretinoin zeigt eine immunmodulatorische und antiinflammatorische Wirkung, die für Hautentzündungen von Bedeutung ist. Die bei ekzematösen Hautläsionen exprimierten CXCR3-Liganden und CCL20-Chemokine werden in Zytokin-stimulierten Keratinozyten und Endothelzellen der Haut durch Alitretinoin herunterreguliert. Darüber hinaus unterdrückt Alitretinoin die Expansion Zytokin-aktivierter Leukozyten-Subpopulationen und Antigen-präsentierender Zellen.

Es wurde beobachtet, dass Alitretinoin beim Menschen nur einen minimalen Einfluss auf die Sebumsekretion hat.

Klinische Wirksamkeit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Toctino wurde bei Patienten mit schwerem, gegenüber topischen Kortikosteroiden refraktären, chronischen Handekzem (CHE) in zwei randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Studien der Phase 3 gezeigt.

Hauptzielkriterium bei diesen Studien war der Anteil an Patienten, deren Hände nach dem Physician’s Global Assessment (PGA) Score bei Therapieende vollständig oder fast vollständig abgeheilt waren. Die Behandlungsdauer betrug 12 bis 24 Wochen.

Die BACH-Studie (Benefit of Alitretinoin in Chronic Hand Dermatitis Study) wurde unter Beteiligung von 1032 Patienten mit schwerem chronischen Handekzem durchgeführt, die kein oder ein nur vorübergehendes Ansprechen auf potente topische Kortikosteroide gezeigt hatten (anfängliche Verbesserung, gefolgt von einer Verschlechterung der Krankheit trotz anhaltender Behandlung), oder die eine Unverträglichkeit gegenüber potenten topischen Kortikosteroiden aufwiesen. Alle Phänotypen des chronischen Handekzems wurden eingeschlossen: Hyperkeratose (87%), Pompholyx (27%), Fingerspitzenekzem (43%) und andere (15%). Nahezu alle Patienten hatten Zeichen einer Hautentzündung, im Sinne von Erythem und/oder Vesikeln. Die Behandlung mit Alitretinoin zeigte im Vergleich zu Placebo einen signifikant höheren Anteil an Patienten, deren Hände vollständig/fast vollständig abgeheilt waren. Das Ansprechen war dosisabhängig (siehe Tabelle 1). Die Ansprechrate verschiedener CHE-Subtypen war außer bei Patienten mit Pompholyx ebenfalls dosisabhängig (siehe Tabelle 2).

Tabelle 1: Primäre Wirksamkeitsparameter - Ergebnisse

Hauptzielkriterium	Alitretinoin		Placebo
Hauptzielkriterium	10 mg	30 mg	Placebo
ITT-Population	N=418	N=409	N=205
PGA¹⁾ bei Studienende Gesamtansprechrate Vollständig abgeheilt Fast vollständig abgeheilt	115 (27,5%) 39 (9,3%) 76 (18,2%)	195 (47,7%) 90 (22,0%) 105 (25,7%)	34 (16,6%) 6 (2,9%) 28 (13,7%)
Vergleich zu Placebo	P=0,004	P=<0,001

' 'Physician's Global Assessment

Tabelle 2: Ansprechrate nach CHE-Subtyp sortiert

CHE Subtyp (% der ITT Population)	Hyperkeratotisch (64%)	Hyperkeratotisch/Pompholyx (22%)	Pompholyx (5%)
Ansprechrate	30 mg: 54%	30 mg: 33%	30 mg: 33%
(PaGA¹-¹)	10 mg: 30%	10 mg: 23%	10 mg: 22%
	Placebo: 12%	Placebo: 12%	Placebo: 30%

¹⁾Patient Global Assessment

Nebenzielkriterien waren der Anteil von Patienten, die mindestens einen leichten Schweregrad der Krankheit erzielten; die Zeit bis zum Erreichen vollständig bzw. fast vollständig abgeheilter Hände; die Reduzierung des Total Lesion Symptom Score; die subjektive Einschätzung der Krankheitsschwere durch den Patienten (PaGA) und die Reduzierung der Ausbreitung der Erkrankung (siehe Tabelle 3). Patienten mit vollständig/fast vollständig abgeheilten Händen bei Behandlungsende wurden 24 Wochen lang nachbeobachtet. Während dieses Zeitraums war die Anwendung von Arzneimitteln zur Behandlung chronischer Handekzeme nicht gestattet. Ein Rezidiv war definiert als 75% des anfänglichen Total Lesion Symptom Score.

Tabelle 3: Sekundäre Wirksamkeitsparameter - Ergebnisse

	Alitretinoin		Placebo
Wirksamkeitsvariable	10 mg	30 mg
ITT-Population	N=418	N=409	N=205
Partielle Ansprechrate (vollständig, fast vollständig abgeheilt oder leichte Erkrankung)	207 (49,5%)	254 (62,1%)	74 (36,1%)
PaGA (vollständig oder fast vollständig abgeheilt)	101 (24,2%)	163 (39,9%)	31 (15,1%)
mTLSS (mittlere prozentuale Veränderung gegenüber der Baseline)	-50,79 (n=411)	-60,80 (n=408)	-37,30 (n=204)
Ausbreitung der Erkrankung (mittlere prozentuale Veränderung gegenüber der Baseline)	-40,01 (n=402)	-54,15 (n=391)	-31,93 (n=197)

Tabelle 4 gibt die Zahl der ansprechenden Patienten ohne Rezidiv nach Ablauf der 24-wöchigen Nachbeobachtungszeit wieder. Bei dieser Untersuchung zeigte die Mehrzahl der ansprechenden Patienten, die mit 10 mg bzw. 30 mg Alitretinoin behandelt wurden, keine Rezidive bis zum Ende der Nachbeobachtung.

Tabelle 4: Rezidivraten* am Ende der 24-wöchigen Nachbeobachtungsphase

	Alitretinoin		Placebo
	10 mg	30 mg	N=205
	N=418	N=409	N=205
Ansprechende Patienten	115 (100%)	195 (100%)	34 (100%)
Ohne Rezidiv	81 (70,4%)	122 (62,6%)	19 (55,9%)

* Bezieht sich auf eine „Last-Observation-Carried-Forward“ (LOCF) Berechnung

In einer Folgestudie (die zweite Phase 3 Studie) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit eines zweiten Behandlungszyklus beurteilt, und zwar sowohl an Patienten, die bereits in der Vergangenheit ansprachen (Kohorte A) als auch an Patienten, die bislang nicht ansprachen (Kohorte B).

Kohorte A-Patienten, die in der früheren Studie ansprachen, aber einen Rückfall erlitten, wurden randomisiert entweder der gleichen Dosis wie bei der anfänglichen Behandlung (10 mg oder 30 mg) oder Placebo zugeordnet; diese Verteilung erfolgte in einem 2:1-Verhältnis. 80% der Rezidivpatienten, welche wiederholt die 30 mg-Dosis erhielten, erzielten vollständig/fast vollständig abgeheilte Hände, gegenüber 8% der entsprechenden Placebogruppe (p<0,001). 48% der Rezidivpatienten, welche wiederholt eine 10 mg-Dosis erhielten, erzielten vollständig/fast vollständig abgeheilte Hände, gegenüber 10% der entsprechenden Placebogruppe (p=0,1). Patienten, die bereits in der ersten Studie auf Placebo ansprachen, bekamen auch in der Folgestudie Placebo. Viele dieser Patienten sprachen wiederholt auf die PlaceboBehandlung an (69,2%).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Die Absorption von Alitretinoin aus dem Gastrointestinaltrakt ist variabel und proportional zur Dosis im therapeutischen Bereich von 10-30 mg. Die absolute Bioverfügbarkeit von Alitretinoin wurde nicht bestimmt. Wenn Alitretinoin mit Nahrung eingenommen wird, ist die systemische Exposition um das 4fache erhöht, während die Variabilität in der Exposition vermindert ist. Aus diesem Grunde sollte Alitretinoin mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Alitretinoin wird stark an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen von Alitretinoin beim Menschen wurde nicht bestimmt. Tierstudien deuten jedoch darauf hin, dass das Verteilungsvolumen größer als das extrazelluläre Volumen ist.

Metabolismus

Alitretinoin wird durch Oxidation in der Leber metabolisiert, wo es von CYP3A4-Isoenzymen in 4-oxo-Alitretinoin umgewandelt wird. Bei beiden Verbindungen findet eine Isomerisierung in all-trans-Retinsäure und 4-oxo-all-trans-Retinsäure statt. Nach oraler Einnahme beträgt bei 4-oxo-Alitretinoin die Beteiligung der im Plasma enthaltenen Metaboliten an der systemischen Alitretinoin-Exposition ca. 35% bis 80%. Der Hauptmetabolit 4-oxo-Alitretinoin wird weiter glucuronidiert und über den Harn ausgeschieden. Alitretinoin wird ähnlich wie Vitamin A durch eine sequentielle Spaltung der Kohlenwasserstoff-Seitenkette abgebaut.

Während einer 12- bis 24-wöchigen Behandlungsperiode mit 10 oder 30 mg blieb die Exposition gegenüber Alitretinoin stabil.

Elimination

Alitretinoin ist ein endogenes Retinoid. Alitretinoin-Konzentrationen kehren innerhalb von 1 bis 3 Tagen nach Behandlungsende in den Normbereich zurück.

Radioaktiv markiertes Alitretinoin wurde vollständig ausgeschieden, wobei ca. 94% der Dosis wiedergefunden wurden. Radioaktiv markiertes Material wurde hauptsächlich über den Harn und zu einem kleineren Anteil (ca. 30%) über die Fäzes ausgeschieden. Die in den Ausscheidungen am stärksten vertretene Verbindung ist das Glucuronid des 4-oxo-Alitretinoin, das ca. 6,5% der Dosis im Urin ausmacht.

Die Eliminationshalbwertszeit des unveränderten Alitretinoins beträgt 2 bis 10 Stunden. Es kommt zu keiner Akkumulation von Alitretinoin und dessen 4-oxo-Metaboliten.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Geschlecht, Körpergewicht und Alter hatten in einer Pharmakokinetikstudie an Patienten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alitretinoin.

Bei Patienten mit chronischem Handekzem war die Pharmakokinetik von Alitretinoin ähnlich wie die bei gesunden Probanden.

Nicht untersucht wurde die Alitretinoin-Kinetik bei Patienten mit Leber- oder schwerer Niereninsuffizienz oder bei Patienten unter 18 Jahren (siehe Abschnitt 4.3).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Wie bei anderen Retinoiden war die akute Toxizität von Alitretinoin an Mäusen und Ratten gering. Die LD50 nach intraperitonealer Applikation betrug >4000 mg/kg nach 24 Stunden und 1400 mg/kg nach 10 Tagen. Die ungefähre LD₅₀ nach oraler Applikation betrug bei Ratten 3000 mg/kg.

Chronische Toxizität

Alitretinoin wurde in Langzeitstudien von bis zu 9 Monaten an Hunden und in 6-monatigen Studien an Ratten getestet. Anzeichen einer dosisabhängigen Toxizität traten bei Expositionen auf, die basierend auf der AUC der therapeutischen Exposition im Menschen entsprachen. Die Auswirkungen waren für Retinoide charakteristisch (übereinstimmend mit den Symptomen einer Hypervitaminose A) und im Allgemeinen spontan reversibel.

Teratogenität

Wie andere Retinoide hat sich Alitretinoin in vitro und in vivo als teratogen erwiesen.

Aufgrund des teratogenen Potentials von Alitretinoin müssen Frauen im gebärfähigen Alter während und 1 Monat nach der Alitretinoin-Therapie strenge Maßnahmen zur Empfängnisverhütung befolgen (siehe Abschnitt 4.3, Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.6).

Fertilität

Alitretinoin wurde in einer Studie zu den Auswirkungen auf die Fertilität und frühe Embryonalentwicklung von Ratten getestet. Bis zur höchsten untersuchten Dosierung zeigten sich keine Auswirkungen auf männliche oder weibliche Fortpflanzungsparameter. Allerdings erreichte die systemische Exposition in dieser Studie nicht diejenige, die bei Patienten beobachtet wurde.

Wie bei anderen Retinoiden wurden in Tierversuchen reversible Veränderungen in Form einer gestörten Spermatogenese verbunden mit degenerativen Veränderungen der Hoden beobachtet. Der Sicherheitsabstand hinsichtlich des no-effect Toxizitätslevels auf die männlichen Reproduktionsorgane betrug bei Hunden 1-6 bezogen auf eine Dosis von 30 mg beim Menschen.

Mutagenität

Alitretinoin hat sich weder in in-vitro- noch in in-vivo-Versuchen als mutagen erwiesen.

Karzinogenität

Alitretinoin wurde in 2-Jahres-Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen getestet. Bei höheren Dosen wurde eine dosisabhängige, retinoid-spezifische Toxizität beobachtet, wobei jedoch kein karzinogenes Potential festgestellt wurde.

Phototoxizität

Alitretinoin hat sich in vitro und in vivo als phototoxisch erwiesen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Kapselinhalt:

Raffiniertes Sojaöl (Ph. Eur.)

Partiell hydriertes Sojaöl (DAB)

MittelkettigeTriglyceride Gelbes Wachs all-rac-a-T ocopherol

Kapselhülle:

Gelatine

Glycerol

Sorbitol-Lösung 70% (nicht kristallisierend) (Ph. Eur.)

Gereinigtes Wasser Eisen (III)-oxid (E 172)

Zusätzlich für Toctino 10 mg Weichkapseln Eisen (II, III)-oxid (E 172)

Zusätzlich für Toctino 30 mg Weichkapseln Eisen (III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren. Den Blister in der Faltschachtel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PE/PVDC/Aluminium- oder COC (Cycloolefin-Copolymer)/Aluminiumblister. Packungsgröße: 30 Weichkapseln

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG 80700 München Service Tel.: 0800 1 22 33 55 Service Fax: 0800 1 22 33 66 E-Mail: produkt.info@gsk.com http://www.glaxosmithkline.de

Mitvertrieb:

Stiefel GmbH & Co. KG Industriestraße 32-36 23843 Bad Oldesloe

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Toctino 10 mg Weichkapseln

71216.00. 00

Toctino 30 mg Weichkapseln

71255.00. 00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 02.10.2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung 15.10.2013

10. STAND DER INFORMATION

August 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig