Document: 27.05.2009   Fachinformation (deutsch) change

• 06.05.2013   Fachinformation (deutsch)
• 27.05.2009   Fachinformation (deutsch)

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^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 74244.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung der Arzneimittel

Tolperison-HCl dura 50 mg Filmtabletten

Tolperison-HCl dura 150 mg Filmtabletten

Wirkstoff: Tolperisonhydrochlorid

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Tolperison-HCl dura 50 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 50 mg Tolperisonhydrochlorid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

1 Filmtablette enthält 1,37 mg Lactose.

Tolperison-HCl dura 150 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 150 mg Tolperisonhydrochlorid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

1 Filmtablette enthält 5,13 mg Lactose.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Tolperison-HCl dura 50 mg Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „50“ auf einer Seite und einem speziellen eingeprägten Code auf der anderen Seite.

Tolperison-HCl dura 150 mg Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette, mit der Prägung „150“ auf einer Seite und einem speziellen eingeprägten Code auf der anderen Seite.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Spastizität der Skelettmuskulatur

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren: Die Tagesdosis beträgt 150 - 450 mg peroral aufgeteilt in 3 Einzeldosen, abhängig vom individuellen Bedarf des Patienten und der Verträglichkeit für den Patienten. Diese Dosierung kann ohne Dosisreduktion auch zur Langzeittherapie (mehrere Monate oder Jahre) angewendet werden.

Bei älteren Patienten ist eine Dosisänderung oder -reduktion nicht erforderlich; die empfohlenen Dosierungen sind gut verträglich.

Gemäß den verfügbaren Daten ist bei Nieren- oder Leberinsuffizienz keine spezielle Dosisanpassung erforderlich.

Zum Einnehmen.

Es wird empfohlen Tolperison-HCl dura Filmtabletten direkt nach den Mahlzeiten einzunehmen.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Bestandteile.

• Myasthenia gravis.

• Stillzeit

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Tolperison-HCl dura nicht einnehmen.

Bei Patienten, die bereits eine antihypertensive Therapie erhalten, muss die Behandlung sehr sorgfältig überwacht werden, da Tolperison gemäß klinischer Voruntersuchungen nach Einnahme einer Einzeldosis sowie auch bei einer Langzeittherapie zu einem vorübergehenden Blutdruckabfall von 10 - 30 mmHg führen kann.

Bei speziellen Patientengruppen, wie z. B. ältere Patienten, ist keine

Verringerung oder Änderung der Dosierung erforderlich. Es können jedoch interindividuelle Unterschiede auftreten, die gegebenenfalls beachtet werden müssen und eine Individualisierung der Einnahme von Tolperison notwendig machen können.

Interindividuelle Unterschiede, die auf einer unterschiedlichen Metabolisierung beruhen, die vorwiegend in der Leber stattfindet, können bei allen Patienten-gruppen auftreten. Tolperison unterliegt einem ausgedehnten First-pass-Metabolismus und nur 20 % der verabreichten Dosis erscheinen unverändert im Blut. Der Metabolismus ist NADPH-abhängig, da das Ausschalten dieses

Coenzyms den Abbau von Tolperison vollständig verhindert. Es wurde gezeigt, dass in vitrosowohl P450-abhängige, wie auch P450-unabhängige mikrosomale Biotranformationsprozesse an der Verstoffwechselung von Tolperison beteiligt sind. Die Bildung des Hydroxymethyl-Metaboliten erwies sich als der durch P450-vermittelte Hauptabbauweg. CYP2D6 wurde im Stoffwechsel als Schlüsselenzym identifiziert, jedoch wurde auch eine Beteiligung von CYP2C19 und CYP1A2 festgestellt, allerdings zu einem geringeren Grad. Es wurde gezeigt, dass der P450-unabhängige Stoffwechselweg zu einem geringen Grad durch FMO3 vermittelt wird. Die ermittelten Metabolite und Hinweise aus Inhibitionsstudien deuten auf eine umfangreiche Beteiligung der vermutlich mikrosomalen Carbonyl-Reduktase beim Metabolismus von Tolperison hin.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen Tolperison und Arzneimitteln, die für Begleiterkrankungen verschrieben wurden, beobachtet, die die Anwendung von Tolperison einschränken würden. Tolperison wird jedoch über das Cytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert, insbesondere über CYP2D6. Daher sind Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die ebenfalls über dieses System metabolisiert werden, nicht auszuschließen. Tolperison beeinflusst weder die kortikale Hirnfunktion noch den Wachheits-grad und kann daher in Kombination mit Hypnotika, Sedativa und Tranquilizern verabreicht werden. Eine Dosisreduktion kann jedoch erwogen werden, wenn Tolperison-HCl dura gleichzeitig mit anderen zentral wirksamen Muskelrelaxanzien angewendet wird. Basierend auf klinischen Studien kann der Schluss gezogen werden, dass Tolperison die Wirkung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) verstärkt.

Zusätzlich zu den unter Abschnitt 4.4 beschriebenen Warnhinweisen zur Behandlung von Patienten, die bereits eine antihypertensive Therapie erhalten, sollte auf mögliche Interaktionen geachtet werden. Es gibt jedoch keine direkten Hinweise aus klinischen Untersuchungen. Basierend auf den bisherigen Daten hemmt Tolperison Reflexe über zwei Hauptmechanismen: zum einen durch Beeinflussung der Blockade spannungsabhängiger Natrium-Kanäle, zum anderen durch Beeinflussung der synaptischen Übertragung durch Hemmung von Natrium- und Calcium-Kanälen. Weitere Wirkmechanismen können jedoch nicht völlig ausgeschlossen werden (z. B. Wirkung über Alpha-Rezeptoren). Durch die direkte Hemmung der Na⁺- und in einem geringeren Umfang auch der Ca²⁺-Kanäle durch Tolperison unter experimentellen Bedingungen kann eine theoretisch bestehende Wechselwirkung nicht ausgeschlossen werden. Es liegen jedoch Berichte vor, gemäß denen eine Hemmung der Ca²⁺-Kanäle im Vergleich zu der hemmenden Wirkung auf die Na⁺-Kanäle im Allgemeinen bei höheren Konzentrationen eintritt. Der genaue Mechanismus und das Ausmaß möglicher Wechselwirkungen muss noch geklärt werden.

Tolperison-HCl dura verursacht weder eine somatische noch eine psychische Abhängigkeit.

Basierend auf Untersuchungen am Menschen werden die Wirkungen von

Alkohol auf die Funktionen des Zentralnervensystems durch Tolperison weder verstärkt noch verändert.

Laut bisherigen Untersuchungen hat Tolperison-HCl dura keinen Einfluss auf die Ergebnisse von Laboruntersuchungen.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

In tierexperimentellen Studien zeigte Tolperison keine teratogenen Effekte. Da keine Studien zur Anwendung beim Menschen verfügbar sind, darf Tolperison während der Schwangerschaft (insbesondere im ersten Trimenon) nur

angewendet werden, wenn der zu erwartende therapeutische Nutzen eindeutig gegenüber dem Risiko für den Feten überwiegt.

Stillzeit

Da nicht bekannt ist, ob Tolperison in die Muttermilch übertritt, darf Tolperison-HCl dura während der Stillzeit nicht angewendet werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Tolperison-HCl dura sind vorübergehend und nehmen bei Verringerung der Dosis ab oder gehen ganz zurück.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000),

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Schwindel, Schläfrigkeit.

Selten: Kopfschmerzen, Schlafstörungen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Bauchbeschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit.

Selten: Obstipation, Diarrhö, gastrointestinale Beschwerden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Vermehrtes Schwitzen.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Müdigkeit/Erschöpfung, Abgeschlagenheit, Schwäche.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einhergehend mit Erythem, Exanthem, Pruritus, Blutdruckabfall und erhöhter Herzschlagfrequenz.

Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einhergehend mit Urtikaria, Dyspnoe, angioneurotischem Ödem (in Einzelfällen), anaphylaktischem Schock.

Beim Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion muss Tolperison-HCl dura abgesetzt werden.

FO 4.9 Überdosierung

Zur Überdosierung von Tolperison stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung.

Tolperison hat eine große therapeutische Breite und in der Literatur finden sich Berichte über eine Einnahme von 600 mg Tolperison bei Kindern, ohne dass schwerwiegende toxische Effekte auftraten. Bei manchen Kindern führte die orale Gabe von 300 - 600 mg Tolperison täglich zu einer erhöhten Reizbarkeit. Für Tolperison steht kein spezielles Antidot zur Verfügung. Im Falle einer Über-dosierung von Tolperison sollten allgemeine symptomatische und supportive Maßnahmen getroffen werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere zentral wirkende Mittel

ATC-Code: M03BX04

Tolperison ist ein zentral wirksames Muskelrelaxans mit Eigenschaften ähnlich denen von Lokalanästhetika. Der Wirkungsmechanismus von Tolperison ist nicht völlig bekannt. Es besitzt eine hohe Affinität zu Nervengewebe, wobei der Hirnstamm, das Rückenmark und das periphere Nervensystem die höchste Anreicherung aufweisen. Tolperison zeigt eine Strukturähnlichkeit mit Lidocain und wirkt wie Lidocain über seine membranstabilisierende Aktivität. Tolperison reduziert dosisanhängig den Einstrom von Natriumionen durch isolierte

Nervenmembranen, wobei sowohl die Amplitude, als auch die Frequenz von Aktionspotentialen reduziert wird. Außerdem wurde eine inhibitorische Wirkung auf spannungsabhängige Ca²⁺-Kanäle nachgewiesen, was den Schluss zulässt, dass Tolperison zusätzlich zu einem membranstabilisierenden Effekt auch die Freisetzung von Neurotransmittern reduziert.

Tolperison entfaltet seine Wirkung auf 3 Ebenen:

unterdrückt in der Folge die Amplitude und Frequenz von Aktionspotentialen. Damit werden pathologische periphere Schmerzimpulse, die von verschiedenen motorischen oder vegetativen Reflexen herrühren und zu einem erhöhten Muskeltonus führen, unterdrückt.

mono- und poly-synaptische Reflexe auf ein physiologisches Niveau. Dieser Effekt konnte gut in verschiedenen Tiermodellen nachgewiesen werden.

und inhibitorischen Neuronenaktivitäten kann ebenfalls zu einer gesteigerten Reflexaktivität und einem erhöhten Muskeltonus führen. Tolperison reduziert die retikulo-spinale Bahnung im Hirnstamm; eine Wirksamkeit bei experimentell induziertem Gamma-Rigor retikulären Ursprungs konnte nachgewiesen werden.

Der Mechanismus, der zu einer verstärkten Durchblutung führt, ist nach wie vor ungeklärt. Die Beteiligung von Calcium-antagonistischen, leicht spasmoly-tischen und leicht anti-adrenergen Effekten wird diskutiert.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Tolperison wird nach Einnahme gut aus dem Dünndarm resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird 0,5 - 1 Stunde nach Einnahme erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt aufgrund eines signifikanten First-pass-Metabolismus etwa 20 %.

Metabolismus

Tolperison wird in erheblichem Ausmaß in der Leber und den Nieren metabolisiert. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Metabolite pharmakologisch aktiv sind.

In tierexperimentellen Studien zur Verteilung war eine relative Akkumulation von Tolperison im Diencephalon, in der Pons und der Medulla oblongata sowie in den Haupteliminationsorganen wie Leber und Nieren zu beobachten.

Elimination

Tolperison und seine Metabolite werden fast ausschließlich über die Nieren ausgeschieden. 98 % der verabreichten Dosis werden innerhalb von

24 Stunden über den Urin ausgeschieden. Weniger als 0,1 % der Dosis werden in unveränderter Form eliminiert. Nach Einnahme wurde die Eliminationshalbwertszeit von Tolperison beim Menschen mit etwa

2 - 4 Stunden berechnet, es besteht eine große interindividuelle Variabilität.

Tolperison hat ein relativ großes Verteilungsvolumen (5 l/kg KG), die

Gesamtplasmaclearance beträgt 1,9 ± 0,4 l/h/kg. Die Gesamtbindungsrate des Tolperisonracemats an menschliche Plasmaproteine beträgt 95 %.

Nahrung steigert die Bioverfügbarkeit. Daher wird empfohlen, Tolperison-HCl dura nach den Mahlzeiten einzunehmen.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Studien zur akuten Toxizität führten hohe Dosen Tolperison zu Ataxie, tonisch-klonischen Krämpfen, Dyspnoe und Atemstillstand. Auf Basis tierexperimenteller Studien ist Tolperison nicht teratogen. Embryotoxische Effekte wurden bei Ratten mit 500 mg/kg und bei Kaninchen mit 250 mg/kg p. o. beobachtet. Diese Dosen waren um ein Vielfaches höher, als die beim Menschen angewandten Dosierungen.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Talkum

Stearinsäure (Ph. Eur.)

Crospovidon (Typ A)

Betainhydrochlorid

Mannitol (Ph. Eur.) (E421)

Mikrokristalline Cellulose

Filmüberzug:

Opadry II, weiß bestehend aus:

• Titandioxid (E171)

• Macrogol 4000

• Hypromellose

• Lactose-Monohydrat

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

Tolperison-HCl dura 50 mg Filmtabletten

5 Jahre

Tolperison-HCl dura 150 mg Filmtabletten

4 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose, durchsichtige PVC/Al-Blisterpackung mit 20, 30, 50 und 100 Filmtabletten in einem Umkarton

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH

Wittichstr. 6

64295 Darmstadt

F5 8. Zulassungsnummern

Tolperison-HCl dura 50 mg Filmtabletten

74243.00.00

Tolperison-HCl dura 150 mg Filmtabletten

74244.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

…

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig