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Tolterodin - 1 A Pharma 2 Mg Hartkapseln, Retardiert

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Zul.-Nr. 83858.00.00 UK/H/2399/001


FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben



Fachinformation


FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels


Tolterodin - 1 A Pharma 2 mg Hartkapseln, retardiert


FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


1 Hartkapsel, retardiert, enthält 2 mg Tolterodin[(R,R)-tartrat], entsprechend 1,37 mg Tolterodin.


Sonstige Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung:

Jede 2 mg Hartkapsel, retardiert, enthält 32,704–34,496 mg Lactose-Monohydrat.


Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.


FE 3. Darreichungsform


Hartkapsel, retardiert


Grüne, undurchsichtige Hartgelatinekapsel (Größe 1), die zwei weiße, runde, bikonvexe überzogene Tabletten enthält.


FG 4. Klinische Angaben


FH 4.1 Anwendungsgebiete


Tolterodin - 1 A Pharmaist angezeigt zur symptomatischen Behandlung von Dranginkontinenz und/oder erhöhter Miktionsfrequenz und Harndrang, wie sie bei Patienten mit dem Syndrom der überaktiven Blase vorkommen können.


FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung


Dosierung


Erwachsene (einschließlich ältere Patienten)

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 4 mg, ausgenommen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR ≤ 30 ml/min), bei denen die empfohlene Dosis einmal täglich 2 mg beträgt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei Unverträglichkeiten kann die Dosis von einmal täglich 4 mg auf 2 mg reduziert werden.

Die retardierten Hartkapseln können mit oder ohne Nahrung eigenommen werden. Sie müssen unzerkaut geschluckt werden.


Der Behandlungserfolg sollte nach 2–3 Monaten überprüft werden (siehe Abschnitt 5.1).


Pädiatrische Patienten

Die Wirksamkeit von Tolterodin - 1 A Pharmaist bei Kindern nicht nachgewiesen worden (siehe Abschnitt 5.1). Daher wird Tolterodin - 1 A Pharmafür Kinder nicht empfohlen.


FI 4.3 Gegenanzeigen


Tolterodin ist kontraindiziert bei Patienten mit


FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Tolterodin soll nur mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten mit


Es hat sich gezeigt, dass nach oraler Mehrfachgabe einer Tagesdosis von 4 mg (therapeutische Dosis) und 8 mg (supratherapeutische Dosis) schnell freisetzendem Tolterodin das QTc-Intervall verlängert wird (siehe Abschnitt 5.1). Die klinische Relevanz dieser Veränderung ist unklar und dürfte von den individuellen Risikofaktoren und dem Ansprechen des Patienten abhängen.


Tolterodin sollte bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung vorsichtig eingesetzt werden. Dies können u.a. sein


Dies gilt ganz besonders, wenn stark wirksame CYP3A4-Inhibitoren eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.1).


Eine gleichzeitige Behandlung mit stark wirksamen CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).


Wie bei allen medikamentösen Behandlungen für imperativen Harndrang und Dranginkontinenz sollen organische Ursachen vor der Behandlung ausgeschlossen werden.


Dieses Arzneimittel enthält ungefähr 67,2 mg Lactose (33,6 mg Glucose und 33,6 mg Galactose) pro Dosis. Dies sollte bei Patienten mit Diabetes mellitus berücksichtigt werden.


Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.


Dieses Arzneimittel enthält 0,00404 mmol (oder 0,092988 mg) Natrium pro Dosis. Dies sollte bei Patienten mit einer natriumarmen Ernährung berücksichtigt werden.


FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Die gleichzeitige systemische Behandlung mit stark wirksamen CYP3A4-Inhibitoren wie Makrolid-Antibiotika (Erythromycin und Clarithromycin), Antimykotika (z. B. Ketoconazol und Itraconazol) und Proteaseninhibitoren wird nicht empfohlen, da aufgrund der erhöhten Tolterodin-Konzentrationen im Serum bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern ein daraus folgendes erhöhtes Risiko einer Überdosierung besteht (siehe Abschnitt 4.4).


Die gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln mit antimuscarinerger Wirkung kann möglicherweise die therapeutische Wirkung und Nebenwirkungen verstärken. Umgekehrt kann die therapeutische Wirkung von Tolterodin durch gleichzeitige Gabe von cholinergen Muscarinrezeptor-Agonisten vermindert werden. Eine durch Anticholinergika verursachte Abnahme der gastrointestinalen Motilität kann die Resorption anderer Arzneimittel beeinflussen.


Die Wirkung von motilitätsanregenden Arzneimitteln wie Metoclopramid und Cisaprid kann durch Tolterodin vermindert werden.


Die gleichzeitige Behandlung mit Fluoxetin (ein starker Inhibitor von CYP2D6) bewirkt jedoch keine klinisch relevante Wechselwirkung, da Tolterodin und sein CYP2D6-abhängiger Metabolit, 5-Hydroxymethyltolterodin, äquipotent sind.


In Interaktionsstudien zeigte sich kein Hinweis auf Wechselwirkungen mit Warfarin oder kombinierten oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Levonorgestrel).


In einer klinischen Studie wurde nachgewiesen, dass es sich bei Tolterodin nicht um einen metabolischen Inhibitor von CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 oder 1A2 handelt. Deshalb ist ein Anstieg der Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die durch diese Isoenzyme metabolisiert werden, bei gleichzeitiger Anwendung mit Tolterodin nicht zu erwarten.


FL 4.6 Fertilität,Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Zur Anwendung von Tolterodin bei Schwangeren liegen keine ausreichenden Daten vor. Tierstudien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

Deshalb wird die Anwendung von Tolterodin während der Schwangerschaft nicht empfohlen.


Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Übergang von Tolterodin in die Muttermilch vor. Die Anwendung von Tolterodin sollte in der Stillzeit vermieden werden.


Fertilität

Es liegen keine Daten aus Fertilitätsstudien vor.


FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Dieses Arzneimittel kann Akkommodationsstörungen hervorrufen und die Reaktionszeit beeinflussen. Deshalb sind negative Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen möglich.


FJ 4.8 Nebenwirkungen


Aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften kann Tolterodin leichte bis mäßige antimuscarinerge Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Dyspepsie und trockene Augen verursachen.


Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklasse und Häufigkeiten geordnet. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


Die folgende Tabelle reflektiert Nebenwirkungen aus klinischen Prüfungen sowie nach Markteinführung von Tolterodin. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Mundtrockenheit bei 23,4 % der mit Tolterodin und bei 7,7 % der mit Plazebo behandelten Patienten.


Systemorgan-klasse

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich
(≥ 1/1.000 bis
< 1/100)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sinusitis

Erkrankungen des Immunsystems

Unspezifische Überempfindlichkeit

Anaphylaktoide Reaktionen

Psychiatrische Erkrankungen

Nervosität

Verwirrtheit, Halluzinationen, Orientierungsstörung

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen

Parästhesien, eingeschränktes Erinnerungsvermögen

Augenerkran-kungen

Trockene Augen, Sehstörungen (einschließlich Akkommodationsstörungen)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Vertigo

Herzerkrankungen

Palpitationen, Herzinsuffizienz, Arrhythmien

Tachykardie

Gefäßerkran-kungen


Hautrötung mit Hitzegefühl (Flushing)

Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts

Mundtrockenheit

Dyspepsie, Verstopfung, Bauchschmerzen, Flatulenz, Diarrhoe

Gastroösophagealer Reflux, Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes


Angioödem, trockene Haut

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Dysurie

Harnverhalt

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Müdigkeit, periphere Ödeme

Brustschmerzen

Bei Patienten, die Cholinesterasehemmer zur Behandlung einer Demenzerkrankung einnahmen, wurden Fälle einer Verschlechterung von Demenzsymptomen (z. B. Verwirrtheit, Orientierungsstörung, Wahnvorstellungen) nach Therapiebeginn mit Tolterodinberichtet.


Pädiatrische Patienten

In zwei randomisierten, plazebokontrollierten, doppelblinden pädiatrischen Phase-III-Studien bei insgesamt 710 Kindern über 12 Wochen war der Anteil der Patienten mit Harnwegsinfektionen, Durchfall oder Verhaltensstörungen in der mit Tolterodin behandelten Patientengruppe höher als in der Plazebogruppe (Harn­wegsinfektionen: Tolterodin 6,8 %, Plazebo 3,6 %; Durchfall: Tolterodin 3,3 %, Plazebo 0,9 %; Verhaltensstörungen: Tolterodin 1,6 %, Plazebo 0,4 %) (siehe Abschnitt 5.1).


FO 4.9 Überdosierung


Als höchste Einzeldosis wurde Probanden 12,8 mg Tolterodin[(R,R)-tartrat] in der schnell freisetzenden Darreichungsform verabreicht. Als schwerwiegendste Nebenwirkungen wurden daraufhin Akkommodationsstörungen und Miktionsbeschwerden beobachtet.


Bei einer Überdosierung von Tolterodin sollte eine Magenspülung durchgeführt und Aktivkohle verabreicht werden. Die Symptome sollten folgendermaßen behandelt werden:



Bei Einnahme einer Tagesdosis von 8 mg schnell freisetzendem Tolterodin (entspricht dem Doppelten der empfohlenen Tagesdosis der schnell freisetzenden Darreichungsform bzw. dem Dreifachen der Plasmamaximalkonzentration, wie sie mit der Retardkapsel-Formulierung erreicht wird) über 4 Tage wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet. Bei einer Überdosierung mit Tolterodin sollten die zur Behandlung einer QT-Verlängerung üblichen unterstützenden Standardmaßnahmen eingeleitet werden.


FF 5. Pharmakologische Eigenschaften


F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Urogenitalsystem und Sexualhormone; Pharmakotherapeutische Untergruppe: Urologische Spasmolytika

ATC-Code: G04B D07


Tolterodin ist ein kompetitiver, spezifischer Muscarinrezeptor-Antagonist mit einer in vivohöheren Selektivität für die Harnblase als für die Speicheldrüsen. Einer der Tolterodin-Metaboliten (5-Hydroxymethyl-Derivat) gleicht in seiner pharmakologischen Wirkung der Ausgangssubstanz. Diese Substanz trägt bei schnellen Metabolisierern wesentlich zum therapeutischen Effekt bei (siehe Abschnitt 5.2).


Ein Wirkungseintritt ist innerhalb von 4 Wochen zu erwarten.


In den Phase-III-Studien war der primäre Endpunkt die Reduktion der Inkontinenzereignisse pro Woche und die sekundären Endpunkte waren die Herabsetzung der Anzahl der Miktionen in 24 Stunden sowie der Anstieg des mittleren Miktionsvolumens pro Miktion. Diese Parameter sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.


Wirkung von Tolterodin retard 4 mg einmal täglich nach 12 Wochen, im Vergleich zu Plazebo. Absolute und prozentuale Änderungen bezogen auf die Ausgangswerte. Behandlungsunterschiede Tolterodin versus Plazebo: Varianzanalyse über die Mittelwertsunterschiede und 95 %-Konfidenzintervall.

Tolterodin retard 4mg einmal täglich

(n = 507)

Plazebo

(n = 508)

Behandlungsunterschied vs. Plazebo: Mittelwertsunterschiede und 95%-Konfidenzintervall

Statistische Signifikanz vs. Plazebo: (p-Wert)

Anzahl der Inkontinenzereignisse/Woche

– 11,8

(– 54 %)

– 6,9

(– 28 %)

– 4,8

(– 7,2; – 2,5)*

< 0,001

Anzahl der Miktionen/24 Stunden

– 1,8

(– 13 %)

– 1,2

(– 8 %)

– 0,6

(– 1,0; – 0,2)

0,005

Mittleres Miktions-volumen (ml)

+ 34

(+ 27 %)

+ 14

(+ 12 %)

+ 20

(+ 14; + 26)

< 0,001

*) 97,5 % Konfidenzintervall nach Bonferroni


Nach 12-wöchiger Behandlung gaben 23,8 % (121/507) der mit Tolterodin retard
4 mg behandelten Patienten und 15,7 % (80/508) der mit Plazebo behandelten Patienten an, dass sie keine bzw. geringe Blasenprobleme haben.


Die Wirkung von Tolterodin wurde bei Patienten untersucht, die – abhängig vom Ergebnis der urodynamischen Untersuchung bei Studieneintritt – einer “urodynamisch positiven“ (motorischer Drang) oder einer “urodynamisch negativen“ (sensorischer Drang) Gruppe zugeordnet wurden. In jeder Gruppe wurde bezüglich Tolterodin- bzw. Plazebo-Gabe randomisiert. Die Studie konnte bei Patienten mit sensorischem Drang keine eindeutigen Belege für eine Überlegenheit von Tolterodin gegenüber Plazebo erbringen.


Die klinische Auswirkung von Tolterodin auf das QT-Intervall wurde anhand von EKG-Auswertungen untersucht, die von mehr als 600 behandelten Patienten stammen, einschließlich älterer Patienten und Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen. Die Veränderungen des QT-Intervalls unterschieden sich nicht signifikant in der Plazebo- und Behandlungsgruppe.


Weiterhin wurde die Auswirkung von Tolterodin auf die QT-Verlängerung an
48 gesunden männlichen und weiblichen Probanden im Alter von 18 bis 55 Jahren untersucht. Die Probanden erhielten jeweils zweimal täglich 2 mg und 4 mg Tolte­rodin in der schnell freisetzenden Formulierung. Bei maximaler Tolterodin-Plasma­konzentration (nach 1 Stunde) ergaben die Fridericia-korrigierten Werte eine durchschnittliche Verlängerung des QTc-Intervalls um 5,0 und 11,8 msec bei einer Tolterodin-Dosis von zweimal täglich 2 mg bzw. 4 mg und um 19,3 msec bei
400 mg Moxifloxacin, das als aktive, interne Kontrolle verwendet wurde. Auf der Basis eines pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Modells kann man davon ausgehen, dass bei Personen, die zu der Gruppe der “langsamen Metabolisierer“ (keine CYP2D6-Aktivität) gehören, die Verlängerung des QTc-Intervalls bei zweimal täglich 2 mg Tolterodin mit der vergleichbar ist, wie sie unter zweimal täglich 4 mg Tolterodin bei “schnellen Metabolisierern“ beobachtet wurde. Bei beiden Tolterodin-Dosierungen kam es bei keinem Probanden, unabhängig von dessen metabolischen Profil, zu einer Überschreitung der absoluten QTcF-Werte von 500 msec oder von 60 msec gegenüber dem Ausgangswert. Diese Verlänge­rungen werden als besorgniserregende Schwellenwerte angesehen. Eine Dosie­rung von zweimal täglich 4 mg entspricht dem Dreifachen der maximalen Plasma­konzentration (Cmax), wie sie mit der Maximaldosis von Tolterodin retard 4 mg Kapseln erreicht wird.


Pädiatrische Patienten

Die Wirksamkeit bei Kindern ist nicht nachgewiesen worden. Zwei randomisierte, plazebokontrollierte, doppelblinde pädiatrische Phase-III-Studien über 12 Wochen wurden mit Tolterodin-Retardkapseln durchgeführt. Insgesamt wurden 710 Kinder (486 unter Tolterodin und 224 unter Plazebo) mit Pollakisurie und Dranginkon­tinenz im Alter von 5 bis 10 Jahren untersucht. In keiner Studie zeigte sich zwischen den beiden Gruppen ein signifikanter Unterschied im Vergleich der Veränderung der Anzahl der Inkontinenzereignisse/Woche zu den Ausgangswerten (siehe Abschnitt 4.8).


F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Darreichungsspezifische pharmakokinetische Eigenschaften

Die Resorption von Tolterodin aus den retardierten Hartkapseln erfolgt langsamer als aus schnell freisetzenden Tabletten. Aus diesem Grund werden die maximalen Serumkonzentrationen nach 4 (2 bis 6) Stunden nach Verabreichung beobachtet. Die Halbwertszeit von Tolterodin liegt nach der Einnahme der Retardkapseln bei schnellen Metabolisierern bei 6 Stunden, bei langsamen Metabolisierern (CYP2D6-Mangel) bei 10 Stunden. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 4 Tagen nach Einnahme der Kapseln erreicht.


Gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit der Kapseln.


Resorption

Nach oraler Einnahme unterliegt Tolterodin dem durch CYP2D6 katalysierten First-Pass-Effekt in der Leber und wird zu dem äquipotenten Hauptmetaboliten (5-Hy­droxymethyl-Metabolit) abgebaut.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolterodin beträgt 17 % bei schnellen Metabolisierern (Mehrheit der Patienten) und 65 % bei langsamen Metabolisierern (CYP2D6-Mangel).


Verteilung

Tolterodin und der 5-Hydroxymethyl-Metabolit binden in erster Linie an Orosomukoid. Die ungebundenen Fraktionen betragen 3,7 % bzw. 36 %. Das Verteilungsvolumen von Tolterodin beträgt 113 Liter.


Elimination

Tolterodin wird nach oraler Einnahme überwiegend in der Leber metabolisiert. Der primäre Metabolismus wird durch das polymorphe Enzym CYP2D6 vermittelt und führt zur Bildung des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten. Durch weitere Metabolisierung entstehen die 5-Carbonsäure- und N-dealkylierte 5-Carbonsäure-Metaboliten, die etwa 51 % bzw. 29 % der im Urin nachgewiesenen Metaboliten ausmachen. Ein Anteil von ca. 7 % der Bevölkerung hat einen Mangel an CYP2D6-Aktivität. Der Metabolismus bei diesen Personen („langsame Metabolisierer“) verläuft über CYP3A4 zu N-dealkyliertem Tolterodin, das zur klinischen Wirkung nicht beiträgt. Die übrige Bevölkerung wird als „schnelle Metabolisierer“ bezeichnet. Bei schnellen Metabolisierern beträgt die systemische Clearance von Tolterodin ca. 30 l/Stunde. Bei langsamen Metabolisierern führt die reduzierte Clearance zu signifikant höheren Serumkonzentrationen von Tolterodin (ca. 7-fach) und vernachlässigbaren Konzentrationen des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten.


Der 5-Hydroxymethyl-Metabolit ist pharmakologisch aktiv und mit Tolterodin äquipotent. Durch das unterschiedliche Proteinbindungsverhalten von Tolterodin und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten sind unter gleicher Dosierung die Serumspiegel (AUC) von ungebundenem Tolterodin bei langsamen Metabolisierern den kombinierten Serumspiegeln von ungebundenem Tolterodin und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten bei Patienten mit CYP2D6-Aktivität ähnlich. Unabhängig vom Phänotyp sind Sicherheit, Verträglichkeit und klinisches Ansprechen vergleichbar.


Nach Gabe von [14C]-Tolterodin werden 77 % der Radioaktivität über den Urin und 17 % über die Faeces ausgeschieden. Weniger als 1 % der Dosis wird als unveränderte Substanz und ca. 4 % als 5-Hydroxymethyl-Metabolit wiedergefunden. Der carboxylierte Metabolit sowie der entsprechende dealkylierte Metabolit machen ca. 51 % bzw. 29 % der Wiederfindungsrate im Urin aus.


Im therapeutischen Dosisbereich verläuft die Pharmakokinetik linear.


Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit Leberzirrhose findet man eine ca. zweifach höhere Konzentration an ungebundenem Tolterodin und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).


Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Inulin-Clearance GFR ≤ 30 ml/min) ist die mittlere Serumkonzentration von ungebundenem Tolterodin und seinem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten verdoppelt. Die Plasmaspiegel anderer Metaboliten waren bei diesen Patienten deutlich erhöht (bis zu zwölffach). Die klinische Relevanz der erhöhten Konzentrationen dieser Metaboliten ist nicht bekannt. Es liegen keine Daten für leichte bis mäßige Nierenfunktionsstörungen vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).


Pädiatrische Patienten:

Bei Erwachsenen und Jugendlichen sind die Serumkonzentrationen des Wirkstoffs ähnlich hoch. Bei Kindern im Alter von 5 bis 10 Jahren sind die durchschnittlichen Serumkonzentrationen ungefähr zweimal so hoch wie bei Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).


F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Toxizitäts-, Genotoxizitäts-, Kanzerogenitäts- und sicherheitspharmakologische Studien zeigten keine klinisch relevanten Wirkungen mit Ausnahme von denen, die mit der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels in Verbindung stehen.


Reproduktionsstudien wurden an Mäusen und Kaninchen durchgeführt.


Tolterodin zeigte keine Auswirkung auf die Fertilität oder Reproduktionsfunktion der Maus. Embryoletalität und Missbildungen wurden erst bei Plasmaspiegeln (Cmaxbzw. AUC) beobachtet, die 20- bzw. 7-fach höher waren als die, die bei behandelten Patienten gefunden werden.


Bei Kaninchen wurden keine Missbildungen beobachtet, auch wenn die Studien mit 20- bzw. 3-fach höheren Plasmaspiegeln (Cmaxbzw. AUC) durchgeführt wurden als die, die bei behandelten Patienten zu erwarten sind.


Sowohl Tolterodin als auch die beim Menschen vorkommenden aktiven Meta­boliten verlängern die Dauer des Aktionspotentials (90 % Repolarisation) in den Purkinje-Fasern des Hundes (14- bis 75-fache therapeutische Konzen-trationen) und blockieren in geklonten hERG-Kanälen (human ether- a-go-go-related gene) den K+-Strom (0,5- bis 26,1-fache therapeutische Konzentrationen). Nach Ver­abreichung von Tolterodin und den beim Menschen vorkommenden Metaboliten (3,1- bis 61,0-fache therapeutische Konzentrationen) wurde bei Hunden eine Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.


FR 6. Pharmazeutische Angaben


F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Docusat-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Mikrokristalline Cellulose

Natriumdodecylsulfat

Polyvinylacetat (teilverseift)

Povidon K 30


Kapselhülle:

Gelatine

Indigocarmin (E 132)

Titandioxid (E 171)

Chinolingelb (E 104)


Filmüberzug der Tabletten:

Ethylcellulose

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)-Dispersion 30 % (Ph.Eur)

Propylenglycol

Triethylcitrat


FS 6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit


2 Jahre


FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 25°C lagern.


FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Faltschachtel mit der entsprechenden Anzahl von Blisterpackungen aus transparenter PVC/PE/PVDC-Aluminiumfolie und Packungsbeilage


Packungsgrößen

Blisterpackungen: 28, 49, 98 Hartkapseln, retardiert


F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine besonderen Anforderungen.


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.


FZ 7. Inhaber der Zulassung


1 A Pharma GmbH

Keltenring 1+3

82041 Oberhaching

Telefon: 089/6138825-0

Telefax: 089/6138825-65

E-Mail: medwiss@1apharma.com


F5 8. Zulassungsnummer


83858.00.00


F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung


10. Juni 2012


F10 10. Stand der Information


Januar 2013


F11 11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig


IB/011 Seite 17 von 17 Januar 2013