Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Tolterodin Sandoz 1 mg Filmtabletten

Tolterodin Sandoz 2 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Tolterodin Sandoz 1 mg

1 Filmtablette enthält 1 mg Tolterodin[(R,R)-tartrat], entsprechend 0,68 mg Tolterodin.

Tolterodin Sandoz 2 mg

1 Filmtablette enthält 2 mg Tolterodin[(R,R)-tartrat], entsprechend 1,37 mg Tolterodin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Weiße bis gebrochen weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten.

Tolterodin Sandoz 1 mg

Die Filmtabletten sind mit der Prägung „1“ auf einer Seite versehen.

Tolterodin Sandoz 2 mg

Die Filmtabletten sind mit der Prägung „2“ auf einer Seite versehen.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Symptomatische Behandlung von Dranginkontinenz und/oder Pollakisurie und imperativem Harndrang, wie sie bei Patienten mit dem Syndrom der überaktiven Blase vorkommen können.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Filmtabletten müssen als Ganzes mit ausreichend Flüssigkeit geschluckt werden.

Erwachsene (einschließlich ältere Patienten)

Die empfohlene Dosis beträgt 2 mg 2-mal täglich. Falls belastende Nebenwirkungen auftreten, kann die Dosis von 2 mg auf 1 mg 2-mal täglich reduziert werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion und Leberinsuffizienz

Die empfohlene Dosis für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder hochgradig beeinträchtigter Nierenfunktion (GFR ≤ 30 ml/min) liegt bei 1 mg 2-mal täglich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Der Behandlungserfolg sollte 2-3 Monate nach Behandlungsbeginn beurteilt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Pädiatrische Patienten

Die Wirksamkeit von Tolterodin Sandoz bei Kindern wurde nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1). Daher wird Tolterodin Sandoz bei Kindern nicht empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Tolterodin Sandoz darf nicht angewendet werden bei Patienten mit

• bekannter Überempfindlichkeit gegen Tolterodin[(R,R)-tartrat] oder einen der sonstigen Bestandteile

• Harnverhalt

• unkontrolliertem Engwinkelglaukom

• Myasthenia gravis

• schwerer Colitis ulcerosa

• toxischem Megakolon.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Tolterodin Sandoz ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit

• signifikanter Blasenentleerungsstörung mit dem Risiko eines Harnverhalts

• obstruktiven gastrointestinalen Erkrankungen, z. B. Pylorusstenose

• eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2)

• Lebererkrankungen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2)

• autonomer Neuropathie

• Hiatushernie

• Neigung zur Darmträgheit.

Orale Mehrfachgaben von schnell freisetzendem Tolterodin in Tagesgesamtdosen von 4 mg (therapeutisch) und 8 mg (supratherapeutisch) verlängern nachweislich das QTc-Intervall (siehe Abschnitt 5.1). Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unklar und hängt von individuellen Risikofaktoren sowie von der Empfindlichkeit der Patienten ab.

Tolterodin Sandoz sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung vorsichtig angewendet werden. Hierzu zählen:

• kongenitale oder dokumentierte erworbene QT-Verlängerung

• Elektrolytverschiebungen wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie

• Bradykardie

• manifeste kardiale Vorerkrankungen (d. h. Kardiomyopathie, ischämische Herzkrankheit, Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz)

• gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, einschließlich Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Procainamid) und Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol)

Dies gilt vor allem, wenn gleichzeitig starke CYP3A4-Inhibitoren eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Eine parallele Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitorensollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wie bei allen medikamentösen Behandlungen von imperativem Harndrang und Dranginkontinenz sollten vor der Behandlung organische Ursachen für Harndrang und erhöhte Miktionshäufigkeit in Betracht gezogen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine gleichzeitige systemische Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitorenwie Makrolidantibiotika (z. B. Erythromycin und Clarithromycin), Antimykotika (z. B. Ketoconazol und Itraconazol) und HIV-Proteasehemmern wird angesichts eines Anstiegs der Tolterodin-Serumkonzentration bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern und dem daraus folgenden Risiko einer Überdosierung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eine gleichzeitige Gabe von anderen Arzneimitteln mit antimuscarinergen Eigenschaften kann möglicherweise zu stärker ausgeprägten therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen führen. Umgekehrt kann die therapeutische Wirkung von Tolterodin bei gleichzeitiger Gabe von cholinergen Muscarin-Rezeptor-Agonisten vermindert sein.

Tolterodin kann die Wirkung von Prokinetika wie Metoclopramid und Cisaprid vermindern.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Fluoxetin (einem starken CYP2D6-Inhibitor) induziert keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen, da Tolterodin und sein CYP2D6-abhängiger Metabolit, 5-Hydroxymethyltolterodin, äquipotent sind.

In Arzneimittelinteraktionsstudien zeigten sich keine Wechselwirkungen mit Warfarin oder kombinierten oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Levonorgestrel).

In einer klinischen Studie wurde nachgewiesen, dass Tolterodin kein metabolischer Inhibitorvon CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 oder 1A2 ist. Daher ist im Fall einer gleichzeitigen Anwendung mit Tolterodin nicht mit einem Anstieg der Plasmaspiegel von Arzneimitteln zu rechnen, die über diese Isoenzyme metabolisiert werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Tolterodin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher wird Tolterodin Sandoz während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Übergang von Tolterodin in die Muttermilch beim Menschen vor. Tolterodin Sandoz sollte während der Stillzeit vermieden werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da dieses Arzneimittel Akkommodationsstörungen herbeiführen und die Reaktionszeit beeinflussen kann, sind die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen möglicherweise beeinträchtigt.

4.8 Nebenwirkungen

Aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften kann Tolterodin leichte bis mäßige antimuscarinerge Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Dyspepsie und trockene Augen verursachen.

Die folgende Tabelle reflektiert Nebenwirkungen aus klinischen Prüfungen sowie nach Anwendung seit Markteinführung. Die am häufigsten genannte Nebenwirkung war Mundtrockenheit bei 35% der mit Tolterodin Tabletten und bei 10% der mit Plazebo behandelten Patienten. Kopfschmerzen wurden ebenfalls sehr häufig beschrieben und traten bei 10,1% der mit Tolterodin Tabletten und 7,4% der mit Plazebo behandelten Patienten auf.

Unerwünschte Reaktionen, deren Zusammenhang mit dem Arzneimittel zumindest für möglich gehalten wurde, werden im Folgenden nach Körpersystemorganklasse und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig ( 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig:Bronchitis

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:unspezifische Überempfindlichkeit

Häufigkeit nicht bekannt:anaphylaktoide Reaktionen

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich:Nervosität

Häufigkeit nicht bekannt:Halluzinationen, Verwirrung, Orientierungsstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:Kopfschmerzen

Häufig:Schwindel, Schläfrigkeit, Parästhesie

Gelegentlich:Gedächtnisstörung

Augenerkrankungen

Häufig:trockene Augen, Sehstörungen einschließlich Akkommodationsstörungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig:Vertigo

Herzerkrankungen

Häufig:Palpitationen

Gelegentlich:Tachykardie, Herzinsuffizienz, Arrhythmien

Gefäßerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt:anfallsweise Hautrötung mit Hitzegefühl (Flushing)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:Mundtrockenheit

Häufig:Dyspepsie, Verstopfung, Bauchschmerzen, Flatulenz, Erbrechen, Durchfall

Gelegentlich: gastroösophagealer Reflux

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:trockene Haut

Häufigkeit nicht bekannt:Angioödem

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig:Dysurie, Harnverhalt

Allgemeine Erkrankungen

Häufig:Erschöpfung, Brustschmerzen, periphere Ödeme

Untersuchungen

Häufig:Gewichtszunahme

Bei Patienten, die zur Behandlung einer Demenzerkrankung Cholinesterasehemmer erhielten, wurden nach Einleiten der Therapie mit Tolterodin Fälle einer Verschlechterung von Demenzsymptomen berichtet (z. B. Verwirrung, Orientierungsstörung, Wahnvorstellungen).

Pädiatrische Patienten

In 2 randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studien an Kindern über einen Zeitraum von 12 Wochen, in die insgesamt 710 pädiatrische Patienten aufgenommen wurden, lag der Anteil von Patienten mit Harnwegsinfektionen, Durchfall und Verhaltensstörungen in der Tolterodin-Gruppe höher als in der Placebogruppe (Harnwegsinfektionen: Tolterodin 6,8 %, Placebo 3,6 %; Durchfall: Tolterodin 3,3 %, Placebo 0,9 %; Verhaltensstörungen: Tolterodin 1,6 %, Placebo 0,4 %) (siehe Abschnitt 5.1).

4.9 Überdosierung

Die höchste, bei gesunden Freiwilligen angewendete Dosis von Tolterodin[(R,R)-tartrat] beträgt 12,8 mg als Einzeldosis. Die schwersten Nebenwirkungen bestanden in Akkommodationsstörungen und Miktionsproblemen.

Im Fall einer Überdosierung von Tolterodin sollte eine Magenspülung erfolgen und Aktivkohle verabreicht werden.

Symptome sind wie folgt zu behandeln:

• schwere zentrale anticholinerge Effekte (z. B. Halluzinationen, schwere Erregungszustände): Behandlung mit Physostigmin

• Konvulsionen oder ausgeprägte Erregungszustände: Behandlung mit Benzodiazepinen

• respiratorische Insuffizienz: künstliche Beatmung

• Tachykardie: Behandlung mit Betablockern

• Harnverhalt: Anlage eines Katheters

• Mydriasis: Behandlung mit Pilocarpin-Augentropfen und/oder Unterbringung des Patienten in einem dunklen Raum

Bei Einnahme einer Tagesdosis von 8 mg schnell freisetzendem Tolterodin (entspricht dem Doppelten der empfohlenen Tagesdosis der schnell freisetzenden Darreichungsform bzw. der 3-fachen Plasmamaximalkonzentration der Kapsel-Retardformulierung) über 4 Tage wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet. Bei einer Überdosierung mit Tolterodin sollten die zur Behandlung einer QT-Verlängerung üblichen, unterstützenden Standardmaßnahmen eingeleitet werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: urologische Spasmolytika

ATC-Code: G04B D07

Tolterodin ist ein kompetitiver, spezifischer Muscarin-Rezeptor-Antagonist mit einer höheren Selektivität in vivofür die Harnblase als für die Speicheldrüsen. Einer der Metaboliten von Tolterodin (5-Hydroxymethyl-Derivat) gleicht in seiner pharmakologischen Wirkung der Ausgangssubstanz. Dieser Metabolit trägt bei schnellen Metabolisierern wesentlich zum therapeutischen Effekt bei (siehe Abschnitt 5.2).

Ein Wirkungseintritt ist innerhalb von 4 Wochen zu erwarten.

Behandlungserfolg mit Tolterodin 2 mg 2-mal täglich nach 4 bzw. 12 Wochen im Vergleich zu Placebo (gepoolte Daten). Absolute Veränderung und prozentuale Veränderung gegenüber Baseline:

Variable	Studiendauer: 4 Wochen				Studiendauer: 12 Wochen
	Tolterodin 2mg 2-mal täglich	Placebo	Statistische Signifikanz vs. Placebo	Tolterodin 2 mg 2-mal täglich		Placebo	Statisti­sche Signifi­kanz vs. Placebo
Anzahl der Miktionen je 24 Stunden	-1,6 (-14 %) n = 392	-0,9 (-8 %) n = 189	p ≤ 0,05	-2,3 (-20 %) n = 354		-1,4 (-12 %) n = 176	p ≤ 0,01
Anzahl der Inkontinenz-ereignisse je 24 Stunden	-1,3 (-38 %) n = 288	-1,0 (-26 %) n = 151	nicht signifi­kant	-1,6 (-47 %) n = 299		-1,1 (-32 %) n = 145	p ≤ 0,05
Mittleres ausgeschie­denes Harn­volumen je Miktion (ml)	+25 (+17 %) n = 385	+12 (+8 %) n = 185	p ≤ 0,001	+35 (+22 %) n = 354		+10 (+6 %) n = 176	p ≤ 0,001
Anzahl der Patienten ohne bzw. mit geringen Blasenproblemen nach Behandlung (%)	16 % n = 394	7 % n = 190	p ≤ 0,01	19 % n = 356		15 % n = 177	nicht signifikant

Die Wirkung von Tolterodin wurde bei Patienten untersucht, die - abhängig vom Ergebnis der urodynamischen Untersuchung bei Studieneintritt - einer „urodynamisch positiven“ (motorischer Drang) oder einer „urodynamisch negativen“ (sensorischer Drang) Gruppe zugeordnet wurden. In jeder Gruppe wurde bezüglich Tolterodin- bzw. Placebo-Gabe randomisiert. Die Studie konnte bei Patienten mit sensorischem Drang keine eindeutigen Belege für eine Überlegenheit von Tolterodin gegenüber Placebo erbringen.

Die klinischen Effekte von Tolterodin auf das QT-Intervall wurden anhand von EKG-Auswertungen von mehr als 600 Patienten beurteilt, darunter ältere Patienten sowie Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen. Die Veränderungen der QT-Intervalle unterschieden sich zwischen den Placebo- und den Verumgruppen nicht signifikant.

Weiterhin wurde die Auswirkung von Tolterodin auf die QT-Verlängerung an 48 gesunden männlichen und weiblichen Probanden im Alter von 18-55 Jahren untersucht. Die Probanden erhielten jeweils 2-mal täglich 2 mg und 4 mg Tolterodin in der schnell freisetzenden Formulierung. Bei maximaler Tolterodin-Plasmakonzentration (nach 1 Stunde) ergaben die Fridericia-korrigierten Werte eine durchschnittliche Verlängerung des QT_c-Intervalls um 5,0 und 11,8 msec bei einer Tolterodin-Dosis von 2-mal täglich 2 mg bzw. 4 mg und um 19,3 msec bei 400 mg Moxifloxacin, das als aktive, interne Kontrolle verwendet wurde. Auf der Basis eines pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Modells kann man davon ausgehen, dass bei Personen, die zu der Gruppe der „langsamen Metabolisierer“ (keine CYP2D6-Aktivität) gehören, die Verlängerung des QT-Intervalls bei 2-mal täglich 2 mg Tolterodin mit der vergleichbar ist, wie sie unter 2-mal täglich 4 mg Tolterodin bei „schnellen Metabolisierern“ beobachtet wurde. Bei beiden Tolterodin-Dosierungen kam es bei keinem Probanden, unabhängig von dessen metabolischen Profil, zu einer Überschreitung der absoluten QT_cF-Werte von 500 msec oder von 60 msec gegenüber dem Ausgangswert. Diese Verlängerungen werden als Besorgnis erregende Schwellenwerte angesehen.

Pädiatrische Patienten

Die Wirksamkeit in der pädiatrischen Population wurde nicht nachgewiesen. Es wurden 2 randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studien mit retardierten Tolterodin-Kapseln an Kindern über einen Zeitraum von 12 Wochen durchgeführt. Insgesamt wurden 710 pädiatrische Patienten (486 unter Tolterodin und 224 unter Placebo) im Alter von 5-10 Jahren mit erhöhter Miktionshäufigkeit und Dranginkontinenz ausgewertet. In beiden Studien zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen im Hinblick auf die Veränderung der Gesamtanzahl von Inkontinenzereignisse/Woche gegenüber Baseline (siehe Abschnitt 4.8).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Tolterodin wird rasch resorbiert. Sowohl Tolterodin als auch der 5-Hydroxymethyl-Metabolit erreichen 1-3 Stunden nach der Anwendung Spitzenkonzentrationen im Serum. Die Halbwertszeit von Tolterodin in Form von Tabletten liegt bei 2-3 Stunden bei schnellen und bei rund 10 Stunden bei langsamen Metabolisierern (ohne CYP2D6). Steady-State-Konzentrationen stellen sich innerhalb von 2 Tagen nach Einnahme der Tabletten ein.

Bei schnellen Metabolisierern werden die Serumspiegel des ungebundenen Tolterodins und des aktiven 5-Hydroxymethyl-Metaboliten nicht durch Nahrungsaufnahme beeinflusst, obwohl sich die Tolterodinspiegel durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöhen. Bei langsamen Metabolisierern sind ebenso keine klinisch relevanten Änderungen zu erwarten.

Resorption

Tolterodin durchläuft nach oraler Einnahme einen durch CYP2D6 katalysierten First-Pass-Metabolismus in der Leber, der zur Bildung des 5-Hydroxymethyl-Derivats führt, dem pharmakologisch äquipotenten Hauptmetaboliten.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolterodin beträgt 17 % bei schnellen Metabolisierern, der Mehrzahl der Patienten, und 65 % bei langsamen Metabolisierern (CYP2D6-Mangel).

Verteilung

Tolterodin und der 5-Hydroxymethyl-Metabolit binden primär an Orosomucoid. Die ungebundenen Fraktionen belaufen sich auf 3,7 % bzw. 36 %. Das Verteilungsvolumen von Tolterodin liegt bei 113 l.

Elimination

Tolterodin wird nach oraler Einnahme überwiegend in der Leber metabolisiert. Der primäre Metabolismus wird durch das polymorphe Enzym CYP2D6 vermittelt und führt zur Bildung des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten. Durch weitere Metabolisierung entstehen die 5-Carbonsäure und N-dealkylierte 5-Carbonsäure-Metaboliten, die etwa 51 % bzw. 29 % der im Urin nachgewiesenen Metaboliten ausmachen. Ein Anteil von ca. 7 % der Bevölkerung hat einen Mangel an CYP2D6-Aktivität. Der Metabolismus bei diesen Personen („langsame Metabolisierer“) verläuft über CYP3A4 zu N-dealkyliertem Tolterodin, das zur klinischen Wirkung nicht beiträgt. Die übrige Bevölkerung wird als „schnelle Metabolisierer“ bezeichnet. Bei schnellen Metabolisierern beträgt die systemische Clearance von Tolterodin ca. 30 l/Stunde. Bei langsamen Metabolisierern führt die reduzierte Clearance zu signifikant höheren Serumkonzentrationen von Tolterodin (ca. 7-fach) und vernachlässigbaren Konzentrationen des 5-Hydroxymethyl-Metaboliten.

Der 5-Hydroxymethyl-Metabolit ist pharmakologisch aktiv und mit Tolterodin äquipotent. Durch das unterschiedliche Proteinbindungsverhalten von Tolterodin und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten sind unter gleicher Dosierung die Serumspiegel (AUC) von ungebundenem Tolterodin bei langsamen Metabolisierern den kombinierten Serumspiegeln von ungebundenem Tolterodin und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten bei Patienten mit CYP2D6-Aktivität ähnlich. Unabhängig vom Phänotyp sind Sicherheit, Verträglichkeit und klinisches Ansprechen vergleichbar.

Nach Gabe von ¹⁴C-Tolterodin werden 77 % der Radioaktivität über den Urin und 17 % über die Fäzes ausgeschieden. Weniger als 1 % der Dosis wird als unveränderte Substanz und ca. 4 % als 5-Hydroxymethyl-Metabolit wiedergefunden. Der carboxylierte Metabolit sowie der entsprechende dealkylierte Metabolit machen ca. 51 % bzw. 29 % der Wiederfindungsrate im Urin aus.

Die Pharmakokinetik verhält sich im therapeutischen Dosisbereich linear.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit Leberzirrhose findet man eine ca. 2-fach höhere Konzentration an ungebundenem Tolterodin und dem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Inulin-Clearance GFR 30 ml/min) ist die mittlere Serumkonzentration von ungebundenem Tolterodin und seinem 5-Hydroxymethyl-Metaboliten verdoppelt. Die Plasmaspiegel anderer Metaboliten waren bei diesen Patienten deutlich erhöht (bis zu 12-fach). Die klinische Relevanz der erhöhten Konzentrationen dieser Metaboliten ist nicht bekannt.

Es liegen keine Daten für leichte bis mäßige Nierenfunktionsstörungen vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Pädiatrische Patienten

Bei Erwachsenen und Jugendlichen sind die Serumkonzentrationen des Wirkstoffs ähnlich hoch. Bei Kindern im Alter von 5-10 Jahren sind die durchschnittlichen Serumkonzentrationen ungefähr 2-mal so hoch wie bei Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxizitäts-, Genotoxizitäts-, Kanzerogenitäts- und sicherheitspharmakologische Studien zeigten keine klinisch relevanten Wirkungen mit Ausnahme von denen, die mit der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels in Verbindung stehen.

Reproduktionsstudien wurden an Mäusen und Kaninchen durchgeführt. Tolterodin zeigte keine Auswirkung auf die Fertilität oder Reproduktionsfunktion der Maus. Embryoletalität und Missbildungen wurden erst bei Plasmaspiegeln (C_maxbzw. AUC) beobachtet, die 20- bzw. 7-fach höher waren, als die, die bei behandelten Patienten gefunden werden. Bei Kaninchen wurden keine Missbildungen beobachtet, auch wenn die Studien mit 20- bzw. 3-fach höheren Plasmaspiegeln (C_maxbzw. AUC) durchgeführt wurden, als die, die bei behandelten Patienten zu erwarten sind.

Sowohl Tolterodin als auch die beim Menschen vorkommenden aktiven Metaboliten verlängern die Dauer des Aktionspotenzials (90 % Repolarisation) in den Purkinje-Fasern des Hundes (14-75-fache therapeutische Konzentrationen) und blockieren in geklonten hERG-Kanälen (human ether-a-go-go-related gene) den K⁺-Strom (0,5-26,1-fache therapeutische Konzentrationen). Nach Verabreichung von Tolterodin und den beim Menschen vorkommenden Metaboliten (3,1-61,0-fache therapeutische Konzentrationen) wurde bei Hunden eine Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Calciumhydrogenphosphat

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

mikrokristalline Cellulose

hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

mikrokristalline Cellulose

Hypromellose

Stearinsäure (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Farbstoff Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten sind entweder in Blisterstreifen aus Al/PVC und Al/PVC/PVDCoder Plastikbehältnissen mit Verschlüssen aus HDPE verpackt.

Packungsgrößen

Tolterodin Sandoz Filmtabletten sind in Blisterstreifen mit 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 oder 100 Filmtabletten sowie in Flaschen mit 60 oder 500 Filmtabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassungen

Sandoz Pharmaceuticals GmbH

Raiffeisenstraße 11

83607 Holzkirchen

8. Zulassungsnummern

Tolterodin Sandoz 1 mg Filmtabletten: 70058.00.00

Tolterodin Sandoz 2 mg Filmtabletten:70059.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassungen

27.07.2009

10. Stand der Information

April 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig