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• 23.04.2013   Fachinformation (deutsch)
• 22.04.2013   Fachinformation (deutsch)
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^{Fachinformation}

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Topiramat-neuraxpharm 25 mg

Filmtabletten

Topiramat-neuraxpharm 50 mg

Filmtabletten

Topiramat-neuraxpharm 100 mg

Filmtabletten

Topiramat-neuraxpharm 200 mg

Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette Topiramat-neuraxpharm 25 mg enthält 25 mg Topiramat.

1 Filmtablette Topiramat-neuraxpharm 50 mg enthält 50 mg Topiramat.

1 Filmtablette Topiramat-neuraxpharm 100 mg enthält 100 mg Topiramat.

1 Filmtablette Topiramat-neuraxpharm 200 mg enthält 200 mg Topiramat.

Sonstige Bestandteile: Lactose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile: siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

Topiramat-neuraxpharm 25 mg:

Runde, weiße Filmtablette mit Prägung „E“ auf der einen Seite und „22“ auf der anderen Seite.

Topiramat-neuraxpharm 50 mg:

Runde, hellgelbe Filmtablette mit Prägung „E“ auf der einen Seite und „33“ auf der anderen Seite.

Topiramat-neuraxpharm 100 mg:

Runde, gelbe Filmtablette mit Prägung „E“ auf der einen Seite und „23“ auf der anderen Seite.

Topiramat-neuraxpharm 200 mg:

Runde, rosafarbene Filmtablette mit Prägung „E“ auf der einen Seite und „24“ auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Epilepsie

Zur Monotherapie bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie oder zur Umstellung auf eine Monotherapie.

Zur Zusatztherapie bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren mit

- fokalen epileptischen Anfällen mit oder ohne sekundärer Generalisierung,

- primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen und

- epileptischen Anfällen beim Lennox-Gastaut-Syndrom.

Migräne

Erwachsene: Zur Migräneprophylaxe als Mittel der zweiten Wahl.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zur einschleichenden Dosierung stehen Topiramat-neuraxpharm 25 mg Filmtabletten zur Verfügung. Die Eindosierung sollte durch das klinische Bild bestimmt werden.

Die Einnahme der Topiramat-neuraxpharm Filmtabletten kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die Filmtabletten sind ganz, unzerkaut und mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen.

Patienten unter Hämodialyse:

Da Topiramat durch Hämodialyse aus dem Blutplasma entfernt wird, ist es notwendig, bei Hämodialyse-Patienten am Tag der Dialyse die Dosis um ca. die Hälfte zu erhöhen. Diese Erhöhung sollte auf zwei Dosen verteilt werden: unmittelbar vor und bei Beendigung der Dialyse. Die zusätzlich benötigte Dosis kann von der angewendeten Dialysemethode bzw. dem Dialysegerät abhängig sein (siehe auch Abschnitt 5.2).

Epilepsie

Dosierung in der Monotherapie:

Werden bislang verabreichte Antiepileptika abgesetzt, um auf die Monotherapie mit Topiramat umzustellen, wird das langsame Ausschleichen der bisherigen Medikation empfohlen. Werden enzyminduzierende Antiepileptika abgesetzt, steigt der Topiramat-Plasmaspiegel an. Daher kann, falls klinisch indiziert, eine niedrigere Topiramat-Dosierung erforderlich sein.

Erwachsene:

Die Eindosierung sollte in der ersten Woche mit 25 mg Topiramat/Tag abends beginnen. Anschließend sollte alle 1 - 2 Wochen die Dosis um 25 - 50 mg Topiramat/Tag, verteilt auf zwei Einzelgaben, gesteigert werden.

Die empfohlene initiale Zieldosis für Erwachsene liegt in der Monotherapie bei 100 mg Topiramat pro Tag. Die maximal empfohlene Tagesdosis beträgt 500 mg Topiramat.

Kinder 2 Jahre:

Die Eindosierung sollte in der ersten Woche mit 0,5 - 1 mg/kg KG/Tag abends beginnen. Anschließend sollte die Dosis alle 1 - 2 Wochen um 0,5 - 1 mg/kg KG/Tag, verteilt auf zwei Einzelgaben, gesteigert werden.

Die empfohlene initiale Zieldosis für Kinder ab 2 Jahren beträgt in der Monotherapie 3 - 6 mg/kg KG/Tag.

Dosierung in der Zusatztherapie:

Erwachsene:

Die Eindosierung sollte in der ersten Woche mit 25 - 50 mg Topiramat/Tag abends beginnen. Anschließend sollte alle 1 - 2 Wochen die Dosis um 25 - 50 mg Topiramat/Tag, verteilt auf zwei Einzelgaben, gesteigert werden. Bei einigen Patienten ist auch die Einmalgabe möglich.

Die übliche tägliche Erhaltungsdosis für Erwachsene liegt in der Zusatztherapie zwischen 200 mg und 400 mg Topiramat/Tag, verteilt auf zwei Einzelgaben.

Kinder 2 Jahre:

Die empfohlene Dosis beträgt für Kinder ab 2 Jahren in der Zusatztherapie 5 - 9 mg Topiramat/kg KG/Tag, verteilt auf zwei Einzelgaben. In der ersten Woche sollte die Eindosierung mit 25 mg Topiramat/Tag abends beginnen (oder weniger, basierend auf einem Dosierungsbereich zwischen 0,5 und 1 mg/kg KG/Tag). Anschließend sollte die Dosis alle 1 - 2 Wochen um ca. 1 mg/kg KG/Tag, verteilt auf zwei Einzelgaben, gesteigert werden.

Tagesdosen bis zu 30 mg/kg KG/Tag wurden untersucht und im Allgemeinen gut vertragen.

Weitere Angaben zur Dosierung:

Dosisanpassung:

Bei Bedarf können geringere Dosissteigerungen oder längere Intervalle zwischen den Dosissteigerungen gewählt werden.

Eine Bestimmung der Topiramat-Plasmaspiegel zur Optimierung der Behandlung ist nicht notwendig, da keine direkte Beziehung zwischen der Blutplasmakonzentration von Topiramat und seiner Wirksamkeit besteht.

Behandlungsende:siehe Abschnitt 4.4.

Migräneprophylaxe bei Erwachsenen

Die Eindosierung sollte während der ersten Wochen mit 25 mg Topiramat am Abend beginnen. Anschließend sollte in wöchentlichen Abständen die Tagesdosis um 25 mg gesteigert werden (1. Woche: 25 mg/Tag; 2. Woche: 50 mg/ Tag usw.). Falls der Patient das Eindosierungsschema nicht verträgt, können längere Intervalle zwischen den Dosisanpassungen gewählt werden.

Die empfohlene Gesamttagesdosis von Topiramat bei der Anwendung in der Migräneprophylaxe beträgt 100 mg/Tag, verteilt auf zwei Einzelgaben. Höhere Dosen führten nicht zu einem größeren Nutzen. Einige Patienten können bei einer Gesamttagesdosis von 50 mg/Tag bereits einen Nutzen erfahren. Die Dosierung und die Eindosierung sollten durch das klinische Bild bestimmt werden.

Behandlungsende:siehe Abschnitt 4.4.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Anwendung in der Migräneprophylaxe:

In der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, falls keine wirksame Verhütungsmethode angewendet wird. In der Schwangerschaft stellt das Auftreten von Anfällen eine erhebliche Gefahr für Mutter und Kind dar. Die Verhinderung von Anfällen durch Topiramat überwiegt das Risiko von Missbildungen unter der Voraussetzung, dass es in der richtigen Indikation appliziert wird. Die Verhinderung von Migräneattacken überwiegt dieses Risiko dagegen nicht. Daher ist Topiramat für die Anwendung in der Migräneprophylaxe in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, wenn sie keine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Topiramat und seine Metabolite werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Daher soll bei eingeschränkter Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 60 ml/min mit Vorsicht dosiert werden. Bei älteren Patienten ist an die Möglichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion zu denken. Es wird empfohlen, bei diesen Patienten mit einer niedrigen Topiramat-Dosis zu beginnen und besonders auf das Auftreten von Nebenwirkungen zu achten. Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung kann es bis zur Einstellung eines gleichmäßigen Plasmaspiegels 10 bis 15 Tage dauern, verglichen mit 4 bis 8 Tagen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Nephrolithiasis:

Insbesondere bei prädisponierten Patienten kann ein erhöhtes Risiko für Nephrolithiasis und damit einhergehenden Anzeichen und Symptomen wie Nierenkolik, Nierenschmerzen oder Flankenschmerzen vorliegen. Risikofaktoren für eine Nierensteinbildung sind, neben familiärer Veranlagung, bereits früher aufgetretene Nierensteine und Hyperkalziurie. Bei Vorliegen dieser Risikofaktoren kommt es jedoch nicht zwangsläufig zu einer Nierensteinbildung unter Topiramat-Behandlung. Ein erhöhtes Risiko besteht außerdem bei Patienten, die bereits andere Arzneimittel, die die Nierensteinbildung fördern können (siehe Abschnitt 4.5), einnehmen.

Verminderte Leberfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Behandlung mit Topiramat mit Vorsicht erfolgen, da die Topiramat-Clearance vermindert sein kann.

Akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom:

Unter Topiramat wurde in Einzelfällen über akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom berichtet, das von einem supraziliären Ödem mit Vorverlagerung von Linse und Iris begleitet sein kann. Dabei sind eine akute Verminderung der Sehschärfe und/oder Augenschmerzen aufgetreten. Ophthalmologisch konnten eine Einengung der vorderen Augenkammer, okuläre Hyperämie (Rötung) und angestiegener intraokulärer Druck mit oder ohne Mydriasis festgestellt werden. Die Symptome traten sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen üblicherweise innerhalb des ersten Behandlungsmonats mit Topiramat auf. Die Behandlung mit Topiramat sollte umgehend beendet und geeignete Maßnahmen zur raschen Verminderung des intraokulären Drucks ergriffen werden.

Metabolische Azidose:

Aufgrund einer hemmenden Wirkung auf die renale Carboanhydrase kann sich unter der Behandlung mit Topiramat eine hyperchlorämische metabolische Azidose mit normaler Anionenlücke (d. h. Absinken des Serum-Bicarbonatspiegels auf Werte unterhalb des Normbereichs ohne Vorliegen einer respiratorischen Alkalose) entwickeln. Soweit es zu einem Abfall des Bicarbonatspiegels kommt, tritt dieser in der Regel zu Beginn einer Topiramat-Therapie auf; ein Abfall ist jedoch zu jedem Behandlungszeitpunkt möglich. Die Abnahme des Bicarbonatspiegels ist in der Regel gering bis mäßig mit einem durchschnittlichen Rückgang der Werte um 4 mmol/l bei Tagesdosen von 100 mg oder darüber bei Erwachsenen bzw. ca. 6 mg/kg/Tag bei Kindern; Werte unter 10 mmol/l wurden selten beobachtet. Klinische Bedingungen oder Therapien, die die Ausbildung einer Azidose begünstigen (z. B. Nierenerkrankungen, schwere Erkrankungen des respiratorischen Systems, Status epilepticus, Diarrhö, chirurgische Eingriffe, ketogene Diät oder bestimmte Medikamente) können die bicarbonatsenkende Wirkung von Topiramat verstärken.

Chronische metabolische Azidose bei pädiatrischen Patienten kann das Wachstum verringern. Die Auswirkungen von Topiramat auf Wachstum und Knochen sind bei Kindern und Erwachsenen nicht systematisch untersucht worden.

Chronische metabolische Azidose erhöht das Risiko der Nierensteinbildung und kann potentiell zu Osteopenie führen.

Patienten sollten während der Therapie mit Topiramat hinsichtlich einer metabolischen Azidose untersucht werden. Diese Untersuchung kann die Bestimmung von Bicarbonat oder Chlorid im Serum oder Blutgasanalysen, abhängig von der klinischen Situation, beinhalten. Wenn sich eine metabolische Azidose entwickelt und fortbesteht, sollte eine Verringerung der Dosis oder die Beendigung der Behandlung mit Topiramat in Betracht gezogen werden (Dosis ausschleichen).

Stimmungsschwankungen/Depression:

Unter der Behandlung mit Topiramat wurde eine erhöhte Inzidenz von Stimmungsschwankungen und Depression beobachtet.

Suizidversuch:

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkungen ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Topiramat nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

In der Doppelblind-Phase klinischer Studien zu zugelassenen - und in klinischer Erprobung befindlichen Indikationen traten Suizidversuche mit einer Häufigkeit von 0,003 (13 Fälle/3999 Patientenjahre) unter Topiramat gegenüber 0 (0 Fälle/1430 Patientenjahre) unter Plazebo auf.

In einer Studie zu bipolaren Störungen wurde über einen Suizid eines Patienten unter Topiramat berichtet.

Kalorische Ergänzung:

Während der Therapie sollten bei Patienten mit Gewichtsverlust diätetische Maßnahmen oder gesteigerte Nahrungsaufnahme erwogen werden.

Ausreichende Flüssigkeitszufuhr:

Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr unter der Behandlung mit Topiramat ist sehr wichtig. Diese kann das Risiko einer Nephrolithiasis vermindern. Ausreichende Flüssigkeitszufuhr vor und während Aktivitäten wie Sport oder bei Wärmeexposition kann das Risiko hitzebedingter Nebenwirkungen reduzieren (siehe Abschnitt 4.8).

Epilepsie:

Ist geplant, die Behandlung zu beenden, sollte die Topiramat-Dosis schrittweise reduziert werden, um das Risiko eines vorübergehenden Anstiegs der Anfallsfrequenz (Rebound-Phänomen) zu reduzieren. In klinischen Studien wurde die Dosis deshalb pro Woche um 100 mg/Tag reduziert. Bei einigen Patienten wurde Topiramat auch schneller abgesetzt, ohne dass Komplikationen auftraten.

Kinder unter 2 Jahren:

Bei Kindern unter 2 Jahren sollte Topiramat nicht angewendet werden, da für diese Altersgruppe noch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen.

Migräneprophylaxe:

Ist geplant, die Behandlung zu beenden, sollte die Topiramatdosis schrittweise reduziert werden.

Topiramat Filmtabletten sollten bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden, da für diese Altersgruppe in der Migräneprophylaxe noch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen.

Hinweise:

Das Behältnis enthält einen Trockenmittel-Beutel. Dieser darf nicht eingenommen werden.

Die Arzneimittel enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Topiramat-neuraxpharm nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Einfluss von Topiramat auf andere Antiepileptika:

Plasmakonzentrationen von anderen Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon, Valproinsäure und Lamotrigin werden durch Topiramat nicht beeinflusst. Bei gleichzeitiger Therapie mit Phenytoin wurde gelegentlich ein Anstieg der Phenytoin-Konzentration beobachtet. Dies ist vermutlich auf eine Enzymhemmung (CYP2C_meph.) zurückzuführen. Bei jedem mit Phenytoin behandelten Patienten, der Anzeichen einer Überdosierung zeigt, sollten die Phenytoin-Spiegel kontrolliert werden.

Einfluss anderer Antiepileptika auf Topiramat:

Die Plasmakonzentration von Topiramat wird durch Phenytoin und Carbamazepin vermindert. Werden diese Arzneimittel neu in die Therapie integriert oder abgesetzt, kann eine Anpassung der Topiramat-Dosis erforderlich sein. Es ergibt sich keine Beeinflussung durch Valproinsäure und Lamotrigin.

Digoxin:

In einer klinischen Studie wurde nach Einmalgabe von Topiramat ein Absinken der Serumdigoxinspiegel (AUC) um 12 % festgestellt. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist noch nicht zu beurteilen. Bei Patienten, die Digoxin erhalten, sollten die Plasmaspiegel kontrolliert werden, wenn Topiramat neu in die Therapie aufgenommen oder abgesetzt wird.

Orale Kontrazeptiva:

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Probanden wurde Topiramat in einem Dosierungsbereich von 50 - 200 mg pro Tag gleichzeitig mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum mit 1 mg Norethisteron und 35 µg Ethinylestradiol ohne weitere Begleitmedikation eingenommen. Es wurden keine statistisch signifikanten Änderungen der durchschnittlichen AUC (Area Under the Curve) der wirksamen Bestandteile des oralen kombinierten Kontrazeptivums beobachtet. In einer weiteren Studie war die AUC von Ethinylestradiol bei Dosierungen von 200 mg, 400 mg und 800 mg Topiramat pro Tag und gleichzeitiger Einnahme von Valproinsäure statistisch signifikant vermindert (18 %, 21 % und 30 %).

Obwohl in einem Dosierungsbereich von 200 - 800 mg Topiramat pro Tag eine dosisabhängige Verminderung der AUC von Ethinylestradiol beobachtet wurde, lag in einem Dosierungsbereich von 50 bis 200 mg Topiramat pro Tag keine dosisabhängige signifikante Veränderung der AUC von Ethinylestradiol vor. Bezüglich Norethisteron hatte Topiramat in beiden Studien (50 mg - 800 mg pro Tag) keinen signifikanten Einfluss auf die AUC.

Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist nicht bekannt. Die Möglichkeit einer verminderten kontrazeptiven Wirksamkeit und das vermehrte Auftreten von Durchbruchblutungen sollte bei Patientinnen, die ein orales kombiniertes Kontrazeptivum zusammen mit Topiramat einnehmen, beachtet werden. Die kontrazeptive Wirksamkeit kann auch vermindert sein, wenn keine Durchbruchblutungen auftreten.

Patientinnen, die orale estrogenhaltige Kontrazeptiva einnehmen, sollten angewiesen werden, ihrem behandelnden Arzt jede Veränderung des Menstruationszyklus mitzuteilen.

Lithium:

Bei gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von 200 mg Topiramat/Tag eine Reduktion der systemischen Lithiumverfügbarkeit (18 % der AUC) beobachtet. Bei Patienten mit bipolaren Störungen zeigte sich bei einer Dosierung von 200 mg Topiramat/Tag keine Beeinflussung der Pharmakokinetik von Lithium; jedoch wurde bei Dosierungen bis zu 600 mg Topiramat/Tag ein Anstieg der systemischen Verfügbarkeit (26 % der AUC) beobachtet. Lithium-Spiegel sollten bei gleichzeitiger Gabe von Topiramat überwacht werden.

Risperidon:

Interaktionsstudien unter Einmal- und Mehrfachgabe bei gesunden Probanden und Patienten mit bipolaren Störungen führten zu ähnlichen Ergebnissen. Bei gleichzeitiger Gabe mit Topiramat in ansteigenden Dosierungen von 100 mg, 250 mg und 400 mg/Tag war die systemische Verfügbarkeit von Risperidon (verabreicht in Dosierungen zwischen 1 - 6 mg/Tag) vermindert (16 % und 33 % für jeweils die 250 mg- und 400 mg/Tag-Dosierung). Pharmakokinetisch wird die Verfügbarkeit von Risperidon sowie seines aktiven Metaboliten 9-Hydroxy-Risperidon in entgegengesetzter Weise beeinflusst. Daher ist davon auszugehen, dass sich bei gleichzeitiger Gabe von Risperidon und Topiramat hinsichtlich des Nettoeffektes keine klinisch signifikanten Änderungen der systemischen Verfügbarkeit der gesamten aktiven Fraktion von Risperidon oder von Topiramat ergeben. Diese Interaktion ist somit wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung.

Hydrochlorothiazid (HCTZ):

HCTZ erhöhte in einer Kinetikstudie die Plasmaspiegel von Topiramat um ca. 30 %, so dass eine Dosiserniedrigung ratsam sein kann. Weiterhin ergaben sich Hinweise, dass HCTZ die Kaliumspiegel in Kombination mit Topiramat stärker senkt.

Metformin:

Die Ergebnisse einer Studie, bei der Metformin allein und Metformin gleichzeitig mit Topiramat gesunden Probanden gegeben wurde, zeigen, dass die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration (C_max) um 18 % und die durchschnittliche AUC_{0-12 h} von Metformin um 25 % ansteigen. Die mittlere CL/F fällt bei gleichzeitiger Gabe von Metformin und Topiramat um 20 %. Topiramat hat keinen Einfluss auf t_maxvon Metformin. Die orale Plasmaclearance von Topiramat kann bei gleichzeitiger Gabe von Metformin reduziert sein. Das Ausmaß der Änderung der Clearance ist nicht bekannt.

Die klinische Bedeutung des Einflusses von Metformin auf die Pharmakokinetik von Topiramat und umgekehrt ist nicht ausreichend geklärt. Wird Topiramat bei Patienten unter Metformin-Therapie neu eingesetzt oder abgesetzt, sollte eine sorgfältige Kontrolle der bei Diabetes mellitus üblichen Parameter durchgeführt werden.

Pioglitazon:

In einer Kinetikstudie senkte Topiramat die Plasmaspiegel von Pioglitazon und seines aktiven Metaboliten, wobei die klinische Bedeutung offen bleibt. Bei Kombination der beiden Medikamente sollten die Routinekontrollen bei Diabetes mellitus besonders sorgfältig überwacht werden.

Glibenclamid:

Interaktionsstudien bei Patienten mit Typ II-Diabetes mit Glibenclamid (5 mg/Tag) allein und gleichzeitiger Gabe von Topiramat (150 mg/Tag) zeigten eine Reduktion der AUC₂₄von Glibenclamid um 25 % bei gleichzeitiger Gabe von Topiramat. Die systemische Verfügbarkeit der aktiven Metabolite, 4-trans-Hydroxyglibenclamid (M1) und 3-cis-Hydroxyglibenclamid (M2) war ebenfalls um jeweils 13 % und 15 % vermindert. Die Steady-state Pharmakokinetik von Topiramat war bei gleichzeitiger Gabe von Glibenclamid unbeeinflusst. Wenn Topiramat zu einer Glibenclamid-Therapie oder Glibenclamid zu einer Topiramat-Therapie hinzugefügt wird, sollten sorgfältige Routineuntersuchungen durchgeführt werden, um eine adäquate Kontrolle der Diabetes-Erkrankung zu gewährleisten.

Andere Arzneimittel:

In Kombination mit anderen Mitteln, die zu einer Nephrolithiasis prädisponieren, kann Topiramat zu einem erhöhten Nierenstein-Risiko führen. Die gleichzeitige Einnahme solcher Mittel, insbesondere von Acetazolamid, Triamteren, Zonisamid und Vitamin C in Mengen über 2 g/Tag, sollte daher vermieden werden.

Valproinsäure:

Die gleichzeitige Gabe von Topiramat und Valproinsäure wurde mit einer Hyperammonämie mit und ohne Enzephalopathie bei Patienten in Verbindung gebracht, die eines der beiden Medikamente alleine vertragen haben. In den meisten Fällen nahmen die Symptome und Anzeichen bei Absetzen von einem der beiden Medikamente ab. Dieses unerwünschte Ereignis ist nicht auf eine pharmakokinetische Interaktion zurückzuführen. Ein Zusammenhang einer Hyperammonämie mit einer Topiramat-Monotherapie oder bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Antiepileptika konnte nicht nachgewiesen werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Carboanhydrase-Inhibitoren (z. B. Sultiam, Zonisamid) und Topiramat wurde in klinischen Studien nicht untersucht. Ihre Kombination kann möglicherweise die Nebenwirkungen der Carboanhydrasehemmung bei einigen Patienten verstärken.

Laborwerte:

Daten klinischer Studien deuten darauf hin, dass die Einnahme von Topiramat mit einer durchschnittlichen Verminderung des Serum-Bicarbonatspiegels um 4 mmol/l verbunden ist (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund des pharmakokinetischen Profils von Topiramat dürfte den pharmakokinetischen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln keine größere Bedeutung zukommen. Dennoch sind pharmakodynamische Interaktionen, z. B. mit zentral dämpfenden Wirkstoffen und Alkohol, nicht auszuschließen.

Aus Kinetikstudien ergaben sich Hinweise, dass Topiramat Metabolite von Amitryptilin, Haloperidol und Propranolol beeinflusst und Propranolol die Plasmaspiegel von Topiramat leicht erhöht.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

1. Zur Prophylaxe von Migräne-Kopfschmerzen:

Wie bei anderen Medikamenten dieser Wirkstoffklasse muss bei der Einnahme von Topiramat während der Schwangerschaft mit einem erhöhten Fehlbildungsrisiko für das ungeborene Kind gerechnet werden. Daher ist Topiramat in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Frauen im gebärfähigen Alter sollten während einer Therapie mit Topiramat eine adäquate Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe auch Abschnitt 4.5).

2. Zur Epilepsietherapie:

Es ist bekannt, dass bei Kindern von Müttern, die während der Schwangerschaft ein Antiepileptikum eingenommen haben, das Risiko für angeborene Fehlbildungen im Vergleich zu Kindern, die von nicht an Epilepsie erkrankten Frauen geboren wurden, um den Faktor 2 - 3 erhöht ist. Topiramat erwies sich an verschiedenen Tierarten als teratogen und embryotoxisch (siehe Abschnitt 5.3). Topiramat ist beim Menschen plazentagängig. In der Schwangerschaft darf Topiramat daher nur angewendet werden, wenn keine Therapiealternativen zur Verfügung stehen und der mögliche Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für das ungeborene Kind überwiegt.

Da die gleichzeitige Anwendung mehrerer Antiepileptika (Polytherapie) während der Schwangerschaft zu einer weiteren Erhöhung des Risikos für angeborene Fehlbildungen führen kann, sollte Topiramat bei Frauen im gebärfähigem Alter und besonders während der Schwangerschaft möglichst als Monotherapie und in der niedrigsten wirksamen Dosis angewendet werden. In keinem Fall sollte eine Behandlung mit Topiramat ohne ärztlichen Rat abgebrochen werden, da unkontrollierte Anfälle sowohl für die Mutter als auch für das ungeborene Kind schwerwiegende Konsequenzen haben können.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten daher unbedingt auf die Notwendigkeit von Planung und Überwachung einer eventuellen Schwangerschaft hingewiesen werden. Wenn unter einer Behandlung mit Topiramat eine Schwangerschaft eintritt oder wenn die Behandlung mit Topiramat in der Schwangerschaft erforderlich ist, muss die Notwendigkeit der Anfallskontrolle sorgfältig gegen das mögliche Risiko dieser Therapie für das ungeborene Kind abgewogen werden.

Nach Einnahme von Topiramat in der Schwangerschaft, zum Teil in Kombination mit anderen Arzneimitteln, ist bei Neugeborenen sehr selten eine Hypospadie aufgefallen; ein kausaler Zusammenhang ist bisher nicht gesichert.

Stillzeit (zur Prophylaxe von Migräne-Kopfschmerzen und zur Epilepsietherapie)

Da Topiramat in die Muttermilch übergeht und Nebenwirkungen für den Säugling nicht ausgeschlossen werden können, soll Topiramat in der Stillzeit nicht angewendet werden. Falls eine Behandlung mit Topiramat in der Stillzeit zwingend erforderlich ist, muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Topiramat wirkt auf das Zentralnervensystem (ZNS) und kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch und besonders in der Anfangsphase der Therapie Schwindel, Schläfrigkeit und ähnliche Symptome verursachen. Die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen kann dadurch beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Vor allem zu Therapiebeginn und in der Phase der Eindosierung kann es zu vorübergehenden, zentralnervösen Nebenwirkungen kommen. Geringere Dosissteigerungen oder längere Intervalle zwischen den Dosissteigerungen können zu einer Reduktion oder dem Verschwinden der zentralnervösen Symptome wie z. B. Müdigkeit, Sprach-/Sprechstörungen oder psychomotorische Verlangsamung führen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Klinische Studien:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	häufig: Anämie, Leukopenie sehr selten: thromboembolische Ereignisse (nicht näher beschrieben) nicht bekannt: Thrombozytopenie, Lymphadenopathie, Eosinophilie
Gefäßerkrankungen	nicht bekannt: Flush, orthostatische Hypotension, Raynaud-Phänomen
Herzerkrankungen	nicht bekannt: Palpitationen, Bradykardie
Stoffwechsel- und Ernährungsstö­rungen	sehr häufig: Appetitlosigkeit/Anorexie, verminderter Appetit nicht bekannt: hyperchlorämische/metabolische Azidose (siehe Abschnitt 4.4), Hypokaliämie (Kalium im Serum unter 3,5 mmol/l), erhöhter Appetit/Durst
Psychiatrische Erkrankungen	sehr häufig: Bradyphrenie, Verwirrtheit, Depression (siehe Abschnitt 4.4), Sprach-/Sprechstörungen, Nervosität häufig: Schlaflosigkeit, Aggression, Erregung/Agitation, Wut, Ängstlichkeit, Apathie, Stimmungsschwankungen, Stimmungsprobleme, Psychose, emotionale Labilität gelegentlich: Suizidgedanken, -versuch sehr selten: Suizid nicht bekannt: Verhaltensauffälligkeit, Veränderungen des sexuellen Empfindens (verminderte Libido), Ablenkbarkeit/Unruhe, Schlafstörungen (Einschlaf-, Durchschlafstörungen, frühes morgendliches Erwachen), Halluzinationen/Paranoia, panisches Verhalten (einschl. Attacken), Perseveration, Lese-/Schreibschwäche, Denkstörung, Traurigkeit/Weinen
Erkrankungen des Nervensystems	sehr häufig: Somnolenz/Benommenheit, Schwindel, Parästhesie (siehe Abschnitt 4.4), Hypästhesie, Koordinationsstörung, Nystagmus, Gedächtnisstörungen, Konzentrations-/Aufmerksamkeitsstörung, Ataxie, psychomotorische Verlangsamung/Einschränkung häufig: Tremor, Gang-/Gehstörung, Geschmacksveränderungen/-missempfindungen, kognitive Probleme, Gesichtsfelddefekt nicht bekannt: Akinesie/Dyskinesie, verändertes Geruchsempfinden, Dysästhesie, zerebelläres Syndrom (nicht näher beschrieben), Ungeschicklichkeit, periphere Neuropathie, Ohnmacht
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	häufig: Dyspnoe, Rhinorrhö nicht bekannt: verstopfte Nase
Augenerkrankungen	sehr häufig: Doppelbilder und andere Sehstörungen, trockene Augen nicht bekannt: Akkommodationsstörungen, Sehstörungen (transiente/unilaterale Blindheit, Nachtblindheit, Amblyopie, Presbyopie, Lichtblitz/Flimmer-Skotome), Glaukom, erhöhter Tränenfluss, Mydriasis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	häufig: Ohrenschmerzen, Tinnitus nicht bekannt: eingeschränktes Hören, Taubheit (neurosensorisch/unilateral)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	sehr häufig: Übelkeit, Diarrhö häufig: abdominelle Beschwerden/Oberbauchschmerz/abdominaler Schmerz, Obstipation, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, Zahnfleischbluten nicht bekannt: Unterbauchschmerz, Mundgeruch, Blähungen, Schmerz im Mundbereich, vermehrter Speichelfluss
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	häufig: Rash, Alopezie, (generalisierter) Pruritus nicht bekannt: Anhidrose/veränderter Hautgeruch, allergische Reaktion (Gesichtsschwellung, lokalisierte Urtikaria), Hautrötung/-verfärbung
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	häufig: Myalgie, Muskelkrämpfe, Muskelzittern, muskuloskeletaler Brustschmerz nicht bekannt: Muskelsteifheit, Muskelschwäche/-müdigkeit, Flankenschmerz, Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	häufig: Nephrolithiasis (siehe Abschnitt 4.4), Dysurie, Pollakisurie nicht bekannt: Drang-/Inkontinenz, Nierenschmerzen, Nierenkoliken, Hämaturie, Kristallurie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	häufig: erektile Dysfunktion nicht bekannt: sexuelle Dysfunktion
Erkrankungen des Immunsystems	nicht bekannt: Hypersensitivität
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	sehr häufig: Müdigkeit/Fatigue, Gereiztheit, Kopfschmerzen häufig: Asthenie nicht bekannt: Veränderungen des Gefühlserlebens, Malaise, Hyperthermie
Untersuchungen	sehr häufig: Gewichtsverlust nicht bekannt: verminderte Bicarbonatwerte im Serum (durchschnittlich um 4 mmol/l, siehe Abschnitt 4.4 "Metabolische Azidose")

Kinder ab 2 Jahren:

Über die oben genannten Nebenwirkungen hinaus wurden in klinischen Studien bei Kindern ab 2 Jahren häufig ( 1/100 bis < 1/10) zusätzlich folgende Nebenwirkungen beobachtet: Hyperkinesien, Vertigo, Halluzinationen, Verhaltensauffälligkeiten, Aufmerksamkeitsstörungen/Lernschwierigkeiten, Epistaxis, Erbrechen, Pyrexie und verstärkter Speichelfluss.

Berichte aus klinischen Studien nach Markteinführung:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	selten: Neutropenie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	sehr häufig: Nasopharyngitis
Psychiatrische Erkrankungen	selten: Gefühl von Hoffnungslosigkeit
Augenerkrankungen	selten: Myopie, Augenlid-/periorbitales Ödem, Fremdkörpergefühl nicht bekannt: Engwinkelglaukom, Störungen der Augenbewegung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom sehr selten: toxische epidermale Nekrolyse
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	gelegentlich: Gelenkschwellungen selten: Beschwerden in den Extremitäten
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	selten: renale tubuläre Azidose
Erkrankungen des Immunsystems	nicht bekannt: allergisches Ödem, konjunktivales Ödem
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	gelegentlich: Influenza-ähnliche Symptome nicht bekannt: generalisiertes Ödem
Untersuchungen	häufig: Gewichtszunahme

Spontanberichte nach Markteinführung:

Zusätzlich zu den während klinischer Studien berichteten unerwünschten Ereignissen sind nachfolgend Nebenwirkungen weltweit nach Zulassung sowie Spontanberichte über unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt.

Die angegebenen Häufigkeiten beziehen sich auf Spontanberichte über unerwünschte Arzneimittelwirkungen (bezogen auf die geschätzte Exposition nach Patientenjahren); genauere Schätzungen, wie sie etwa aus klinischen oder experimentellen Studien hervorgehen, sind daraus nicht abzuleiten.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	häufig: Anämie gelegentlich: Thrombozytopenie sehr selten: Neutropenie
Gefäßerkrankungen	gelegentlich: arterielle Hypotonie, Vasodilatation, Lymphadenopathie
Herzerkrankungen	gelegentlich: Bradykardie, Palpitationen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	sehr selten: metabolische Azidose (siehe Abschnitt 4.4), Hyperammonämie (siehe Abschnitt 4.4)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	sehr selten: Nasopharyngitis
Psychiatrische Erkrankungen	häufig: Schlafstörungen*1 gelegentlich: Impotenz, Libidoverlust sehr selten: psychotische Störung, Gefühl der Hoffnungslosigkeit, sprachliche Ausdrucksstörung (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Nervensystems	häufig: Muskelkrämpfe, Muskelzittern, muskuläre Steifheit gelegentlich: Hyperkinesie, Hypokinesie selten: Konvulsion, Kopfschmerzen, sehr selten: Amnesie, Konvulsion (bei Abdosierung) (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	häufig: Dyspnoe
Augenerkrankungen	sehr selten: Myopie, Engwinkelglaukom (siehe Abschnitt 4.4), Augenschmerzen, transiente Blindheit (siehe auch Abschnitt 4.4), Fremdkörpergefühl, Störungen der Augenbewegung, Augenlid-/periorbitales Ödem
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	gelegentlich: Tinnitus
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	sehr häufig: Diarrhö häufig: Erbrechen, Obstipation gelegentlich: Pankreatitis sehr selten: akute Pankreatitis
Erkrankungen des Immunsystems	nicht bekannt: allergisches Ödem, konjunktivales Ödem
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	häufig: Alopezie gelegentlich: Urtikaria sehr selten: Hautausschlag, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	gelegentlich: Arthralgie, Muskelschwäche sehr selten: Beschwerden in den Extremitäten
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	häufig: Dysurie gelegentlich: Harninkontinenz sehr selten: renale tubuläre Azidose
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	gelegentlich: Hyperthermie selten: Oligohidrosis*2 (siehe Abschnitt 4.4) sehr selten: Influenza-ähnliche Symptome, generalisiertes Ödem
Untersuchungen	sehr selten: Gewichtszunahme

*¹ "Schlafstörungen" beinhalten Schlaflosigkeit, Einschlaf- und Durchschlafstörungen sowie schlechte Schlafqualität

*² Mehrheit dieser Berichte bei Kindern

Bei Patienten, die Topiramat allein oder gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln einnahmen, wurde über erhöhte Leberfunktionswerte berichtet. In Einzelfällen wurden bei Patienten, die mit einer Vielzahl von Arzneimitteln und Topiramat behandelt wurden, Berichte über Hepatitis und Leberversagen bekannt.

In Einzelfällen wurde unter der Behandlung mit Topiramat über das Auftreten schwerer Haut- und Schleimhautreaktionen (einschließlich Erythema multiforme, Pemphigus, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse) berichtet; siehe auch Berichte aus klinischen Studien / Spontanberichte nach Markteinführung). Wenn solche Reaktionen auftreten, sollte Topiramat so schnell wie möglich abgesetzt werden.

In Doppelblindstudien zu Migräne war die Inzidenz von dosisabhängigen Nebenwirkungen in der Regel niedriger als in Epilepsiestudien, da in den Migränestudien niedrigere Dosen verwendet wurden.

Topiramat kann sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen.

4.9 Überdosierung

Symptome:

Über Überdosierungen mit Topiramat wurde berichtet. Symptome waren: Kopfschmerzen, Konvulsionen, Schläfrigkeit, Sprachstörungen, verschwommenes Sehen, Diplopie, Denkstörungen, Lethargie, Koordinationsstörung, Stupor, Hypotonie, Abdominalschmerz, Agitation, Schwindel, Depression. Schwerwiegende Folgeerscheinungen wurden in den meisten Fällen nicht beobachtet, aber es wurde über Todesfälle nach gleichzeitiger Überdosierung sehr vieler unterschiedlicher Substanzen, Topiramat eingeschlossen, berichtet.

Eine Überdosierung mit Topiramat kann zu einer schweren metabolischen Azidose und Hypokaliämie führen (siehe Abschnitt 4.4).

Nach Einnahme von hochgerechnet 96 - 110 g Topiramat wurde ein Patient mit einem 20 bis 24 Stunden andauernden Koma in das Krankenhaus eingeliefert. Der Patient erholte sich innerhalb von 3 - 4 Tagen vollständig.

Maßnahmen:

Bei akuter Überdosierung mit Topiramat sollte bei kürzlich zurückliegender Einnahme unverzüglich eine Magenentleerung durch Magenspülung oder Induktion von Erbrechen herbeigeführt werden. In vitro erwies sich Aktivkohle als Adsorbens von Topiramat. Allgemein unterstützende Maßnahmen und Vorsichtsmaßnahmen sind indiziert. Topiramat kann mittels Hämodialyse sehr effektiv aus dem Blut entfernt werden. Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sollte geachtet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:Nervensystem, Antiepileptikum, andere

ATC-Code:N03AX11

Topiramat ist ein Monosaccharid-Sulfamat, dessen Wirkung auf mehreren Eigenschaften beruht:

1) Topiramat reduziert die Frequenz des Auftretens von Aktionspotentialen nach der Depolarisation von Neuronen. Dies weist auf eine zustandsabhängige Blockade der spannungsabhängigen Na-Kanäle hin.

2) Topiramat antagonisiert schwach die exzitatorische Wirkung von Glutamat an bestimmten Subtypen (Kainat/AMPA) des Glutamat-Rezeptors.

3) Topiramat erhöht deutlich die GABA-Aktivität an bestimmten GABA_A-Rezeptoren.

Topiramat hat antikonvulsive Aktivität im Elektroschock-Krampftest (maximal electro-shock seizure (MES) test) an Ratten und Mäusen. Topiramat ist nur schwach wirksam hinsichtlich der Blockierung klonischer Anfälle, die durch den GABA_A-Rezeptor-Antagonisten Pentylentetrazol hervorgerufen werden. Topiramat ist ebenfalls in Epilepsie-Modellen an Nagern wirksam, einschließlich tonischer und Absence-ähnlicher Anfälle in der spontan epileptischen Ratte (SER) und tonischer und klonischer Anfälle, die bei der Ratte durch Erregung der Amygdala oder globale Ischämie induziert werden.

4) Topiramat wirkt modulierend auf "high-voltage" aktivierte Ca-Kanäle.

5) Außerdem bewirkt Topiramat eine Hemmung einiger Isoenzyme der Carboanhydrase. Diese Hemmung ist allerdings viel schwächer ausgeprägt als die des Acetazolamid, einem bekannten Carboanhydrase-Inhibitor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Topiramat wird schnell resorbiert. Nach der Einnahme von 400 mg oral werden Spitzenplasmaspiegel nach etwa 2 Stunden erreicht. Die Pharmakokinetik von Topiramat ist linear, mit einem dosisproportionalen Anstieg der Plasmakonzentration im untersuchten Dosisbereich (200 - 800 mg/Tag). Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit nach einer oder mehreren Dosen beträgt 21 Stunden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wird ein Steady-state damit nach ca. 4 Tagen erreicht. Topiramat wird in einem Konzentrationsbereich von 1 - 250 µg/ml zu 13 - 17 % an humane Plasmaproteine gebunden.

Bioverfügbarkeit:

Die relative Bioverfügbarkeit von Topiramat in Tablettenform beträgt ca. 80 % verglichen mit einer Lösung. Die Bioverfügbarkeit von Topiramat wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Ein Vergleich der pharmakokinetischen Parameter von Kapseln und Tabletten zeigte keine signifikanten Unterschiede. Die beiden Darreichungsformen sind bioäquivalent.

Metabolisierung und Ausscheidung:

Topiramat wird nicht extensiv metabolisiert und primär unverändert über den Urin ausgeschieden (ca. 70 % der gegebenen Dosis). Es wurden sechs Metabolite beim Menschen identifiziert, von denen keiner zu mehr als 5 % zur applizierten Dosis beiträgt. Die Metaboliten werden durch Hydroxylierung, Hydrolyse und Glucuronidierung gebildet. Es gibt Hinweise für eine tubuläre Rückresorption von Topiramat. Bei Ratten, denen Probenezid zur Hemmung der tubulären Rückresorption zusammen mit Topiramat gegeben wurde, kam es zu einem signifikanten Anstieg der renalen Clearance von Topiramat. Diese Interaktion wurde nicht bei Menschen untersucht. Insgesamt beträgt die orale Plasmaclearance beim Menschen nach oraler Anwendung ca. 20 - 30 ml/min.

Spezielle Patientengruppen

Kinder:

Die gewichtsbezogene Clearance von Topiramat ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen. Die Halbwertszeit bei Kindern im Alter von 2 Jahren beträgt etwa 7 h, bei Kindern zwischen 4 und 17 Jahren etwa 15 h. Die Serumkonzentrationen sind ca. 33 % niedriger als die bei Erwachsenen (körpergewichtsbezogene Dosis vorausgesetzt). Bei Gabe enzyminduzierender Substanzen wie Carbamazepin oder Phenytoin wird durch eine Zunahme des metabolisierten Anteils die Eliminationshalbwertszeit weiter verkürzt.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Verglichen mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 70 ml/min/1,73 m²) wurde die Topiramat-Clearance bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 - 69 ml/min/1,73 m²) um 42 % und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m²) um 54 % reduziert. Da vermutet wird, dass Topiramat einer signifikanten tubulären Rückresorption unterliegt, ist unklar, ob diese Ergebnisse auf alle Formen der Nierenfunktionsstörung übertragen werden können. Es ist denkbar, dass einige Formen von Nierenerkrankungen die glomeruläre Filtrationsrate und tubuläre Rückresorption unterschiedlich beeinflussen, was zu einer von der Kreatinin-Clearance unabhängigen Topiramat-Clearance führen könnte. Im Allgemeinen ist die Hälfte der üblichen Dosis bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Niereninsuffizienz zu empfehlen.

Hämodialyse:

Topiramat wird durch Hämodialyse entfernt. Bei hocheffizienter Dialyse (“Single-pass-System“ in Gegenführung) mit einem Blutfluss von 400 ml/min durch das Dialysiergerät, betrug die Topiramat-Dialyse-Clearance 120 ml/min. Diese hohe Clearance (verglichen mit 20 - 30 ml/min oraler Clearance bei gesunden Erwachsenen) entfernt eine klinisch signifikante Menge Topiramat während einer Dialysesitzung aus dem Körper. Daher kann eine Dosisanpassung notwendig sein (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann die Topiramat-Clearance herabgesetzt sein; der zugrundeliegende Mechanismus ist unklar.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten auf der Basis von konventionellen Studien zur chronischen Toxizität und Genotoxizität zeigen keine besonderen Risiken für den Menschen.

Bei Mäusen, Ratten und Kaninchen ist Topiramat teratogen und embryotoxisch. Bei Ratten ist Topiramat plazentagängig. Die teratogenen Effekte waren denen anderer Carboanhydrase-Inhibitoren ähnlich, die bisher nicht mit Missbildungen beim Menschen in Verbindung gebracht wurden. Nachteilige Auswirkungen von Topiramat auf Fertilität, Paarungsverhalten, Trächtigkeit oder die Aufzucht der Jungtiere waren im Tierversuch nicht erkennbar.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, vorverkleisterte Stärke (Ph. Eur.), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.), Magnesiumstearat (Ph. Eur.).

Filmüberzug:

Hypromellose, Macrogol 400, Polysorbat 80, Titandioxid (E 171)

Topiramat-neuraxpharm 50 mg / - 100 mg zusätzlich:Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Topiramat-neuraxpharm 200 mg zusätzlich:Eisen(III)-oxid (E 172).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

HDPE-Flaschen mit PP-Verschluss

Packungen mit 50 (N1), 100 (N2) und 200 (N3) Filmtabletten

zusätzlich für Topiramat-neuraxpharm 25 mg: Packungen mit 28 (N1) Filmtabletten

Klinikpackung mit 1000 (5 x 200) Filmtabletten (Bündelpackung)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

neuraxpharm

Arzneimittel GmbH

Elisabeth-Selbert-Straße 23

40764 Langenfeld

Tel. 02173 / 1060 - 0

Fax 02173 / 1060 - 333

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Topiramat-neuraxpharm 25 mg: 64835.00.00

Topiramat-neuraxpharm 50 mg: 64836.00.00

Topiramat-neuraxpharm 100 mg: 64837.00.00

Topiramat-neuraxpharm 200 mg: 64838.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

16.02.2009

10. STAND DER INFORMATION

10/2009

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

0902