Document: 01.02.2011   Fachinformation (deutsch) change

• 21.10.2013   Fachinformation (deutsch)
• 01.02.2011   Fachinformation (deutsch)

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^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 80073.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Topiramat SIGA 200 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 200 mg Topiramat.

Sonstiger Bestandteil: 3,2 mg Lactose-Monohydrat pro Filmtablette.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Rosafarbene, längliche, bikonvexe Filmtablette.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Epilepsie

Topiramat ist indiziert als Monotherapie bei Erwachsenen und Kindern ab 7 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie, die an generalisierten tonisch-klonischen oder fokalen Krampfanfällen mit oder ohne sekundär generalisierten Anfällen leiden und als Monotherapie bei Patienten ab 7 Jahren, die auf Topiramat umgestellt werden sollen.

Topiramat ist indiziert als Zusatztherapie bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren, die mit konventionellen First-Line-Antiepileptika nur unzureichend behandelt werden können, bei fokalen Krampfanfällen mit oder ohne sekundär generalisierten Krampfanfällen, primär generalisierten tonisch-klonischen Krampfanfällen sowie zur Behandlung von Anfällen bei Patienten ab 7 Jahren, die mit dem Lennox-Gastaut Syndrom assoziiert sind.

Für die Umstellung von der adjuvanten Therapie auf die Monotherapie mit Topiramat konnten Wirksamkeit und Sicherheit bisher noch nicht gezeigt werden.

Migräne

Topiramat ist indiziert bei Erwachsenen zur Prophylaxe von Migräne-Kopfschmerzen. Der Beginn einer Behandlung mit Topiramat sollte nur vom spezialisierten Facharzt vorgenommen werden und die weitere Behandlung unter Aufsicht eines Facharztes oder im Rahmen einer gemeinsamen Betreuung durch Fach- und Hausarzt („shared care“) erfolgen.

Die Migräne-Prophylaxe mit Topiramat kann für folgende Situationen in Betracht gezogen werden:

• Erwachsene Patienten mit 3 oder mehr Migräne-Anfällen im Monat

• Häufige Migräneattacken, die signifikant den Alltag der Patienten beeinträchtigen

• Patienten mit Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten bei Standard-Therapie

Die Notwendigkeit der Fortführung der Therapie sollte alle 6 Monate überprüft werden.

Der Nutzen einer Akutbehandlung mit Topiramat bei Migräne wurde nicht untersucht.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Allgemein

Zur optimalen Anfallskontrolle bei Erwachsenen und Kindern wird empfohlen, die Therapie mit einer geringen Dosis zu beginnen gefolgt von einer Titration bis zur wirksamen Dosis.

Wenn gleichzeitig verabreichte Antiepileptika zum Zwecke der Umstellung auf eine Topiramat-Monotherapie abgesetzt werden sollen, sollten die möglichen Auswirkungen auf die Anfallskontrolle berücksichtigt werden. Sofern kein sofortiges Absetzen der Begleitmedikation aufgrund von Sicherheitsbedenken erforderlich ist, wird eine schrittweise Reduktion empfohlen. Die Dosierung der gleichzeitig verabreichten Antiepileptika muss in Schritten von etwa einem Drittel pro Woche vermindert werden.

Sofern als Enzyminduktoren bekannte Arzneistoffe abgesetzt werden, wird infolge dessen die Plasmakonzentration von Topiramat ansteigen. Falls klinisch erforderlich, kann in diesem Fall eine Verminderung der Topiramat-Dosierung erforderlich sein. Es ist nicht erforderlich, die Topiramat-Plasmakonzentration zu überwachen, um die Behandlung mit Topiramat zu optimieren.

Die Dosierungsempfehlungen gelten für Kinderund Erwachsene, einschließlich älterer Patienten, sofern keine Nierenerkrankung vorliegt(siehe Abschnitt 4.4).

Es ist nicht zwingend erforderlich, die Topiramat-Plasmakonzentration zu überwachen, um die Behandlung mit Topiramat zu optimieren. In seltenen Fällen, wenn Topiramat Patienten unter Phenytoin-Behandlung verabreicht wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein, um ein optimales klinisches Ansprechen zu erzielen.

Die Ergänzung oder das Absetzen von Phenytoin und Carbamazepin als Zusatztherapie mit Topiramat kann eine Anpassung der Topiramat-Dosis erforderlich machen.

Die Tabletten dürfen nicht geteilt werden.

Topiramat kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Epilepsie

a) Monotherapie

Erwachsene und Kinder über 16 Jahren

Die Titration sollte mit 25 mg abends über eine Woche beginnen. Die Dosis sollte dann in 1 oder 2-wöchentlichen Intervallen in Schritten von 25 oder 50 mg/Tag, verteilt auf zwei Dosen, erhöht werden. Wenn der Patient das Titrationsschema nicht tolerieren kann, können kleinere Schritte oder längere Intervalle zwischen den Erhöhungen angewendet werden. Die Dosierung und die Titration sollten sich nach dem klinischen Resultat richten.

Die empfohlene initiale Zieldosis für die Topiramat-Monotherapie beträgt bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Epilepsie 100 mg/Tag. Die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 500 mg/Tag. Einige Patienten mit refraktären Formen der Epilepsie haben eine Topiramat-Monotherapie bei Dosen von 1000 mg/Tag toleriert.

Kinder im Alter von 7 bis 16 Jahren

Die Behandlung von Kindern ab 7 Jahren sollte in der ersten Woche mit 0,5 bis 1 mg/kg abends beginnen. Die Dosis sollte dann in 1- oder 2-wöchentlichen Intervallen in Schritten von 0,5 oder 1 mg/kg/Tag, verteilt auf zwei Dosen, erhöht werden. Wenn das Kind das Titrationsschema nicht tolerieren kann, können kleinere Schritte oder längere Intervalle zwischen den Erhöhungen angewendet werden. Die Dosierung und die Titrationsrate sollten sich nach dem klinischen Resultat richten.

Der empfohlene Bereich der initialen Zieldosis für die Monotherapie mit Topiramat bei Kindern ab 7 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie liegt bei 3 - 6 mg/kg/Tag. Höhere Dosen wurden toleriert, und in seltenen Fällen wurden Dosen bis zu 16 mg/kg/Tag verabreicht.

Die Tabletten sind als Darreichungsform nicht für Kinder geeignet, die Dosen von weniger als 25 mg/Tag benötigen. Es sollte eine geeignete Darreichungsform verordnet werden.

b) Zusatztherapie

Erwachsene und Kinder über 16 Jahren

Die niedrigste wirksame Dosis beträgt bei der Zusatztherapie 200 mg/Tag. Die übliche Tageshöchstdosis beträgt 200 - 400 mg, aufgeteilt in zwei Einzeldosen. Einige Patienten benötigen möglicherweise Dosen von bis zu 1000 mg/Tag, was gleichzeitig die empfohlene Tageshöchstdosis ist.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosierung zu beginnen und anschließend bis zur wirksamen Dosis zu titrieren. Die Titration sollte mit 25 - 50 mg abends über eine Woche begonnen werden. Die Tageshöchstdosis sollte dann in 1 oder 2-wöchentlichen Intervallen in Schritten von 25 - 50 mg/Tag, verteilt auf zwei Dosen, erhöht werden. Wenn der Patient das Titrationsschema nicht tolerieren kann, können kleinere Schritte oder längere Intervalle zwischen den Erhöhungen angewendet werden. Die Titration sollte sich nach dem klinischen Resultat richten.

Kinder im Alter von 2 bis 16 Jahren

Die empfohlene Tageshöchstdosis von Topiramat als Zusatztherapie liegt ungefähr bei 5 bis 9 mg/kg/Tag verteilt auf 2 bis 3Einzeldosen. Die Titration sollte in der ersten Woche mit 15 - 25 mg (oder weniger) abends beginnen. Die Dosis sollte dann in 1 oder 2 wöchentlichen Intervallen in Schritten von 1 - 3 mg/kg/Tag (verteilt auf 2 - 3 Einzeldosen) erhöht werden, um ein optimales klinisches Ansprechen zu erreichen. Die Titration sollte sich nach dem klinischen Resultat richten.

Tagesdosen bis zu 30 mg/kg/Tag wurden untersucht und im Allgemeinen gut toleriert.

Die Tabletten sind als Darreichungsform nicht für Kinder geeignet, die Dosen von weniger als 25 mg/Tag benötigen. Es sollte eine geeignete Darreichungsform verordnet werden.

Migräne

Erwachsene

Die Titration sollte mit 25 mg abends über eine Woche begonnen werden. Die Dosis sollte dann in 1-wöchentlichen Intervallen in Schritten von 25 mg/Tag erhöht werden. Wenn der Patient das Titrationsschema nicht tolerieren kann, können längere Intervalle zwischen den Dosisanpassungen angewendet werden.

Die empfohlene Tageshöchstdosis von Topiramat zur Prophylaxe von Migräne-Kopfschmerzen beträgt 100 mg/Tag, verteilt auf zwei Dosen. Einige Patienten können bereits von einer Tageshöchstdosis von 50 mg/Tag profitieren. Bei einer Gabe von Dosen höher als 100 mg/Tag konnte kein Zusatznutzen gezeigt werden. Die Dosierung und die Titration sollten sich nach dem klinischen Resultat richten.

Nierenfunktionsstörungen

Die Dosisanpassungen sollten sich bei allen Patienten nach dem klinischen Resultat richten. Topiramat und seine Metaboliten werden vorwiegend über die Nieren ausgeschieden. Vorsicht ist geboten, wenn Topiramat Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min verabreicht werden soll. Die Möglichkeit einer beeinträchtigten Nierenfunktion sollte in Betracht gezogen werden, wenn Topiramat älteren Patienten verabreicht werden soll.

Es wird empfohlen, bei diesen Patienten mit niedrigen Dosierungen zu beginnen und besonderes Augenmerk auf das Auftreten jeglicher unerwünschter Wirkungen zu legen. Es muss berücksichtigt werden, dass Patienten mit Nierenfunktionsstörung bei jeder Dosis eine längere Zeit zum Erreichen stabiler Plasmakonzentrationen benötigen können (Siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung kann es 10 - 15 Tage dauern, bis die Plasmakonzentration den Steady-State erreicht hat, wohingegen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nur 4 - 8 Tage benötigt werden.

An Hämodialyse-Tagen sollte eine Supplementärdosis von Topiramat, die ungefähr der Hälfte der Tagesdosis entspricht, verabreicht werden, da Topiramat durch Hämodialyse aus dem Plasma entfernt wird. Die Supplementärdosis sollte in Teildosen zu Beginn und nach Beendigung der Hämodialyse verabreicht werden. Die Supplementärdosis kann, basierend auf den Eigenschaften des verwendeten Dialyse-Equipment, variieren.

Leberfunktionsstörung

Topiramat sollte bei Patienten mit Leberinsuffizienz mit Vorsicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

Die empfohlenen Dosierungen gelten auch für ältere Patienten, vorausgesetzt, vorausgesetzt dass keine Nierenerkrankung vorliegt (siehe Abschnitt 4.4).

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Antiepileptika einschließlich Topiramat sollten allmählich abgesetzt werden, um das Potential für eine erhöhte Anfallshäufigkeit zu minimieren. In klinischen Studien wurden die Dosierungen in wöchentlichen Intervallen um 100 mg/Tag reduziert. Bei einigen Patienten wurde das Absetzen ohne Komplikationen beschleunigt.

Unverändertes Topiramat sowie seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Die renale Ausscheidung hängt von der Nierenfunktion ab und ist unabhängig vom Alter. Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung kann es 10 bis 15 Tage bis zum Erreichen von Steady-State-Plasmakonzentrationen dauern im Gegensatz zu 4 bis 8 Tagen bei normaler Nierenfunktion.

Wie bei allen Patienten sollte sich das Titrationsschema nach dem klinischen Erfolg richten (z.B. Anfallskontrolle, Verhinderung von Nebenwirkungen, Prophylaxe von Migräne-Kopfschmerz) verbunden mit dem Wissen darüber, dass Patienten mit bekannter Nierenfunktionsstörung nach jeder Dosis längere Zeit bis zum Erreichen des Steady States benötigen können.

Nephrolithiasis

Einige Patienten, besonders diejenigen mit einer Prädisposition zur Nephrolithiasis, können ein erhöhtes Risiko für Nierensteine und damit assoziierten Zeichen und Symptomen wie z. B. Nierenkolik, Nierenschmerzen oder Flankenschmerzen aufweisen.

Eine adäquate Flüssigkeitszufuhr während der Anwendung von Topiramat ist sehr wichtig, da sie das Risiko für die Bildung von Nierensteinen reduzieren kann. Zusätzlich kann sie das Risiko von hitzebezogenen Nebenwirkungen bei körperlichen Aktivitäten oder Wärmeexposition reduzieren (siehe Abschnitt 4.8).

Risikofaktoren für eine Nephrolithiasis schließen vorherige Nierensteine sowie Nephrolithiasis und Hyperkalziurie in der Familienanamnese ein. Keiner dieser Risikofaktoren kann verlässlich Nierensteine während der Topiramat-Behandlung prognostizieren. Des Weiteren können Patienten, die andere mit Nephrolithiasis assoziierte Arzneimittel (Acetazolamid, Calciumsalze, Ascorbinsäure, Triamteren oder Saquinavir) einnehmen, ein erhöhtes Risiko aufweisen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei hepatisch eingeschränkten Patienten, sollte Topiramat mit Vorsicht verabreicht werden, da die Clearance von Topiramat reduziert sein kann.

Depression und Suizid-bezogene Ereignisse

Das Auftreten von Stimmungsveränderungen und Depression wurde bei Patienten, die mit Topiramat behandelt wurden, beobachtet. Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen von Depression beobachtet und, falls notwendig, entsprechend behandelt werden.

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, plazebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Topiramat nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom

In seltenen Fällen wurde sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen, die Topiramat erhielten, über akute Myopie assoziiert mit sekundärem Engwinkelglaukom berichtet. Die Symptome treten üblicherweise im ersten Monat nach Beginn der Topiramat-Therapie auf und beinhalten das Auftreten einer verminderten Sehschärfe und/oder Augenschmerzen. Ophthalmologische Befunde können bilaterale Myopie, eine Einengung der vorderen Augenkammer, okuläre Hyperämie und einen erhöhten intraokulären Druck einschließen. Mydriasis kann oder kann nicht vorliegen. Es kann zu einem supraziliären Erguss kommen, der zu einer Vorverlagerung der Linse und der Iris führen kann.

Die Behandlung umfasst das schnellstmögliche Absetzen von Topiramat, so weit es klinisch vertretbar ist, und geeignete Maßnahmen, um den intraokulären Druck zu reduzieren. Im Allgemeinen resultieren diese Maßnahmen in einem Abfall des intraokulären Druckes. Sofern ein erhöhter Augeninnendruck vermutet wird, sollte unverzüglich ein Facharzt hinzugezogen werden.

Metabolische Azidose

Die hyperchlorämische, metabolische Azidose ohne Anionenlücke (d. h. das Absinken des Serum-Bicarbonats unter den normalen Referenzbereich in Abwesenheit einer respiratorischen Alkalose) wird mit einer Topiramat-Behandlung in Verbindung gebracht. Dieses Absinken des Serum-Bicarbonats beruht auf der inhibitorischen Wirkung von Topiramat auf die renale Carboanhydrase. Im Allgemeinen tritt dieser Abfall des Bicarbonats zu Beginn der Behandlung auf, obwohl er zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten kann. Dieser Abfall ist in der Regel gering bis mäßig (durchschnittliches Absinken von 4 mmol/l bei Dosen von 100 mg/Tag oder darüber bei Erwachsenen bzw. von durchschnittlich 6 mg/kg/Tag bei pädiatrischen Patienten). Selten kamen Abfälle auf Werte unter 10 mmol/l vor. Umstände oder Therapien, die eine Azidose prädisponieren (wie z. B. Nierenerkrankungen, schwere respiratorische Erkrankungen, Status epilepticus, Diarrhoe, chirurgische Eingriffe, ketogene Diät oder bestimmte Arzneimittel) können additiv zu dem Bicarbonat-senkenden Effekt von Topiramat wirken.

Chronische metabolische Azidose bei pädiatrischen Patienten kann die Wachstumsraten reduzieren. Die Auswirkungen von Topiramat auf knochenbezogene Folgeerkrankungen wurden nicht systematisch bei pädiatrischen oder erwachsenen Patienten untersucht.

Abhängig von den zugrundeliegenden Umständen, wird unter der Topiramat-Behandlung eine geeignete Bewertung einschließlich des Serum-Bicarbonat Spiegels empfohlen. Wenn sich eine metabolische Azidose entwickelt und persistiert, sollte in Erwägung gezogen werden, die Dosis zu reduzieren oder Topiramat abzusetzen (durch schrittweise Dosisreduktion).

Gewichtsverlust oder unzureichende Gewichtszunahme

In einer doppel-blinden Studie betrug der durchschnittliche Gewichtsunterschied zwischen Ausgangswert und Abschlussuntersuchung bei Behandlung mit 100 mg Topiramat pro Tag -2,5 kg, verglichen mit -0,1 kg in der Placebo-Gruppe. Insgesamt verloren 68% der mit 100 mg Topiramat pro Tag behandelten Patienten Gewicht während der Studie, verglichen mit 33% in der Placebo-Gruppe. Über eine Gewichtsabnahme als Nebenwirkung wurde bei 1% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet und bei 9% der Patienten, die 100 mg Topiramat am Tag erhielten.

Ein signifikanter Gewichtsverlust kann bei Langzeit-Behandlung mit Topiramat im Rahmen der Migräne-Prophylaxe auftreten. In klinischen Studien zur Migräneprophylaxe mit 100 mg Topiramat wurde ein kontinuierlicher Gewichtsverlust mit einer durchschnittlichen Gewichtsabnahme von 5,5 kg in 20 Monaten beobachtet. 25% der Patienten, die Topiramat zur Migräneprophylaxe einnahmen, verzeichneten eine Gewichtsabnahme, die 10% oder mehr ihres Ausgangsgewichts entsprach.

Es wird empfohlen, dass Patienten unter der Langzeit-Behandlung mit Topiramat zur Migräne-Prophylaxe auf fortschreitenden Gewichtsverlust kontrolliert werden sollten. Kinder, die mit Topiramat behandelt werden, müssen regelmäßig gewogen und die Gewichtsentwicklung mit den Standardkurven verglichen werden.

Eine diätetische Ergänzung oder gesteigerte Nahrungsaufnahme können erwogen werden, wenn der Patient unter Topiramat Gewicht verliert oder eine unzureichende Gewichtszunahme auftritt.

Migräne-Prophylaxe

In der Migräne-Prophylaxe sollte vor Beendigung der Behandlung die Dosis schrittweise über einen Zeitraum von mindestens 2 Wochen reduziert werden, um die Wahrscheinlichkeit eines Rebound-Migräne-Kopfschmerzes zu minimieren.

Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel und Glucose-Galactose-Malabsorption

Patienten mit der seltenen hederitären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Topiramat SIGA 200 mg Filmtabletten nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Im Rahmen dieses Abschnitts definiert sich ein Arzneimittel ohne Einfluss auf die Plasmakonzentration, sofern die durch die gleichzeitige Einnahme hervorgerufenen Veränderungen nicht größer als 15% sind.

Auswirkungen von Topiramat auf andere Antiepileptika

Der Zusatz von Topiramat zu anderen Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Phenobarbital, Primidon) hat keine klinisch signifikante Auswirkung auf deren Steady-State-Plasmakonzentrationen, außer bei vereinzelten Patienten, bei denen der Zusatz von Topiramat zu Phenytoin in einem Anstieg der Plasmakonzentration von Phenytoin resultieren kann. Dies ist möglicherweise auf die Inhibition eines spezifischen polymorphen Isoenzyms zurückzuführen (CYP2C19). Als Konsequenz sollen die Phenytoin-Spiegel bei jedem Patienten unter Phenytoin, überwacht werden.

Eine pharmakokinetische Wechselwirkungsstudie bei Patienten mit Epilepsie deutet darauf hin, dass die Zugabe von Topiramat zu Lamotrigin bei Topiramat-Dosen von 100 bis 400 mg/Tag keine Auswirkung auf die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Lamotrigin hat. Des Weiteren gab es keine Änderung in der Steady-State-Plasmakonzentration von Topiramat während oder nach Absetzen der Lamotrigin Behandlung (mittlere Dosis von 327 mg/Tag).

Auswirkungen anderer Antiepileptika auf Topiramat

Phenytoin und Carbamazepin reduzieren die Plasmakonzentration von Topiramat. Die Zugabe oder das Absetzen von Phenytoin oder Carbamazepin zur Topiramat-Therapie kann eine Anpassung der Dosierung der Letzteren erfordern. Dies sollte durch Titration bis zur klinischen Wirksamkeit erfolgen.

Die Zugabe oder das Absetzen von Valproinsäure bewirkt keine klinisch signifikanten Änderungen in den Plasmakonzentrationen von Topiramatund rechtfertigt daher keine Anpassung der Dosierung von Topiramat.

Die Ergebnisse dieser Wechselwirkungen sind nachfolgend zusammengefasst:

Begleitend verabreichtes AED	AED Konzentration	Topiramat Konzentration
Phenytoin	↔**	↓
Carbamazepin (CBZ)	↔	↓
Valproinsäure	↔	↔
Lamotrigin	↔	↔
Phenobarbital	↔	NS
Primidon	↔	NS
↔ = Keine Auswirkung auf die Plasmakonzentration (≤ 15 % Änderung) ** = Plasmakonzentrationen erhöht bei einzelnen Patienten ↓ = Abnahme der Plasmakonzentrationen NS = nicht untersucht AED = Antiepileptikum

Andere Arzneimittelwechselwirkungen

Digoxin

In einer Einzeldosisstudie sank die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) des Serumdigoxin um 12 % aufgrund der begleitenden Verabreichung von Topiramat. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung konnte nicht festgestellt werden. Wenn Topiramat bei Patienten unter einer Digoxin-Therapie hinzugegeben oder abgesetzt wird, sollte die routinemäßige Überwachung des Serum-Digoxins sorgfältig durchgeführt werden.

Zentral dämpfende Arzneimittel

Die gleichzeitige Verabreichung von Topiramat und Alkohol oder anderen ZNS dämpfenden Arzneimitteln wurde nicht in klinischen Studien bewertet. Aufgrund der Möglichkeit, dass Topiramat eine ZNS-Depression sowie andere kognitive und/oder neuropsychiatrische Nebenwirkungen hervorrufen kann, wird zur Vorsicht geraten, wenn Topiramat gleichzeitig mit Alkohol oder anderen ZNS dämpfenden Arzneimitteln angewendet werden soll.

Orale Kontrazeptiva

In einer pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden bei gleichzeitiger Gabe eines oralen kontrazeptiven Kombinationspräparates, das 1 mg Norethisteron (NET) und 35 µg Ethinylestradiol (EE) enthielt, wurde Topiramat, in einer Dosierung von 50 bis 200 mg/Tag, und keiner Verabreichung anderer Arzneimittel, nicht in Zusammenhang mit einer statistisch signifikanten Änderung der mittleren Exposition (AUC) für beide Inhaltsstoffe des oralen Kontrazeptivums gebracht.

In einer anderen Studie, war die Exposition von EE bei Dosen von 200, 400, und 800 mg/Tag statistisch signifikant vermindert (18%, 21% bzw. 30%,), wenn Topiramat als Zusatztherapie bei Patienten, die Valproinsäure einnehmen, gegeben wurde. In beiden Studien hatte Topiramat keinen signifikanten Einfluss auf die AUC von NET. Obwohl eine dosisabhängige Verminderung der EE Exposition bei Dosen zwischen 200‑800 mg/Tag auftrat, gab es keine dosisabhängige signifikante Änderung in der EE Exposition bei Dosen von 50‑200 mg/Tag. Die klinische Bedeutung dieser beobachteten Änderungen ist nicht bekannt. Die Möglichkeit einer verminderten kontrazeptiven Wirksamkeit und vermehrter Durchbruchblutungen sollte bei Patienten, die orale Kontrazeptia zusammen mit Topiramat einnehmen, berücksichtigt werden. Patienten, die estrogenhaltige Kontrazeptiva einnehmen, sollten aufgefordert werden, jede Änderung ihrer Menstruationsblutung zu berichten. Die kontrazeptive Wirksamkeit kann auch bei Abwesenheit von Durchbruchblutungen vermindert sein.

Hydrochlorothiazid (HCTZ)

Eine Arzneimittelwechselwirkungsstudie, die bei gesunden Probanden durchgeführt wurde, bewertete die Steady-State-Pharmakokinetik von HCTZ (25 mg alle 24 h) und Topiramat (96 mg alle 12 h) , wenn diese alleine oder gemeinsam verabreicht wurden. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die Topiramat C_max um 27% anstieg und die AUC um 29% anstieg, wenn HCTZ zu Topiramat gegeben wurde. Die klinische Bedeutung dieser Änderung ist unbekannt. Die Zugabe von HCTZ zur Topiramat-Therapie kann eine Anpassung der Topiramat-Dosis erfordern. Die Pharmakokinetik von HCTZ im Steady State wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von Topiramat nicht signifikant beeinflusst. Klinische Laborergebnisse zeigen einen Abfall des Serum-Kaliums nach Topiramat oder HCTZ Verabreichung, der höher war, wenn HCTZ und Topiramat in Kombination verabreicht wurden.

Metformin

Eine Arzneimittelwechselwirkungsstudie, die bei gesunden Probanden durchgeführt wurde, bewertete die Steady-State-Pharmakokinetik von Metformin 500 mg 2-mal täglich und Topiramat 100 mg 2-mal täglich im Plasma, wenn Metformin allein gegeben wurde und wenn Metformin und Topiramat gleichzeitig gegeben wurden. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die mittlere C_max und die mittlere AUC_0-12hvon Metformin um 18% bzw. 25% anstiegen, während die mittlere CL/F um 20% abfiel, wenn Metformin mit Topiramat verabreicht wurde. Topiramat beeinflusste nicht die t_maxvon Metformin.

Die klinische Bedeutung des Effektes von Topiramat auf die Pharmakokinetik von Metformin ist unklar. Die orale Plasmaclearance von Topiramat scheint reduziert zu sein, wenn es mit Metformin verabreicht wird. Das Ausmaß der Änderung der Clearance ist nicht bekannt. Die klinische Bedeutung des Effektes von Metformin auf die Pharmakokinetik von Topiramat ist unklar.

Wenn Topiramat bei Patienten unter einer Metformin-Therapie hinzugegeben oder abgesetzt wird, sollte besonderes Augenmerk auf die Routineüberwachung für eine adäquate Kontrolle von deren diabetischer Erkrankung gelegt werden.

Pioglitazon

Eine Arzneimittelwechselwirkungsstudie, die bei gesunden Probanden durchgeführt wurde, bewertete die Steady-State-Pharmakokinetik von Topiramat und Pioglitazon, wenn diese alleine oder gemeinsam verabreicht wurden. Eine 15% Verminderung der AUC_,ssvon Pioglitazon ohne Änderung der C_max,sswurde beobachtet. Dieses Ergebnis war statistisch nicht signifikant. Des Weiteren wurde eine 13% und 16% Verminderung der C_max,ssbzw. der AUC_,sssowohl des aktiven Hydroxy-Metaboliten als auch eine 60% Verminderung der C_max,ss und der AUC_,ss des aktiven Keto-Metaboliten beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist nicht bekannt. Wenn Topiramat zur Pioglitazon-Therapie hinzugegeben oder Pioglitazon zur Topiramat -Therapie hinzugegeben wird, sollte besonderes Augenmerk auf die Routineüberwachung von Patienten zur adäquaten Kontrolle ihrer diabetischen Erkrankung gelegt werden.

Weitere Arten von Wechselwirkungen

Topiramat kann das Risiko für eine Nephrolithiasis erhöhen, wenn es begleitend mit anderen Substanzen angewendet wird, die eine Nephrolithiasis prädisponieren (z.B. Acetazolamid, Calciumsalze, Ascorbinsäure, Triamteren und Saquinavir). Während der Einnahme von Topiramat sollten solche Substanzen vermieden werden, da sie eine physiologische Umgebung erzeugen können, die das Risiko der Bildung von Nierensteinen erhöht.

Wechselwirkungen mit Benzodiazepinen wurden nicht untersucht.

Weitere pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungsstudien

Es wurden klinische Studien durchgeführt, um das Potential pharmakokinetischer Wechselwirkungen zwischen Topiramat und anderen Substanzen abzuschätzen. Die Änderungen der C_max oder AUC sind als ein Ergebnis dieser Wechselwirkungen nachfolgend zusammengefasst. Die zweite Spalte (Konzentration der Begleitmedikation) beschreibt, was mit der Konzentration der Begleitmedikation, die in der ersten Spalte aufgelistet ist, passiert, wenn Topiramat hinzugegeben wird. Die dritte Spalte (Topiramat-Konzentration) beschreibt, wie die gleichzeitige Verabreichung des Wirkstoffes, der in der ersten Spalte aufgelistet ist, die Konzentration von Topiramat verändert.

Zusammenfassung der Ergebnisse zusätzlicher klinischer pharmakokinetischer Wechselwirkungsstudien
Begleitmedikation	Konzentration der Begleitmedikation a	Topiramat-Konzentration a
Amitriptylin	↔ 20% Erhöhung der Cmax und der AUC des Nortriptylin Metaboliten	NS
Dihydroergotamin (Oral und subkutan)	↔	↔
Haloperidol	↔ 31% Erhöhung der AUC des reduzierten Metaboliten	NS
Propranolol	↔ 17% Erhöhung der Cmax von 4-OH Propranolol (TPM 50 mg alle 12 h)	16% Erhöhung der Cmax, 17% Erhöhung der AUC (80 mg Propranolol entsprechend alle 12 h)
Sumatriptan (Oral und subkutan)	↔	NS
Pizotifen	↔	↔
a % Die Werte sind die Änderungen in der mittleren Cmax oder AUC unter der Behandlung in Bezug auf Monotherapie ↔ = Kein Effekt auf die Cmax und AUC (≤ 15% Änderung) der Vorgängersubstanz NS = Nicht untersucht

Wechselwirkungsstudien zeigten, dass Topiramat die Serumspiegel von Amitriptylin, Propranolol oder Dihydroergotaminmesilat nicht signifikant beeinflusst. Die gleichzeitige Gabe von Topiramat mit diesen Arzneistoffen wurde gut vertragen und es waren keine Dosisanpassungen nötig.

Laboruntersuchungen

Daten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass die Einnahme von Topiramat mit einer Verminderung der Serum-Bicarbonat-Spiegel um durchschnittlich 4 mmol/l assoziiert ist. (Siehe Abschnitt 4.4, „Metabolische Azidose“)

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Topiramat bei Schwangeren vor.

Untersuchungen bei Tieren zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt.

Topiramat war bei Mäusen, Ratten und Kaninchen teratogen. Bei Ratten passiert Topiramat die Plazentaschranke.

Topiramat sollte bei Schwangeren nicht angewendet werden, es sei denn der zu erwartende Nutzen übersteigt nach Ansicht des behandelnden Arztes die potentiellen Risiken für den Fötus.

Vor Beginn der Behandlung mit Topiramat sollten Frauen im gebärfähigen Alter umfassend über die möglichen Auswirkungen von Topiramat auf den ungeborenen Fötus informiert werden. Die Risiken sollten mit dem Patienten besprochen werden und dem möglichen Nutzen der Topiramat-Therapie gegenübergestellt werden.

In Post-Marketing-Untersuchungen wurde über das Auftreten von Hypospadien bei männlichen Neugeborenen, die in-uteri Topiramat - allein oder in Kombination mit anderen Antikonvulsiva - ausgesetzt wurden, berichtet. Dennoch konnte ein kausaler Zusammenhang mit der Topiramat-Einnahme nicht hergestellt werden.

Es wird empfohlen das Frauen im gebärfähigen Alter für eine ausreichende Empfängnisverhütung sorgen.

Topiramat wird in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden. Die Exkretion von Topiramat in die humane Milch wurde in kontrollierten Studien nicht untersucht. Begrenzte Beobachtungen bei Patientinnen weisen auf eine erhebliche Exkretion von Topiramat in die Muttermilch hin. Topiramat sollte in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Die Entscheidung darüber, ob abgestillt oder das Antiepileptikum abgesetzt werden soll, sollte unter Berücksichtigung des potentiellen Nutzens für die Mutter erfolgen.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Topiramat hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Wie alle Antiepileptika verursacht Topiramat ZNS-bezogene Nebenwirkungen. Benommenheit, Schwindel, Somnoleszenz und andere verwandte Symptome sind wahrscheinlich und Topiramat kann sedierender wirken als andere Antiepileptika. Diese Nebenwirkungen können bei Patienten, die ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, potentiell gefährlich sein, besonders bis zu dem Zeitpunkt, an dem der einzelne Patient Erfahrung mit dem Arzneimittel gesammelt hat.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil für Topiramat bei Epilepsie basiert auf klinischen Erfahrungen mit über 2000 Patienten einschließlich ungefähr 300 Kindern im Alter von 2 bis 16 Jahren.

Da Topiramat überwiegend mit anderen Antiepileptika kombiniert wurde, ist es nicht möglich festzulegen, welches der Arzneimittel, falls überhaupt, mit den Nebenwirkungen in Verbindung gebracht werden kann.

Im Rahmen der Migräne-Prophylaxe ereigneten sich in doppelblinden klinischen Studien klinisch relevante Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von 5% oder mehr und wurden mit einer größeren Inzidenz bei mit Topiramat behandelten Patienten beobachtet als in der Placebo-Gruppe.

Die unten stehende Tabelle listet die unerwünschten Wirkungen von Topiramat bei Mono- oder Kombinationstherapie auf.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig ≥ 1/10

Häufig ≥ 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich ≥ 1/1000 bis < 1/100

Selten ≥ 1/10000 bis < 1/1000

Sehr selten < 1/10000

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100)

Leukopenie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gewichtsverlust

Selten (≥ 1/10000, < 1/1000)

Metabolische Azidose aufgrund einer Verringerung der Serum-Bicarbonat-Spiegel

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100)

Halluzinationen

Sehr selten (< 1/10000)

Suizidgedanken, Suizidversuch und vollzogener Suizid

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Somnolenz, Schwindel, Erregbarkeit, Kopfschmerz, Ataxie, Erschöpfung, Sprachprobleme, eingeschränkte psychomotorische Fähigkeiten, Gedächtnisstörungen, Parästhesie, Anorexie, Konzentrations-/Aufmerksamkeitsstörungen, Stimmungsschwankungen, Depression, Verwirrung, Koordinationsstörungen, Gangstörungen, aggressive Reaktionen, Hyperkinesie, Schlaflosigkeit, Agitation, Asthenie, Hypästhesie

Gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100)

Agitation, kognitive Störungen, Affektlabilität, Halluzinationen, Apathie

Augenerkrankungen

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Nystagmus, Diplopie, Sehstörung

Sehr selten (< 1/10000)

Engwinkelglaukom und Myopie

Gefäßerkrankungen

Sehr selten (< 1/10000)

Thromboembolische Ereignisse

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Übelkeit, abdominale Schmerzen, vermehrter Speichelfluss, Diarrhoe, Mundtrockenheit, Geschmacksveränderungen, Anorexie, Gewichtsverlust

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten (< 1/10000)

Hepatitis und Leberinsuffizienz

Es wurde über sehr seltene Fälle von Pankreatitis im Zusammenhang mit einer Topiramat-Behandlung berichtet. In den meisten Fällen wurden diese Vorfälle bei kombinierter Einnahme von anderen Antiepileptika oder Arzneimitteln beobachtet, die eine Assoziation mit Pankreatitis bekannt ist.

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten (≥ 1/10000, < 1/1000)

Oligohydrose, vor allem bei Kindern

Sehr selten (< 1/10000)

Bullöse Haut- und Schleimhautreaktionen (einschließlich Erythema multiforme, Pemphigus, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse)

(Die Mehrzahl dieser Berichte stammen von Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimittel eingenommen haben, die auch mit bullösen Haut- und Schleimhautreaktionen assoziiert sind.)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100)

Nephrolithiasis

Daten aus klinischen Studien zeigen, dass die Topiramat-Einnahme mit einem durchschnittlichen Abfall des Serum-Bicarbonats um 4 mmol/l assoziiert ist. Sehr selten wurde ein Anstieg der Leberwerte beobachtet.

Wenn Topiramat zur Monotherapie eingesetzt wurde, waren die berichteten Nebenwirkungen vergleichbar mit denen der kombinierten Einnahme mit anderen Antiepileptika. Das Ausmaß der Nebenwirkungen war für Topiramat allein vergleichbar oder niedriger als wenn Topiramat mit anderen Antiepileptika kombiniert wurde.

In klinischen Studien mit Migräne-Patienten war die Anzahl der Nebenwirkungen gewöhnlich geringer als bei Studien zur Epilepsie, weil die in den Migräne-Studien verwendeten Dosierungen niedriger ausfielen.

FO 4.9 Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Überdosierungen von Topiramat wurden berichtet. Anzeichen und Symptome umfassen Krämpfe, Benommenheit, Sprachstörungen, Verschwommensehen, Diplopie, Störung der geistigen Aktivität, Lethargie, Koordinationsstörungen, Stupor, Hypotension, abdominaler Schmerz, Agitiertheit, Schwindel und Depression. Die klinischen Konsequenzen waren in den meisten Fällen nicht schwerwiegend, allerdings wurden Todesfälle nach Überdosierung mit mehreren Arzneimitteln, einschließlich Topiramat berichtet.

Eine Topiramat-Überdosierung kann in einer schweren metabolischen Azidose und Hypokaliämie resultieren. Ein Patient, der eine Dosis von umgerechnet 96 bis 100 g Topiramat eingenommen hatte, wurde in ein Krankenhaus eingewiesen, wo er nach 20-24 stündigem Koma 3-4 Tage bis zur vollen Genesung benötigte.

Behandlung

Bei einer akuten Topiramat-Überdosierung sollte bei kürzlich zurückliegender Einnahme unverzüglich eine Magenentleerung durch Magenspülung oder Induktion von Erbrechen herbeigeführt werden. In vitro erwies sich Aktivkohle als Adsorbens von Topiramat. Es sollte eine adäquate supportive Behandlung erfolgen. Hämodialyse stellt ein effektives Mittel dar, um Topiramat aus dem Körper zu entfernen. Der Patient sollte gut hydratisiert werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, ATC-Code: N03AX11

Topiramat ist als sulfamat-substitutiertes Monosaccharid klassifiziert. Der genaue Mechanismus, durch den Topiramat seine antiepileptischen und Migräne prophylaktischen Eigenschaften ausübt, ist unbekannt. Elektrophysiologische und biochemische Studien an kultivierten Neuronen haben drei Eigenschaften identifiziert, die möglicherweise zur antiepileptischen Wirksamkeit von Topiramat beitragen.

Aktionspotentiale, die wiederholt durch anhaltende Depolarisation der Neuronen ausgelöst wurden, wurden durch Topiramat in einer zeitabhängigen Art geblockt, die auf eine zustandsabhängige Blockade des Natriumkanals hinweist.

Topiramat reduziert die Frequenz, mit der Aktionspotentiale generiert werden, wenn Neuronen anhaltender Depolarisation ausgesetzt sind, was auf die zustandsabhängige Blockade spannungsabhängiger Natrium-Kanäle hindeutet.

Topiramat erhöht die Aktivität von GABA an GABA_A-Rezeptoren deutlich und intensiviert die Fähigkeit von GABA, den Fluss von Chloridionen in die Neuronen zu induzieren, so dass geschlussfolgert werden kann, dass Topiramat die inhibitorische Aktivität dieses Neurotransmitters erhöht.

Dieser Effekt wurde nicht durch Flumazenil, einem Benzodiazepin-Antagonisten, blockiert. Topiramat erhöhte nicht die Dauer der Kanal-Öffnungszeit, was Topiramat von Barbituraten, die ebenfalls GABA_A-Rezeptoren modulieren, differenziert.

Da sich das antiepileptische Profil von Topiramat deutlich von dem der Benzodiazepine unterscheidet, kann es einen für Benzodiazepine nicht sensitiven Subtyp des GABA_A-Rezeptors modulieren. Topiramat antagonisierte die Fähigkeit von Kainat, den Kainat/AMPA(α -Amino-3-Hydroxy-5-Methylisoxazol-4-Propionsäure) Subtyp des Glutamat-Rezeptors zu aktivieren, aber hatte keinen ersichtlichen Effekt auf die Aktivität des N-Methyl-D-Aspartats (NMDA) am NMDA Rezeptor Subtyp.

Diese Effekte von Topiramat waren konzentrationsabhängig über einen Bereich von 1 μM bis 200 μM, mit einer minimalen beobachteten Aktivität bei 1 μM bis 10 μM.

Des Weiteren inhibiert Topiramat einige Isoenzyme der Carboanhydrase. Dieser pharmakologische Effekt ist deutlich schwächer als der von Acetazolamid, einem bekannten Carboanhydrase-Inhibitor und wird nicht als Hauptkomponente der antiepileptischen Aktivität von Topiramat angesehen.

Topiramat zeigt in tierexperimentellen Studien eine antikonvulsive Aktivität an Ratten und Mäusen im Test mit maximalem Elektroschock (MES) und ist effektiv im Epilepsie-Model bei Nagern, das tonische und Absencen-ähnliche Anfälle in der spontan epileptischen Ratte (SER) umfasst sowie tonische und klonische Anfälle, die bei Ratten durch Extirpationder Amygdala oder durch globale Ischämie induziert werden. Topiramat ist nur schwach effektiv in der Blockade klonischer Anfälle, induziert durch den GABA_A-Rezeptorantagonisten Pentylentetrazol.

Studien an Ratten, die gleichzeitig Topiramat und Carbamazepin oder Phenobarbital erhielten, zeigten eine synergistische antikonvulsive Aktivität, während die Kombination mit Phenytoin eine additive antikonvulsive Aktivität zeigte. In gut kontrollierten Add-on Studien, wurde keine Korrelation zwischen Plasmakonzentrationen von Topiramat und dessen klinischer Wirksamkeit nachgewiesen. Es wurde kein Beleg für Toleranzentwicklung bei Menschen gezeigt.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Das pharmakokinetische Profil von Topiramat zeigt, verglichen mit anderen Antiepileptika, eine längere Plasmahalbwertszeit, eine lineare Pharmakokinetik, eine prädominante renale Clearance, das Fehlen einer signifikanten Proteinbindung und das Fehlen von klinisch relevanten aktiven Metaboliten.

Topiramat ist ein starker Inhibitor arzneimittelmetabolisierender Enzyme. Es kann unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden; eine Routineüberwachung der Topiramat-Plasmakonzentrationen ist nicht notwendig. In klinischen Studien gab es keine konsistente Beziehung zwischen den Plasmakonzentrationen und der Wirksamkeit oder unerwünschten Ereignissen.

Topiramat wird schnell und gut resorbiert. Nach der Einnahme von 100 mg Topiramat wurde bei gesunden Probanden eine mittlere Peakplasmakonzentration (C_max) von 1,5 μg/ml innerhalb von 2 bis 3 Stunden (T_max) erreicht.

Auf Basis des Radioaktivitätsnachweises im Urin war das mittlere Ausmaß der Resorption einer oralen 100 mg Dosis von ¹⁴C-Topiramat mindestens 81%. Es gab keine klinisch signifikante Auswirkung durch Nahrungsaufnahme auf die Bioverfügbarkeit von Topiramat.

Im Allgemeinen sind 13 bis 17% des Topiramats an Plasmaproteine gebunden. Es wurde beobachtet, dass die Bindungsstellen in Erythrozyten eine niedrige Kapazität für Topiramat besitzen und mit Plasmakonzentrationen über 4 μg/ml sättigbar sind. Das Verteilungsvolumen verändert sich umgekehrt mit der Dosierung.

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen betrug 0,55 bis 0,80l/kg für Einzeldosen im Bereich von 100 bis 1200 mg. Es gibt einen Effekt des Geschlechts auf das Verteilungsvolumen. Dieser wurde für Frauen mit Werten von ca. 50% von denjenigen für Männer ermittelt. Dies wurde dem prozentual höheren Körperfett bei weiblichen Patienten zugeschrieben und ist ohne klinische Konsequenz.

Topiramat wird von gesundenProbanden nicht extensiv metabolisiert (=20%). Es wird bis zu 50% von Patienten metabolisiert, die gleichzeitig eine antiepileptische Therapie mit bekannten Induktoren Wirkstoff-metabolisierender Enzyme erhalten. Sechs Metabolite, die durch Hydroxylierung, Hydrolyse und Glucuronidierung gebildet werden, wurden vom Plasma, Urin und Fäzes des Menschen isoliert, charakterisiert und identifiziert. Jeder Metabolit repräsentiert weniger als 3% der gesamten Radioaktivität, die nach Verabreichung von ¹⁴C-Topiramat ausgeschieden wurde. Zwei Metaboliten, die am meisten von der Struktur von Topiramat beibehalten hatten, wurden untersucht und zeigten wenig oder keine antikonvulsive Aktivität.

Bei Menschen ist der Hauptweg der Elimination von unverändertem Topiramat und seinen Metaboliten die Niere (mindestens 81% der Dosis). Ungefähr 66% einer Dosis von ¹⁴C-Topiramat wurden innerhalb von 4 Tagen unverändert im Urin ausgeschieden. Nach zweimal täglicher Verabreichung von 50 mg und 100 mg Topiramat betrug die mittlere renale Clearance ungefähr 18 ml/min und 17 ml/min. Es gibt Hinweise für eine renale tubuläre Reabsorption von Topiramat. Dies wird durch Studien an Ratten unterstützt, in denen Topiramat mit Probenecid verabreicht wurde und ein signifikanter Anstieg der renalen Clearance von Topiramat beobachtet wurde. Insgesamt beträgt die Plasmaclearance nach Einnahme beim Menschen ungefähr 20 bis 30 ml/min.

Topiramat besitzt eine geringe interindividuelle Variabilität der Plasmakonzentration und daher eine vorhersagbare Pharmakokinetik. Die Pharmakokinetik von Topiramat ist linear mit einer konstant bleibenden Plasmaclearance und einer Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve, die nach oraler Einmaldosis bei Probanden sich dosis-proportional verhaltend über einen Bereich 100 bis 400 mg ansteigt. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion kann es 4 bis 8 Tage dauern bis Steady-State-Plasmakonzentrationen erreicht sind. Die mittlere C_max nach multiplen, zweimal täglichen oralen Dosen von 100 mg betrug bei gesunden Personen 6,76 μg/ml. Nach Verabreichung von multiplen Dosen von 50 mg und 100 mg Topiramat zweimal täglich, betrug die mittlere Eliminationshalbwertzeit im Plasma ungefähr 21 Stunden.

Die gleichzeitige Verabreichung multipler Dosen von Topiramat, 100 bis 400 mg zweimal täglich, mit Phenytoin oder Carbamazepin zeigt dosis-proportionale Anstiege in der Plasmakonzentration von Topiramat.

Die Plasma- und die renale Clearance von Topiramat sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CL_CR ≤ 60 ml/min) vermindert und die Plasmaclearance ist bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium vermindert. Als ein Ergebnis werden höhere Topiramat-Steady-State-Plasmakonzentrationen für eine gegebene Dosis bei renal eingeschränkten Patienten erwartet verglichen mit denen mit normaler Nierenfunktion. Topiramat wird effektiv durch Hämodialyse aus dem Plasma entfernt.

Die Plasmaclearance von Topiramat ist bei älteren Personen bei Abwesenheit zugrundeliegender Nierenerkrankungen unverändert.

Die Plasmaclearance von Topiramat ist bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung erniedrigt.

Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten bis zu einem Alter von 12 Jahren

Die Pharmakokinetik von Topiramat bei Kindern ist wie bei Erwachsenen, die eine Add-on Therapie erhalten, linear mit einer von der Dosis unabhängigen Clearance und Steady-State- Plasmakonzentrationen, die proportional zur Dosis ansteigen. Kinder haben jedoch eine höhere Clearance und eine kürzere Eliminationshalbwertzeit. Als Konsequenz können die Plasmakonzentrationen von Topiramat bei derselben mg/kg Dosis bei Kindern niedriger sein verglichen mit Erwachsenen. Wie bei Erwachsenen vermindern leberenzyminduzierende antiepileptische Arzneimittel die Steady-State-Plasmakonzentrationen.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute und Langzeit-Exposition mit Topiramat bei Mäusen, Ratten, Hunden und Kaninchen wurde gut vertragen. Ausschließlich bei Nagetieren wurde eine Hyperplasie der Epithelzellen des Magens beobachtet, die sich bei Ratten nach 9 Wochen ohne Behandlung zurückgebildet hatte.

Tumore der glatten Muskulatur der Harnblase wurden ausschließlich bei Mäusen beobachtet (bei oralen Dosen bis zu 300 mg/kg für 21 Monate) und schienen artspezifisch zu sein. Dieser Umstand wurde als klinisch nicht relevant angesehen, weil nichts Äquivalentes beim Menschen beobachtet wurde. In Karzinogenitätsstudien an Ratten ergaben sich keine derartigen Befunde (bei oralen Dosen von bis zu 120 mg/kg/Tag für 24 Monate). Andere pathologische und toxikologische Effekte von Topiramat, die in diesen Studien beobachtet wurden, könnten auf einer schwachen Induktion metabolisierender Enzyme in der Leber oder der schwachen Hemmung der Carboanhydrase beruhen.

Trotz maternaler und paternaler Toxizität bereits ab 8 mg/kg/Tag wurden in nicht-klinischen Studien zur Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten bei Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.

In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Topiramat teratogene Effekte in den untersuchten Spezies (Mäuse, Ratten und Kaninchen) hat. Bei Mäusen waren die fetalen Gewichte und die skeletale Ossifikation in Verbindung mit der maternalen Toxizität bei 500 mg/kg/Tag reduziert. Die Gesamtzahl der fetalen Fehlbildungen bei Mäusen war bei allen arzneimittelbehandelten Gruppen (20, 100 und 500 mg/kg/Tag) erhöht, aber es wurde keine signifikanten Unterschiede oder Dosis-Wirkungs-Beziehungen für die Gesamtheit oder einzelne der beobachteten Fehlbildungen ausgemacht. Dies legt die Schlussfolgerung nahe, dass andere Faktoren als die maternale Toxizität ein Rolle spielen.

Bei Ratten wurden dosisabhängig maternale und embryonale/fetale Toxizität (reduzierte fetale Gewichte und/oder skeletale Ossifikation) bis herunter auf 20 mg/kg/Tag beobachtet, verbunden mit teratogenen Effekten (Defekte an Extremitäten und Zehen) bei 400 mg/kg/Tag und darüber. Bei Kaninchen wurde eine dosisabhängige maternale Toxizität bis herab auf 10 mg/kg/Tag beobachtet, mit embryonaler/fetaler Toxizität (gesteigerte Letalität) bis herunter auf 35 mg/kg/Tag und teratogenen Effekten (Fehlbildungen der Rippen und vertebrale Fehlbildungen) bei 120 mg/kg/Tag.

Die beobachteten teratogenen Effekte bei Ratten und Kaninchen waren ähnlich zu den Effekten, die mit Carboanhydrase-Inhibitoren beobachtet wurden, die nicht mit Fehlbildungen beim Menschen assoziiert waren. Auswirkungen auf das Wachstum zeigten sich ebenso durch geringere Gewichte bei der Geburt und während der Laktation bei Jungtieren von weiblichen Ratten, die während der Gestation und Laktation mit 20 oder 100 mg/kg/Tag behandelt wurden. Bei Ratten passiert Topiramat die Plazentaschranke.

In einer Serie von in vitround in vivoMutagenitätsuntersuchungen zeigte Topiramat kein genotoxisches Potential.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Mannitol

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Vorverkleisterte Stärke (Maisstärke)

Crospovidon (Typ A)

Povidon (K 30)

Magnesiumstearat

Carnaubawachs

Filmüberzug:

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Macrogol 4000

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

HDPE-Mehrdosenbehältnis: 18 Monate

PVC/PE/PVDC/Al-Blisterpackung: 2 Jahre.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

HDPE-Mehrdosenbehältnis: keine besonderen Lagerungsbedingungen.

PVC/PE/PVDC/Al-Blisterpackung: keine besonderen Lagerungsbedingungen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

HDPE-Mehrdosenbehältnis mit Trockenmittel: Jede Packung enthält 60 Filmtabletten.

PVC/PE/PVDC/Al-Blisterpackung: Jede Packung enthält 28 oder 60 Filmtabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Sigapharm GmbH

Eppsteiner Straße 57

60323 Frankfurt am Main

F5 8. Zulassungsnummer

80073.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11<13>. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig