Document: 27.08.2009   Fachinformation (deutsch) change

• 24.01.2012   Fachinformation (deutsch)
• 27.08.2009   Fachinformation (deutsch)

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1. Bezeichnung des Arzneimittels

Topiramat STADA 100 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette Topiramat STADA enthält 100 mg Topiramat.

Sonstiger Bestandteil:

66,5 mg Lactose / Filmtablette.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Gelbe, runde, bikonvexe Filmtablette

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Epilepsie

• Als Monotherapie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren mit generalisierten tonisch-klonischen epileptischen Anfällen und/oder fokalen epileptischen Anfällen (mit oder ohne sekundäre Generalisierung).

• Als Zusatztherapie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab

2 Jahren mit fokalen epileptischen Anfällen (mit oder ohne sekundäre Generalisierung) und/oder primär generalisierten tonisch-klonischen epileptischen Anfällen und/oder epileptischen Anfällen beim Lennox-Gastaut-Syndrom.

Migräne

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Allgemein

Um eine optimale Kontrolle zu erzielen und dosisabhängige Nebenwirkungen zu vermeiden, wird empfohlen, die Therapie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und anschließend auf eine effektive Dosis zu titrieren.

Wenn begleitende Antiepileptika abgesetzt werden, um auf eine Monotherapie mit Topiramat umzustellen, sollten die möglichen Auswirkungen auf die Anfallskontrolle berücksichtigt werden. Sofern nicht Bedenken bezüglich der Sicherheit ein plötzliches Absetzen des begleitenden Antiepileptikums erforderlich machen, wird ein schrittweises Ausschleichen mit einer Rate von etwa einem Drittel der Dosis des begleitenden Antiepileptikums alle 2 Wochen empfohlen.

Für Dosierungen, die mit dieser Stärke nicht realisierbar/praktikabel sind, stehen andere Stärken des Arzneimittels zur Verfügung.

Wenn enzyminduzierende Arzneimittel abgesetzt werden, steigen die Topiramat-Spiegel an. Falls klinisch indiziert, kann eine Reduktion der Topiramat-Dosis erforderlich werden.

Es ist nicht notwendig, die Topiramat-Plasmakonzentrationen zu überwachen, um die Topiramat-Therapie zu optimieren.

Die Dosisempfehlungen gelten für Kinder, Jugendliche und Erwachsene, einschließlich älterer Patienten, sofern keine Nierenerkrankung vorliegt (siehe Abschnitt 4.4)

Patienten mit Leber- und/oder Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit mäßiger (Kreatinin-Clearance 30-69 ml/min) und schwerer (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung wird empfohlen, die Behandlung mit der Hälfte der üblichen Tagesdosis zu beginnen und die Dosis in kleineren Schritten und langsamer zu erhöhen, als üblich. Wie bei allen Patienten sollte sich das Titrationsschema am klinischen Ansprechen orientieren. Dabei ist zu beachten, dass es bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion länger dauern kann, bis sich nach einer Dosisänderung ein Steady-state einstellt. Bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Niereninsuffizienz kann es 10 bis 15 Tage dauern, bis Steady-state-Konzentrationen erzielt werden, im Vergleich zu 4 bis 8 Tagen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Behandlung mit Topiramat mit Vorsicht erfolgen, da die Topiramat-Clearance vermindert sein kann.

Patienten, die eine Hämodialyse erhalten

Da Topiramat durch Hämodialyse aus dem Blutplasma entfernt wird, sollte an den Hämodialyse-Tagen eine zusätzliche Topiramat-Dosis in Höhe von etwa der Hälfte der Tagesdosis gegeben werden. Die zusätzliche Dosis sollte auf zwei Dosen verteilt zu Beginn und nach Ende der Hämodialyse-Sitzung verabreicht werden. Die zusätzlich benötigte Dosis kann abhängig von dem verwendeten Dialyse-Gerät unterschiedlich ausfallen. Wie bei anderen Patienten richtet sich die Dosistitration nach dem klinischen Ansprechen (z. B. Anfallskontrolle, Vermeidung von Nebenwirkungen).

Epilepsie

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre

Die Eindosierung sollte mit 25 mg abends in der ersten Woche begonnen werden. Die Dosis sollte anschließend in Abständen von 1 oder 2 Wochen um 25 oder 50 mg pro Tag, verteilt auf zwei Einzelgaben, gesteigert werden. Wenn der Patient das Titrationsschema nicht verträgt, kann die Dosis in kleineren Schritten erhöht oder der Abstand zwischen zwei Dosiserhöhungen verlängert werden. Die Dosis und die Titrationsgeschwindigkeit richten sich nach dem klinischen Ansprechen.

Die empfohlene Zieldosis beträgt bei einer Topiramat-Monotherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen 100 mg pro Tag und die empfohlene maximale Tagesdosis 400 mg.

Kinder ab 2 Jahre

Die Behandlung sollte mit 0,5-1 mg/kg Körpergewicht (KG) abends in der ersten Woche begonnen werden. Die Dosis sollte anschließend in Abständen von

1 oder 2 Wochen um 0,5-1 mg/kg KG pro Tag, verteilt auf zwei Einzelgaben, gesteigert werden. Wenn das Kind das Titrationsschema nicht verträgt, kann die Dosis in kleineren Schritten erhöht oder der Abstand zwischen zwei Dosiserhöhungen verlängert werden. Die Dosis und die Titrationsgeschwindigkeit richten sich nach dem klinischen Ansprechen.

Die empfohlene initiale Zieldosis beträgt in der Topiramat-Monotherapie bei Kindern 3-6 mg/kg täglich.

Kinder unter 2 Jahren

Die Anwendung des Arzneimittels bei Kindern unter 2 Jahren wird aufgrund fehlender Daten nicht empfohlen.

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre

Die Titration sollte mit 25-50 mg abends in der ersten Woche beginnen. Es liegen Daten zu einer niedrigeren initialen Dosierung außerhalb von klinischen Studien vor.

Anschließend sollte die Dosis in wöchentlichen oder zweiwöchentlichen Abständen um 25-50 mg/Tag, verteilt auf zwei Einzelgaben, erhöht werden. Die Dosistitration sollte sich am klinischen Ansprechen orientieren. Bei einigen Patienten ist auch eine Einmalgabe ausreichend, um eine Wirksamkeit erzielen.

Die minimale effektive Dosis betrug in klinischen Studien in der Zusatztherapie 200 mg pro Tag. Die übliche Gesamttagesdosis beträgt 200-400 mg, verteilt auf zwei Einzeldosen. Bei einigen Patienten kann die maximale Tagesdosis von 800 mg erforderlich sein.

Kinder ab 2 Jahre

Die empfohlene Gesamttagesdosis von Topiramat beträgt etwa 5-9 mg/kg Körpergewicht pro Tag, verteilt auf zwei Einzelgaben. Die Titration sollte in der ersten Woche mit 25 mg pro Tag am Abend beginnen (oder mit einer niedrigeren Dosis, z. B. 0,5-1 mg/kg Körpergewicht pro Tag). Anschließend sollte die Dosis in 1- oder 2-wöchentlichen Abständen um etwa 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag (verteilt auf zwei Einzelgaben) gesteigert werden, um ein optimales klinisches Ansprechen zu erzielen. Die Eindosierung sollte sich am klinischen Ansprechen orientieren.

Bei einzelnen Kindern wurden Tagesdosen von bis zu 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag untersucht. Diese Dosen wurden im Allgemeinen gut vertragen.

Migräne-Prophylaxe

Erwachsene

Die Titration sollte in der ersten Woche mit 25 mg abends beginnen.

Anschließend sollte die Dosis in Abständen von 1 Woche um 25 mg pro Tag erhöht werden. Wenn der Patient dieses Titrationsschema nicht verträgt, können die Abstände zwischen den Dosisanpassungen verlängert werden.

Die empfohlene Tagesgesamtdosis von Topiramat zur Prophylaxe von Migräne-Kopfschmerzen beträgt 100 mg pro Tag, verabreicht in zwei Einzeldosen. Einige Patienten können von einer Tagesgesamtdosis von 50 mg pro Tag profitieren.

Die Dosis und die Titrationsgeschwindigkeit sollten sich am klinischen Verlauf orientieren. Eine vorläufige Bewertung des therapeutischen Ansprechens sollte frühestens nach 4 Behandlungswochen erfolgen.

Art der Anwendung

Topiramat STADA 100 mg Filmtabletten sollen nicht zerbrochen werden und mit ausreichend Wasser unzerkaut eingenommen werden.

Topiramat kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Behandlung zur Migräne-Prophylaxe

In der Schwangerschaft und bei Frauen, die schwanger werden können, wenn diese keine effektive Methode der Kontrazeption anwenden.

In der Schwangerschaft stellen epileptische Anfälle ein bedeutendes Risiko für Mutter und Kind dar. Daher überwiegt die Vorbeugung von Krampfanfällen durch Topiramat das Missbildungsrisiko, vorausgesetzt die Einnahme erfolgt für die richtige Indikation. Dagegen überwiegt eine Vorbeugung von Migräne-Anfällen dieses Risiko nicht. Demnach ist Topiramat unter der Indikation einer Migräne-Prophylaxe in der Schwangerschaft und bei Frauen, die keine effektive Methode der Kontrazeption anwenden, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Topiramat sollte wie auch andere Antiepileptika schrittweise abgesetzt werden, um das Risiko eines Anstiegs der Anfallsfrequenz so weit wie möglich zu minimieren. In klinischen Studien mit Erwachsenen wurden die Dosen in wöchentlichen Abständen um 50-100 mg pro Tag reduziert. In klinischen Studien mit Kindern wurde Topiramat schrittweise über eine Dauer von

2-8 Wochen ausgeschlichen. Wenn ein beschleunigtes Absetzen erforderlich ist, wird eine adäquate klinische Überwachung empfohlen.

Topiramat und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Die renale Elimination ist von der Nierenfunktion abhängig und vom Alter unabhängig. Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz kann es 10-15 Tage dauern, bis sich gleichmäßige Plasmakonzentrationen einstellen, im Vergleich zu 4-8 Tagen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Wie bei allen Patienten sollte sich das Titrationsschema am klinischen Ansprechen (d. h. Anfallskontrolle, Vermeiden von Nebenwirkungen) orientieren. Dabei ist zu beachten, dass es bei Patienten mit bekannter Einschränkung der Nierenfunktion länger dauern kann, bis sich unter der jeweiligen Dosis ein Steady-state einstellt (siehe Abschnitt 4.2). Während der Behandlung mit Topiramat ist eine adäquate Flüssigkeitszufuhr sehr wichtig. Die Flüssigkeitszufuhr kann das Risiko einer Nephrolithiasis (siehe unten) verringern. Eine adäquate Flüssigkeitszufuhr vor und während Aktivitäten wie körperliche Belastung oder bei Wärmeexposition kann das Risiko hitzebedingter unerwünschter Ereignisse reduzieren.

Stimmungsschwankungen/Depression

Unter einer Behandlung mit Topiramat wurde eine erhöhte Inzidenz von Stimmungsschwankungen und Depressionen beobachtet.

Suizidversuche

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkungen ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Topiramat nicht aus.

In den doppelblinden Phasen der klinischen Studien zu Topiramat bei zugelassenen und in der klinischen Erprobung befindlichen Indikationen traten Suizidversuche unter Topiramat mit einer Häufigkeit von 0,003

(13 Ereignisse/3.999 Patientenjahre) gegenüber 0 (0 Ereignisse/

1.430 Patientenjahre) unter Plazebo auf.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Nephrolithiasis

Da Topiramat eine hemmende Wirkung auf die Carboanhydrase hat, kann bei einigen Patienten, insbesondere bei Patienten mit einer Prädisposition für eine Nephrolithiasis, ein erhöhtes Risiko für eine Nierensteinbildung mit den dazugehörigen Symptomen wie Nierenkoliken, Nierenschmerzen oder Flankenschmerzen bestehen.

Risikofaktoren für eine Nephrolithiasis sind eine frühere Nierensteinbildung und eine Nephrolithiasis und Hyperkalzurie in der Familienanamnese. Keiner dieser Risikofaktoren kann eine Nierensteinbildung unter einer Topiramat-Therapie zuverlässig vorhersagen. Darüber hinaus können Patienten, die andere mit einer Nephrolithiasis assoziierte Arzneimittel (Acetazolamid, Triamteren, Vitamin C > 2 g/Tag) einnehmen, ein erhöhtes Risiko aufweisen. Während einer Behandlung mit Topiramat sollten derartige Substanzen und eine ketogene Diät vermieden werden, da hierdurch ein physiologisches Milieu geschaffen werden kann, das das Risiko für eine Nierensteinbildung erhöht.

Eingeschränkte Leberfunktion

Topiramat sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden, da die Clearance von Topiramat vermindert sein kann (siehe Abschnitt 4.2).

Akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom

Bei mit Topiramat behandelten Patienten wurde eine akute Myopie mit sekundärem Engwinkelglaukom beschrieben. Symptome umfassen die akute Abnahme der Sehschärfe und/oder Augenschmerzen. Ophthalmologische Befunde beinhalten unter anderem eine bilaterale Myopie, eine Einengung der vorderen Augenkammer, eine Hyperämie und ein erhöhter Augeninnendruck mit oder ohne Mydriasis. Es kann zu einem supraziliären Ödem mit Vorverlagerung von Linse und Iris kommen, was wiederum ein sekundäres Engwinkelglaukom verursachen kann. Die Symptome treten typischerweise innerhalb von einem Monat nach Beginn der Topiramat-Therapie auf.

Im Gegensatz zum primären Engwinkelglaukom, das üblicherweise nicht bei Personen unter 40 Jahren auftritt, wurde das sekundäre Engwinkelglaukom bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen beobachtet.

Die Behandlung besteht darin, Topiramat so schnell wie klinisch möglich abzusetzen, sowie in geeigneten Maßnahmen zur Senkung des Augeninnendrucks. Diese Maßnahmen bewirken in der Regel eine Abnahme des Augeninnendrucks. Wenn der Verdacht auf einen erhöhten Augeninnendruck besteht, ist unverzüglich ein Facharzt zu konsultieren.

Metabolische Azidose

Die Topiramat-Therapie ist mit einer hyperchlorämischen metabolischen Azidose mit normaler Anionen-Lücke (d. h. Absinken der Bicarbonat-Serumkonzentration unter den Referenznormbereich ohne Vorliegen einer respiratorischen Alkalose) verbunden. Diese Abnahme der Bicarbonat-Serumkonzentration beruht auf der hemmenden Wirkung von Topiramat auf die renale Carboanhydrase. Die Reduktion des Bicarbonats tritt in der Regel zu Behandlungsbeginn in Erscheinung, kann jedoch auch zu jedem Behandlungszeitpunkt auftreten. Die Abnahme ist in der Regel leicht bis mäßig ausgeprägt (durchschnittliche Abnahme um 4 mmol/l bei einer Dosis von

100 mg/Tag oder darüber bei Erwachsenen beziehungsweise von etwa 6 mg/kg KG pro Tag bei pädiatrischen Patienten). Selten kam es bei Patienten zu einer Abnahme auf Werte unter 10 mmol/l. Zustände oder Therapien, die die Ausbildung einer Azidose begünstigen (wie Nierenerkrankungen, schwere Atemwegserkrankungen, Status epilepticus, Diarrhoe, chirurgische Eingriffe, eine ketogene Diät oder bestimmte Arzneimittel) können die Bicarbonat-senkende Wirkung von Topiramat verstärken.

Eine chronische metabolische Azidose bei pädiatrischen Patienten kann die Wachstumsgeschwindigkeit verlangsamen. Die Auswirkungen von Topiramat auf Wachstum und Knochen wurden nicht systematisch an pädiatrischen und erwachsenen Populationen untersucht.

Eine chronische metabolische Azidose erhöht das Risiko für eine Nierenstein-bildung und kann potentiell zu Osteopenie führen.

Abhängig von der Grunderkrankung wird unter einer Therapie mit Topiramat eine adäquate Überwachung mit Bestimmung der Bicarbonat-Serumspiegel empfohlen. Sollte sich eine metabolische Azidose entwickeln und fortbestehen sind eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Topiramat zu erwägen (mit schrittweiser Dosisreduktion).

Migräne-Prophylaxe bei Erwachsenen

Patienten, die eine Topiramat-Langzeittherapie zur Migräne-Prophylaxe erhalten, sollten regelmäßig gewogen und auf einen andauernden Gewichtsverlust überwacht werden. Wenn eine klinisch relevante Gewichtsabnahme auftritt, ist das Absetzen des Arzneimittels zu erwägen.

Nahrungsergänzungsmittel

Bei Patienten, die an Gewicht verlieren oder bei denen unter einer Behandlung mit diesem Arzneimittel keine adäquate Gewichtszunahme erzielt wird, sind Nahrungsergänzungsmittel oder eine vermehrte Nahrungszufuhr zu erwägen.

Topiramat STADA Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Im Rahmen dieses Abschnitts ist eine unwirksame Dosis als eine Änderung um

≤ 15 % definiert.

Auswirkungen von Topiramat auf andere Antiepileptika

Die zusätzliche Gabe von Topiramat zu anderen Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Lamotrigin, Phenobarbital, Primidon) hat keine klinisch relevanten Auswirkungen auf deren Steady-state-Plasmakonzentrationen. Nur gelegentlich kann es bei gleichzeitiger Therapie mit Topiramat und Phenytoin zu einem Anstieg der Phenytoin-Plasmakonzentrationen kommen. Entsprechend sollten bei mit Phenytoin behandelten Patienten, die klinische Symptome einer Überdosierung zeigen, die Phenytoin-Spiegel kontrolliert werden.

Auswirkungen anderer Antiepileptika auf Topiramat

Phenytoin und Carbamazepin vermindern die Plasmakonzentration von Topiramat. Das Hinzufügen von Phenytoin oder Carbamazepin zu einer Topiramat-Therapie oder das Absetzen von Phenytoin oder Carbamazepin während einer Topiramat-Therapie können eine Anpassung der Topiramat-Dosis erforderlich machen, die über eine Titration bis zur klinischen Wirksamkeit erfolgen sollte.

Die zusätzliche Gabe von Valproinsäure oder Lamotrigin oder das Absetzen dieser Substanzen verursachen keine klinisch relevanten Änderungen der Plasmakonzentration von Topiramat und rechtfertigen daher keine Dosisanpassung von Topiramat. Es liegen seltene Berichte über eine Enzephalopathie mit oder ohne Hyperammonämie bei mit Topiramat behandelten Patienten vor, die gleichzeitig Valproinsäure oder andere Antiepileptika einnahmen.

Die Auswirkungen dieser Wechselwirkungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

↔ = Keine Auswirkungen auf die Plasmakonzentration (Änderung um ≤ 15%)

** = Bei einigen Patienten kommt es zu einem Anstieg der Plasmakonzentration

↓ = Die Plasmakonzentrationen sinken

n.u. = Nicht untersucht

AED = Antiepileptikum

Andere Arzneimittelwechselwirkungen

Digoxin

In einer Einzeldosis-Studie nahm die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) durch die gleichzeitige Gabe von Topiramat um 12 % ab. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist noch nicht zu beurteilen. Wird Topiramat bei mit Digoxin behandelten Patienten in die Therapie neu aufgenommen oder abgesetzt, ist sorgfältig auf eine routinemäßige Kontrolle der Digoxin-Serumspiegel zu achten.

Orale Kontrazeptiva

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Probanden, die gleichzeitig ein kombiniertes orales Kontrazeptivum mit 1 mg Norethisteron (NET) plus 35 µg Ethinylestradiol (EE) einnahmen, war Topiramat in Dosen von

50-200 mg pro Tag sofern keine weiteren Arzneimittel verabreicht wurden nicht mit statistisch signifikanten Änderungen der durchschnittlichen Exposition (AUC) mit einem der beiden Bestandteile des oralen Kontrazeptivums verbunden. In einer weiteren Studie war die Exposition mit EE bei Dosierungen von 200, 400 und 800 mg pro Tag statisch signifikant reduziert (18 %, 21 % bzw. 30 %), wenn Topiramat bei mit Valproinsäure behandelten Patienten als Zusatztherapie verabreicht wurde. In beiden Studien hatte Topiramat (50-800 mg/Tag) keinen signifikanten Einfluss auf die Exposition mit NET. Während es unter Dosen von 200-800 mg zu einer dosisabhängigen Abnahme der EE-Exposition kam, war unter Dosen von

50-200 mg pro Tag keine signifikante dosisabhängige Änderung der

EE-Exposition zu beobachten. Die klinische Relevanz der beobachteten Änderung ist unbekannt.

Bei Patientinnen, die ein kombiniertes orales Kontrazeptivum und Topiramat einnehmen, ist zu beachten, dass die kontrazeptive Wirksamkeit herabgesetzt sein kann und dass es vermehrt zu Durchbruchblutungen kommen kann. Patientinnen, die östrogenhaltige Kontrazeptiva einnehmen, sollten darauf hingewiesen werden, etwaige Änderungen des Blutungsmusters anzugeben. Die kontrazeptive Wirksamkeit kann auch bei Abwesenheit von Durchbruchblutungen vermindert sein.

Hydrochlorothiazid (HCTZ)

HCTZ erhöht die Topiramat-Exposition um etwa 30 %.

Die klinische Relevanz dieser Änderung ist nicht bekannt. Die zusätzliche Gabe von HCTZ zu einer Topiramat-Therapie kann eine Anpassung der Topiramat-Dosis erforderlich machen. Die Steady-state-Pharmakokinetik von HCTZ wurde durch die gleichzeitige Gabe von Topiramat nicht signifikant beeinflusst. Klinische Laborergebnisse weisen darauf hin, dass die Kalium-Serumkonzentration nach einer Verabreichung von Topiramat oder HCTZ abnehmen kann. Dieser Effekt war stärker ausgeprägt, wenn HCTZ und Topiramat in Kombination verabreicht wurden.

Lithium

Bei gleichzeitiger Gabe von Topiramat mit Lithium sollten die Lithium-Serumspiegel überwacht werden, da diese abhängig von der Topiramat-Dosis vermindert oder erhöht werden können.

Glibenclamid

Pharmakokinetische Interaktionsstudien an Patienten mit Diabetes mellitus

Typ 2 zeigten eine Reduktion der AUC von Glibenclamid um 25 % bei gleichzeitiger Gabe von Topiramat (150 mg/Tag) und Glibenclamid (5 mg/Tag). Die systemische Exposition mit den aktiven Glibenclamid-Metaboliten war ebenfalls reduziert. Die Steady-state-Pharmakokinetik von Topiramat wurde nicht beeinflusst. Wenn Topiramat zu einer Glibenclamid-Therapie oder Glibenclamid zu einer laufenden Topiramat-Therapie hinzugefügt wird, sollten Routineuntersuchungen sorgfältig durchgeführt werden, um eine adäquate Einstellung des Diabetes mellitus sicher zu stellen.

Flunarizin

Pharmakokinetische Interaktionsstudien weisen darauf hin, dass Topiramat die Pharmakokinetik von Flunarizin beeinflusst.

Diltiazem

Pharmakokinetische Interaktionsstudien weisen darauf hin, dass Topiramat die Pharmakokinetik von Diltiazem und die Pharmakokinetik der Metaboliten von Diltiazem beeinflusst. Diltiazem erhöht die Plasmaspiegel von Topiramat.

Metformin

Eine an gesunden Probanden durchgeführte Arzneimittelinteraktionsstudie untersuchte die Steady-state-Pharmakokinetik von Metformin und Topiramat im Plasma bei alleiniger Gabe von Metformin und bei simultaner Gabe von Metformin und Topiramat. Die Ergebnisse dieser Studie weisen darauf hin, dass die durchschnittliche C_max und die durchschnittliche AUC_0‑12hvon Metformin bei gleichzeitiger Gabe mit Topiramat um 18 % bzw. 25 % ansteigen, während die durchschnittliche CL/F um 20 % sinkt. Topiramat hatte keinen Einfluss auf t_maxvon Metformin. Die klinische Relevanz der Auswirkungen von Topiramat auf die Pharmakokinetik von Metformin ist unklar. Die orale Plasma-Clearance von Topiramat scheint bei gleichzeitiger Gabe mit Metformin verringert zu sein. Das Ausmaß der Clearance-Änderung ist nicht bekannt. Die klinische Relevanz der Auswirkungen von Metformin auf die Pharmakokinetik von Topiramat ist unklar. Wenn Topiramat bei mit Metformin behandelten Patienten neu eingesetzt oder abgesetzt wird, ist sorgfältig auf die regelmäßige Überwachung der Patienten hinsichtlich der für den Diabetes-Status nötigen Kontrollen zu achten.

Pioglitazon

Eine Arzneimittelinteraktionsstudie an gesunden Probanden untersuchte die Steady-state-Pharmakokinetik von Topiramat und Pioglitazon bei alleiniger und gemeinsamer Gabe. Es wurde eine Abnahme der AUC_tau,ssvon Pioglitazon um 15 % beobachtet, während sich die C_max,ssnicht änderte. Dieser Befund war nicht statistisch signifikant. Darüber hinaus wurde eine Abnahme der C_max,ssdes aktiven Hydroxid-Metaboliten um 13 % und der AUC_tau,ssum 16 % beobachtet sowie eine Abnahme der C_max,ssund AUC_tau,ssdes aktiven Keto-Metaboliten um 60 %. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt. Bei Hinzufügen von Topiramat zu einer Pioglitazon-Therapie oder bei Hinzufügen von Pioglitazon zu einer Topiramat-Therapie ist sorgfältig auf die regelmäßige Überwachung der Patienten hinsichtlich der für den Diabetes-Status nötigen Kontrollen zu achten.

Wechselwirkungen mit Alkohol

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol können die zentralnervösen Wirkungen zunehmen. Es wird empfohlen, Topiramat nicht in Kombination mit Alkohol oder anderen ZNS-dämpfenden Substanzen anzuwenden.

Nicht untersuchte mögliche Wechselwirkungen

Topiramat hemmt das Enzym CYP2C19 und kann andere über dieses Enzym metabolisierte Substanzen (z. B. Diazepam, Imipramin, Moclobemid, Proguanil, Omeprazol) beeinflussen. Dies wurde bisher nicht untersucht.

Andere

Topiramat kann bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Substanzen, die eine Nierensteinbildung begünstigen, das Risiko für eine Nephrolithiasis erhöhen. Derartige Substanzen (z. B. Acetazolamid, Triamteren, Zonisamid und

Vitamin C > 2 g/Tag) sollten während der Anwendung von Topiramat vermieden werden.

Weitere pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungsstudien

Es wurden klinische Studien durchgeführt, die die potentiellen pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Topiramat und anderen Substanzen untersuchten. Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Änderungen der C_maxoder AUC als Folge der Wechselwirkungen. Die zweite Spalte (Konzentration der Begleitmedikation) gibt an, wie sich die Konzentration der in der ersten Spalte aufgeführten Begleitmedikation ändert, wenn Topiramat hinzugefügt wird. Die dritte Spalte (Topiramat-Konzentration) gibt an, welchen Einfluss die gleichzeitige Gabe eines in der ersten Spalte genannten Arzneimittels auf die Topiramat-Konzentration hat.

Zusammenfassung der Ergebnisse zusätzlicher klinischer pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionsstudien:

a = Bei den Prozentwerten handelt es sich um die Änderungen der durchschnittlichen C_maxoder AUC unter der Behandlung im Vergleich zu einer Monotherapie

↔ = Kein Einfluss auf C_maxund AUC (Änderung um < 15 %) der Muttersubstanz

n. u. = nicht untersucht

Laboruntersuchungen

Daten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass Topiramat mit einer durchschnittlichen Abnahme des Bicarbonat-Serumspiegels um 4 mmol/l verbunden ist (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Nach der Anwendung bestimmter Antiepileptika im ersten Schwangerschaftstrimenon wurde eine erhöhte Frequenz von Fehlbildungen (Missbildungen der distalen Extremitäten und kraniofaziale Missbildungen, Herzinsuffizienz) beobachtet.

Eine Kombinationstherapie scheint das Risiko von Missbildungen zu erhöhen. Daher sollte, sofern möglich, stets eine Monotherapie durchgeführt werden.

Es wurde gezeigt, dass Topiramat bei den untersuchten Spezies (Mäuse, Ratten und Kaninchen) teratogene Wirkungen hat. Bei Ratten passiert Topiramat die Plazentaschranke.

Frauen, bei denen eine Schwangerschaft wahrscheinlich ist oder die schwanger werden können, sollten von einem Facharzt beraten werden. Es wird empfohlen, dass Frauen, die schwanger werden können, eine adäquate Kontrazeption durchführen.

Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant, ist die Notwendigkeit der antiepileptischen Therapie erneut zu prüfen.

Indikation Epilepsie

Es liegen keine Studien zu Topiramat an schwangeren Frauen vor. Allerdings sollte Topiramat in der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.

Im Rahmen der Postmarketing-Erfahrung wurde bei männlichen Kindern, die in utero mit Topiramat exponiert worden waren (entweder als Monotherapie oder als Add-On-Therapie zu anderen Antiepileptika), über Fälle von Hypospadie berichtet. Es wurde nicht nachgewiesen, ob ein Kausalzusammenhang mit Topiramat besteht.

Allerdings könnte eine Beeinträchtigung oder Unterbrechung der Anfallsprophylaxe sowohl für die Mutter als auch für den Feten ein beachtliches Risiko darstellen, das wahrscheinlich schwerer ist, als das Missbildungsrisiko. Entsprechend sollten Antiepileptika in der Schwangerschaft unter Beachtung der genannten Aspekte konsequent verabreicht werden.

Indikation Migräne-Prophylaxe

Behandlung im Rahmen der Migräne-Prophylaxe: Topiramat ist in der Schwangerschaft und bei Frauen, die schwanger werden können und keine effektive Kontrazeption durchführen, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Topiramat wird beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden. Begrenzte

Beobachtungen weisen auf ein Verhältnis Plasma zu Muttermilch von 1:1 hin. Aus diesem Grund sollten mit Topiramat behandelte Frauen nicht stillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Topiramat hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Wie alle Antiepileptika wirkt auch Topiramat auf das zentrale Nervensystem und kann Benommenheit, Schwindel und ähnliche Symptome hervorrufen. Diese ansonsten leicht bis mäßig ausgeprägten unerwünschten Ereignisse können bei Patienten, die ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, potentiell gefährlich sein. Dies gilt insbesondere zu Behandlungsbeginn bis individuelle Erfahrungen für den Patienten mit dem Wirkstoff vorliegen.

4.8 Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Topiramat basiert auf Daten von 1.800 Probanden aus klinischen Studien.

Sehr häufig ≥ 1/10

Häufig ≥ 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich ≥ 1/1.000 bis < 1/100

Selten ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000

Bei Patienten, die Topiramat als Zusatztherapie erhielten, wurden thromboembolische Ereignisse bei etwa 1 Fall von pro 100 Patientenjahre beschrieben. In der Mehrzahl der Fälle handelte es sich um Patienten, die über mehr als ein halbes Jahr behandelt wurden und mehr als einen Risikofaktor aufwiesen. Es konnte kein kausaler Zusammenhang mit Topiramat nachgewiesen werden.

Da Topiramat am häufigsten gemeinsam mit anderen Antiepileptika verabreicht wurde, ist es schwierig zu bestimmen, welche Substanzen - wenn überhaupt - mit Nebenwirkungen in Zusammenhang stehen.

Die Arten von unerwünschten Ereignissen, die im Rahmen von Studien zur Monotherapie genannt wurden, waren qualitativ im Allgemeinen mit denen vergleichbar, die in Studien zur Zusatztherapie beobachtet wurden. Mit Ausnahme von Parästhesien und Müdigkeit wurden diese unerwünschten Ereignisse in Studien zur Monotherapie mit vergleichbaren oder niedrigeren Inzidenz-Raten beobachtet. In doppelblinden klinischen Studien traten die folgenden klinisch relevanten unerwünschten Ereignisse bei mit Topiramat behandelten Erwachsenen mit einer Inzidenz von größer oder gleich 10 % auf: Parästhesien, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel, Somnolenz, Gewichtsabnahme, Übelkeit und Anorexie.

Aus der Anwendung nach Markteinführung liegen für Patienten, die mit Topiramat behandelt wurden, seltene Berichte über einen Anstieg der Leberenzyme, Fälle von metabolischer Azidose und isolierte Berichte über Hepatitis und Leberversagen sowie auch Berichte über Krampfanfälle nach Absetzen von Topiramat vor (auch bei Patienten ohne Epilepsie in der Vorgeschichte). Daten aus klinischen Studien weisen darauf hin, dass Topiramat mit einer durchschnittlichen Abnahme des Bicarbonat-Serumspiegels um 4 mmol/l verbunden ist (siehe auch Abschnitt 4.4). Unter der Anwendung von Topiramat wurde über eine Oligohidrosis berichtet, die manchmal mit Begleitsymptomen wie Fieber und Flush einherging. Die Mehrzahl dieser Berichte stammt von Kindern. Gelegentlich wurde über Suizid-bezogene Ereignisse berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen isolierte Berichte über bullöse Haut- und Schleimhaut-Reaktionen (einschließlich Erythema multiforme, Pemphigus, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse) vor. Die Mehrzahl dieser Berichte stammt von Patienten, die weitere Arzneimittel einnahmen, die ebenfalls mit bullösen Haut- und Schleimhautreaktionen verbunden sind.

Es liegen seltene Berichte zu Fällen von akuter Myopie und sekundärem Engwinkelglaukom bei mit Topiramat behandelten Patienten vor (siehe auch Abschnitt 4.4). Die Symptome umfassen eine akut eintretende Verringerung der Sehschärfe und/oder Augenschmerzen und treten typischerweise innerhalb von 1 Monat nach Beginn der Topiramat-Therapie auf. Betroffen waren sowohl pädiatrische Patienten als auch Erwachsene.

Aus der Anwendung nach Markteinführung liegen sehr seltene Berichte über Fälle von vorübergehender Blindheit vor. Allerdings wurde ein Kausalzusammenhang mit der Behandlung nicht nachgewiesen.

Kinder ≥ 2 Jahre:

Zusätzlich zu den oben genannten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien mit Kindern ≥ 2 Jahren die folgenden Nebenwirkungen beobachtet: Hyperkinesie, Verhaltensstörungen, übermäßige Speichelbildung.

In doppelblinden klinischen Studien zur Migräne war die Inzidenz von dosisabhängigen Nebenwirkungen im Allgemeinen niedriger als in Studien zur Epilepsie, da in den Migräne-Studien niedrigere Dosen verwendet wurden.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Es wurde über Fälle von Überdosierungen bei Patienten, die zwischen 6 und

40 g Topiramat einnahmen, berichtet. Die Symptome umfassten: Kopfschmerzen, Agitation, Benommenheit, Lethargie, metabolische Azidose, Hypokaliämie, Krampfanfälle, Sprachstörungen, verschwommenes Sehen, Diplopie, Denkstörungen, Koordinationsstörungen, Stupor, Hypotonie, abdominelle Schmerzen, Schwindel und Depression. In den meisten Fällen kam es nicht zu schwerwiegenden Folgeerscheinungen, allerdings wurden nach gleichzeitigen Überdosierungen mit vielen verschiedenen Arzneimitteln einschließlich von Topiramat Todesfälle beschrieben.

Eine Topiramat-Überdosierung kann zu einer schweren metabolischen Azidose führen. Ein Patient, der eine auf 96 bis 110 g Topiramat berechnete Dosis einnahm, wurde mit einem 20-24 Stunden anhaltenden Koma in ein Krankenhaus eingeliefert. Er erholte sich anschließend innerhalb von 3 bis

4 Tagen vollständig.

Behandlung einer Intoxikation

Im Fall einer akuten Topiramat-Überdosierung sollte bei kürzlich zurückliegender Einnahme eine Magenentleerung durch Magenspülung herbeigeführt werden. Nicht-resorbierter Wirkstoff kann auch über eine Verabreichung von Aktivkohle entfernt werden. Eine angemessene supportive Behandlung ist indiziert. Es hat sich gezeigt, dass Topiramat durch eine Hämodialyse effektiv aus dem Körper eliminiert werden kann. Der Patient sollte ausreichend mit Flüssigkeit versorgt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antiepileptika, Andere Migränemittel,

ATC-Code: N03AX11, N02CX12

Für Topiramat, ein Monosaccharid-Sulfamat, wurden drei pharmakologische Eigenschaften identifiziert, die zu einer antikonvulsiven Wirksamkeit beitragen könnten:

Darüber hinaus hemmt Topiramat einige Isoenzyme der Carboanhydrase. Diese pharmakologische Wirkung ist deutlich schwächer ausgeprägt als die von Acetazolamid, einem bekannten Carboanhydrasehemmer, und wird nicht als wichtiger Bestandteil der antiepileptischen Wirksamkeit von Topiramat betrachtet.

Die Wirksamkeit von Topiramat im Rahmen der Migräne-Prophylaxe wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studien mit Parallelgruppendesign untersucht. Die Zusammenfassung der Ergebnisse der Studien, die Topiramat-Dosen von 50 (n = 233), 100 (n = 244) und 200 mg/Tag (n = 228) untersuchten, ergaben eine mediane prozentuale Reduktion des primären Endpunkts, der durchschnittlichen monatlichen Rate von Migränephasen, um 35 %, 51 % bzw. 49 % im Vergleich zu 21 % in der Plazebogruppe (n = 229). Topiramat-Dosen von 100 und 200 mg/Tag waren Plazebo statistisch überlegen, wohingegen die Differenz für eine Dosis von

50 mg/Tag im Vergleich zu Plazebo nicht statistisch signifikant war. Bei 27 % der Patienten, die 100 mg/Tag Topiramat erhalten hatten, konnte eine Reduktion der Häufigkeit von Migräneattacken um 75 % (Plazebo 11 %) erzielt werden und bei 52 % eine Reduktion um mindestens 50 % (Plazebo 23 %).

In einer dritten, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studie mit Parallelgruppendesign nahm die monatliche Häufigkeit von Migräneattacken (der primäre Endpunkt) im Vergleich zur Referenzphase unter Plazebo um

0,8 Phasen/Monat ab. Unter 100 mg/Tag Topiramat war eine Rückgang um

1,6 Phasen pro Monat und unter 200 mg/Tag Topiramat eine Reduktion um

1,1 Phasen pro Monat zu verzeichnen. Diese Differenzen waren nicht statistisch signifikant.

In einer weiteren zusätzlichen Studie ergab sich aus der primären Wirksamkeitsanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen einer Topiramat-Zieldosis von 200 mg und Plazebo (Änderung der monatlichen Rate von Migräne-Episoden gegenüber den Ausgangswerten).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Topiramat wird schnell resorbiert. Nach Einnahme von 400 mg wird C_maxnach etwa 2 Stunden erreicht. Topiramat weist über den untersuchten Dosisbereich von 200-800 mg/Tag eine lineare Pharmakokinetik mit einer dosisproportio­nalen Zunahme der Plasmakonzentration auf.

Es liegen keine Daten zu einer intravenösen Verabreichung vor. Auf der Basis des Radioaktivitäts-Nachweises im Urin wurden von einer 100-mg-Dosis von ¹⁴C-Topiramat durchschnittlich mindestens 81 % resorbiert. Auf der Basis der Urin-Daten lässt sich die Bioverfügbarkeit auf etwa 50 % schätzen. Nahrung hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf Topiramat. Die Variabilität der Kinetik liegt bei 25-35 %. Die nach wiederholter Verabreichung von zweimal täglich

100 mg beobachtete maximale Plasmakonzentration (Cmax) beträgt bei gesunden Probanden etwa 7 µg/ml.

Verteilung

Das durchschnittliche scheinbare Verteilungsvolumen wurde mit 0,55-0,8 l/kg bestimmt. Das Verteilungsvolumen wird durch das Geschlecht beeinflusst, weshalb das Verteilungsvolumen von Frauen etwa 50 % des Verteilungsvolumens bei Männern beträgt. Topiramat bindet an Erythrozyten, allerdings ist diese Bindung sehr wahrscheinlich bei 3-10 µg/ml gesättigt. Die Plasmaproteinbindung liegt bei 13-17 %. Es liegen keine Daten zu einer Verteilung in die ZSF vor.

Metabolismus

Topiramat wird bei gesunden Probanden mäßig verstoffwechselt (etwa 20 %). Nach gleichzeitiger Verabreichung von Antiepileptika mit bekannter enzyminduzierender Wirkung kann die Metabolisierung um bis zu 50 % zunehmen. Es wurden sechs Metaboliten aus Plasma, Urin und Fäzes des Menschen isoliert, charakterisiert und identifiziert.

Elimination

Die renale Clearance beträgt etwa 18 ml/min. Damit ist sie deutlich niedriger als erwartet, was auf eine tubuläre Rückresorption von Topiramat hinweist. Insgesamt beträgt die Plasma-Clearance von Topiramat nach Einnahme etwa 20 bis 30 ml/min. Der wichtigste Eliminationsweg für Topiramat und seine Metaboliten ist der über die Nieren.

Nach wiederholter Verabreichung von Topiramat-Dosen in Höhe von zweimal täglich 50 mg und 100 mg betrug die durchschnittliche Halbwertzeit

ca. 21 Stunden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion kann es 4-8 Tage dauern, bis sich Steady-state-Plasmakonzentrationen einstellen, bei solchen mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz 10-15 Behandlungstage. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind die Plasma-Clearance und die renale Clearance von Topiramat reduziert.

Besondere Patientengruppen

Kinder:

Die gewichtsbezogene Clearance von Topiramat ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen. Die Eliminationshalbwertzeit beträgt bei Kindern im Alter von

2 Jahren etwa 7 Stunden und bei Kindern im Alter von 4-17 Jahren etwa

15 Stunden. Die Serumkonzentrationen sind etwa 33 % niedriger als bei Erwachsenen (unter Annahme einer körpergewichtsbezogenen Dosierung).

Einschränkung der Nierenfunktion:

Im Vergleich zu einer normalen Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 70 ml/min) war die Topiramat-Clearance bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-69 ml/min) um 42 % und bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) um 54 % erniedrigt. Bei einigen Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion kann die Clearance-Reduktion ausgeprägter ausfallen. Im Allgemeinen wird bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Niereninsuffizienz eine Halbierung der üblichen Tagesdosis empfohlen.

Einschränkung der Leberfunktion:

Die Plasma-Clearance von Topiramat ist bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberinsuffizienz um 20-30% reduziert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Topiramat war wie auch andere Antiepileptika bei Mäusen, Ratten und Kaninchen teratogen. Die Gesamtzahlen fetaler Missbildungen waren bei Mäusen in allen mit dem Arzneimittel behandelten Gruppen erhöht, allerdings wurde weder für Missbildungen allgemein noch für spezielle Missbildungen eine signifikante Differenz oder eine Dosis-Wirkungs-Beziehung beobachtet. Dieser Umstand weist darauf hin, dass andere Faktoren wie eine Toxizität beim Muttertier beteiligt sein könnten.

Die bei Ratten und Kaninchen beobachteten teratogenen Effekte waren denen anderer Carboanhydrase-Inhibitoren ähnlich, die bisher nicht mit Missbildungen beim Menschen in Verbindung gebracht wurden.

Topiramat zeigte in einer Vielzahl von In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur Mutagenität kein genotoxisches Potential.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Crospovidon

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Filmüberzug:

Opadry Gelb bestehend aus:

Titandioxid (E171)

Hypromellose (E464)

Macrogol 8000

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

36 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Al/Al-Blisterpackungen

Packungsgrößen: 50, 100 und 200 Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

STADApharm GmbH

Stadastraße 2–18

61118 Bad Vilbel

Telefon: 06101 603-0

Telefax: 06101 603-259

8. Zulassungsnummer

67243.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

12.06.2008

10. Stand der Information

...

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig