^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 70778.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung der Arzneimittel

Topiramat TAD 25 mg Filmtabletten

Topiramat TAD 50 mg Filmtabletten

Topiramat TAD 100 mg Filmtabletten

Topiramat TAD 200 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Topiramat TAD 25 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 25 mg Topiramat.

Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat 17,9 mg

Topiramat TAD 50 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 50 mg Topiramat.

Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat 35,9 mg

Topiramat TAD 100 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 100 mg Topiramat.

Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat 71,7 mg

Topiramat TAD 200 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 200 mg Topiramat.

Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat 143,5 mg

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Topiramat TAD 25 mg Filmtabletten

sind rund und weiß.

Topiramat TAD 50 mg Filmtabletten

sind rund und hellgelb.

Topiramat TAD 100 mg Filmtabletten

sind rund und gelb.

Topiramat TAD 200 mg Filmtabletten

sind rund und rot.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren: als Begleittherapie für epileptische Patienten mit fokalen Anfällen bzw. generalisierten tonisch-klonischen Anfällen.

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahren: als Monotherapie für epileptische Patienten mit fokalen Anfällen bzw. generalisierten tonisch-klonischen Anfällen.

Erwachsene:

Second-line-Behandlung im Rahmen der Migräneprophylaxe (nicht zur Behandlung von akuten Fällen).

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Allgemeines:

Zur optimalen Anfallskontrolle sowohl bei Erwachsenen als auch bei Jugendlichen und zur Vermeidung von dosisabhängigen Nebenwirkungen wird empfohlen, die Therapie bei einer niedrigen Anfangsdosierung zu beginnen, der sich eine stufenweise Dosissteigerung bis zu einer klinisch wirksamen Dosierung anschließt.

Wenn gleichzeitig antiepileptische Arzneimittel (AED) abgesetzt werden, um zu einer Monotherapie mit Topiramat zu kommen, müssen die Wirkungen berücksichtigt werden, die dies auf die Anfallskontrolle haben kann. Außer für den Fall, dass aufgrund von Sicherheitsbedenken ein abruptes Absetzen des begleitenden AED erforderlich ist, wird ein langsam ausschleichendes Absetzen der Therapie empfohlen.

Wenn enzymhaltige Arzneimittel abgesetzt werden, steigt der Topiramat-Spiegel an. Sofern klinisch angezeigt, ist dann das Herabsetzen der Topiramat-Dosis erforderlich.

Topiramat sollte ausschleichend abgesetzt werden, um die Wahrscheinlichkeit einer höheren Anfallsfrequenz zu minimieren. In klinischen Studien wurde die Dosierung in wöchentlichen Abständen um 50-100 mg/Tag reduziert. Bei einigen Patienten wurde die Dosisminderung beschleunigt, ohne dass es zu Komplikationen kam.

Die folgenden Dosierungsempfehlungen gelten für Jugendliche und alle Erwachsenen, einschließlich älterer Patienten, bei denen keine Nierenerkrankung vorliegt (siehe Abschnitt 4.4).

Zusatztherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren:

Die Eindosierung sollte mit 25 - 50 mg einmal täglich abends über eine Dauer von 7 Tagen beginnen. Die Dosierung sollte dann im Abstand von 7 oder 14 Tagen in Schritten von 25 - 50 mg/Tag, verabreicht in zwei Teildosierungen, angehoben werden. Wenn der Patient dieses Dosierungsschema nicht verträgt, können kleinere Dosissteigerungen oder längere Intervalle zwischen Dosissteigerungen angewandt werden. Die Dosissteigerung sollte sich am klinischen Ergebnis orientieren.

Die kleinste wirksame Dosis im Rahmen einer Zusatztherapie liegt bei

200 mg/Tag. Die übliche Tagesgesamtdosis beträgt 200 mg bis 400 mg, die in zwei Teildosen verabreicht wird. Bei einigen Patienten wird eine Wirksamkeit durch eine einmalige Einnahme pro Tag erzielt. Einige Patienten benötigen höhere Dosierungen. Die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 800 mg.

Monotherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren:

Die Eindosierung sollte mit 25 mg einmal täglich abends über eine Dauer von

7 Tagen beginnen. Die Dosierung sollte dann im Abstand von 7 oder 14 Tagen in Schritten von 25 - 50 mg/Tag, verabreicht in zwei Teildosierungen, angehoben werden. Wenn der Patient dieses Dosierungsschema nicht verträgt, können kleinere Dosissteigerungen oder längere Intervalle zwischen Dosissteigerungen angewandt werden. Die Dosissteigerung sollte sich am klinischen Ergebnis orientieren.

Die empfohlene Zieldosierung für eine Monotherapie mit Topiramat beträgt bei Erwachsenen 100 mg/Tag. Die empfohlene Tageshöchstdosis liegt bei 500 mg.

Migräneprophylaxe bei Erwachsenen:

Die Eindosierung sollte mit 25 mg einmal täglich abends über eine Dauer von

7 Tagen beginnen. Die Dosierung sollte dann im Abstand von 7 Tagen in Schritten von 25 mg/Tag angehoben werden. Wenn der Patient dieses Dosierungsschema nicht verträgt, können längere Intervalle zwischen Dosissteigerungen angewandt werden.

Die empfohlene Tagesgesamtdosis von Topiramat im Rahmen der Migräneprophylaxe bei Erwachsenen beträgt 100 mg/Tag, verabreicht in zwei Teildosierungen. Höhere Dosen haben keinen gesteigerten Nutzen zur Folge. Einige Patienten profitieren von einer Tagesgesamtdosis von 50 mg/Tag. Dosis und Dosisanpassung sollten sich am klinischen Ergebnis orientieren.

Weitere Angaben zur Dosierung

Dosisanpassung

Bei Bedarf können geringere Dosissteigerungen oder längere Intervalle zwischen den Dosissteigerungen gewählt werden.

Eine Bestimmung der Topiramat-Plasmaspiegel zur Optimierung der Behandlung ist nicht notwendig, da keine direkte Beziehung zwischen der Blutplasmakonzentration von Topiramat und seiner Wirksamkeit besteht.

Behandlungsende

Siehe Abschnitt 4.4.

Nierenfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance

30-69 ml/min) und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance

< 30 ml/min-.) wird empfohlen, mit der Hälfte der üblichen Tagesdosis zu beginnen und diese dann in kleineren Schritten und größeren zeitlichen Intervallen als sonst üblich anzuheben. Wie bei allen Patienten sollte sich das Dosierungsschema am klinischen Ergebnis orientieren, wobei zu beachten ist, dass es bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen länger dauern kann, bis nach jeder Dosisänderung ein Steady state erreicht wird. Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nieren-funktionsstörung kann es 10 bis 15 Tage dauern, bis konstante Konzentrationen erreicht werden, im Gegensatz zu 4 bis 8 Tagen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Leberfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollte Topiramat mit Vorsicht angewendet werden, da die Clearance von Topiramat vermindert sein kann (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Patienten unter Hämodialyse:

Da Topiramat durch Hämodialyse aus dem Blutplasma entfernt wird, ist es notwendig, bei Hämodialyse-Patienten am Tag der Dialyse die Dosis um ca. die Hälfte zu erhöhen. Diese Erhöhung sollte auf zwei Dosen verteilt werden: unmittelbar vor und nach Beendigung der Dialyse. Die zusätzlich benötigte Dosis kann von der angewendeten Dialysemethode bzw. dem Dialysegerät abhängig sein. Wie bei allen Patienten sollte sich die Dosisanpassung jeweils am klinischen Ergebnis orientieren (z. B. Anfallskontrolle, Vermeiden von Nebenwirkungen).

Art der Anwendung

Die Einnahme von Topiramat TAD Filmtabletten kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Topiramat TAD Filmtabletten sind im Ganzen, unzerkaut und mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile dürfen Topiramat TAD Filmtabletten nicht angewendet werden.

Anwendung zur Migräneprophylaxe während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebährfähigen Alter, wenn keine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet wird (siehe Abschnitt 4.6).

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Beendigung der Behandlung

Kinder unter 12 Jahren

Bei Kindern unter 12 Jahren sollte Topiramat nicht angewendet werden, da für diese Altersgruppe keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen.

Topiramat und seine Metabolite werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Daher sollte Topiramat bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 60 ml/min mit Vorsicht dosiert werden. Bei älteren Patienten ist an die Möglichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion zu denken. Es wird empfohlen, bei diesen Patienten mit einer niedrigen Topiramatdosis zu beginnen und besonders auf das Auftreten von Nebenwirkungen zu achten. Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung kann es bis zur Einstellung eines gleichmäßigen Plasmaspie­gels 10 bis 15 Tage dauern, verglichen mit 4 bis 8 Tagen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Nephrolithiasis

Insbesondere bei prädisponierten Patienten kann ein erhöhtes Risiko für die Bildung von Nierensteinen und damit einhergehenden Anzeichen und Symptomen wie Nierenkolik, Nierenschmerzen oder Flankenschmerzen vorliegen. Risikofaktoren für eine Nierensteinbildung sind, neben familiärer Veranlagung, bereits früher aufgetretene Nierensteine und Hyperkalziurie. Bei Vorliegen dieser Risikofaktoren kommt es jedoch nicht zwangsläufig zu einer Nierensteinbildung unter Topiramat-Behandlung. Ein erhöhtes Risiko besteht außerdem bei Patienten, die bereits andere Arzneimittel, die die Nierensteinbildung fördern können (siehe Abschnitt 4.5), einnehmen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Behandlung mit Topiramat mit Vorsicht erfolgen, da die Topiramat-Clearance vermindert sein kann.

Akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom

Unter Topiramat wurde über akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom berichtet, das von einem supraziliären Ödem mit Vorverlagerung von Linse und Iris begleitet sein kann. Dabei sind eine akute Verminderung der Sehschärfe und/oder Augenschmerzen aufgetreten. Ophthalmologisch konnten eine Einengung der vorderen Augenkammer, okuläre Hyperämie (Rötung) und angestiegener intraokulärer Druck mit oder ohne Mydriasis festgestellt werden. Die Symptome traten sowohl bei Jugendlichen als auch bei Erwachsenen üblicherweise innerhalb des ersten Behandlungsmonats mit Topiramat auf. Die Behandlung mit Topiramat sollte umgehend beendet und geeignete Maßnahmen zur raschen Verminderung des intraokulären Drucks ergriffen werden.

Metabolische Azidose

Aufgrund einer hemmenden Wirkung auf die renale Carboanhydrase kann sich unter der Behandlung mit Topiramat eine hyperchlorämische metabolische Azidose mit normaler Anionenlücke (d. h. Absinken des Serum-Bicarbonatspiegels auf Werte unterhalb des Normbereichs ohne Vorliegen einer respiratorischen Alkalose) entwickeln. Soweit es zu einem Abfall des Bicarbonatspiegels kommt, tritt dieser in der Regel zu Beginn einer Topiramat-Therapie auf; ein Abfall ist jedoch zu jedem Behandlungszeitpunkt möglich. Die Abnahme des Bicarbonatspiegels ist in der Regel gering bis mäßig mit einem durchschnittlichen Rückgang der Werte um 4 mmol/l bei Tagesdosen von 100 mg oder darüber bei Erwachsenen bzw. ca. 6 mg/kg/Tag bei Kindern; Werte unter 10 mmol/l wurden selten beobachtet. Klinische Bedingungen oder Therapien, die die Ausbildung einer Azidose begünstigen (z. B. Nierener­krankungen, schwere Erkrankungen des respiratorischen Systems, Status epilepticus, Diarrhö, chirurgische Eingriffe, ketogene Diät oder bestimmte Arzneimittel) können die bicarbonatsenkende Wirkung von Topiramat verstärken.

Chronische metabolische Azidose bei pädiatrischen Patienten kann das Wachstum verringern. Die Auswirkungen von Topiramat auf Wachstum und Knochen sind bei Kindern und Erwachsenen nicht systematisch untersucht worden.

Chronische metabolische Azidose erhöht das Risiko der Nierensteinbildung und kann potentiell zu Osteopenie führen.

Patienten sollten während der Therapie mit Topiramat hinsichtlich einer metabolischen Azidose überwacht werden. Dieses Monitoring kann die Bestimmung von Bicarbonat im Serum, Verlaufskontrollen des Serumchloridwertes oder Blutgasana­lysen, abhängig von der klinischen Situation, beinhalten. Wenn sich eine metabolische Azidose entwickelt und fortbesteht, sollte eine Verringerung der Dosis oder die Beendigung der Behandlung mit Topiramat in Betracht gezogen werden (Dosis ausschleichen).

Unter der Behandlung mit Topiramat wurde eine erhöhte Inzidenz von Stimmungsschwankungen und Depression beobachtet.

Topiramat sollte nur im Rahmen der Migräneprophylaxe eingesetzt werden und dient nicht zur Behandlung akuter Migränefälle.

Suizidale Verhaltensweisen

Depression und Stimmungsschwankungen wurden bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, Placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Topiramat nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Depressionen oder Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Depressionen und/oder Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Plasmakonzentrationen von anderen Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon, Valproinsäure und Lamotrigin werden durch Topiramat nicht beeinflusst. Die gleichzeitige Therapie mit Phenytoin kann gelegentlich zu einem Anstieg der Phenytoinkonzentration führen. Dies ist vermutlich auf eine Enzymhemmung (CYP2C19) zurückzuführen. Bei jedem mit Phenytoin behandelten Patienten, der Anzeichen einer Überdosierung zeigt, sollten die Phenytoin-Spiegel kontrolliert werden.

Einfluss anderer Antiepileptika auf Topiramat

Die Plasmakonzentration von Topiramat wird durch Phenytoin und Carbamazepin vermindert. Werden diese Arzneimittel neu in die Therapie integriert oder abgesetzt, kann eine Anpassung der Topiramat-Dosis erforderlich sein. Es ergibt sich keine Beeinflussung durch Valproinsäure und Lamotrigin.

Digoxin

In einer klinischen Studie wurde nach Einmalgabe von Topiramat ein Absinken der Serumdigoxinspiegel (AUC) um 12 % festgestellt. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist nicht geklärt. Bei Patienten, die Digoxin erhalten, sollten die Plasmaspiegel kontrolliert werden, wenn Topiramat neu in die Therapie aufgenommen oder abgesetzt wird

Orale Kontrazeptiva

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Probanden wurde Topiramat in einem Dosierungsbereich von 50 - 200 mg pro Tag gleichzeitig mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum mit 1 mg Norethisteron und 35 µg Ethinylestradiol ohne weitere Begleitmedikation eingenommen. Es wurden keine statistisch signifikanten Änderungen der durchschnittlichen AUC (Area Under the Curve) der wirksamen Bestandteile des oralen kombinierten Kontrazeptivums beobachtet. In einer weiteren Studie war die AUC von Ethinylestradiol bei Dosierungen von 200 mg, 400 mg und 800 mg Topiramat pro Tag und gleichzeitiger Einnahme von Valproinsäure statistisch signifikant vermindert (18 %, 21 % und 30 %).

Obwohl in einem Dosierungsbereich von 200 - 800 mg Topiramat pro Tag eine dosisabhängige Verminderung der AUC von Ethinylestradiol beobachtet wurde, lag in einem Dosierungsbereich von 50 bis 200 mg Topiramat pro Tag keine dosisabhängige signifikante Veränderung der AUC von Ethinylestradiol vor. Bezüglich Norethisteron hatte Topiramat in beiden Studien (50 mg - 800 mg pro Tag) keinen signifikanten Einfluss auf die AUC.

Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist nicht bekannt. Die Möglichkeit einer verminderten kontrazeptiven Wirksamkeit und das vermehrte Auftreten von Durchbruchblutungen sollte bei Patientinnen, die ein orales kombiniertes Kontrazeptivum zusammen mit Topiramat einnehmen, beachtet werden. Die kontrazeptive Wirksamkeit kann auch vermindert sein, wenn keine Durchbruchblutungen auftreten.

Patientinnen, die orale östrogenhaltige Kontrazeptiva einnehmen, sollten angewiesen werden, ihrem behandelnden Arzt jede Veränderung des Menstruationszyklus mitzuteilen.

Lithium

Bei gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von 200 mg Topira­mat/Tag eine Reduktion der systemischen Lithiumverfügbarkeit (18 % der AUC) beobachtet. Bei Patienten mit bipolaren Störungen zeigte sich bei einer Dosierung von 200 mg Topiramat/Tag keine Beeinflussung der Pharmakokinetik von Lithium; jedoch wurde bei Dosierungen bis zu 600 mg Topiramat/Tag ein Anstieg der systemischen Verfügbarkeit (26 % der AUC) beobachtet. Lithium-Spiegel sollten bei gleichzeitiger Gabe von Topiramat überwacht werden.

Risperidon

Interaktionsstudien unter Einmal- und Mehrfachgabe bei gesunden Probanden und Patienten mit bipolaren Störungen führten zu ähnlichen Ergebnissen. Bei gleichzeitiger Gabe mit Topiramat in ansteigenden Dosierungen von 100 mg,

250 mg und 400 mg/Tag war die systemische Verfügbarkeit von Risperidon (verabreicht in Dosierungen zwischen 1-6 mg/Tag) vermindert (16 % und 33 % für jeweils die 250 mg- und 400 mg/Tag-Dosierung). Pharmakokinetisch wird die Verfügbarkeit von Risperidon sowie seines aktiven Metaboliten 9-Hydroxy-Risperidon in entgegengesetzter Weise beeinflusst. Daher ist davon auszugehen, dass sich bei gleichzeitiger Gabe von Risperidon und Topiramat hinsichtlich des Nettoeffektes keine klinisch signifikanten Änderungen der systemischen Verfügbarkeit der gesamten aktiven Fraktion von Risperidon oder von Topiramat ergeben. Diese Interaktion ist somit wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung.

Hydrochlorothiazid (HCTZ)

HCTZ erhöhte in einer Kinetikstudie die Plasmaspiegel von Topiramat um

ca. 30 %, so dass eine Dosiserniedrigung ratsam sein kann. Weiterhin ergaben sich Hinweise, dass HCTZ die Kaliumspiegel in Kombination mit Topiramat stärker senkt.

Metformin

Die Ergebnisse einer Studie, bei der Metformin allein und Metformin gleichzeitig mit Topiramat gesunden Probanden gegeben wurde, zeigen, dass die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration (C_max) um 18 % und die durchschnittliche AUC_{0-12 h} von Metformin um 25 % ansteigen. Die mittlere CL/F fällt bei gleichzeitiger Gabe von Metformin und Topiramat um 20 %. Topiramat hat keinen Einfluss auf t_maxvon Metformin. Die orale Plasmaclearance von Topiramat kann bei gleichzeitiger Gabe von Metformin reduziert sein. Das Ausmaß der Änderung der Clearance ist nicht bekannt.

Die klinische Bedeutung des Einflusses von Metformin auf die Pharmakokinetik von Topiramat und umgekehrt ist nicht geklärt. Wird Topiramat bei Patienten unter Metformin-Therapie neu eingesetzt oder abgesetzt, sollte eine sorgfältige Kontrolle der bei Diabetes mellitus üblichen Parameter durchgeführt werden.

Pioglitazon

In einer Kinetikstudie senkte Topiramat die Plasmaspiegel von Pioglitazon und seines aktiven Metaboliten, wobei die klinische Bedeutung offen bleibt. Bei Kombination der beiden Arzneimittel sollten die Routinekontrollen bei Diabetes mellitus besonders sorgfältig überwacht werden.

Glibenclamid

Interaktionsstudien bei Patienten mit Typ II-Diabetes mit Glibenclamid (5 mg/Tag) allein und gleichzeitiger Gabe von Topiramat (150 mg/Tag) zeigten eine Reduktion der AUC₂₄von Glibenclamid um 25 % bei gleichzeitiger Gabe von Topiramat. Die systemische Verfügbarkeit der aktiven Metabolite, 4-trans-Hydroxy­glibenclamid (M1) und 3-cis-Hydroxyglibenclamid (M2) war ebenfalls um jeweils 13 % und 15 % vermindert. Die Steady-state Pharmakokinetik von Topiramat war bei gleichzeitiger Gabe von Glibenclamid unbeein­flusst. Wenn Topiramat zu einer Glibenclamid-Therapie oder Glibenclamid zu einer Topiramat-Therapie hinzugefügt wird, sollten sorgfältige Routineunter­suchungen durch­geführt werden, um eine adäquate Kontrolle der Diabetes-Erkrankung zu ge­währleisten.

Andere Interaktionen

Arzneimittel, die zu einer Nephrolithiasis prädisponieren

In Kombination mit anderen Wirkstoffen, die zu einer Nephrolithiasis prädisponieren, kann Topiramat zu einem erhöhten Nierenstein-Risiko führen. Die gleichzeitige Einnahme solcher Wirkstoffe, insbesondere von Acetazolamid, Triamteren, Zonisamid und Vitamin C (in Mengen über 2 g/Tag), sollte daher vermieden werden.

Valproinsäure

Die gleichzeitige Gabe von Topiramat und Valproinsäure wurde mit einer Hyperammo­nämie mit und ohne Enzephalopathie bei Patienten in Verbindung gebracht, die eines der beiden Arzneimittel alleine vertragen haben. In den meisten Fällen nahmen die Symptome und Anzeichen bei Absetzen eines der beiden Arzneimittel ab. Dieses unerwünschte Ereignis ist nicht auf eine pharmakokinetische Interaktion zurückzuführen. Ein Zusammenhang einer Hyperammonämie mit einer Topiramat-Monotherapie oder bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Antiepileptika konnte nicht nachgewiesen werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Carboanhydrase-Inhibitoren (z. B. Sultiam, Zonisamid) und Topiramat wurde in klinischen Studien nicht untersucht. Ihre Kombination kann möglicherweise die Nebenwirkungen der Carboanhydrase-hemmung bei einigen Patienten verstärken.

Laborwerte

Daten klinischer Studien deuten darauf hin, dass die Einnahme von Topiramat mit einer durchschnittlichen Verminderung des Serum-Bicarbonatspiegels um 4 mmol/l verbunden ist (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund des pharmakokinetischen Profils von Topiramat dürfte den pharmako­kinetischen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln keine größere Bedeutung zukommen. Dennoch sind pharmakodynamische Interaktionen, z. B. mit zentral dämpfenden Wirkstoffen und Alkohol, nicht auszuschließen.

Aus Kinetikstudien ergaben sich Hinweise, dass Topiramat Flunarizin und Diltiazem sowie die Metaboliten von Amitryptilin, Haloperidol, Diltiazem und Propranolol beein­flusst. Propranolol und Diltiazem erhöhen den Plasmaspiegel von Topiramat.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Mit Epilepsie und Antiepileptika im Allgemeinen verbundene Risiken

Frauen, bei denen ein Kinderwunsch besteht bzw. die sich im gebärfähigen Alter befinden, sollten sich fachärztlich beraten lassen. Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, adäquate Verhütungsmittel zu verwenden. Die Notwendigkeit einer antiepileptischen Behandlung muss überprüft werden, wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant.

Das Risiko eines Geburtsfehlers ist bei Kindern um das 2- bis 3fache erhöht, deren Mütter mit einem Antiepileptikum behandelt werden. Die am häufigsten berichteten Fehler sind Lippenspalte, kardiovaskuläre Fehlbildungen und Neuralrohrdefekte.

Die antiepileptische Mehrfachtherapie kann mit einem höheren Risiko angeborener Missbildungen verbunden sein, als die Monotherapie und daher ist es wichtig, immer monotherapeutisch vorzugehen, wenn dies möglich ist.

Antiepileptische Arzneimittel dürfen nicht plötzlich abgesetzt werden, da dies zu Durchbruchsanfällen führen kann, die sowohl für die Mutter, als auch für das Kind schwerwiegende Folgen haben können.

Mit Topiramat verbundene Risiken

Es liegen keine Studien zur Anwendung von Topiramat bei schwangeren Frauen vor. Topiramat erwies sich bei zahlreichen Spezies als teratogen und embryotoxisch und überwindet die Plazentaschranke (siehe Abschnitt 5.3). Daher darf Topiramat während einer Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter die potentiellen Risiken für den Fötus überwiegt. In jedem Fall müssen das Risiko, den Fötus der Wirkung von Topiramat auszusetzen, und das Risiko, das von einem plötzlichen Unterbrechen der Therapie ausgeht, unbedingt berücksichtigt werden.

Die Erfahrungen nach Markteinführung zeigen, dass bei männlichen Neugeborenen, die im Uterus mit oder ohne andere Antikonvulsiva der Wirkung von Topiramat ausgesetzt waren, das Auftreten von Hypospadie berichtet wurde. Jedoch wurde ein Kausalzusammenhang mit Topiramat nicht nachgewiesen.

Risiken der Migräneprophylaxe mit Topiramat

Die Behandlung mit Topiramat im Rahmen der Migräneprophylaxe ist während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne zuverlässigen Empfängnisschutz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Topiramat geht in die Muttermilch über. Beschränkte Beobachtungen lassen auf ein Plasma/Milch-Verhältnis von 1:1 schließen. Da ein potentielles Risiko für das Kind nicht ausgeschlossen werden kann, sollte Topiramat während der Stillzeit nicht eingenommen werden. Wenn während der Stillzeit eine Topiramat-Therapie notwendig wird, muss die Mutter abstillen.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Topiramat TAD hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Topiramat wirkt auf das Zentralnervensystem (ZNS) und kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch und besonders in der Anfangsphase der Therapie Schwindel, Schläfrigkeit und ähnliche Symptome verursachen. Die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen kann dadurch beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Vor allem zu Therapiebeginn und in der Phase der Eindosierung kann es zu vorübergehenden, zentralnervösen Nebenwirkungen kommen. Geringere Dosisstei­gerungen oder längere Intervalle zwischen den Dosissteigerungen können zu einer Reduktion oder dem Verschwinden der zentralnervösen Symptome wie z. B. Müdig­keit, Sprach-/Sprechstörungen oder psychomotorische Verlangsamung führen.

Klinische Studien

Die Mehrheit der am häufigsten in klinischen Studien beobachteten

unerwünschten Ereignisse war hinsichtlich des Schweregrads leicht bis mäßig und dosisabhängig.

Diese dosisabhängigen unerwünschten Ereignisse traten typischerweise in der Titrationsphase auf und persistierten oft bis in die Erhaltungsphase, begannen jedoch selten erst in der Erhaltungsphase. Schnellere Aufdosierung und höhere initiale Dosie­rungen waren mit höheren Inzidenzen unerwünschter Ereignisse, die zum Therapie­abbruch führten, verbunden.

Erwachsene

Sehr häufig ( 1/10)

Müdigkeit, Schwindel, Ataxie, Sprach-/Sprechstörungen, Parästhesie, Nystagmus, Benommenheit, Nervosität, psychomotorische Verlangsamung, Gedächtnis­störungen, Verwirrtheit, Appetitlosigkeit, Ängstlichkeit, Konzentrations-/Aufmerk-samkeitsstörung, Depression, Übelkeit, Gewichtsverlust, Kopfschmerzen, Doppelbilder und andere Sehstörungen.

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Psychose, psychotische Symptome und aggressives Verhalten, Geschmacks-verände­rung, Erregung/Agitiertheit, kognitive Probleme, Stimmungsschwankung, emotionale Labilität, Koordinationsstörung, Gangstörung, Apathie, abdominelle Beschwerden, Asthenie, Stimmungsprobleme, Leukopenie, Nephrolithiasis, Tremor.

In klinischen Studien wurde gelegentlich über Suizidgedanken und -versuche, sehr selten über Suizide berichtet.

Sehr selten (Einzelfälle) wurde über thromboembolische Ereignisse berichtet. Ein Kausalzusammenhang mit Topiramat konnte nicht hergestellt werden.

Jugendliche

Über die oben genannten Nebenwirkungen hinaus wurden in klinischen Studien bei Jugendlichen zusätzlich folgende Nebenwirkungen beobachtet: Hyperkinesien, Halluzinationen, Verhaltensauffälligkeiten, verstärkter Speichelfluss.

Erfahrungen nach Markteinführung

Die unten angegebenen Häufigkeiten beziehen sich auf Spontanberichte über uner­wünschte Arzneimittelwirkungen (bezogen auf die geschätzte Exposition nach Patientenjahren); genauere Schätzungen, wie sie etwa aus klinischen oder experimentellen Studien hervorgehen, sind daraus nicht abzuleiten.

Bei Patienten, die Topiramat allein oder gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln einnahmen, wurde über erhöhte Leberfunktionswerte berichtet. In Einzelfällen wurden bei Patienten, die mit einer Vielzahl von Arzneimitteln und Topiramat behandelt wurden, Berichte über Hepatitis und Leberversagen bekannt.

Ebenfalls wurden Einzelfälle über bullöse Haut- und Schleimhautreaktionen (einschließlich Erythema multiforme, Pemphigus, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse) bekannt. Die Mehrzahl dieser Fälle ereignete sich bei Patienten, die weitere Arzneimittel einnahmen, die auch mit bullösen Haut- und Schleimhautreaktionen in Zusammenhang stehen.

Bei Einnahme von Topiramat wurde selten über Oligohidrosis berichtet. Es handelte sich hierbei in erster Linie um Jugendliche.

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Appetitlosigkeit, Depression^*, Erregung/Agitiertheit, Benommenheit, Parästhesie, Kon­vulsion, Kopfschmerzen, Sehstörung, verschwommenes Sehen, Übelkeit, Alopezie, Nephrolitiasis^*, Müdigkeit, Gewichtsabnahme.

Sehr selten (< 1/10.000)

Leukopenie und Neutropenie, Thrombozytopenie, metabolische Azidose^*,

vermin­derter Appetit, Hyperammonämie^**, Schlaflosigkeit, Verwirrtheitszustand, psychotische Störung, Aggression, Halluzinationen, Suizidgedanken, Suizidversuche sowie Suizid*, sprachliche Ausdrucksstörung, Sprachstörung, Störung des Geschmacksempfindens, Amnesie, Gedächtnisstörung, Konvulsion (als Absetzsymptom)^*, Myopie, Engwinkel­glaukom^*, Augenschmerzen, Durch­fall, Bauchschmerzen, Erbrechen, Hautausschlag, Pyrexie, anormales Gefühl,

Asthe­nie.

^* (siehe Abschnitt 4.4)

^** (siehe Abschnitt 4.5)

FO 4.9 Überdosierung

Symptome

Über Überdosierungen mit Topiramat wurde berichtet. Symptome waren: Kopfschmerzen, Konvulsionen, Schläfrigkeit, Sprachstörungen, verschwommenes Sehen, Diplopie, Denkstörungen, Lethargie, Koordinationsstörung, Stupor, Hypotonie, Abdominalschmerz, Agitation, Schwindel, Depression. Schwerwiegende Folge­erscheinungen wurden in den meisten Fällen nicht beobachtet, aber es wurde über Todesfälle nach Mehrfachintoxikation mit verschiedenen Arzneimitteln, Topiramat eingeschlossen, berichtet.

Eine Überdosierung mit Topiramat kann zu einer schweren metabolischen Azidose und Hypokaliämie führen (siehe Abschnitt 4.4).

Nach Einnahme von hochgerechnet 96-110 g Topiramat wurde ein Patient mit einem 20 bis 24 Stunden andauernden Koma in das Krankenhaus eingeliefert. Der Patient erholte sich innerhalb von 3-4 Tagen vollständig.

Maßnahmen

Bei akuter Überdosierung mit Topiramat sollte bei kürzlich zurückliegender Einnahme unverzüglich eine Magenentleerung durch Magenspülung oder Induktion von Erbrechen herbeigeführt werden. In vitro erwies sich Aktivkohle als Adsorbens von Topiramat. Allgemein unterstützende Maßnahmen und Vorsichtsmaßnahmen sind indiziert. Topiramat kann mittels Hämodialyse sehr effektiv aus dem Blut entfernt werden. Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sollte geachtet werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antiepileptika, andere Migränemittel,

ATC-Code: N03AX11, N02CX12

Topiramat, ein sulfamatsubstituiertes Monosaccharid, ist eine antiepileptische Substanz, deren antiepileptische Wirkung auf mehreren Eigenschaften beruht:

• Topiramat reduziert die Frequenz des Auftretens von Aktionspotentialen nach der Depolarisation von Neuronen. Dies weist auf eine zustandsabhängige Blockade der spannungsabhängigen Natrium-Kanäle hin.

• Topiramat antagonisiert schwach die exzitatorische Wirkung von Glutamat an bestimmten Subtypen (Kainat/AMPA) des Glutamat-Rezeptors.

• Topiramat erhöht deutlich die GABA-Aktivität an bestimmten GABA_A-Rezeptoren.

• Topiramat zeigt antikonvulsive Aktivität im Elektroschock-Krampftest (maximal electro-shock seizure (MES) test) an Ratten und Mäusen. Topiramat ist nur schwach wirksam hinsichtlich der Blockierung klonischer Anfälle, die durch den GABA_A-Rezeptor-Antagonisten Pentylentetrazol hervorgerufen werden. Topiramat ist ebenfalls in Epilepsie-Modellen an Nagern wirksam, einschließlich tonischer und Absence-ähnlicher Anfälle in der spontan epileptischen Ratte (SER) und tonischer und klonischer Anfälle, die bei der Ratte durch Erregung der Amygdala oder globale Ischämie induziert werden.

• Topiramat wirkt modulierend auf hochspannungsaktivierte Calcium-Kanäle.

• Außerdem bewirkt Topiramat eine Hemmung einiger Isoenzyme der Carboanhydrase. Diese Hemmung ist allerdings viel schwächer ausgeprägt als die des Acetazolamid, einem bekannten Carboanhydrase-Inhibitor.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Topiramat wird schnell resorbiert. Nach Einnahme von 400 mg werden Spitzenplasmaspiegel nach etwa 2 Stunden erreicht. Die Pharmakokinetik von Topiramat ist linear, mit einem dosisproportionalen Anstieg der Plasma­konzentration im untersuchten Dosisbereich (200-800 mg/Tag). Die mittlere Plasmaeliminations­halbwertszeit nach einer oder mehreren Dosen beträgt 21 Stunden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wird ein Steady state damit nach ca. 4 Tagen erreicht. Topiramat wird in einem Konzentrationsbereich

von 1-250 µg/ml zu 13-17 % an humane Plasmaproteine gebunden.

Bioverfügbarkeit

Die relative Bioverfügbarkeit von Topiramat in Tablettenform beträgt ca. 80 % verglichen mit einer Lösung. Die Bioverfügbarkeit von Topiramat wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Ein Vergleich der pharmakokinetischen Parameter von Kapseln und Tabletten zeigte keine signifikanten Unterschiede. Die beiden Darreichungsformen sind bioäquivalent.

Metabolisierung und Ausscheidung

Topiramat wird nicht extensiv metabolisiert und primär unverändert über den Urin ausgeschieden (ca. 70 % der gegebenen Dosis). Es wurden sechs Metabolite beim Menschen identifiziert, von denen keiner zu mehr als 5 % zur applizierten Dosis beiträgt. Die Metaboliten werden durch Hydroxylierung, Hydrolyse und Glucuronidierung gebildet. Es gibt Hinweise für eine tubuläre Rückresorption von Topiramat. Bei Ratten, denen Probenecid zur Hemmung der tubulären Rückresorption zusammen mit Topiramat gegeben wurde, kam es zu einem signifikanten Anstieg der renalen Clearance von Topiramat. Diese Interaktion wurde nicht bei Menschen untersucht. Insgesamt beträgt die orale Plasmaclearance beim Menschen nach Einnahme ca. 20-30 ml/min.

Spezielle Patientengruppen

Jugendliche

Die gewichtsbezogene Clearance von Topiramat ist bei Jugendlichen höher als bei Erwachsenen. Die Halbwertszeit bei Kindern und Jugendlichen zwischen 4 und

17 Jahren beträgt etwa 15 h. Die Serumkonzentrationen sind ca. 33 % niedriger als die bei Erwachsenen (körpergewichtsbezogene Dosis vorausge­setzt). Bei Gabe enzyminduzierender Substanzen wie Carbamazepin oder Phenytoin wird durch eine Zunahme des metabolisierten Anteils die Eliminationshalbwertszeit weiter verkürzt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Verglichen mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 70 ml/min/1,73 m²) wurde die Topiramat-Clearance bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 - 69 ml/min/1,73 m²) um 42 % und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m²) um 54 % reduziert. Da vermutet wird, dass Topiramat einer signifikanten tubulären Rückresorption unterliegt, ist unklar, ob diese Ergebnisse auf alle Formen der Nierenfunktionsstörung übertragen werden können. Es ist denkbar, dass einige Formen von Nierenerkrankungen die glomeruläre Filtrationsrate und tubuläre Rückresorption unterschiedlich beeinflussen, was zu einer von der Kreatinin-Clearance unabhängigen Topiramat-Clearance führen könnte. Im Allgemeinen ist die Hälfte der üblichen Dosis bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Niereninsuffizienz zu empfehlen.

Hämodialyse

Topiramat wird durch Hämodialyse entfernt. Bei hocheffizienter Dialyse (Single-Pass-Gegenstromdialyse) mit einem Blutfluss von 400 ml/min durch das Dialysiergerät, betrug die Topiramat-Dialyse-Clearance 120 ml/min. Diese hohe Clearance (verglichen mit 20-30 ml/min oraler Clearance bei gesunden Erwachsenen) entfernt eine klinisch signifikante Menge Topiramat während einer Dialysesitzung aus dem Körper. Daher kann eine Dosisanpassung notwendig sein (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann die Topiramat-Clearance herabgesetzt sein; der zugrunde liegende Mechanismus ist unklar.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In allgemeinen Toxizitätsstudien wurde die auf Topiramat beruhende Toxizität nachgewiesen, wobei die Zielorgane in Magen, Nieren, Harnblase und Blut (Anämie) bestanden. Die Toxizität wurde bei Tieren in systemischen Wirkstoffkonzentrationen nachgewiesen, die unter denen lagen, die bei Patienten zu erwarten sind, die die empfohlene Therapie anwenden. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt, kann aber nicht ausgeschlossen werden.

Reproduktionsstudien zur Toxizität zeigten, dass Topiramat bei den untersuchten Spezies (Mäuse, Ratten und Kaninchen) bereits bei systemischen Konzentrationsspiegeln teratogen wirkte, die unter denen lagen, die bei Patienten zu erwarten sind, die die empfohlene Therapie erhalten. Das Risiko für den Menschen ist unbekannt, kann aber nicht ausgeschlossen werden.

Die mittlere Hemmung eines schnellen Kaliumkanals wurde in vitro nachgewiesen, was bei hohen Dosierungen auf ein potentielles Risiko für eine Verlängerung der QT-Strecke schließen lässt, sofern weitere arrhythmogene Faktoren vorliegen.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Crospovidon (Typ A)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Filmüberzug:

Basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph.Eur.)

Natriumdodecylsulfat

Stearinsäure (Ph.Eur.)

Talkum

Titandioxid (E171)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Für Topiramat TAD 50 mg /100 mg Filmtabletten zusätzlich

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Für Topiramat TAD 200 mg Filmtabletten zusätzlich

Eisen(III)-oxid (E 172)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 ºC lagern.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium-Aluminium-Blisterpackungen oder PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen

Packungsgrößen:

10 Filmtabletten

20 Filmtabletten

25 Filmtabletten

28 Filmtabletten

30 Filmtabletten

50 Filmtabletten

60 Filmtabletten

100 Filmtabletten

200 Filmtabletten

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Telefon: (04721)606-0

Telefax: (04721) 606-333

E-Mail: info@tad.de

F5 8. Zulassungsnummern

Topiramat TAD 25 mg Filmtabletten

70776.00.00

Topiramat TAD 50 mg Filmtabletten

70777.00.00

Topiramat TAD 100 mg Filmtabletten

70778.00.00

Topiramat TAD 200 mg Filmtabletten

70779.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11 Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig