Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Topiramat Tecnimede 200 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthält 200 mg Topiramat.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Eine 200 mg Filmtablette enthält 231.43mg Lactose

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

Die 200 mg Filmtablette ist gelb, rund und konvex.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Monotherapie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit fokalen Krampf-anfällen mit oder ohne sekundär generalisierten Anfällen und primär generalisierten tonisch-klonischenAnfällen.

Zusatztherapie bei Kindern ab 2 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen mit fokalen Anfällen mit oder ohne sekundärer Generalisierung oder primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen und zurBehandlung von Anfällen, die mit dem Lennox-Gastaut Syndrom assoziiert sind.

Topiramat Tecnimede ist indiziert bei Erwachsenen für die Prophylaxe von Migräne nach sorgfältiger Abwägung möglicher alternativer Behandlungsoptionen. Topiramat eignet sich nicht für akute Behandlungen

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Allgemein

Es wird empfohlen, die Therapie mit einer niedrigen Dosis zu beginnen, gefolgt von einer schrittweisen Titration bis zur wirksamen Dosis. Dosis und Titrationsgeschwindigkeit sollten sich nach dem klinischen Ansprechen richten.

Topiramat Tecnimede ist in Form von Filmtabletten verfügbar. Es wird empfohlen, dass die Filmtabletten nicht geteilt werden.

Es ist nicht notwendig, die Topiramat-Plasmakonzentrationen zu überwachen, um die Therapie mit Topiramat Tecnimede zu optimieren. In seltenen Fällen kann die Ergänzung von Topiramat zu Phenytoin eine Anpassung der Phenytoindosis erfordern, um ein optimales klinisches Ergebnis zu erzielen. Die Ergänzung oder das Absetzen von Phenytoin und Carbamazepin als Zusatztherapie mit Topiramat Tecnimede kann eine Anpassung der Dosis von Topiramat Tecnimede erfordern.

Topiramat Tecnimede kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Bei Patienten mit oder ohne Anfälle oder Epilepsie in der Anamnese sollten antiepileptischeArzneimittel einschließlich Topiramat schrittweise abgesetzt werden, um das Potential für Krampfanfälle oder einen Anstieg der Anfallsfrequenz zu minimieren. In klinischen Studien wurden die Tagesdosen bei Erwachsenen mit Epilepsie in wöchentlichen Intervallen um 50-100 mg reduziert und um 25-50 mg bei Erwachsenen, die Topiramat in Dosen bis zu 100 mg/Tag zur Migräne-Prophylaxe erhielten. In klinischen Studien mit Kindern wurde Topiramat schrittweise über eine Dauer von 2-8 Wochen abgesetzt.

Monotherapie Epilepsie

Allgemein

Wenn begleitende Antiepileptika abgesetzt werden, um eine Monotherapie mit Topiramat zu erreichen, sind die Auswirkungen, die dies auf die Anfallkontrolle haben kann, in Erwägung zu ziehen. Sofern nicht Sicherheitsbedenken ein sofortiges Absetzen des begleitenden Anti-epileptikums erfordern, wird ein schrittweises Ausschleichen in der Höhe von etwa einem Drittel der bislang verabreichten Antiepileptikadosis alle zwei Wochen empfohlen.

Wenn enzyminduzierende Arzneimittel abgesetzt werden, wird der Topiramat-Spiegel ansteigen. Wenn klinisch indiziert, kann eine Reduzierung der Topiramat Tecnimede Dosis erforderlich sein.

Erwachsene

Die Dosierung und die Titration sollte sich nach dem klinischen Ansprechen richten. Die Titration sollte mit 25 mg abends über eine Woche beginnen. Die Dosis sollte dann in 1-oder 2-wöchentlichen Intervallen in Schritten von 25 oder 50 mg/Tag, verteilt auf zwei Dosen, erhöht werden. Wenn der Patient das Titrationsschema nicht tolerieren kann, können kleinere Schritte oder längere Intervalle zwischen den Erhöhungen angewendet werden.

Die empfohlene initiale Zieldosis für die Topiramat-Monotherapie beträgt bei Erwachsenen 100 mg/Tag bis 200 mg/Tag, verteilt auf zwei Dosen. Die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 500 mg/Tag verteilt auf zwei Dosen. Einige Patienten mit refraktären Formen der Epilepsie haben eine Topiramat-Monotherapie bei Dosen von 1000 mg/Tag toleriert Diese Dosisempfehlungen gelten für alle Erwachsenen einschließlich älterer Patienten bei Nicht-Vorliegen einer zugrundeliegenden Nierenerkrankung

Pädiatrische Patienten (Kinder über 6 Jahre)

Die Dosierung und die Titrationsrate sollte sich nach dem klinischen Erfolg richten. Die Behandlung bei Kindern über 6 Jahren sollte in der ersten Woche mit 0,5 bis 1 mg/kg abends begonnen werden. Die Dosis sollte dann in 1- oder 2-wöchentlichen Intervallen in Schritten von 0,5 oder 1 mg/kg/Tag, verteilt auf zwei Dosen, erhöht werden. Wenn das Kind das Titrationsschema nicht tolerieren kann, können kleinere Schritte oder längere Intervalle zwischen den Erhöhungen angewendet werden.

Abhängig vom klinischen Ansprechen liegt die empfohlene initiale Zieldosis für die Topiramat-Monotherapie bei Kindern über 6 Jahren im Bereich von 100 mg/Tag (dies entspricht 2,0 mg/kg/Tag bei 6-16 jährigen Kindern).

Zusatztherapie (fokale epileptische Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung, primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle oder epileptische Anfälle, die mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom assoziiert sind)

Erwachsene

Die Therapie ist mit 25-50 mg abends über die Dauer von einer Woche zu beginnen. Die Anwendung geringerer initialer Dosen wurde berichtet, aber nicht systematisch untersucht. Anschließend sollte die Dosis in ein- oder zweiwöchentlichen Intervallen um 25-50 mg/Tag, verteilt auf zwei Dosen, gesteigert werden. Einige Patienten können eine Wirksamkeit bei einmal täglicher Dosierung erreichen.

In klinischen Studien zur Zusatztherapie waren 200 mg die niedrigste wirksame Dosis. Die übliche Tagesdosis beträgt 200-400 mg verteilt auf zwei Dosen.

Diese Dosisempfehlungen gelten für alle Erwachsenen einschließlich älterer Patienten bei Nicht-Vorliegen einer zugrundeliegenden Nierenerkrankung (siehe Abschnitt 4.4).

Pädiatrische Patienten (Kinder ab 2 Jahre)

Die empfohlene Gesamttagesdosis von Topiramat Tecnimede (Topiramat) als Zusatztherapie liegt ungefähr bei 5 bis 9 mg/kg/Tag verteilt auf zwei Dosen. Die Titration sollte in der ersten Woche mit 25 mg (oder weniger, basierend auf einem Bereich von 1 bis 3 mg/kg/Tag) abends beginnen. Die Dosis sollte dann in 1-oder 2-wöchentlichen Intervallen in Schritten von 1 oder 3 mg/kg/Tag, verteilt auf zwei Dosen, erhöht werden, um ein klinisches Ansprechen zu erreichen.

Tagesdosen bis zu 30 mg/kg/Tag wurden untersucht und im Allgemeinen gut toleriert

Migraine

Erwachsene

Die empfohlene Gesamttagesdosis von Topiramat zur Prophylaxe von Migräne-Kopfschmerzen beträgt 100 mg/Tag, verteilt auf zwei Dosen. Die Titration sollte mit 25 mg abends über eine Woche beginnen. Die Dosis sollte in Schritten von 25 mg/Tag, verabreicht in 1-wöchentlichen Intervallen, erhöht werden. Wenn der Patient das Titrationsschema nicht tolerieren kann, können längere Intervalle zwischen den Dosisanpassungen angewendet werden.

Einige Patienten können von einer Gesamttagesdosis von 50 mg/Tag profitieren. Patienten haben eine Gesamttagesdosis bis zu 200 mg/Tag erhalten. Diese Dosis kann für manche Patienten von Vorteil sein, dennoch wird wegen einer erhöhten Inzidenz an Nebenwirkungen zur Vorsicht geraten

Pädiatrische Patienten

Aufgrund unzureichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit, wird Topiramat Tecnimede (Topiramat) nicht für die Behandlung oder Prävention von Migräne bei Kindern empfohlen.

Allgemeine Dosierungsempfehlungen für Topiramat Tecnimede bei speziellen Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (CL_CR≤ 70 ml/min) sollte Topiramat Tecnimede mit Vorsicht verabreicht werden, da die Plasma-Clearance und die renale Clearance von Topiramat Tecnimede reduziert sind. Personen mit bekannter Nierenfunktionsstörung können bei jeder Dosis eine längere Zeit zum Erreichen des Steady State benötigen. Eine Halbierung der üblichen Anfangs- und Erhaltungsdosis wird empfoh­len (siehe Abschnitt 5.2)

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sollte an Hämodialyse-Tagen eine Supplementärdosis von Topiramat Tecnimede, die ungefähr der Hälfte der Tagesdosis entspricht, verabreicht werden, da Topiramat Tecnimede durch Hämodialyse aus dem Plasma entfernt wird. Die Supplementärdosis sollte in Teildosen zu Beginn und nach Beendigung der Hämodialyse verabreicht werden. Die Supplementärdosis kann, basierend auf den Eigenschaften des verwendeten Dialyse-Equipment, variieren (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung sollte Topiramat mit Vorsicht verabreicht werden, da die Clearance von Topiramat reduziert ist.

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung bei älteren Patienten erforderlich, vorausgesetzt, dass die Nierenfunktion intakt ist.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Prophylaxe von Migräne-Kopfschmerzen in der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigenAlter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

In Situationen, in denen ein schnelles Absetzen von Topiramat medizinisch erforderlich ist, wird eine geeignete Überwachung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 für weitere Einzelheiten).

Wie bei anderen Antiepileptika kann es bei Behandlung mit Topiramat bei manchen Patienten zu einer erhöhten Anfallshäufigkeit oder Auftreten neuer Arten von Krampfanfällen kommen. Diese Phänomene können die Folge von Überdosierung, verringerten Plasmakonzentrationen gleichzeitig verabreichter Antiepileptika, Fortschreiten der Erkrankung oder ein paradoxer Effekt sein.

Eine adäquate Flüssigkeitszufuhr während der Anwendung von Topiramat ist sehr wichtig. Die Flüssigkeitszufuhr kann das Risiko einer Nephrolithiasis reduzieren (siehe unten). Eine angemessene Flüssigkeitszufuhr vor und während Aktivitäten wie z. B. körperlichen Aktivitäten oder Wärmeexposition kann das Risiko von hitzebezogenen Nebenwirkungen reduzieren (siehe Abschnitt 4.8).

Oligohidrose

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Topiramat wurde über Oligohidrose (vermindertes Schwitzen) berichtet. Vermindertes Schwitzen und Hyperthermie (Anstieg der Körpertemperatur) können insbesondere bei kleinen Kindern auftreten, die einer hohen Umgebungstemperatur ausgesetzt sind.

Stimmungsschwankungen/Depression

Eine erhöhte Inzidenz von Stimmungsschwankungen und Depression wurde während der Topiramat-Behandlung beobachtet.

Suizid/Suizidgedanken

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, plazebo-kontrollierter Studien mit Anti-Epileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Topiramat nicht aus.

In klinischen Doppelblind-Studien traten suizidbezogene Ereignisse (Suizidgedanken, Suizidversuche und Suizide) bei mit Topiramat behandelten Patienten mit einer Häufigkeit von 0,5 % (46 von 8652 behandelten Patienten) und einer nahezu 3-mal höheren Inzidenz als bei den mit Placebo behandelten Patienten (0,2%; 8 von 4045 behandelten Patienten) auf.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Nephrolithiasis

Einige Patienten, besonders diejenigen mit einer Prädisposition zur Nephrolithiasis, können ein erhöhtes Risiko für Nierensteine und damit assoziierten Zeichen und Symptomen, wie z. B. Nierenkolik, Nierenschmerzen oder Flankenschmerzen, aufweisen.

Risikofaktoren für eine Nephrolithiasis schließen vorherige Nierensteine sowie Nephrolithiasis und Hyperkalziurie in der Familienanamnese ein. Keiner dieser Risikofaktoren kann verlässlich Nierensteine während der Topiramat-Behandlung prognostizieren. Ferner können Patienten, die andere mit Nephrolithiasis assoziierte Arzneimittel einnehmen, ein erhöhtes Risiko aufweisen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CL_CR≤ 70 ml/min) sollte Topiramat mit Vorsicht verabreicht werden, da die Plasmaclearance und renale Clearance von Topiramat herabgesetzt ist. Für spezielle Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, siehe Abschnitt 4.2 Nierenfunktionsstörungen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei hepatisch eingeschränkten Patienten, sollte Topiramat mit Vorsicht verabreicht werden, da die Clearance von Topiramat reduziert sein kann.

Akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom

Über ein Syndrom, bestehend aus akuter Myopie assoziiert mit sekundärem Engwinkelglaukom, wurde bei Patienten, die Topiramat erhielten, berichtet. Die Symptome beinhalten das akute Auftreten einer verminderten Sehschärfe und/oder Augenschmerzen. Ophthalmologische Befunde können Myopie, eine Einengung der vorderen Augenkammer, okuläre Hyperämie (Rötung) und einen erhöhten intra-okulären Druck einschließen. Mydriasis kann oder kann nicht auftreten. Dieses Syndrom kann mit einem supraziliären Erguss assoziiert sein, in dessen Folge eine Vorverlagerung der Linse und der Iris mit einem sekundären Engwinkelglaukom auftritt. Die Symptome treten üblicherweise im ersten Monat nach Beginn der Topiramat-Therapie auf. Im Gegensatz zu dem primären Engwinkelglaukom, das selten in einem Alter unter 40 Jahren auftritt, wurde das sekundäre, mit Topiramat assoziierte Engwinkelglaukom sowohl bei pädiatrischen Patienten als auch bei Erwachsenen berichtet. Die Behandlung umfasst das nach Ermessen des behandelnden Arztes schnellstmögliche Absetzen von Topiramat Tecnimede und geeignete Maßnahmen, um den intra-okulären Druck zu reduzieren. Im Allgemeinen resultieren diese Maßnahmen in einem Abfall des intra-okulären Druckes.

Erhöhter intra-okulärer Druck jeglicher Ätiologie kann, falls er unbehandelt bleibt, zu schweren Folgekrankheiten einschließlich einem dauerhaften Sehverlust führen.

Es ist eine Entscheidung zu treffen, ob Patienten mit Augenerkrankungen in der Anamnese mit Topiramat behandelt werden sollen.

Metabolische Azidose

Die hyperchlorämische, metabolische Azidose ohne Anionenlücke (d. h. das Absinken des Serum-Bicarbonats unter den normalen Referenzbereich in Abwesenheit einer respiratorischen Alkalose) wird mit einer Topiramat-Behandlung in Verbindung gebracht. Dieses Absinken des Serum-Bicarbonats beruht auf der inhibitorischen Wirkung von Topiramat auf die renale Carboanhydrase. Im Allgemeinen tritt dieser Abfall des Bicarbonats zu Beginn der Behandlung auf, obwohl er zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten kann. Dieser Abfall ist in der Regel gering bis mäßig (durchschnittliches Absinken von 4 mmol/l bei Dosen von 100 mg/Tag oder darüber bei Erwachsenen bzw. von durchschnittlich 6 mg/kg/Tag bei pädiatrischen Patienten). Selten erlebten Patienten Abfälle auf Werte unter 10 mmol/l. Umstände oder Therapien, die eine Azidose prädisponieren (wie z. B. Nierenerkrankungen, schwere respiratorische Erkrankungen, Status epilepticus, Diarrhoe, chirurgische Eingriffe, ketogene Diät oder bestimmte Arzneimittel) können additiv zu dem Bicarbonat senkenden Effekt von Topiramat wirken.

Chronische metabolische Azidose erhöht das Risiko von Nierensteinbildung und kann möglicherweise zu Osteopenie führen.

Chronische metabolische Azidose bei pädiatrischen Patienten kann die Wachstumsraten reduzieren. Die Auswirkungen von Topiramat auf knochenbezogene Folgeerkrankungen wurden nicht systematisch bei pädiatrischen oder erwachsenen Patienten untersucht.

Abhängig von den zugrundeliegenden Umständen, wird unter der Topiramat-Behandlung eine geeignete Bewertung des Serum-Bicarbonat-Spiegels empfohlen. Wenn sich Anzeichen oder Symptome (z.B. Kussmaul-Atmung, Dyspnoe, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, übermäßige Müdigkeit, Tachykardie oder Arrhythmie) zeigen, die auf eine metabolische Azidose hinweisen, wird eine Bestimmung des Serum-Bikarbonates empfohlen. Wenn sich eine metabolische Azidose entwickelt und persistiert, sollte in Erwägung gezogen werden, die Dosis zu reduzieren oder Topiramat Tecnimede abzusetzen (durch schrittweise Dosisreduktion).

Bei Patienten mit Voraussetzungen oder Behandlungen, die ein Risiko für das Auftreten einer metabolischen Azidose darstellen, sollte Topiramat Tecnimede mit Vorsicht angewandt werden.

Beeinträchtigung der kognitiven Funktion

Eine kognitive Beeinträchtigung bei einer Epilepsie ist multifaktoriell bedingt und kann durch die zugrunde liegende Krankheitsursache, durch die Epilepsie oder durch die antiepileptische Behandlung verursacht werden. Es gab Berichte in der Literatur über die Beeinträchtigung der kognitiven Funktion bei Erwachsenen unter einer Topiramat-Behandlung, die eine Reduktion der Dosierung oder eine Beendigung der Behandlung erforderte. Jedoch sind Studien bezüglich der Auswirkung auf die Kognition bei Kindern, die mit Topiramat behandelt wurden, unzureichend und der Einfluss des Wirkstoffes diesbezüglich muss noch geklärt werden.

Ernährungsergänzung

Manche Patienten können während der Behandlung mit Topiramat Tecnimede einen Gewichtsverlust erleiden. Es wird empfohlen, dass Patienten unter der Behandlung mit Topiramat auf Gewichtsverlust kontrolliert werden sollten. Eine diätetische Ergänzung oder gesteigerte Nahrungsaufnahme kann erwogen werden, wenn der Patient unter Topiramat Tecnimede Gewicht verliert.

Lactose-Intoleranz

Topiramat Tecnimede enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Topiramat Tecnimede nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkungen von TopiramatTecnimede auf andere Anti-Epileptika

Der Zusatz von TopiramatTecnimede zu anderen Anti-Epileptika (Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Phenobarbital, Primidon) hat keine Auswirkung auf deren Steady-State-Plasmakonzentrationen, außer bei vereinzelten Patienten, bei denen der Zusatz von Topiramat zu Phenytoin in einem Anstieg derPlasmakonzentration von Phenytoin resultieren kann. Dies ist möglicherweise auf die Inhibition einesspezifischen polymorphen Isoenzyms zurückzuführen (CYP2C19). Als Konsequenz sollen die Phenytoin-Spiegel bei jedem Patienten unter Phenytoin, der klinische Zeichen oder Symptome von Toxizität aufweist, überwacht werden.

Eine pharmakokinetische Wechselwirkungsstudie bei Patienten mit Epilepsie deutet darauf hin, dass die Zugabe von Topiramat zu Lamotrigin bei Topiramat-Dosen von 100-400 mg/Tag keine Auswirkung auf die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Lamotrigin hat. Des Weiteren gab es keine Änderung in der Steady-State-Plasmakonzentration von Topiramat während oder nach Absetzen der Lamotrigin Behandlung (mittlere Dosis von 327 mg/Tag).

Topiramat hemmt das Enzym CYP2C19 und kann mit anderen Substanzen interferieren, die durch dieses Enzym metabolisiert werden (z. B. Diazepam, Imipramin, Moclobemid, Proguanil, Omeprazol).

Auswirkungen anderer Anti-Epileptika auf Topiramat

Phenytoin und Carbamazepin reduzieren die Plasmakonzentration von Topiramat . Die Zugabe oder das Absetzen von Phenytoin oder Carbamezepin zur Topiramat Therapie kann eine Anpassung der Dosierung der Letzteren erfordern. Dies sollte durch Titration bis zur klinischen Wirksamkeit erfolgen. Die Zugabe oder das Absetzen von Valproinsäure bewirkt keine signifikanten klinischen Änderungen in den Plasmakonzentrationen von Topiramat und rechtfertigt daher keine Anpassung der Dosierung von Topiramat. Die Ergebnisse dieser Wechselwirkungen sind nachfolgend zusammengefasst:

begleitend verabreichtes AED	AED Konzentration	Topiramat Konzentration
Phenytoin	↔**	↓
Carbamazepin (CBZ)	↔	↓
Valproinsäure	↔	↔
Lamotrigin	↔	↔
Phenobarbital	↔	NS
Primidon	↔	NS
↔ = Keine Auswirkung auf die Plasmakonzentration (≤ 15 % Änderung) ** = Plasmakonzentrationen erhöht bei einzelnen Patienten ↓ = Abnahme der Plasmakonzentrationen NS = nicht untersucht AED = Anti-Epileptikum

Andere Arzneimittelwechselwirkungen

Digoxin

In einer Einzeldosisstudie sank die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) des Serumdigoxin um 12 % aufgrund der begleitenden Verabreichung von Topiramat. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung konnte nicht festgestellt werden. Wenn Topiramat bei Patienten unter einer Digoxin-Therapie hinzugegeben oder abgesetzt wird, sollte die routinemäßige Überwachung des Serum-Digoxins sorgfältig durchgeführt werden.

ZNS Sedativa

Die gleichzeitige Verabreichung von Topiramatund Alkohol oder anderen ZNS dämpfenden Arzneimitteln wurde nicht in klinischen Studien bewertet. Es wird empfohlen, dass Topiramat nicht gleichzeitig mit Alkohol oder anderen ZNS dämpfenden Arzneimitteln angewendet wird.

Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Bei der gleichzeitigen Einnahme von Topiramat und Johanniskraut besteht die Gefahr von reduziertenPlasmaspiegeln und folglich einer verringerten Wirksamkeit. Diese mögliche Wechselwirkung wurde bisher in keiner klinischen Studie untersucht.

Orale Kontrazeptiva

In einer pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudie an Probanden bei gleichzeitiger Gabe eines oralen kontrazeptiven Kombinationspräparates, das 1 mg Norethisteron (NET) und 35 μg Ethinylestradiol (EE) enthielt, wurde Topiramat,in einer Dosierung von 50 bis 200 mg/Tag, und keiner Verabreichung anderer Arzneimittel, nicht in Zusammenhang mit einer statistisch signifikanten Änderung der mittleren Exposition (AUC) für beide Inhaltsstoffe des oralen Kontrazeptivums gebracht. In einer anderen Studie, war die Exposition von EE bei Dosen von 200, 400, und 800 mg/Tag statistisch signifikant vermindert (18 %, 21 % bzw. 30 %), wenn Topiramat als Zusatztherapie bei Patienten, die Valproinsäure einnehmen, gegeben wurde. In beiden Studien beeinflusste Topiramat(50-200 mg/Tag bei Probanden und 200-800 mg/Tag bei Epilepsiepatienten) die Exposition von NET nicht signifikant. Obwohl eine dosisabhängige Verminderung der EE Exposition bei Dosen zwischen 200-800 mg/Tag (bei Epilepsiepatienten) auftrat, gab es keine dosisabhängige signifikante Änderung in der EE Exposition bei Dosen von 50-200 mg/Tag. Die klinische Signifikanz dieser beobachteten Änderungen ist nicht bekannt. Die Möglichkeit einer verminderten kontrazeptiven Wirksamkeit und vermehrter Durchbruch-blutungen sollte bei Patienten, die orale kontrazeptive Kombinationsprodukte mit Topiramat einnehmen, berücksichtigt werden. Patienten, die estrogenhaltige Kontrazeptiva einnehmen, sollten aufgefordert werden, jede Änderung ihrer Mentruationsblutung zu berichten. Die kontrazeptive Wirksamkeit kann auch bei Abwesenheit von Durchbruchblutungen vermindert sein.

Lithium

Bei gesunden Probanden wurde eine Reduktion der systemischen Lithium-Exposition (18 % der AUC) während der gleichzeitigen Verabreichung von Topiramat 200 mg/Tag beobachtet. Bei Patienten mit bipolaren Störungen, wurde die Pharmakokinetik von Lithium während der Behandlung mit Topiramat bei Dosen von 200 mg/Tag nicht beeinflusst; jedoch wurde ein Anstieg in der systemischen Exposition (26 % der AUC) nach Topiramat Dosen bis zu 600 mg/Tag beobachtet. Die Lithium Spiegel sollten bei gleichzeitiger Gabe mit Topiramat überwacht werden.

Risperidon

Arzneimittelwechselwirkungsstudien, die unter Einzeldosisbedingungen bei Probanden und unter Mehrfachdosisbedingungen bei Patienten mit bipolaren Störungen durchgeführt wurden, führten zu ähnlichen Ergebnissen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Topiramat bei ansteigenden Dosen von 100, 250 und 400 mg/Tag, ergab sich eine Reduktion der systemischen Exposition (16 % und 33 % der Steady-State-AUC bei Dosen von jeweils 250 und 400 mg/Tag) von Risperidon (verabreicht bei Dosen im Bereich von 1 bis 6 mg/Tag). Die Unterschiede in der AUC der aktiven Gesamtfraktion zwischen der Behandlung mit Risperidon allein und der Kombinations-behandlung mit Topiramat waren jedoch statistisch nicht signifikant. Minimale Änderungen wurden in der Pharmakokinetik der gesamten aktiven Fraktion (Risperidon plus 9-Hydroxyrisperidon) und keine Änderungen für 9-Hydroxyrisperidon beobachtet. Es gab keine signifikanten Änderungen in der systemischen Exposition der gesamten aktiven Fraktion von Risperidon oder von Topiramat. Wenn zu einer bestehenden Behandlung mit Risperidon (1-6 mg/Tag) zusätzlich Topiramat gegeben wurde, wurde häufiger über unerwünschte Ereignisse berichtet als vor der Topiramat-Einleitung (250-400 mg/Tag) (entsprechend 90 % und 54 %). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse nachTopiramat-Einleitung, wenn es zusätzlich zu einer Risperidon-Behandlung gegeben wurde, waren:Somnolenz (27 % und 12 %), Parästhesie (22 % und 0 %) und Übelkeit (18 % und 9 %).

Hydrochlorothiazid (HCTZ)

Eine Arzneimittelwechselwirkungsstudie, die bei Probanden durchgeführt wurde, bewertete die Steady-State-Pharmakokinetik von HCTZ (25 mg alle 24 h) und Topiramat (96 mg alle 12 h) , wenn diese alleine oder gemeinsam verabreicht wurden. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die Topiramat C_maxum 27 % anstieg und die AUC um 29 % anstieg, wenn HCTZ zu Topiramat gegeben wurde. Die klinische Bedeutung dieser Änderung ist unbekannt. Die Zugabe von HCTZ zur Topiramat-Therapie kann eine Anpassung der Topiramat-Dosis erfordern. Die Pharmakokinetik von HCTZ im Steady State wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von Topiramat nicht signifikant beeinflusst. Klinische Laborergebnisse zeigen einen Abfall des Serumkaliums nach Topiramat oder HCTZ Verabreichung, der höher war, wenn HCTZ und Topiramat in Kombination verabreicht wurden.

Metformin

Eine Arzneimittelwechselwirkungsstudie, die bei Probanden durchgeführt wurde, bewertete die Steady-State-Pharmakokinetik von Metformin und Topiramat im Plasma, wenn Metformin allein gegeben wurde und wenn Metformin und Topiramat gleichzeitig gegeben wurden. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die mittlere C_maxund die mittlere AUC_0-12hvon Metformin um 18 % bzw.25 % anstiegen, während die mittlere CL/F um 20 % abfiel, wenn Metformin mit Topiramat verabreicht wurde. Topiramat beeinflusste nicht die t_maxvon Metformin.Die klinische Bedeutung des Effektes von Topiramat auf die Pharmakokinetik von Metformin ist unklar. Die orale Plasma-Clearance von Topiramat scheint reduziert zu sein, wenn es mit Metformin verabreicht wird. Das Ausmaß der Änderung der Clearance ist nicht bekannt. Die klinische Bedeutung des Effektes von Metformin auf die Pharmakokinetik von Topiramat ist unklar.

Wenn Topiramat bei Patienten unter einer Metformin-Therapie hinzugegeben oder abgesetzt wird, sollte besonderes Augenmerk auf die Routineüberwachung für eine adäquate Kontrolle von deren diabetischer Erkrankung gelegt werden.

Pioglitazon

Eine Arzneimittelwechselwirkungsstudie, die bei Probanden durchgeführt wurde, bewertete die Steady-State-Pharmakokinetik von Topiramat und Pioglitazon, wenn diese alleine oder gemeinsam verabreicht wurden. Eine 15 % Verminderung der AUC_,ssvon Pioglitazon mit keiner Änderung der C_max,sswurde beobachtet. Dieses Ergebnis war statistisch nicht signifikant. Des Weiteren wurde eine 13 % und 16 % Verminderung der C_max,ssbzw. der AUC_,sssowohl des aktiven Hydroxy-Metaboliten als auch eine 60 % Verminderung der C_max,ss und der AUC_,ssdes aktiven Keto-Metaboliten beobachtet. Die klinische Signifikanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt. Wenn Topiramat zur Pioglitazon-Therapie hinzugegeben oder Pioglitazon zur Topiramat-Therapie hinzugegeben wird,sollte besonderesAugenmerk auf die Routine-überwachung von Patienten zur adäquaten Kontrolle ihrer diabetischen Erkrankung gelegt werden.

Glibenclamid

Eine Arzneimittelwechselwirkungsstudie, die bei Patienten mit Typ 2 Diabetes durchgeführt wurde, bewertete die Steady-State-Pharmakokinetik von Glibenclamid (5 mg/Tag) allein und gemeinsam mit Topiramat (150 mg/Tag). Es ergab sich eine 25 % Reduktion der Glibenclamid AUC24 während der Topiramat Verabreichung. Die systemische Exposition der aktiven Metaboliten, 4-trans-Hydroxy-Glibenclamid (M1) and 3-cis-Hydroxy-Glibenclamid (M2), wurde um 13 % bzw. 15 % reduziert. Die Pharmakokinetik von Topiramat im Steady state wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Glibenclamid nicht beeinflusst.

Wenn Topiramat zur Glibenclamid-Therapie hinzugegeben oder Glibenclamid zur Topiramat-Therapie hinzugegeben wird, sollte besonderes Augenmerk auf die Routineüberwachung von Patienten zur adäquaten Kontrolle ihrer diabetischen Erkrankung gelegt werden.

Weitere Arten von Wechselwirkungen

Arzneimittel, die für eine Nephrolithiasis prädisponieren

Topiramat kann das Risiko für eine Nephrolithiasis erhöhen, wenn es begleitend mit anderen Substanzen angewendet wird, die eine Nephrolithiasis prädisponieren. Während der Einnahme von Topiramat sollten solche Substanzen vermieden werden, da sie eine physiologische Umgebung erzeugen können, die das Risiko der Bildung von Nierensteinen erhöht.

Valproinsäure

Die gleichzeitige Anwendung von Topiramat und Valproinsäure wurde mit einer Hyperammonämie mit oder ohne Enzephalopathie bei Patienten, die eines der beiden Arzneimittel alleine toleriert haben, in Verbindung gebracht. In den meisten Fällen klingen die Symptome und Anzeichen mit dem Absetzen eines der beiden Arzneimittel ab. Diese Nebenwirkung beruht nicht auf einer pharmakokinetischen Interaktion. Eine Assoziation der Hyperammonämie mit einer Topiramat-Monotherapie oder gleichzeitiger Behandlung mit anderen Antiepileptika wurde nicht ermittelt. Hypothermie, definiert als ein unwillkürliches Sinken der Körpertemperatur auf < 35 °C , wurde im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Topiramat und Valproinsäure, sowohl in Verbindung mit als auch ohne Hyperammonämie, berichtet. Dieses unerwünschte Ereignis bei Patienten, die gleichzeitig Topiramat und Valproinsäure einnehmen, kann nach Beginn der Behand­lung mit Topiramat oder nach Erhöhung der Tagesdosis von Topiramat auftreten.

Weitere pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungsstudien

Es wurden klinische Studien durchgeführt, um das Potential pharmakokinetischer Wechselwirkungen zwischen Topiramat und anderen Substanzen abzuschätzen. Die Änderungen der C_maxoder AUC sind als ein Ergebnis dieser Wechselwirkungen nachfolgend zusammengefasst. Die zweite Spalte (Konzentration der Begleitmedikation) beschreibt, was mit der Konzentration der Begleitmedikation, die in der ersten Spalte aufgelistet ist, passiert, wenn Topiramat hinzugegeben wird. Die dritte Spalte (Topiramat-Konzentration) beschreibt, wie die gleichzeitige Verabreichung des Wirkstoffes, der in der ersten Spalte aufgelistet ist, die Konzentration von Topiramat verändert.

Zusammenfassung der Ergebnisse zusätzlicher klinischer pharmakokinetischerWechselwirkungsstudien
Begleitmedikation	Begleitmedikation Konzentrationa	Topiramat-Konzentrationa
Amitriptylin	↔ 20% Erhöhung der Cmax und der AUC des Nortriptyline Metaboliten	NS
Dihydroergotamin (Oral und subkutan)	↔	↔
Haloperidol	↔ 31% Erhöhung der AUC des reduzierten Metaboliten	NS
Propranolol	↔ 17% Erhöhung der Cmax von 4-OH Propranolol (TPM 50 mg alle 12h)	9% und 16% Erhöhung der Cmax, 9 % und 17 % Erhöhung derAUC (40 und 80 mg Propranolol entsprechend alle 12 h)
Sumatriptan (Oral und subkutan)	↔	NS
Pizotifen	↔	↔
Diltiazem	25 % Verminderung der AUCvon Diltiazem und 18 % Verminderung von DEA, und↔ von DEM*	20 % Erhöhung der AUC
Venlafaxin	↔	↔
Flunarizin	16% Erhöhung der AUC (TPM 50 mg alle 12h)b	↔
a % Die Werte sind die Änderungen in der mittleren Cmax oder AUC unter der Behandlung in Bezug auf Monotherapie ↔ = Kein Effekt auf die Cmax und AUC (≤ 15% Veränderung) der Vorgängersubstanz NS = nicht untersucht *DEA = Desacetyldiltiazem, DEM = N-Demethyl-Diltiazem b Die Flunarizin AUC stieg um 14 % bei Personen, die Flunarizin allein einnahmen. Die Erhöhung in der Exposition kann einer Akkumulation während des Erreichen des Steady State zugeschrieben werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Topiramat war bei Mäusen, Ratten und Kaninchen teratogen. Bei Ratten passiert Topiramat die Plazentaschranke.

Daten aus dem UK-Schwangerschaftsregister und dem Nordamerikanischen (North American Antiepileptic Drug [NAAED]) Schwangerschaftsregister weisen darauf hin, dass

für Säuglinge, die im ersten Trimester einer Monotherapie mit Topiramat ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen (z.B. kraniofaziale Defekte, wie z. B.

Lippenspalte/Gaumenspalte, Hypospadien and Anomalien, die verschiedene Körpersysteme einschließen) besteht. Das NAAED-Schwangerschaftsregister zeigte für die Monotherapie

mit Topiramat eine ungefähr 3-fach höhere Inzidenz für schwerwiegende kongenitale Fehlbildungen im Vergleich zu einer Referenzgruppe, die keine Antiepileptika eingenommen hat.

Darüber hinaus gab es eine höhere Prävalenz für ein geringes Geburtsgewicht (<2500 Gramm) im Anschluss an eine Behandlung mit Topiramat in der Referenzgruppe.

Des Weiteren weisen die Daten aus diesen Registern und andere Studien darauf hin, dass, verglichen mit der Monotherapie, die Anwendung von Antiepileptika in einer Kombinationstherapie mit einem erhöhten Risiko für teratogene Effekte verbunden ist.

Es wird empfohlen, dass Frauen im gebärfähigen Alter eine adäquate Verhütungsmethode anwenden und alternative therapeutische Optionen in Betracht ziehen.

Tierexperimentelle Studien haben eine Exkretion von Topiramat in die Milch gezeigt. Die Exkretion von Topiramat in die humane Milch wurde in kontrollierten Studien nicht untersucht. Begrenzte Beobachtungen bei Patientinnen weisen auf eine erhebliche Exkretion von Topiramat in die Muttermilch hin. Da viele Arzneimittel in die humane Milch ausgeschieden werden, muss unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen eingestellt wird oder (auf) die Topiramat-Therapie abgebrochen/ verzichtet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Indikation Epilepsie

Während der Schwangerschaft sollte Topiramat nach vollständiger Aufklärung der Frau über die bekannten Risiken unbehandelter Epilepsie für die Schwangerschaft und das potentielle Risiko des Arzneimittels für den Foetus verschrieben werden.

Indikation Migräne Prophylaxe

Topiramat ist während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden, kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Topiramat hat einen geringfügigen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Topiramat wirkt auf das zentrale Nervensystem und kann zu Benommenheit, Schwindel und anderen verwandten Symptomen führen. Es kann auch Sehstörungen und/oder Verschwommensehen verursachen. Diese Nebenwirkungen können bei Patienten, die ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, potentiell gefährlich sein, besonders bis zu dem Zeitpunkt, an dem der einzelne Patient Erfahrung mit dem Arzneimittel gesammelt hat.

4.8 Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Topiramat wurde aus einer Datenbank mit klinischen Studien evaluiert, die sich aus 4111 Patienten (3182 unter Topiramat und 929 unter Placebo), die an 20 doppelblinden Studien bzw. 2847 Patienten, die an 34 offenen Studien teilgenommen haben, zusammensetzt, für Topiramat als Zusatztherapie bei primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, bei fokalen, epileptischen Anfällen, bei epileptischen Anfällen beim Lennox-Gastaut Syndrom, bei der Monotherapie der neu oder vor kurzem diagnostizierten Epilepsie oder bei der Migräne-Prophylaxe. Die Mehrheit der unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) waren in der Schwere leicht bis mäßig. UAWs, die in klinischen Studien und während der Erfahrung nach Markteinführung (gekennzeichnet durch “*”) identifiziert wurden, sind nach ihrer Inzidenz in den klinischen Studien in Tabelle 1 aufgelistet. Die festgesetzten Häufigkeiten sind wie folgt:

Sehr häufig ≥1/10

Häufig ≥1/100 bis <1/10

Gelegentlich ≥1/1,000 bis <1/100

Selten ≥1/10,000 bis <1/1,000

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die häufigsten UAWs (jene mit einer Inzidenz von > 5% und höher, als die unter Placebo beobachteten, bei mindestens 1 Indikation in kontrollierten doppelblinden Studien mit Topiramat) umfassen: Anorexie, verminderter Appetit, Bradyphrenie, Depression, Beeinträchtigung dessprachlichen Ausdrucksvermögens, Insomnie, anomale Koordination, Aufmerksamkeitsstörung, Schwindel, Dysarthrie, Dysgeusie, Hypästhesie, Lethargie, Gedächtnisstörung, Nystagmus, Parästhesie, Somnolenz, Tremor, Diplopie, Verschwommensehen, Diarrhoe, Übelkeit, Fatigue, Reizbarkeit und Gewichtsabnahme.

Pädiatrische Patienten

UAWs, die häufiger (≥ 2-fach) bei Kindern als bei Erwachsenen in kontrollierten doppelblinden Studien berichtet wurden, umfassen:

• Verminderten Appetit

• Erhöhten Appetit

• Hyperchlorämische Azidose

• Hypokaliämie

• Anormales Verhalten

• Aggression

• Apathie

• Einschlafstörung

• Suizidgedanken

• Aufmerksamkeitsstörung

• Lethargie

• Störung des zirkadianen Schlafrhythmus

• SchlechteSchlafqualität

• Erhöhter Tränenfluss

• Sinusbradykardie

• Anormales Gefühl

• Gangstörung

UAWs, die bei Kindern aber nicht bei Erwachsenen in kontrollierten doppelblinden Studien berichtet wurden, umfassen:

• Eosinophilie

• Psychomotorische Hyperaktivität

• Vertigo

• Erbrechen

• Hyperthermie

• Pyrexie

• Lernschwierigkeiten

Tabelle 1Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Topiramat

Systemorgan­klasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Nasopharyngitis*
Erkrankungen des Blutes und des Lymph­systems		Anämie	Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphadenopathie, Eosinophilie	Neutropenie*
Erkrankungen des Immun­systems		Hypersensitivität			allergisches Ödem*, konjunktivales Ödem
Stoffwechsel- und Ernäh­rungsstörungen		Anorexie, verminderter Appetit	metabolische Azidose, Hypokaliämie, erhöhter Appetit, Polydipsie	hyperchlorämi­sche Azidose
Psychiatrische Erkrankungen	Depression	Bradyphrenie, Insomnie, Beeinträchtigung des sprachlichen Ausdrucksver­mögens, Angst, Verwirrtheit, Desorientierung, Aggression, veränderte Stimmung, Agitiertheit, Stimmungs­schwankungen, depressive Stimmung, Wut, anomales Verhalten	Suizidgedanken, Suizidversuch, Halluzination, psychotische Störung, akustische Halluzination, visuelle Halluzina­tion, Apathie, Verlust der Spontansprache, Schlafstörung, Affektlabilität, verminderte Libido, Ruhelosigkeit, Weinen, Dysphe­mie, euphorische Stimmung, Para­noia, Perseveration, Panikattacken, Traurigkeit, Lese­schwäche, Ein­schlafstörung, Affektverflachung, anormales Denken, Verlust der Libido Teilnahmslosigkeit, Durchschlafstö­rung, Ablenkbar­keit, frühes mor­gendliches Erwachen, Panik­reaktion, gehobene Stimmung	Manie, Panikstörung, Gefühl von Hoffnungs­losigkeit*, Hypomanie
Erkrankungen des Nervensys­tems	Parästhesie, Somnolenz, Schwindel	Aufmerksam­keitsstörung, Gedächtnisstö­rung, Amnesie, kognitive Stö­rung, Beeinträch­tigung der geisti­gen Leistungs­fähigkeit, einge­schränkte psychomotori­sche Fähigkeiten, Konvulsion, anor­male Koordina­tion, Tremor, Lethargie, Hypästhesie, Nystagmus, Dys­geusie, Gleichge­wichtsstörung, Dysarthrie, Intentionstremor, Sedierung	Bewusstseinsein­schränkung, Grand mal Anfall, Gesichtsfeldausfall, komplex fokale Anfälle, Sprach­störung, psychomo­torische Hyperakti­vität, Synkope, sensorische Stö­rung, Sabbern, Hypersomnie, Aphasie, repetitive Sprache, Hypokine­sie, Dyskinesie, Haltungsschwindel, schlechte Schlaf­qualität, brennendes Gefühl, Verlust des Empfindungsver­mögens, veränder­tes Geruchsempfin­den, zerebellares Syndrom, Dys­ästhesie, Hypogeu­sie, Stupor, Unge­schicklichkeit, Aura, Ageusie, Schreibstörung, Dysphasie, periphe­re Neuropathie, Präsynkope, Dystonie, Formicatio	Apraxie, Stö­rung des zirka­dianen Schlaf­rhythmus, Hyperästhesie, verminderter Geruchssinn, Verlust des Geruchssinns, essentieller Tre­mor, Akinesie, Nichtansprechen auf Reize
Augenerkran­kungen		Verschwommen­sehen, Diplopie, Sehstörung	verminderte Seh­schärfe, Skotom, Myopie*, Fremd­körpergefühl im Auge*, trockenes Auge, Photophobie, Blepharospasmus, erhöhter Tränen­fluss, Photopsie, Mydriasis, Presbyo­pie	unilaterale Blindheit, transiente Blindheit, Glaukom, Akkommoda­tionsstörung, veränderte visuelle Tiefen­wahrnehmung, Flimmerskotom, Augenlidödem*, Nachtblindheit, Amblyopie,	Engwinkel­glaukom*, Makulopa­thie*, Störung der Augenbe­wegung*
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Vertigo, Tinni­tus, Ohren­schmerzen	Taubheit, unilatera­le Taubheit, neuro­sensorische Taub­heit, Ohrenbe­schwerden, einge­schränktes Hören
Herzerkrankun­gen			Bradykardie, Sinusbradykardie, Palpitationen
Gefäßerkran­kungen			Hypotension, ortho­statische Hypoten­sion, Flush, Hitze­wallungen	Raynaud-Phänomen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediasti­nums		Dyspnoe, Epista­xis, verstopfte Nase, Rhinorrhoe	Belastungsdyspnoe, paranasale Sinus­hypersekretion, Dysphonie		Husten
Erkrankungen des Gastrointes­tinaltrakts	Nausea, Diarrhoe,	Erbrechen, Obstipation, Oberbauch­schmerz, Dys­pepsie, abdomi­naler Schmerz, Mundtrocken­heit, Magenbe­schwerden, orale Parästhesie, Gas­tritis, abdominale Beschwerden	Pankreatitis, Flatu­lenz, gastroösopha­geale Refluxkrank­heit, Unterbauch­schmerz, orale Hypästhesie, Zahn­fleischbluten, ge­blähter Bauch, epi­gastrische Be­schwerden, schmerzhafte Bauchspannung, vermehrter Spei­chelfluss, oraler Schmerz, Mundge­ruch, Glossodynie
Leber- und Gal­lenerkrankun­gen				Hepatitis, Leberversagen
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut­zellgewebes		Alopezie, Haut­ausschlag, Pruri­tus	Anhidrose, faziale Hypästhesie, Urti­karia, Erythem, generalisierter Pru­ritus, makulärer Hautausschlag, Hautverfärbung, allergische Derma­titis, Gesichts­schwellung	Stevens-John­son-Syndrom*, Erythema mul­tiforme*, ano­maler Hautge­ruch, periorbita­les Ödem*, lokalisierte Urti­karia	toxische epi­dermale Ne­krolyse*
Skelettmuskula­tur-, Bindege­webs- und Kno­chenerkrankun­gen		Arthralgie, Mus­kelspasmen, Myalgie, Mus­kelzittern, Mus­kelschwäche, muskuloskeletta­ler Brustschmerz	Gelenkschwel­lung*, muskuloske­lettale Steifheit, Flankenschmerz, Muskelermüdung	Beschwerden in den Extremitä­ten
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Nephrolithiasis, Pollakisurie, Dysurie	Harnstein, Harnin­kontinenz, Hämatu­rie, Inkontinenz, Harndrang, Nieren­kolik, Nieren­schmerz	Harnleiterstein, renale tubuläre Azidose*
Erkrankungen der Ge­schlechtsorgane und der Brust­drüse			erektile Dysfunk­tion, sexuelle Dys­funktion
Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Verabrei­chungsort	Fatigue	Pyrexie, Asthe­nie, Gereiztheit, Gangstörung, anormales Gefühl, Malaise	Hyperthermie, Durst, Influenza-ähnliche Krank­heit*, Trägheit, periphere Kälte, Gefühl der Trun­kenheit, nervöses Gefühl	Gesichtsödem, Kalzinose
Untersuchun­gen	Gewichtsabnah­me	Gewichtszunah­me*	Kristalle im Urin präsent, anormaler Zehen-Fersen-Geh­test, verminderte Zahl weißer Blut­zellen, Anstieg der Leberenzyme	verminderte Bicarbonatwerte im Serum
Soziale Um­stände			Lernschwäche
* identifiziert als eine UAW aus Spontanberichten nach Markteinführung. Deren Häufigkeit wurde basierend auf den klinischen Studiendaten kalkuliert.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.Angehörige von Gesundheitsberufensind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Überdosierungen von Topiramat wurden berichtet. Anzeichen und Symptome umfassen Krämpfe, Benommenheit, Sprachstörungen, Verschwommensehen, Diplopie, Störung der geistigen Aktivität, Lethargie, anormale Koordination, Stupor, Hypotension, abdominaler Schmerz, Agitiertheit, Schwindel und Depression. Die klinischen Konsequenzen waren in den meisten Fällen nicht schwerwiegend, allerdings wurden Todesfälle nach Überdosierung mit mehreren Arzneimitteln, einschließlich Topiramat berichtet.

Eine Topiramat-Überdosierung kann in einer schweren metabolischen Azidose resultieren (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung:

Bei einer akuten Topiramat-Überdosierung sollte bei kürzlich zurückliegender Einnahme unverzüglich eine Magenentleerung durch Magenspülung oder Induktion von Erbrechen herbeigeführt werden. In vitro erwies sich Aktivkohle als Adsorbens von Topiramat. Es sollte eine adäquate supportive Behandlung erfolgen und der Patient sollte gut hydratisiert werden. Hämodialyse stellt ein effektives Mittel dar, um Topiramat aus dem Körper zu entfernen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antiepileptika, Migränemittel, ATC-Code: N03AX11

Topiramat ist als sulfamat-substitutiertes Monosaccharid klassifiziert. Der genaue Mechanismus, durch den Topiramat seine anti-epileptischen und Migräne prophylaktischen Eigenschaften ausübt, ist unbekannt. Elektrophysiologische und biochemische Studien an kultivierten Neuronen haben drei Eigenschaften identifiziert, die möglicherweise zur anti-epileptischen Wirksamkeit von Topiramat beitragen.

Aktionspotentiale, die durch anhaltende Depolarisation der Neuronen ausgelöst wurden, wurden durch Topiramat in einer zeitabhängigen Art geblockt, was auf eine zustandsabhängige Blockade des Natriumkanals hinweist. Topiramat erhöhte die Häufigkeit, mit der γ-Aminobutyrat (GABA) GABA_A-Rezeptoren aktivierte, und erhöhte die Fähigkeit von GABA, den Fluss von Chloridionen in die Neuronen zu induzieren, was darauf hinweist, dass Topiramat die Aktivität dieses inhibitorischenNeurotransmitters erhöht.

Dieser Effekt wurde nicht durch Flumazenil, einem Benzodiazepin-Antagonisten, blockiert, noch erhöhte Topiramat die Dauer der Kanal-Öffnungszeit, was Topiramat von Barbituraten, die ebenfallsGABA_A-Rezeptoren modulieren, differenziert.

Da sich das anti-epileptische Profil von Topiramat deutlich von dem der Benzodiazepine unterscheidet, kann es einen für Benzodiazepine nicht sensitiven Subtyp des GABA_ARezeptors modulieren. Topiramat antagonisierte die Fähigkeit von Kainat, den Kainat/AMPA (α-Amino-3-Hydroxy-5-Methylisoxazol-4-Propionsäure) Subtyp des exzitatorischen Aminosäure-(Glutamat)-Rezeptors zu aktivieren, aber hatte keinen ersichtlichen Effekt auf die Aktivität des N-Methyl-D-Aspartats (NMDA)am NMDA Rezeptor Subtyp. Diese Effekte von Topiramat waren konzentrationsabhängig über einen Bereich von 1 μM bis 200 μM, mit einer minimalen beobachteten Aktivität bei 1 μM bis 10 μM.

Des Weiteren inhibiert Topiramat einige Isoenzyme der Carboanhydrase. Dieser pharmakologische Effekt ist deutlich schwächer als der von Acetazolamid, einem bekannten Carboanhydrase-Inhibitor und wird nicht als Hauptkomponente der anti-epileptischen Aktivität von Topiramat angesehen.

Topiramat zeigt in tierexperimentellen Studien eine antikonvulsive Aktivität an Ratten und Mäusen im Test mit maximalem Elektroschock (MES) und ist effektiv im Epilepsie-Model bei Nagern, das tonische und Absencen-ähnliche Anfälle in der spontan epileptischen Ratte (SER) umfasst sowie tonische und klonische Anfälle, die bei Ratten durch Erregung der Amygdala oder durch globale Ischämie induziert werden. Topiramat ist nur schwach effektiv in der Blockade klonischer Anfälle, induziert durch den GABA_A-Rezeptorantagonisten Pentylentetrazol.

Studien an Mäusen, die gleichzeitig Topiramat und Carbamazepin oder Phenobarbital erhielten, zeigten eine synergistische antikonvulsive Aktivität, während die Kombination mit Phenytoin eine additive anti-konvulsive Aktivität zeigte. In gut kontrollierten Add-on Studien, wurde keineKorrelation zwischen Talplasmakonzentrationen von Topiramat und dessen klinischer Wirksamkeit nachgewiesen. Kein Beleg für Toleranzentwicklung bei Menschen wurde dargestellt.

Absence-Anfälle

Zwei kleine einarmige Studien (CAPSS‑326 und TOPAMAT‑ABS‑001) wurden bei Kindern zwischen 4 und 11 Jahren durchgeführt. Eine Studie schloss 5 Kinder, die andere schloss 12 Kinder ein, bevor sie aufgrund des fehlenden therapeutischen Ansprechens vorzeitig geschlossen wurden. Die Dosierungen in diesen Studien betrugen bis zu annäherend 12 mg/kg in Studie TOPAMAT‑ABS‑001 und maximal 9 mg/kg/Tag oder 400 mg/Tag in Studie CAPSS‑326. Diese Studien lieferten keine ausreichende Evidenz für eine Schlussfolgerung hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit bei pädiatrischen Patienten.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Das pharmakokinetische Profil von Topiramat zeigt, verglichen mit anderen Antiepileptika, eine lange Plasmahalbwertzeit, eine lineare Pharmakokinetik, eine prädominante renale Clearance, das Fehlen einer signifikanten Proteinbindung und das Fehlen von klinisch relevanten aktiven Metaboliten.

Topiramat ist kein potenter Induktor arzneimittelmetabolisierender Enzyme und kann unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden; eine Routineüberwachung der Topiramat-Plasmakonzentrationen ist nicht notwendig. In klinischen Studien gab es keine konsistente Beziehung zwischen den Plasmakonzentrationen und der Wirksamkeit oder unerwünschten Ereignissen.

Resorption:

Topiramat wird schnell und gut resorbiert. Nach der Einnahme von 100 mg Topiramat von Probanden wurde eine mittlere Peakplasmakonzentration (C_max) von 1,5 μg/ml innerhalb von 2 bis 3 Stunden(T_max) erreicht.

Auf Basis des Radioaktivitätsnachweises im Urin war das mittlere Ausmaß der Resorption einer oralen 100 mg Dosis von ¹⁴C-Topiramat mindestens 81 %. Es gab keine klinisch signifikante Auswirkung von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Topiramat.

Verteilung

Im Allgemeinen sind 13 bis 17 % des Topiramats an Plasmaproteine gebunden. In/an Erythrozyten wurde eine Bindungsstelle mit niedriger Kapazität für Topiramat beobachtet, die bei Plasmakonzentrationen über 4 μg/ml sättigbar ist. Das Verteilungsvolumen verändert sich umgekehrt mit der Dosierung. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen betrug 0,80 bis 0,55 l/kg für eine Einzeldosis im Bereich von 100 bis 1200 mg. Ein Effekt des Geschlechts auf das Verteilungsvolumen wurde mit Werten für Frauen von ca 50 % von denjenigen für Männer ermittelt. Dies wurde dem prozentual höheren Körperfett bei weiblichen Patienten zugeschrieben und ist ohne klinische Konsequenz.

Metabolisierung

Topiramat wird bei Probanden nicht extensiv metabolisiert (~20 %). Es wird bis zu 50 % bei Patienten metabolisiert, die gleichzeitig eine antiepileptische Therapie mit bekannten Induktoren Wirkstoff-metabolisierender Enzyme erhalten. Sechs Metabolite, die durch Hydroxylierung, Hydrolyse und Glucuronidierung gebildet werden, wurden aus Plasma, Urin und Fäzes des Menschen isoliert, charakterisiert und identifiziert. Jeder Metabolit repräsentiert weniger als 3 % der gesamten Radioaktivität, die nach Verabreichung von ¹⁴C-Topiramat ausgeschieden wurde. Zwei Metaboliten, die am meisten von der Struktur von Topiramat beibehalten hatten, wurden untersucht und zeigten wenig oder keine antikonvulsive Aktivität.

Elimination

Bei Menschen ist der Hauptweg der Elimination von unverändertem Topiramat und seinen Metaboliten die Niere (mindestens 81 % der Dosis). Ungefähr 66 % einer Dosis von ¹⁴C-Topiramat wurden innerhalb von 4 Tagen unverändert im Urin ausgeschieden. Nach zweimal täglicher Dosierung von 50 mg und 100 mg Topiramat betrug die mittlere renale Clearance ungefähr 18 ml/min und 17 ml/min. Es gibt Hinweise für eine renale tubuläre Reabsorption von Topiramat. Dies wird durch Studien an Ratten unterstützt, in denen Topiramat mit Probenecid verabreicht wurde und ein signifikanter Anstieg der renalen Clearance von Topiramat beobachtet wurde. Insgesamt beträgt die Plasma-Clearance nach Einnahme beim Menschen ungefähr 20 bis 30 ml/min.

Topiramat besitzt eine geringe interindividuelle Variabilität der Plasmakonzentration und daher eine vorhersagbare Pharmakokinetik. Die Pharmakokinetik von Topiramat ist linear mit einer konstant bleibenden Plasma-Clearance und einer Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve, die nach oraler Einmaldosis bei Probanden sich dosis-proportional verhaltend über einen Bereich 100 bis 400 mg ansteigt. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion kann es 4 bis 8 Tage dauern bis Steady-State-Plasmakonzentrationen erreicht sind. Die mittlere C_maxnach multiplen, zweimal täglichen oralen Dosen von 100 mg betrug bei gesunden Personen 6,76 μg/ml. Nach Verabreichung von multiplen Dosen von 50 mg und 100 mg Topiramat zweimal täglich, betrug die mittlere Eliminationshalbwertzeit im Plasma ungefähr 21 Stunden.

Die gleichzeitige Verabreichung multipler Dosen von Topiramat, 100 bis 400 mg zweimal täglich, mit Phenytoin oder Carbamazepin zeigt dosis-proportionale Anstiege in der Plasmakonzentration vonTopiramat.

Die Plasma- und die renale Clearance von Topiramat sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CL_CR ≤ 70 ml/min) vermindert und die Plasma-Clearance ist bei Patienten mit einerNierenerkrankung im Endstadium vermindert. Als ein Ergebnis werden höhere Topiramat-Steady-State-Plasmakonzentrationen für eine gegebene Dosis bei renal eingeschränkten Patienten erwartet verglichen mit denen mit normaler Nierenfunktion. Topiramat wird effektiv durch Hämodialyse aus dem Plasma entfernt.

Die Plasma-Clearance von Topiramat ist bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung erniedrigt.

Die Plasma-Clearance von Topiramat ist bei älteren Personen bei Abwesenheit zugrundeliegender Nierenerkrankungen unverändert.

Pädiatrische Population (Pharmakokinetik, bis zu einem Alter von 12 Jahren)

Die Pharmakokinetik von Topiramat bei Kindern ist wie bei Erwachsenen, die eine Add-on Therapie erhalten, linear mit einer von der Dosis unabhängigen Clearance und Steady-State-Plasmakonzentrationen, die proportional zur Dosis ansteigen. Kinder haben jedoch eine höhere Clearance und eine kürzere Eliminationshalbwertzeit. Als Konsequenz können die Plasmakonzentrationen von Topiramat bei der selben mg/kg Dosis bei Kindern niedriger sein verglichen mit Erwachsenen. Wie bei Erwachsenen vermindern leberenzyminduzierende anti-epileptische Arzneimittel die Steady-State-Plasmakonzentrationen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Trotz maternaler und paternaler Toxizität bereits ab 8 mg/kg/Tag wurden in nicht-klinischen Studienzur Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten bei Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.

In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Topiramat teratogene Effekte in den untersuchten Spezies (Mäuse, Ratten und Kaninchen) hat. Bei Mäusen waren die fetalen Gewichte und die skeletale Ossifikation in Verbindung mit der maternalen Toxizität bei 500 mg/kg/Tag reduziert. Die Gesamtzahl der fetalen Fehlbildungen bei Mäusen war bei allen arzneimittelbehandelten Gruppen (20, 100 und 500 mg/kg/Tag) erhöht.

Bei Ratten wurden dosisabhängig maternale und embryonale/fetale Toxizität (reduzierte fetale Gewichte und/oder skeletale Ossifikation) bis herunter auf 20 mg/kg/Tag beobachtet, verbunden mit teratogenen Effekten (Defekte an Extremitäten und Zehen) bei 400 mg/kg/Tag und darüber. Bei Kaninchen wurde eine dosisabhängige maternale Toxizität bis herab auf 10 mg/kg/Tag beobachtet, mit embryonaler/fetaler Toxizität (gesteigerte Letalität) bis herunter auf 35 mg/kg/Tag und teratogenen Effekten (Fehlbildungen der Rippen und vertebrale Fehlbildungen) bei 120 mg/kg/Tag.

Die beobachteten teratogenen Effekte bei Ratten und Kaninchen waren ähnlich zu den Effekten, die mit Carboanhydrase-Inhibitoren beobachtet wurden, die nicht mit Fehlbildungen beim Menschen assoziiert waren. Auswirkungen auf das Wachstum zeigten sich ebenso durch geringere Gewichte bei der Geburt und während der Laktation bei Jungtieren von weiblichen Ratten, die während der Gestation und Laktation mit 20 oder 100 mg/kg/Tag behandelt wurden. Bei Ratten passiert Topiramat die Plazentaschranke.

Bei juvenilen Ratten führte die tägliche orale Gabe von Topiramat in Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag während der Entwicklungsphase entsprechend dem Säuglingsalter, der Kindheit und dem Jugendalter zu Toxizitäten ähnlich zu denen bei erwachsenen Tieren (verminderte Futteraufnahme mit verminderter Zunahme des Körpergewichtes, zentrolobuläre hepatozelluläre Hypertrophie). Es gab keine relevanten Effekte auf das Wachstum der Röhrenknochen (Tibia) oder die Knochenmineral-Dichte (Femur), auf die Phase vor der Entwöhnung und die Reproduktionsentwicklung, auf die neurologische Entwicklung (einschließlich Beurteilung des Gedächtnisses und des Lernvermögens), auf Paarung und Fertilität oder Hysterotomie-Parameter.

In einer Serie von in vitro und in vivo Mutagenitätsuntersuchungen zeigte Topiramat kein genotoxisches Potential.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Laktose Monohydrat

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur)

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat (Ph.Eur)

Filmüberzug

Basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph.Eur)

Natriumdodecylsulfat

Stearinsäure

Magnesiumstearat (Ph.Eur)

Talkum

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H<2>O (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Dieses Arzneimittel erfordert keine besonderen Lagerungsbedingungen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten sind in einem PVC/PCTFE/PVC und einem Aluminium Blister verpackt.

Die Tabletten sind in Blistern mit 10 und 60 Tabletten erhältlich.

Nicht alle Packungsgrößen werden in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TECNIMEDE – Sociedade Técnico – Medicinal S.A.

Rua da Tapada Grande, 2

Abrunheira

2710-089 Sintra

Portugal

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

76296.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung Zulassung: 26.12.2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

August 2013

Verschreibungspflichtig.