Torasemid-Ratiopharm 5 Mg Tabletten
Wortlaut der für die Fachinformation
vorgesehenen Angaben
Fachinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des
Arzneimittels)
1. Bezeichnung der Arzneimittel
Torasemid-ratiopharm®5 mg Tabletten
Torasemid-ratiopharm®10 mg Tabletten
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Torasemid-ratiopharm®5 mg Tabletten
1 Tablette enthält 5 mg Torasemid.
Torasemid-ratiopharm®10 mg Tabletten
1 Tablette enthält 10 mg Torasemid.
Sonstiger Bestandteil: Lactose
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tabletten
Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung und Vorbeugung des Wiederauftretens kardialer Ödeme und/oder Ergüsse aufgrund einer Herzinsuffizienz.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Erwachsene
Die Therapie wird mit täglich 5 mg Torasemid begonnen. Diese Dosis stellt normalerweise auch die Erhaltungsdosis dar.
Bei unzureichender Wirksamkeit kann in Abhängigkeit von dem Schweregrad des Krankheitsbildes die Dosis bis auf 20 mg Torasemid gesteigert werden.
Werden 10 mg Torasemid oder mehr pro Tag benötigt, steht auch eine Dosierungsform mit 10 mg Torasemid zur Verfügung.
Die Behandlung mit 10 mg Torasemid ist angezeigt, wenn die Normaldosierung von 5 mg Torasemid pro Tag unzureichend wirkt. In diesen Fällen werden 10 mg eingenommen. In Abhängigkeit vom Schweregrad des Krankheitsbildes kann die Dosis bis auf 20 mg Torasemid gesteigert werden.
Ältere Patienten
Es liegen keine Informationen zu Dosisanpassungen bei älteren Patienten vor. Die Erfahrungen reichen nicht aus, um allgemeine Empfehlungen aufzustellen.
Kinder
Es gibt keine Erfahrungen über die Anwendung von Torasemid bei Kindern.
Leber- und Niereninsuffizienz
Es liegen nur begrenzte Informationen zu Dosisanpassungen bei Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz vor. Patienten mit einer Leberinsuffizienz sollten mit Vorsicht behandelt werden, da der Plasmaspiegel von Torasemid erhöht sein kann.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen
Die Tabletten sollten morgens unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden.
Torasemid wird normalerweise zur Langzeittherapie oder bis zum Verschwinden der Ödeme eingenommen.
4.3 Gegenanzeigen
Torasemid darf nicht angewendet werden bei:
- bekannter Überempfindlichkeit gegen Torasemid bzw. strukturverwandte Stoffe (Sulfonylharnstoffe)
- Hypotonie
- Nierenversagen mit Anurie
- schweren Leberfunktionsstörungen mit Bewusstseinseintrübung (Coma oder Praecoma hepaticum)
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Hypokaliämie, Hyponatriämie und Hypovolämie müssen vor der Behandlung korrigiert werden.
Miktionsstörungen (z. B. benigne Prostatahyperplasie).
Kardiale Arrhythmien (z. B. SA-Block, AV-Block II. oder III. Grades).
Unter Langzeitbehandlung mit Torasemid wird die regelmäßige Kontrolle des Elektrolythaushaltes (insbesondere bei Patienten mit gleichzeitiger Therapie mit Digitalisglykosiden, Glukokortikoiden, Mineralokortikoiden oder Laxanzien) und von Glukose, Harnsäure, Kreatinin und Lipiden im Blut empfohlen.
Bei Patienten mit Neigung zu Hyperurikämie und Gicht wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen. Bei latentem oder manifestem Diabetes mellitus sollte der Kohlenhydratstoffwechsel überwacht werden.
Aufgrund unzureichender Erfahrungen bei der Behandlung mit Torasemid sollte bei folgenden Zuständen sorgfältig umgegangen werden:
- Pathologische Veränderungen des Säure-Basen-Gleichgewichts
- Gleichzeitige Behandlung mit Lithium, Aminoglykosiden oder Cephalosporinen
- Niereninsuffizienz aufgrund von nephrotoxischen Substanzen
- Kinder unter 12 Jahren
Patienten die an seltenen angeborenen Stoffwechselerkrankungen wie Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption leiden, sollten diese Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Torasemid verstärkt die Wirkung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel, insbesondere die von ACE-Hemmern. Wenn ACE-Hemmer zusätzlich oder unmittelbar im Anschluss an eine Behandlung mit Torasemid gegeben werden, kann es zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen. Diese Gefahr kann durch Reduktion der Anfangsdosis des ACE-Hemmers und/oder vorübergehendes Verringern oder Absetzen der Torasemid-Dosis 2 oder 3 Tage vor der Behandlung mit ACE-Hemmern auf ein Minimum reduziert werden.
Ein durch Torasemid verursachter Kaliummangel kann zu vermehrten und verstärkten Nebenwirkungen von gleichzeitig gegebenen Digitalispräparaten führen.
Die Wirkung von blutzuckersenkenden Arzneimitteln kann durch Torasemid vermindert werden.
Probenecidund bestimmte entzündungshemmende Medikamente, wie z. B. Indometacin oder Acetylsalicylsäure, können die harntreibende und blutdrucksenkende Wirkung von Torasemid abschwächen.
Da Torasemid die renale Ausscheidung von Salicylaten hemmt, kann die Wirkung einer hochdosierten Salicylattherapie auf das zentrale Nervensystem durch Torasemid verstärkt werden.
Torasemid kann, insbesondere bei hochdosierter Therapie, die gehör- und nierenschädigenden Wirkungen von Aminoglykosid-Antibiotika (z. B. Kanamycin, Gentamycin, Tobramycin) und zytostatisch wirksamen Platinderivaten und die nephrotoxischen Wirkungen von Cephalosporinen verstärken.
Torasemid kann die Wirkungen von Theophyllin sowie die muskelerschlaffende Wirkung von curareartigen Arzneimitteln verstärken.
Ein durch Torasemid bedingter Kaliumverlust kann durch Laxanzien sowie Mineralo- und Glukokortikoide verstärkt werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Torasemid und Lithium kann es zu einem Anstieg der Lithium-Serumkonzentration und somit zu verstärkten Wirkungen und kardio- und neurotoxischen Nebenwirkungen des Lithiums kommen.
Die gefäßverengende Wirkung von Katecholaminen kann durch Torasemid vermindert werden.
Eine gleichzeitige Colestyramin-Behandlung kann die Resorption von Torasemid und somit dessen Wirkungen vermindern.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen bisher keine ausreichenden klinischen Erfahrungen zur Anwendung von Torasemid an Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“). Torasemid darf daher während der Schwangerschaft nur bei zwingender Notwendigkeit und nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung verabreicht werden.
Während der Behandlung sollte nicht gestillt werden, da nicht bekannt ist, ob Torasemid in die Muttermilch übergeht.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel oder zu Beginn einer Zusatzmedikation sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
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Sehr häufig: 10 % |
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Häufig: 1 % bis 10 % |
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Gelegentlich: 0,1 % bis 1 % |
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Selten: 0,01 % bis 0,1 % |
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Sehr selten: 0,01 % (einschl. Einzelfälle) |
Störungen von Stoffwechsel, Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt
Je nach Dosierung und Dauer der Behandlung können Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts auftreten, insbesondere bei deutlich begrenzter Salzzufuhr. Es kann zu einer Hypokaliämie kommen (insbesondere bei Durchführung einer kaliumarmen Diät oder bei Erbrechen, Durchfällen, bei übermäßiger Anwendung von Laxanzien oder bei Leberversagen).
Insbesondere bei Behandlungsbeginn und bei älteren Patienten können Symptome und Anzeichen eines Elektrolyt- und Volumenmangels auftreten wie Kopfschmerzen, Schwindel, Hypotonie, Schwäche, Benommenheit, Verwirrtheitszustände, Appetitverlust und Krämpfe, falls die Diurese stark ausgeprägt ist. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung erforderlich.
Harnsäure, Glukose und Lipidwerte können ansteigen.
Eine metabolische Alkalose kann verstärkt werden.
Herz-Kreislauf-Erkrankungen
In sehr seltenen Fällen können thromboembolische Komplikationen auftreten sowie kardiale und zentralnervöse Durchblutungsstörungen, bedingt durch eine Hämokonzentration (einschließlich kardialer und zerebraler Ischämien), die z. B. kardiale Arrhythmien, Angina pectoris, einen Myokardinfarkt oder Synkopen auslösen können.
Gastrointestinale Störungen
Bei Patienten können gastrointestinale Symptome wie z. B. Appetitverlust, Magenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfälle und Obstipation auftreten.
Sehr selten ist über Pankreatitis berichtet worden.
Störungen der Nieren- undHarnwege
Bei Patienten mit obstruktiven Harnabflussbehinderungen kann ein Harnverhalt ausgelöst werden und zu einer Überdehnung der Blase führen.
Harnstoff und Kreatinin können ansteigen.
Beeinträchtigung der Leber und Gallenblase
Anstieg bestimmter Leberenzyme, z. B. Gamma-GT.
Störungen des Blutes und des lymphatischen Systems
Selten: Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie.
Erkrankungen der Haut und des subkutanen Gewebes:
Selten treten allergische Reaktionen wie Juckreiz, Exantheme und Photosensibilisierung sowie schwere Hautreaktionen auf.
Störungen des Nervensystems
Selten wurde über Parästhesien in den Extremitäten berichtet.
Sehr selten traten Sehstörungen, Tinnitus und Hörverlust auf.
Allgemeine Störungen
Selten: Mundtrockenheit
4.9 Überdosierung
a) Symptome einer Überdosierung
Ein Vergiftungsbild ist unbekannt. Bei Überdosierung kann es zu einer starken Diurese mit der Gefahr von Flüssigkeits- und Elektrolytverlusten, eventuell zu Somnolenz, Verwirrtheitssyndrom, symptomatischer Hypotension, Kreislaufkollaps und gastrointestinalen Symptomen kommen.
b) Therapie einer Überdosierung
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Symptome der Intoxikation schwinden in der Regel durch Dosisreduktion oder Absetzen des Medikamentes und gleichzeitige Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution (Kontrolle!).
Ausgleich der Elektrolytstörungen
1. Bei Hypokaliämie
Kaliumchlorid-Lösung, z. B. Kaliumchlorid-Lösung 7,4 % (1 molar) bei Alkalose, bei Azidose Kaliumhydrogencarbonat-Lösung 10,01 % (1 molar) jeweils als Zusatz zu einer Trägerlösung.
Orale Substitution
Z. B. Kaliumchlorid-Granulat-Briefchen bei Alkalose, Kaliumhydrogencarbonat/-citrat-Brausetabletten bei Azidose.
(Cave: Entwicklung einer Hyperkaliämie bei Kaliumsubstitution von Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz!)
2. Bei Hyponatriämie
Natriumchlorid-Lösung, z. B. Natriumchlorid-Lösung 5,8 % (1 molar), oder bei gleichzeitiger Azidose Natriumhydrogencarbonat-Lösung, z. B. Natriumbicarbonat-Lösung 8,4 % (1 molar) jeweils als Zusatz zu einer Trägerlösung.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Torasemid wirkt saluretisch aufgrund einer Hemmung der renalen Natrium- und Chloridrückresorption im aufsteigenden Schenkel der Henleschen Schleife.
Beim Menschen setzt die diuretische Wirkung nach i.v. und oraler Gabe schnell ein mit einem Wirkungsmaximum innerhalb der ersten Stunde bzw. nach 2-3 Stunden und hält bis zu 12 Stunden an. Bei gesunden Probanden wurde im Dosisbereich 5-100 mg eine zum Logarithmus der Dosis proportionale Diuresesteigerung („High-ceiling-Aktivität“) beobachtet. Eine Diuresesteigerung kann auch dann erfolgen, wenn andere harntreibende Medikamente (z. B. distal wirkende Thiazide) nicht mehr ausreichend wirken, z. B. bei eingeschränkter Nierenfunktion.
Aufgrund dieser Eigenschaften führt Torasemid zu einer Ausschwemmung von Ödemen. Bei Herzinsuffizienz bewirkt Torasemid eine Verbesserung der Symptomatik und durch Senkung der Vor- und Nachlast eine Verbesserung der Arbeitsbedingungen des Myokards.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Torasemid setzt nach oraler Gabe langsam in der ersten Behandlungswoche ein, der maximale blutdrucksenkende Effekt wird spätestens nach ca. 12 Wochen erreicht. Torasemid senkt den Blutdruck über eine Reduktion des peripheren Widerstandes. Dieser Effekt wird auf die Normalisierung einer gestörten Elektrolytbalance zurückgeführt, und zwar hauptsächlich auf eine Reduktion der bei Hypertonikern erhöhten Aktivität des freien Ca2+in den Zellen der arteriellen Gefäßmuskulatur. Dadurch wird vermutlich die erhöhte Kontraktilität bzw. Ansprechbarkeit der Gefäße auf körpereigene pressorische Substanzen, z. B. Katecholamine, reduziert.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
1. Resorption und Verteilung
Torasemid wird nach oraler Gabe schnell und nahezu vollständig resorbiert, der maximale Serumspiegel nach 1-2 Stunden erreicht.
Torasemid ist zu mehr als 99 % an Plasmaproteine gebunden, die Metaboliten M1, M3 und M5 zu 86 %, 95 % und 97 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vz) liegt bei 16 l.
2. Metabolismus
Torasemid wird beim Menschen zu den 3 Metaboliten M1, M3 und M5 metabolisiert.
Für das Auftreten weiterer Metabolite gibt es keine Hinweise. Metabolit M1 und M5 entstehen durch stufenweise Oxidation der Methylgruppe am Phenylring bis zur Carbonsäure, Metabolit M3 durch Ringhydroxylierung.
Die im Tierversuch gefundenen Metabolite M2 und M4 konnten beim Menschen nicht nachgewiesen werden.
Torasemid und seine Metaboliten sind durch eine dosislineare Kinetik gekennzeichnet, d. h. maximale Serumkonzentration und Flächen unter den Serumspiegelkurven nehmen proportional zur Dosis zu.
3. Elimination
Die terminale Halbwertszeit (t ½) von Torasemid und seinen Metaboliten beträgt bei Gesunden 3-4 Stunden. Die totale Clearance von Torasemid liegt bei 40 ml/min, die renale Clearance bei ca. 10 ml/min.
Ca. 80 % der verabreichten Dosis werden beim gesunden Probanden als Torasemid und Metaboliten im Urin wieder gefunden mit folgender mittlerer prozentualer Verteilung:
Torasemid ca. 24 %, Metabolit M1 ca. 12 %, Metabolit M3 ca. 3 %, Metabolit M5 ca. 41 %. Der Hauptmetabolit M5 ist diuretisch unwirksam, den wirksamen Metaboliten M1 und M3 sind zusammen ca. 10 % der pharmakodynamischen Wirkung zuzuschreiben.
Bei Niereninsuffizienz sind die totale Clearance und die Eliminationshalbwertszeit von Torasemid unverändert, die Halbwertszeit von M3 bzw. M5 verlängert. Das pharmakodynamische Verhalten bleibt jedoch unverändert, die Wirkdauer wird vom Schweregrad der Niereninsuffizienz nicht beeinflusst. Torasemid und seine Metaboliten werden nicht nennenswert mittels Hämodialyse oder Hämofiltration eliminiert. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung bzw. Herzinsuffizienz sind die Eliminationshalbwertszeiten von Torasemid und Metabolit M5 geringfügig verlängert, die im Urin ausgeschiedenen Substanzmengen entsprechen weitgehend denen bei Gesunden. Eine Kumulation von Torasemid und Torasemid-Metaboliten ist daher nicht zu erwarten.
4. Bioverfügbarkeit
Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 80–90 %, ein First-pass-Effekt liegt unter der Annahme einer vollständigen Resorption bei maximal 10–20 %.
Aus den Daten zweier Studien geht übereinstimmend hervor, dass nach Nahrungsaufnahme die (zeitabhängige) Absorptionsrate von Torasemid zwar vermindert (niedrigere Cmax- sowie erhöhte tmax-Werte), die Gesamtresorption von Torasemid durch die Nahrungsaufnahme jedoch nicht beeinträchtigt wird.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Nach den Daten zur akuten Toxizität ist Torasemid als gering toxisch einzustufen (LD50Ratte, Maus p.o. 5000 mg/kg KG; i.v. 250 mg/kg KG).
Toxizität bei wiederholter Gabe:
Bei den Studien zur chronischen Toxizität (orale Applikation von Torasemid über 26, 52 bzw. 78 Wochen) kam es dosisabhängig bei Hunden ab 1,8 mg/kg KG/Tag zu morphologischen Nierenveränderungen (Tubulusdilatation, interstitielle Nephritis, interstitielle Fibrose) sowie zu Anstiegen von Harnstoff und Kreatinin.
Bei weiblichen Ratten ist eine Zunahme dieser morphologischen Veränderungen sowie ein mäßiggradiger Anstieg von Kreatinin und Harnstoff ab 6 mg/kg KG/Tag gegenüber der Kontrolle zu beobachten, bei männlichen Ratten ab 10 mg/kg KG/Tag.
Die bei Hund und Ratte beobachteten Veränderungen sind nach Absetzen von Torasemid weitgehend reversibel. Diese Veränderungen sind Ausdruck des starken diuretischen Effektes und der nicht kompensierten Veränderung im Wasser- und Elektrolythaushalt der Tiere.
Kanzerogenität
Bei Mäusen und männlichen Ratten wurden in der Kanzerogenitätsstudie keine neoplastischen Veränderungen beobachtet. Bei weiblichen Ratten kam es dosisabhängig ab 6 mg/kg KG/Tag bei oraler Applikation über 139 Wochen zum Auftreten von Nierentumoren (tubulopapillären Adenomen und Karzinomen). Diese Veränderungen sind auf die stärkere diuretische Wirkung von Torasemid bei weiblichen Ratten zurückzuführen. Bei humantherapeutischer Anwendung ist mit dem Auftreten von Nierentumoren nicht zu rechnen, da die diuretische Wirkung bei den für den Menschen angegebenen Dosierungen wesentlich geringer ist als bei den pharmakologisch übersteigert wirkenden Dosen, die bei den weiblichen Ratten in der Kanzerogenitätsstudie eingesetzt wurden.
Mutagenität
In-vitro- und In-vivo-Tests erbrachten keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von Torasemid.
Reproduktionstoxizität
Untersuchungen an Ratten und Kaninchen haben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen ergeben. Embryotoxische Effekte traten bei beiden Spezies im niedrigen Dosisbereich (2-5 mg/kg KG/Tag) auf.
Peri-postnatal auftretende toxische Wirkungen oder ein Einfluss auf die Fertilität wurden nicht beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph.Eur.).
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Blister aus PVC/PVDC- und Aluminiumfolie
30 Tabletten (N1)
50 Tabletten (N2)
100 Tabletten (N3)
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7. Inhaber der Zulassung
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Str. 3
89079 Ulm
www.ratiopharm.de
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Torasemid-ratiopharm®5 mg Tabletten
53769.00.00
Torasemid-ratiopharm®10 mg Tabletten
53769.01.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
08.04.2005
10. STAND DER INFORMATION
Oktober 2006
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
/home/sh/public_html/mediportal/data/dimdi/download/48ab8d02f90043dc7cda9f6b5143f42e.rtf, zuletzt gespeichert am 23.01.2007 2:30 h 15