Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Tradelia^®25/50/100
Transdermales Pflaster
Wirkstoff: Estradiol-Hemihydrat; 25, 50 bzw. 100 µg/24 Stunden

2. Arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge

Ein transdermales Pflaster Tradelia 25 enthält:

2,064 mg Estradiol-Hemihydrat entsprechend 2,0 mg Estradiol/9 cm²mit einer durchschnittlichen Estradiolfreisetzung von 25 µg pro Tag.

Ein transdermales Pflaster Tradelia 50 enthält:

4,128 mg Estradiol-Hemihydrat entsprechend 4,0 mg Estradiol/18 cm²mit einer durchschnittlichen Estradiolfreisetzung von 50µg pro Tag.

Ein transdermales Pflaster Tradelia 100 enthält:

8,256 mg Estradiol-Hemihydrat entsprechend 8,0 mg Estradiol/36 cm²mit einer durchschnittlichen Estradiolfreisetzung von 100 µg pro Tag.

Sonstige Bestandteile: Siehe unter Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Transdermales Pflaster

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei peri- und postmenopausalen Estrogenmangelsymptomen.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren vor.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosisfür die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden.

Tradelia kann sowohl zyklisch als auch kontinuierlich angewendet werden.

Bei Frauen mit einem intakten Uterus ist unabhängig vom gewählten Regime der Estrogenbehandlung der Zusatz eines Gestagens über mindestens 12-14 Tage pro Zyklus zwingend erforderlich, um eine Estrogen-induzierte Endometriumhyperplasie weitgehend zu reduzieren.

Bei hysterektomierten Frauen wird der Zusatz eines Gestagens nicht empfohlen, außer in Fällen, in denen eine Endometriose diagnostiziert wurde. (siehe unter 4.4. "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Varianten der Estrogenmonotherapie bzw. kombinierten Estrogen/Gestagentherapie:

Zyklisch bzw. zyklisch sequenziell:

21tägige Behandlung mit Tradelia , gefolgt von einer 7tägigen Anwendungspause. Bei Frauen mit Uterus zusätzlich sequenziell ein Gestagen in den letzten 12-14 Therapietagen.

Kontinuierlich bzw. kontinuierlich sequenziell:

Kontinuierliche Anwendung von Tradelia . Bei Frauen mit Uterus zusätzlich sequenziell ein Gestagen an 12-14 Tagen eines jeden 28-Tage-Zyklus.

Als Gestagenzusatz können z.B. Norethisteron, Norethisteronacetat, Medroxyprogesteronacetat oder Progesteron eingesetzt werden. (Für weitere Informationen siehe Fach- und Gebrauchsinformation der einzelnen Produkte)

Tradelia wird zweimal wöchentlich auf den Bauch bzw. das Gesäß geklebt und darf niemals auf die Brust oder in deren Nähe appliziert werden.

Die Stelle, auf die das Pflaster aufgeklebt wird, sollte bei jedem neuen Pflaster gewechselt werden. Gut geeignet sind Applikationsorte unterhalb der Taille wo sich die Haut wenig faltet. Die gewählte Hautstelle muss sauber, fettfrei, trocken und unverletzt sein.

Sollte sich ein Pflaster vorzeitig (vor Ablauf von 3 bzw. 4 Tagen) teilweise oder vollständig von der Haut lösen, sollte es durch ein neues Pflaster ersetzt werden.

Nach jeweils 3 bzw. 4 Tagen wird das verbrauchte Pflaster durch ein neues ersetzt.

Therapiebeginn

Bei postmenopausalen Frauen, die gegenwärtig keine Estrogen-Behandlung, eine Estrogenmonotherapie oder eine kontinuierlich kombinierte HRT erhalten, kann die Behandlung mit Tradelia zu jedem beliebigen Zeitpunkt begonnen werden.

Frauen, die gegenwärtig eine sequenzielle Estrogen-Gestagen-Therapie erhalten, sollten den aktuellen Behandlungszyklus beenden, bevor mit der Tradelia Behandlung begonnen wird. Der erste Tag nach Abschluss der vorherigen Behandlung (bei kontinuierlicher Anwendung) bzw. der erste Tag nach der Behandlungspause (bei zyklischer Anwendung) stellt einen geeigneten Zeitpunkt für den Beginn eines neuen Behandlungszyklus mit Tradelia dar.

Bestehen noch Monatsblutungen, so wird mit der Anwendung von Tradelia am 1. oder 5. Tag der Menstruationsblutung begonnen.

Wurde die Anwendung eines Pflasters vergessen, sollte sie so bald wie möglich nachgeholt werden. Der nächste Pflasterwechsel sollte gemäß dem ursprünglichen Behandlungsschema durchgeführt werden. Eine Behandlungsunterbrechung könnte die Wahrscheinlichkeit des Wiederauftretens von Symptomen vergrößern und Abbruch- oder Schmierblutungen hervorrufen.

Tradelia darf nicht angewendet werden bei:

- bestehendem oder früherem Brustkrebs bzw. einem entsprechenden Verdacht;

- Estrogen-abhängigen malignen Tumoren bzw. einem entsprechenden Verdacht (v.a. Endometriumkarzinom);

- nicht abgeklärter Blutung im Genitalbereich;

- unbehandelter Endometriumhyperplasie;

- früherer idiopathischer oder bestehender venöser Thromboembolie (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);

- bestehenden oder erst kurze Zeit zurückliegenden arteriellen thromboembolischen Erkrankungen (v.a. Angina pectoris, Myokardinfarkt);

- einer akuten Lebererkrankung oder bei zurückliegenden Lebererkrankungen, solange sich die relevanten Leberenzym-Werte nicht normalisiert haben;

- Porphyrie;

- bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen oder den sonstigen Bestandteilen von Tradelia.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur solange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Medizinische Untersuchungen/Kontrolluntersuchungen

Vor Beginn oder Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie (HRT) ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie ihrem Arzt mitteilen müssen (siehe "Brustkrebs" weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern:

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitutionstherapie mit Tradelia auftritt bzw. sich verschlechtert:

- Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose;

- Thromboembolien in der Anamnese oder entsprechende Risikofaktoren (siehe unten);

- Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumore, z.B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades;

- Hypertonie;

- Lebererkrankungen (z.B. Leberadenom);

- Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße;

- Cholelithiasis;

- Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen;

- Systemischer Lupus erythematodes (SLE);

- Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte;

- Epilepsie;

- Asthma;

- Otosklerose.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch:

Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

• Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion;

• Signifikante Erhöhung des Blutdrucks;

• Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen;

• Schwangerschaft.

Endometriumhyperplasie

Das Risiko einer Endometriumhyperplasie und eines -karzinom ist bei längerfristiger Estrogenmonotherapie erhöht (siehe Abschnitt 4.8 “Nebenwirkungen”).

Bei nicht-hysterektomierten Frauen wird dieses Risiko durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens für mindestens 12 Tage pro Zyklus weitgehend reduziert.

Es ist nicht untersucht worden, ob bei Estrogenpflastern mit einer Abgabe von mehr als 50 µg pro Tag durch Zusatz eines Gestagens die endometriale Sicherheit gewährleistet ist.

Während der ersten Monate der Behandlung können Durchbruch- und Schmierblutungen auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u.U. eine Endometriumbiopsie durchgeführt werden, um eine bösartige Entartung des Endometriums auszuschließen.

Ungehinderte Estrogenstimulation kann zu einer prämalignen oder malignen Transformation residualer Endometrioseherde führen. Daher sollte in Betracht gezogen werden, in den Fällen ein Gestagen zusätzlich zur Estrogenersatztherapie zu geben, in denen auf Grund einer Endometriose eine Hysterektomie vorgenommen wurde und bei denen eine residuale Endometriose vorliegt.

Brustkrebs

In einer randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie, der Women's Health Initiative (WHI)-Studie (im Folgenden WHI-Kombi-Studie), und in epidemiologischen Studien, einschließlich der Million Women Study (MWS), wurde bei Frauen, die im Rahmen einer HRT über mehrere Jahre Estrogene, Estrogen-Gestagen-Kombinationen oder Tibolon angewendet hatten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko festgestellt (siehe Abschnitt 4.8 "Nebenwirkungen").

Für alle HRT-Varianten zeigt sich ein erhöhtes Risiko nach einigen Anwendungsjahren, das mit zunehmender Behandlungsdauer ansteigt, aber einige (spätestens fünf) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurückkehrt.

In der MWS war das relative Brustkrebsrisiko bei einer HRT mit konjugierten equinen Estrogenen (CEE) oder Estradiol (E2) größer, wenn ein Gestagen hinzugefügt wurde, und zwar unabhängig von der Art des Gestagens und des HRT-Regimes (kontinuierliche oder sequenzielle Gabe des Gestagens). Es gab keinen Hinweis auf Unterschiede im Risiko hinsichtlich der verschiedenen Applikationsarten.

In der WHI-Kombi-Studie kam es unter dem verwendeten Produkt aus konjugierten equinen Estrogenen (CEE) kontinuierlich kombiniert mit Medroxyprogesteronacetat (MPA) zu Brusttumoren, die leicht größer waren und häufiger lokale Lymphknotenmetastasen ausgebildet hatten, als unter Placebo.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Venöse Thromboembolie

Koronare Herzkrankheit

Aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien gibt es keine Hinweise auf einen kardiovaskulären Nutzen einer kontinuierlich kombinierten Hormonsubstitutionstherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA). Zwei große klinische Studien (WHI-Kombi-Studie und HERS [Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study]) zeigten ein möglicherweise erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Morbidität im ersten Jahr der Anwendung und insgesamt keinen Nutzen. Für andere Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie gibt es nur wenige Daten aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien, in denen die Wirkung auf die kardiovaskuläre Morbidität oder Mortalität untersucht wurde.

Schlaganfall

In einer großen, randomisierten, klinischen Studie (WHI-Kombi-Studie) wurde ein erhöhtes Risiko eines ischämischen Schlaganfalls (als sekundärer Endpunkt) bei gesunden Frauen während einer kontinuierlich kombinierten Hormonsubstitutions-therapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat gefunden. Nach einer Analyse dieser und anderer Studien wird geschätzt, dass bei 1.000 Frauen, die keine Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie anwenden, in einem Zeitraum von 5 Jahren etwa 3 Fälle von Schlaganfall in der Altersgruppe von 50 - 59 Jahren auftreten und 11 Fälle in der Altersgruppe von 60 - 69 Jahren. Bei 1.000 Frauen, die konjugierte Estrogene und Medroxyprogesteronacetat 5 Jahre lang anwenden, beträgt demnach die Anzahl der zusätzlichen Fälle von Schlaganfall im Alter von 50 - 59 Jahren 0 bis 3 (bester Schätzer = 1) und im Alter zwischen 60 und 69 Jahren 1 bis 9 (bester Schätzer = 4).

Ovarialkarzinom

Langzeitanwendung (mindestens 5 - 10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie bei hysterektomierten Frauen ist nach Ergebnissen einiger epidemiologischer Studien mit einem erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. Derzeit kann nicht sicher beurteilt werden, ob die Langzeitanwendung von Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie demgegenüber ein anderes Risiko mit sich bringt.

Sonstige Erkrankungszustände

Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden. Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz müssen engmaschig überwacht werden, weil davon auszugehen ist, dass die Plasmaspiegel von Estradiol und seinen arzneilich wirksamen Metaboliten erhöht sind.

Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer Estrogen- oder Hormonersatztherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.

Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulin (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was an Hand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3-Konzentrationen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, Alpha1-Antitrypsin, Coeruloplasmin).

Es gibt keinen schlüssigen Hinweis auf eine Verbesserung kognitiver Fähigkeiten durch eine Hormonersatztherapie. Aus der WHI-Kombi-Studie gibt es Hinweise über ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die mit einer kontinuierlich kombinierten HRT bestehend aus CEE und MPA nach dem 65. Lebensjahr beginnen. Es ist nicht bekannt, ob diese Erkenntnisse auch für jüngere postmenopausale Frauen oder andere HRT-Produkte gelten.

Es ist bekannt, dass eine Kontaktsensibilisierung bei allen topischen Applikationen vorkommen kann. Obwohl es äußerst selten geschieht, sollen Frauen, die eine Kontaktsensibilisierung auf einen der Bestandteile von Tradelia entwickeln, davor gewarnt werden, dass eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion entstehen kann, wenn sie sich weiter dem verursachenden Stoff aussetzen.

Die Therapie mit Tradelia ist nicht empfängnisverhütend.

Anwendung bei Kindern:

Tradelia darf bei Kindern nicht angewendet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Metabolismus der Estrogene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen verstärkt werden, die Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom P450 Enzyme, induzieren; zu diesen Wirkstoffen gehören Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).

Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewandt werden, enzyminduzierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind.

Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus der Estrogene induzieren.

Klinisch kann ein erhöhter Estrogenmetabolismus zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Arzneimittel, die die Wirkung von metabolisierenden Enzymen hemmen (z.B. Ketoconazol), können den Plasmaspiegel des Wirkstoffs von Tradelia erhöhen.

Estrogene können die Wirkungen und Nebenwirkungen von Imipramin verstärken.

Bei gleichzeitiger Gabe von Cyclosporin kann es durch verminderte hepatische Ausscheidung von Cyclosporin zu erhöhten Cyclosporin-, Kreatinin- und Transaminasen-Blutspiegeln kommen.

Die Notwendigkeit bzw. Dosierung einer Behandlung mit oralen Antidiabetika oder mit Insulin kann sich infolge des Estrogeneffektes auf die Glukosetoleranz und des Ansprechens auf Insulin ändern.

Bei der transdermalen Anwendung wird der First-pass Effekt in der Leber umgangen, so dass transdermal angewandte Estrogene möglicherweise weniger stark als orale Hormone durch Enzyminduktoren beeinträchtigt werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Tradelia ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der Behandlung mit Tradelia zur Schwangerschaft kommt, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Die meisten zur Zeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Estrogenexposition des Fötus relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fötotoxischen Wirkungen.

Stillzeit:

Tradelia ist in der Stillzeit nicht indiziert.

Tradelia hat keine oder eine vernachlässigbare Wirkung auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

An der Hautstelle, an der Tradelia aufgeklebt wird, kann gelegentlich leichter Juckreiz oder eine Rötung entstehen. Spannungsgefühl in den Brüsten und Durchbruchblutungen gelten als Zeichen einer Estrogenüberdosierung.

Andere Nebenwirkungen, die unter der Behandlung mit Tradelia beobachtet werden:

Systemorganklasse (MedDRA)	Häufig (≥ 1/100, < 1/10)	Gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100)	Selten (≥ 1/10000, < 1/1000)
Allgemeine Störungen	Ödeme, Gewichtszunahme
Psychische Störungen	Nervosität, Benommenheit	Depression, Angstzustände, Schlafstörungen, Veränderungen der Libido
Nervensystem	Kopfschmerzen	Migräne, Schwindel, Parästhesie
Herz-Kreislauf-System		Palpitation, Hypertonie
Gastrointestinaltrakt	Übelkeit, Dyspepsie, Völlegefühl, Appetitsteigerung, Diarrhöe, Bauchschmerzen	Erbrechen
Leber und Gallensystem			Leberfunktionsstörungen
Haut und Hautanhangsgebilde	[sofern zutr. lokale Reaktionen], Exanthem an der Applikationsstelle	Akne, Haarausfall	Urtikaria, allergische Reaktionen
Muskel- und Skelettsystem		Gelenkschmerzen, Muskelkrämpfe
Sinnesorgane		Sehstörung, trockene Augen
Geschlechtsorgane und Brustdrüse	Zwischenblutungen bzw. Schmierblutungen	Brustvergrößerung, Menorrhagie, Fluor vaginalis, zervikale Hypersekretion	Sekretion der Brustdrüsen

Brustkrebs

Laut zahlreicher epidemiologischer Studien und einer randomisierten, placebokontrollierten Studie, der WHI-Kombi-Studie, steigt bei Frauen, die eine HRT anwenden oder vor kurzem angewendet haben, das Brustkrebsrisiko insgesamt mit zunehmender Dauer der HRT an.

Für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten sind die Schätzungen des relativen Risikos (RR) aus einer Re-Analyse von Originaldaten aus 51 epidemiologischen Studien (bei denen in > 80% die HRT mit Estrogen-Monopräparaten durchgeführt wurde) und aus der epidemiologischen Million Women Study (MWS) mit 1,35 (95% CI: 1,21 - 1,49) bzw. 1,30 (95% CI: 1,21 - 1,40) ähnlich.

Für eine kombinierte HRT aus Estrogen plus Gestagen wurde in zahlreichen epidemiologischen Studien ein höheres Gesamtrisiko von Brustkrebs als mit Estrogen allein ermittelt.

In der MWS wurde berichtet, dass verglichen mit Frauen, die nie eine HRT erhalten hatten, die Anwendung verschiedener Arten von Estrogen-Gestagen-Kombinationen zur HRT mit einem höheren Brustkrebsrisiko verbunden war (RR = 2,00, 95% KI: 1,88 - 2,12) als die Anwendung von Estrogen allein (RR = 1,30, 95% KI: 1,21 - 1,40) oder die Anwendung von Tibolon (RR = 1,45, 95% KI: 1,25 - 1,68).

In der WHI-Kombi-Studie wurde eine Risikoschätzung von 1,24 (95% KI: 1,01 - 1,54) nach 5,6-jähriger Anwendung einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT (CEE + MPA) bei allen Anwenderinnen gegenüber Placebo angegeben.

Die absoluten Risiken, berechnet auf der Grundlage der MWS- und WHI-Kombi-Studie, sind nachfolgend dargestellt.

In der MWS wurde, basierend auf der bekannten durchschnittlichen Inzidenz von Brustkrebs in Industrieländern, geschätzt, dass:

- zwischen 0 und 3 (bester Schätzer = 1,5) bei 5-jähriger Anwendung

- zwischen 3 und 7 (bester Schätzer = 5) bei 10-jähriger Anwendung.

- zwischen 5 und 7 (bester Schätzer = 6) bei 5-jähriger Anwendung

- zwischen 18 und 20 (bester Schätzer = 19) bei 10-jähriger Anwendung.

Nach Schätzung der WHI-Studie treten aufgrund einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT (CEE + MPA) nach 5,6-jähriger Beobachtungszeit von Frauen im Alter zwischen 50 und 79 Jahren zusätzlich 8 Fälle von invasivem Brustkrebs pro 10.000 Frauenjahre auf.

Basierend auf Berechnungen mit den Studiendaten wird geschätzt, dass

• unter 1.000 Frauen in der Placebogruppe ungefähr 16 Fälle von invasivem Brustkrebs diagnostiziert werden.

• unter 1.000 Frauen, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen-HRT (CEE + MPA) erhalten hatten, die Zahl der zusätzlichen Fälle zwischen 0 und 9 (bester Schätzer = 4) bei 5jähriger Anwendung liegt.

Die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle bei Frauen, die eine HRT erhalten, ist im Wesentlichen ähnlich bei allen Frauen, die eine HRT beginnen, unabhängig vom Alter bei Beginn der HRT (zwischen 45 und 65 Jahren) (siehe Abschnitt 4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Endometriumkarzinom

Bei Frauen mit intaktem Uterus steigt das Risiko einer Endometriumhyperplasie und eines Endometriumkarzinoms mit zunehmender Dauer einer Estrogen-Monotherapie an. Gemäß den Daten aus epidemiologischen Studien besagt die beste Risikoschätzung, dass bei 5 von 1000 Frauen, die keine HRT anwenden, zwischen ihrem 50. und 65. Lebensjahr ein Endometriumkarzinom diagnostiziert wird. In Abhängigkeit von Behandlungsdauer und Estrogendosis erhöht sich das Risiko eines Endometriumkarzinoms bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie um das 2- bis 12fache gegenüber Nichtanwenderinnen. Durch Zugabe eines Gestagens zu der Estrogen-Monotherapie reduziert sich dieses Risiko deutlich.

Es wurden weiterhin im Zusammenhang mit der Estrogen- bzw. Estrogen/Gestagen-Behandlung beobachtet:

• Estrogenabhängige gutartige sowie bösartige Neoplasien der Geschlechtsorgane und der Brust wie Leiomyome des Uterus, endozervikale Polypen, Ovarialzysten, Endometriumhyperplasie, Endometriumkarzinom, Brustadenome und Brustkarzinome.

• venöse Thromboembolie, d.h. Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen sowie Lungenembolie, tritt bei Anwenderinnen einer HRT häufiger auf als bei Nicht-Anwenderinnen. Weiterführende Informationen im Abschnitt 4.3 "Gegenanzeigen" und 4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung".

• Myokardinfarkt, Schlaganfall.

• Erkrankungen der Haut und subkutaner Gewebe wie: Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura.

• Veränderung der Glukosetoleranz.

• Verschlechterung einer Porphyrie.

• Cholelithiasis, cholestatischer Ikterus.

• Kontaktlinsenunverträglichkeit.

• Wahrscheinliche Demenz (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung:

Übelkeit, Erbrechen, Spannungsgefühl in den Brüsten, vaginale Blutungen.

Bei Anzeichen einer Überdosierung sollte Tradelia entfernt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

ATC-Code: G03 CA03

Der Wirkstoff, das synthetische 17β-Estradiol, ist chemisch und biologisch mit dem körpereigenen humanen Estradiol identisch. Estradiol substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei menopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.

Daten aus klinischen Studien

Linderung der durch Estrogenmangel verursachten Symptome und Beeinflussung der Blutungen

Eine Linderung der menopausalen Beschwerden wurde in den ersten Wochen der Behandlung erreicht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Transdermal verabreichtes Estradiol umgeht den für oral verabreichte Estrogen-Produkte typischen First-Pass-Metabolismus in der Leber und gelangt direkt in unveränderter Form in den Kreislauf.

Bioverfügbarkeit

Bei der kontinuierlichen Anwendung von Tradelia betragen die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen (Cav) ca. 81 pmol/l, 147 pmol/l und 294 pmol/l.

Die Estradiol-Konzentrationen im Serum blieben während des gesamten 3- bzw. 4 tägigen Applikationszeitraums innerhalb des bei prämenopausalen Frauen anzutreffenden physiologischen Bereichs und fielen nach Entfernung des Pflasters innerhalb von 12 - 24 h wieder auf die Ausgangswerte zurück.

Die Bioverfügbarkeit des transdermal applizierten Estradiols unterliegt individuellen Schwankungen, deswegen muss die Dosis individuell an die klinische Symptomatik angepasst werden.

Die mittlere Plasmahalbwertszeit von Estradiol beträgt ungefähr 1 Stunde. Estradiol wird teilweise an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus und Elimination

Estradiol hat eine Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 2-3 Stunden. Daher wird ein rascher Abfall der Serumspiegel nach Entfernung des transdermalen Pflasters beobachtet.

Die Ausscheidung von Estradiol und seiner Metaboliten (Estron und Estriol) erfolgt über den Harn innerhalb von 48 Stunden als Schwefelsäure- und Glukuronsäurekonjugate zusammen mit einem geringen Anteil an unverändertem Estradiol. Ein Teil wird über den Stuhl eliminiert.

Nach Mehrfachapplikationen ist keine Akkumulation von Estradiol im Kreislauf zu beobachten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Wegen der ausgeprägten Unterschiede zwischen den Versuchstierarten untereinander sowie im Verhältnis zum Menschen besitzen tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse mit Estrogenen nur einen beschränkten prädiktiven Wert für die Anwendung beim Menschen.

Zur systemischen Toxizität von Estradiol nach dermaler Applikation liegen keine präklinischen Daten vor.

Bei Versuchstieren zeigte Estradiol oder Estradiolvalerat nach systemischer Gabe (Injektion) bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt; Missbildungen des Urogenitaltrakts und Feminisierung männlicher Feten wurden beobachtet.

Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum karzinogenen Potential zeigten keine speziellen Risiken für den Menschen außer denen, die bereits in anderen Kapiteln der Fachinformation beschrieben sind.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Sonstige Bestandteile

Estradiolhaltige adhäsive Matrix: Poly(2-ethylhexyl)acrylat-co-methylacrylat-co-acrylsäure-co-(2,3-epoxypropyl)-methacrylat (61,5:33:5,5:0,02); Poly(2-ethylhexyl)-acrylat-co-vinylacetat-co-(2-hydroxyethyl)-acrylat-co-(2,3-epoxypropyl)methacrylat (67:28:5:0,15)

Stützfolie: Polyethylenterephthalat

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Zwei Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Tradelia sollte in einem intakten Beutel aufbewahrt werden.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Tradelia 25/50/100 ist in einer Pappschachtel verpackt, die 6, 18 oder 24 mit einem
4-lagigen Schutzbeutel versehene transdermale Pflaster enthält.

Die vier Lagen umfassen: Surlyn, Hitze-versiegelbares Material (innere Lage), Aluminiumfolie, Polyethylen und Papier (äußere Lage).

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Beutel an der Einkerbung aufreißen (keine Schere verwenden, um eine Beschädigung des Pflasters zu vermeiden) und Pflaster entnehmen. Pflaster zwischen Daumen und Zeigefinger an der Ecke der Abreißmarkierung halten. Schutzfolie mit der anderen Hand abziehen und entsorgen.

Klebeseite des Pflasters nicht berühren. Pflaster auf die Haut aufbringen, wobei der noch von der Schutzfolie bedeckte Teil zwischen Daumen und Zeigefinger gehalten wird. Verbleibenden Teil der Schutzfolie abziehen und die gesamte Oberfläche des Pflasters über einen Zeitraum von etwa 10 Sekunden fest andrücken.

Mit einem Finger über die Ränder des Pflasters streichen, um eine gute Haftung zu gewährleisten.

Handhabung:

Siehe: Art und Dauer der Anwendung

Entsorgung:

Nach dem Gebrauch ist das Tradelia Pflaster zusammenzufalten (Klebfläche nach innen!)und mit dem Hausmüll zu entsorgen.

7. Name/Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Dr. August Wolff GmbH & Co. Arzneimittel

Sudbrackstr. 56, 33611 Bielefeld

Telefon: 0521 8808 05; Telefax: 0521 8808 334

Internet: www.wolff-arzneimittel.de; E-Mail: info@wolff-arzneimittel.de

8. Zulassungsnummer

Tradelia 25: 30330.00.00

Tradelia 50: 30330.01.00

Tradelia 100: 30330.02.00

9. Datum der Zulassung

Zulassung: 24.04.1996

Verlängerung: 21.02.2005

10. Stand der Information

Mai 2005

11. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig