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Tradelia Seven 50 Μg

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Fachinformation

Bezeichnung des Arzneimittels

Tradelia®seven 50 μg/24 Stunden, transdermales Pflaster

5,16 mg Estradiol-Hemihydrat pro transdermales Pflaster (50 g Estradiol/24 Stunden über 7 Tage).



Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Ein transdermales Pflaster enthält 5,16 mg Estradiol‑Hemihydrat, entsprechend 5,0 mg Estradiol/22,50 cm2, und gibt in 24 Stunden 50 µg Estradiol ab.

Sonstige Bestandteile:

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.



Darreichungsform

Transdermales Pflaster zur Anwendung auf der Haut.

Jedes Pflaster ist durchsichtig, farblos,leicht opak, hat eine ovale Form und wird von einer rechteckigen,durchsichtigen Schutzfolie bedeckt.



Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Estrogenmangelsymptomen für Frauen nach der Menopause mindestens 6 Monate nach ihrer letzten Menstruation.

Zur Behandlung von Frauen über 65 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.



4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Tradelia seven 50 μg/24 Stundenist ein Pflaster, das nur Estrogen enthält und einmal wöchentlich auf die Haut geklebt wird, um eine kontinuierliche Versorgung des Körpers mit Estradiol sicherzustellen. Daher ist jedes verwendete Pflaster nach 7 Tagen zu entfernen und durch ein neues zu ersetzen.

Tradelia seven steht in zwei Wirkstärken zur Verfügung, d. h. Tradelia seven 50 μg/24 Stunden und Tradelia seven 75 μg/24 Stunden.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Falls die Estrogenmangelerscheinungen nach ein- bis zweimonatiger Behandlung mit der niedrigen Anfangsdosis – einmal wöchentlich aufgebracht – nicht abgeklungen sind, kann eine höhere Dosierung verabreicht werden. Treten unerwünschte Effekte oder Symptome einer Überdosierung auf (z. B. Spannungsgefühl in der Brust und/oder Vaginalblutungen), sollte die Dosis reduziert werden.

Bei Frauen mit intaktem Uterus muss zusätzlich über einen Zeitraum von mindestens 12‑14 Tagen pro Monat/28‑Tage‑Zyklus ein für die Zugabe zu Estrogen zugelassenes Gestagen verabreicht werden, um der Entwicklung einer estrogenstimulierten Endometriumhyperplasie entgegenzuwirken (siehe Abschnitt 4.4).

Bei hysterektomierten Frauen wird der Zusatz eines Gestagens nicht empfohlen, außer in Fällen, in denen eine Endometriose diagnostiziert wurde.

Es stehen zwei Behandlungsschemata zur Wahl:

a) Zyklisch:Tradelia seven 50 μg/24 Stundenwird zyklisch mit einem behandlungsfreien Intervall angewendet, üblicherweise 21 Behandlungstage mit einer 7‑tägigen Behandlungspause. Das Gestagen wird im Allgemeinen über einen Zeitraum von 12‑14 Tagen je Zyklus hinzugegeben. In dieser Zeit kann es zu Abbruchblutungen kommen.

b) Kontinuierlich-sequenziell:Tradelia seven 50 μg/24 Stundenwird kontinuierlich angewendet. Das Gestagen wird im Allgemeinen zusätzlich über einen Zeitraum von 12‑14 Tagen (oder länger) je 28‑tägigem Zyklus sequenziell verabreicht. Die kontinuierlich-sequenzielle Behandlung kann empfohlen werden, wenn während des behandlungsfreien Zeitraums erneut ausgeprägte Estrogenmangelerscheinungen auftreten. Bei Absetzen des Gestagens kann es zu Abbruchblutungen kommen.

Bei Frauen, die gegenwärtig nicht mit Estrogen behandelt werden, kann die Behandlung mit Tradelia seven 50 μg/24 Stundenzu jedem gewünschten Zeitpunkt eingeleitet werden. Frauen, die zurzeit eine zyklische oder sequenzielle Estrogen/Gestagen-Therapie anwenden, sollten den laufenden Behandlungszyklus zu Ende führen, bevor die Behandlung mit Tradelia seven 50 μg/24 Stundenbegonnen wird. Der geeignete Zeitpunkt für den Beginn der Behandlung mit Tradelia seven 50 μg/24 Stundenwäre dann der erste Tag einer Abbruchblutung. Frauen, die bereits kontinuierlich eine kombinierte Estrogen/Gestagen-Therapie anwenden, können direkt auf Tradelia seven 50 μg/24 Stundenumgestellt werden.

Art der Anwendung

Tradelia seven 50 μg/24 Stundenwird an der Hüfte, einem oberen Gesäßquadranten, der Lendenregion oder am Bauch auf die Haut aufgebracht und ein fester Druck auf die gesamte Oberfläche sowie an den Rändern des Pflasters ausgeübt, um eine gute Haftung sicherzustellen.

Die Resorptionsfähigkeit der Haut bestimmt die Freisetzungsrate von Estradiol aus Tradelia seven 50 μg/24 Stunden. Die Applikation auf eine andere (höher gelegene) Hautregion als die genannten bevorzugten Regionen wird nicht empfohlen, da dies einen Einfluss auf die Freisetzung von Estradiol haben könnte.

Die Haut an der Applikationsstelle sollte sauber, trocken und fettfrei sein und keine Rötungen oder Reizerscheinungen aufweisen. Körperregionen, an denen die Haut Falten bildet oder die bei Bewegung Reibungen ausgesetzt sind, sind zu vermeiden.

Tradelia seven 50 μg/24 Stundendarf nicht auf die Brüste oder in ihrer Nähe appliziert werden.

Die Pflaster sollten nicht zweimal hintereinander auf dieselbe Hautstelle appliziert werden.

Bei korrekter Applikation haftet das Pflaster problemlos für den erforderlichen einwöchigen Zeitraum auf der Haut. Falls sich das Pflaster doch ablösen sollte, muss es für den Rest der einwöchigen Verabreichungsphase durch ein neues ersetzt werden. Anschließend wird das Pflaster wieder zum gewohnten Zeitpunkt gewechselt, um zum routinemäßigen Anwendungsschema zurückzukehren. Auf gleiche Weise sollte ein Pflaster, das nicht an dem dafür vorgesehenen Tag gewechselt wurde, sobald wie möglich ersetzt und anschließend am nächsten planmäßig dafür vorgesehenen Tag erneut gewechselt werden. Wird die Applikation eines neuen Pflasters zum gewohnten Zeitpunkt vergessen, kann sich die Wahrscheinlichkeit von Durchbruch- und Schmierblutungen erhöhen.

Bei korrekter Applikation des Pflasters kann die Patientin baden oder duschen. Nach einem sehr heißen Bad oder einem Saunabesuch kann sich das Pflaster jedoch ablösen. In diesem Fall ist es (wie oben beschrieben) durch ein neues zu ersetzen. Saunabesuche sollten nach Möglichkeit an Tagen erfolgen, an denen ein Pflasterwechsel ohnehin vorgesehen ist.



4.3 Gegenanzeigen


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Es gibt nur begrenzt Hinweise darauf, dass eine HRT zur Behandlung einer vorzeitigen Menopause Risiken birgt. Jedenfalls scheint das Verhältnis aus Nutzen und Risiko dank des niedrigen Levels absoluter Risiken bei jüngeren Frauen günstiger auszufallen als bei älteren.

Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Gegenanzeigen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich geeigneter bildgebender Verfahren, wie z. B. Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern:

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitutionstherapie mit Tradelia seven 50 μg/24 Stunden auftritt bzw. sich verschlechtert:

  • Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose

  • Risikofaktoren für thrombembolische Erkrankungen (siehe unten)

  • Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumore, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades

  • Hypertonie

  • Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom)

  • Diabetes mellitus mit oder ohne Gefäßbeteiligung

  • Cholelithiasis

  • Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen

  • Systemischer Lupus erythematodes

  • Endometriumhyperplasie in der Anamnese (siehe unten)

  • Epilepsie

  • Asthma

  • Otosklerose

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Therapie ist bei Feststellung einer Gegenanzeige sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

  • Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion

  • Signifikanter Anstieg des Blutdrucks

  • Erstmaliges Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen

  • Schwangerschaft

Endometriumhyperplasie

  • Das Risiko von Endometriumhyperplasie und –karzinom für Frauen mit intaktem Uterus ist bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie erhöht. Der ermittelte Anstieg des Risikos eines endometrialen Karzinoms bei Patientinnen, die allein mit Estrogenen behandelt werden, liegt um das 2- bis 12-fache höher als bei Nicht-Anwenderinnen in Abhängigkeit von Therapiedauer und Estrogendosis (siehe Abschnitt 4.8). Auch nach Therapieende bleibt das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht.

  • Nicht-hysterektomierte Frauen werden vor dem erhöhten Risiko einer Estrogenmonotherapie bewahrt durch die zusätzliche Gabe von Progestagen für mindestens 12 Tage pro Zyklus oder kontinuierlich als Estrogen-Progestagen-Kombinationstherapie.

  • Bei Pflastern, die mehr als 50 μg/Tag Estradiol abgeben, wurde die endometriale Sicherheit der Zugabe von Gestagenen nicht untersucht.

  • Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, muss die Ursache unter Umständen durch eine Biopsie des Endometriums ermittelt werden, um eine maligne Erkrankung des Endometriums auszuschließen.

  • Eine ungehinderte Estrogenstimulation kann zu einer prämalignen oder malignen Transformation residualer Endometrioseherde führen. Daher sollte in Betracht gezogen werden, in den Fällen ein Gestagen zusätzlich zur Estrogensubstitutionstherapie zu geben, in denen auf Grund einer Endometriose eine Hysterektomie vorgenommen wurde und bei denen eine residuale Endometriose vorliegt.

Brustkrebs

Alles lässt darauf schließen, dass es ein erhöhtes Risiko für Brustkrebs bei Frauen gibt, die eine Estrogen-Progestagen Kombination anwenden; möglicherweise auch bei einer Estrogen-Monotherapie, in Abhängigkeit von der Dauer der HRT.

Estrogen-Progestagen Kombinationstherapie

In einer randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie, der Women's Health Initiative (WHI)-Studie (im Folgenden WHI-Kombi-Studie) und in epidemiologischen Studien wurde bei Frauen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Gestagen-Kombinationen eingenommen hatten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko nach etwa 3 Jahren festgestellt (siehe Abschnitt 4.8).

Estrogen-Monotherapie

Die WHI-Studie zeigte keinen Anstieg des Brustkrebs-Risikos bei hysterektomierten Frauen, die eine Estrogen-Monotherapie anwenden. Anwendungsbeobachtungen zeigten meistens ein leicht erhöhtes Brustkrebsrisiko, das erheblich niedriger war als das entsprechende Risiko bei Anwendung von Estrogen-Progestagen-Kombinationen (siehe Abschnitt 4.8).

Es zeigt sich ein erhöhtes Risiko nach einigen Anwendungsjahren, das aber einige (spätestens fünf) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das Grundrisiko zurückkehrt.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Die Langzeitanwendung (mindestens 5‑10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur HRT ist mit einem leicht erhöhten Ovarialkarzinomrisiko verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Einige Studien einschließlich der WHI-Studie deuteten darauf hin, dass die Langzeitanwendung von Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimitteln zur HRT ein ähnliches oder etwas kleineres Risiko mit sich bringt (siehe Abschnitt 4.8).

Venöse Thrombembolie

Eine HRT ist mit einem 1,3- bis 3-fach erhöhten relativen Risiko für venöse Thrombembolien (VTE) verbunden, v. a. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

  • Patientinnen mit VTE in der Vorgeschichte oder bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen. Bei diesen Patientinnen ist daher eine HRT kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

  • Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Anwendung von Estrogenen, ein fortgeschrittenes Alter, größere Operationen, eine längere Immobilisierung , ein erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m2), die Zeit der Schwangerschaft und des Wochenbetts, ein systemischer Lupus erythematodes (SLE) sowie Krebs. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

  • Bei Patientinnen unter HRT müssen, wie bei allen postoperativen Patienten, die prophylaktischen Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach einer Operation äußerst genau eingehalten werden. Wenn nach einer vorgesehenen Operation mit einer längeren Immobilisierung zu rechnen ist, sollte erwogen werden, ob eine zeitweilige Unterbrechung der HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff möglich ist. Die Behandlung sollte ggf. erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

  • Frauen, anamnestisch ohne VTE, aber mit einem Verwandten (ersten Grades) mit Thrombose in jungen Jahren, sollte ein Screening empfohlen werden nach sorgfältiger Beratung hinsichtlich der Grenzen einer solchen Untersuchung (mit einem Screening wird nur ein Teil der thrombophilischen Störungen identifiziert). Sollte eine thrombophilische Störung identifiziert werden, bei gleichzeitigem Vorliegen einer Thrombose in der Familie oder sollte die Störung schwerwiegend sein (z. B. Antithrombin-, Protein S- oder Protein C-Mangel), sollte Tradelia seven 50 μg/24 Stunden nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden .

  • Bei Frauen, die bereits mit Antikoagulanzien behandelt werden, müssen Nutzen und Risiko einer HRT sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

  • Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thrombembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit (KHK)

Aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien gibt es keine Hinweise auf einen kardiovaskulären Nutzen einer kombinierten Estrogen-Progestagen- oder einer Estrogen-Mono-Therapie.

Kombinierte Estrogen-Progestagen-Therapie
Das relative Risiko, an einer KHK zu erkranken bei kombinierter Estrogen-Progestagen-Therapie, ist leicht erhöht. Da das absolute Grundrisiko einer KHK stark vom Lebensalter abhängt, ist die Anzahl zusätzlicher KHK-Erkrankungen durch Estrogen-Progestagen-Anwendung bei gesunden Frauen nahe der Menopause sehr gering. Es steigt dagegen mit fortschreitendem Alter.

Estrogen-Monotherapie
Randomisierte kontrollierte Studien zeigten kein erhöhtes KHK-Risiko bei hysterektomierten Frauen, die mit einer Estrogen-Monotherapie behandelt wurden.

Ischämischer Insult

Sowohl eine kombinierte Estrogen-Progestagen- als auch eine Estrogen-Monotherapie sind mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko eines ischämischen Insultes verbunden. Das relative Risiko ändert sich nicht mit dem Lebensalter oder im Zeitraum nach der Menopause. Allerdings, da das Grundrisiko eines ischämischen Insultes stark altersabhängig ist, steigt das Gesamtrisiko eines ischämischen Insultes bei Frauen, die mit einer HRT behandelt werden mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Erkrankungszusammenhänge

  • Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden.

  • Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer Estrogen- oder Hormonsubstitutionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.

  • Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des im Blut zirkulierenden Gesamtschilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4‑Spiegels (mittels Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3‑Spiegels (mittels Radioimmunassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3-Konzentrationen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, Alpha‑1‑Antitrypsin, Coeruloplasmin).

  • Eine HRT verbessert die kognitiven Fähigkeiten nicht. Es gibt dagegen Hinweise auf ein erhöhtes Risiko einer wahrscheinlichen Demenz bei Frauen, die mit einer kontinuierlich kombinierten HRT nach dem 65. Lebensjahr beginnen.



4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Metabolismus der Estrogene [und Gestagene] kann durch die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen verstärkt werden, die Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom-P450-Enzyme, induzieren; zu diesen Wirkstoffen gehören Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).

Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewandt werden, enzyminduzierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind.

Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können die Metabolisierung der Estrogene induzieren.

Bei der transdermalen Anwendung wird der First-Pass-Effekt in der Leber umgangen, so dass transdermal applizierte Estrogene möglicherweise weniger stark durch Enzyminduktoren beeinträchtigt werden als orale Hormone.

Klinisch kann ein erhöhter Estrogen- und Gestagenmetabolismus zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.



4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tradelia seven 50 μg/24 Stundenist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der Behandlung mit Tradelia seven 50 μg/24 Stundenzur Schwangerschaft kommt, muss die Behandlung sofort abgesetzt werden.

Die Ergebnisse der meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten fetalen Exposition gegenüber Estrogenen relevant sind, lassen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen erkennen.

Stillzeit

Tradelia seven 50 μg/24 Stundenist in der Stillzeit nicht indiziert.



4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.



4.8 Nebenwirkungen

In klinischen Studien sind mehr als 700 Patientinnen mit dem Arzneimttel behandelt worden. Bei etwa 10 bis 17 % der mit Tradelia seven behandelten Patientinnen kam es in klinischen Studien zu systemischen Nebenwirkungen, die leicht und vorübergehend waren. Über Empfindlichkeit der Brust wurde bei 20 bis 35 % der Patientinnen berichtet. Lokale Reaktionen an der Applikationsstelle, meist in Form eines geringgradigen Erythems mit oder ohne Pruritus, traten bei 10 bis 25 % der Patientinnen auf.



Ernstzunehmende unerwünschte Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit einer Hormonsubstitutionstherapie auftreten, werden auch in Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ erwähnt..

Die unten stehende Tabelle zeigt geordnet nach den MedDRA Organsystemklassen (MedDRA SOCs) die Nebenwirkungen an, die bei der Anwendung von Hormonersatztherapien (HRT) beobachtet wurden..

Organsystemklassen

Häufig,

(1/100 <1/10)

Gelegentlich,

(1/1000 <1/100)

Selten,

(1/10000 <1/1000)

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gewichtszunahme oder -abnahme

Psychiatrische Erkrankungen

Depressive Verstimmung

Angstzustände

Libidozunahme oder -abnahme

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

Schwindelgefühl

Migräne

Augenerkrankungen

Sehstörungen

Unverträglichkeit von Kontaktlinsen

Herzerkrankungen

Herzklopfen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Bauchkrämpfe, Übelkeit

Dyspepsie

Meteorismus, Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Exanthem, Juckreiz

Erythema nodosum, Urtikaria

Hirsutismus, Akne

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskelkrämpfe

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Uterine und vaginale Blutungen einschließlich Schmierblutung

Brustschmerzen, Schmerzempfind-lichkeit der Brust

Dysmenorrhö,

vaginaler Ausfluss,

Prämenstruelles Syndrom,

Vergrößerung der Brust

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Ödeme

Müdigkeit

Um eine bestimmte Nebenwirkung und ihre Begleiterscheinungen zu beschreiben, wird die zutreffendste MedDRA-Kategorie vewendet..





Brustkrebsrisiko


.

Million Women Study (MWS) – Voraussichtlicheszusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Behandlung

Altersgrup-pe (Jahre)

Zusätzliche Fälle pro 1000 niemals mit einer HRT behan-delter Frauen über einen Beobachtungs-zeitraum v. 5 Jahren*

Risiko Ratio#

Zusätzliche Fälle pro 1000 mit HRT behandelter Frauen über einen Beobachtungszeitraum von
5 Jahren (95%CI)

Oestrogen-Monotherapie

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

Kombinierte Estrogen-Progestagen-Therapie

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

*2 basierend auf der Grund-Inzidenz in Industrieländern.

#Gesamtrisiko Ratio. Die Risiko Ratio ist nicht konstant, sondern steigt mit der Dauer der
Anwendung an.

Anmerkung: Da die Grund Inzidenz von Brustkrebs je nach EU-Land variiert, variiert die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebs-Fälle in der EU proportional dazu.

US WHI Studie – zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Behandlung

Altersgrup-pe (Jahre)

Inzidenz pro 1000 Frauen unter Placebo innerhalb von 5 Jahren

Risko Ratio & 95%CI

Zusätzliche Fälle pro 1000 Frauen unter HRT Behandlung innerhalb von 5 Jahren (95%CI)

CEE Estrogen-Monotherapie

50-79

21

0,8 (0,7 – 1,0)

-4 (-6 – 0)*3

CEE+MPA Estrogen & Progestagen§

50-79

17

1,2 (1,0 – 1,5)

+4 (0 – 9)

*3 WHI Studie mit Frauen ohne Uterus, welche kein erhöhtes Brustkrebsrisiko aufwiesen.

§ Als die Analyse noch beschränkt war auf Frauen, die vor der Studie noch nicht mit einer HRT behandelt worden waren, zeigte sich noch kein erhöhtes Risiko während der ersten 5 Jahre der Behandlung; nach Ablauf von 5 Jahren war das Risiko höher als bei Unbehandelten.



Risiko eines Endometriumkarzinoms



Frauen mit Uterus nach der Menopause

Bei Frauen mit Uterus, die keine HRT erhalten, liegt das Risiko eines Endometriumkarzinoms bei 5 von 1000 Frauen.

Bei Frauen mit einem Uterus wird die Anwendung einer HRT als Estrogen-Monotherapie nicht empfohlen, weil sie das Risiko eines Endometriumkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In Abhängigkeit von Dauer der Estrogen-Monotherapie und der Estrogen-Dosis variiert die Risikoerhöhung für ein Endometriumkarzinom nach epidemiologischen Studien zwischen 5 und 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen je 1000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.


Die Kombination eines Progestagens zu einer Estrogen-Monotherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann diesem erhöhten Risiko vorbeugen. Nach der Million Women Study (MWS) erhöht eine HRT in Form einer Kombinationstherapie (sequentiell oder kontinuierlich) über 5 Jahre Behandlungsdauer das Risiko eines Endometriumkarzinoms nicht (RR ist 1,0 (0,8-1,2)).


Ovarialkarzinom


Eine Langzeitanwendung einer Estrogen-Monotherapie und einer kombinierten Estrogen-Progestagen-Gabe zur HRT wird mit einem leicht erhöhten Risiko eines Ovarialkarzinoms in Verbindung gebracht. In der Million Women Study ergab sich in 5 Jahren HRT-Behandlung 1 zusätzlicher Fall pro 2500 Anwendern.


Risiko einer venösen Thrombembolie


Eine HRT ist mit einem 1,3- bis 3-fach-erhöhten relativen Risiko für venöse Thrombembolien (VTE) verbunden, v. a. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später (siehe Kapitel 4.4). Die Ergebnisse der WHI-Studien werden im folgenden dargestellt:


WHI-Studien – Zusätzliches Risiko einer VTE über einen Behandlungszeitraum von 5 Jahren

Altersgrup-
pe (Jahre)

Inzidenz pro 1000 Frauen unter Placebo innerhalb von 5 Jahren

Risiko Ratio &
95%CI

Zusätzliche Fälle pro 1000 Frauen unter HRT-Behandlung

Orale Estrogen-Monotherapie*4

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3 – 10)

Orale kombinierte Estrogen-Progestagen-Therapie

50-59

4

2,3 (1,2 – 4,3)

5 (1 - 13)

* 4 Studie an Frauen ohne Uterus


Risiko einer koronaren Herzkrankheit

Bei Patienten über 60 Jahre, die mit einer kombinierten Estrogen-Progestagen-HRT behandelt werden, ist das Risiko einer koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Kapitel 4.4).


Risiko eines ischaemischen Insultes



WHI-Kombi-Studie - zusätzliches Risiko eines ischämischen Insultes*5 über einen Behandlungszeitraum von 5 Jahren

Altersgrup-
pe (Jahre)

Inzidenz pro 1000 Frauen unter Placebo innerhalb von 5 Jahren

Risiko Ratio &
95%CI

Zusätzliche Fälle pro 1000 Frauen unter HRT-Behandlung

50-59

8

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

* 5 Zwischen ischämischem und hämorrhagischem Insult wurde keine Differenzierung gemacht.




Weitere Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit einer Estrogen/Progestagen-Behandlung berichtet wurden:



4.9 Überdosierung

In Fällen einer versehentlichen Einnahme eines Mehrfachen der täglichen Dosis haben Toxizitätsstudien keinen Hinweis auf akute unerwünschte Nebenwirkungen erbracht.

Eine Überdosierung bei transdermaler Applikation ist unwahrscheinlich. Übelkeit, Erbrechen und Abbruchblutungen könnten bei einigen Frauen auftreten. Es gibt kein spezifisches Antidot. Die Behandlung sollte symptomatisch ausgerichtet sein. Das bzw. die Pflaster sollten entfernt werden.



PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Estrogene (Urogenitalsystem und Sexualhormone).

ATC-Code: G03CA03

Der Wirkstoff, synthetisches 17β-Estradiol, ist chemisch und biologisch mit dem endogenen humanen Estradiol identisch. Es substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei menopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.

Informationen aus klinischen Prüfungen

Eine Linderung der Wechseljahresbeschwerden wurde innerhalb der ersten wenigen Wochen der Behandlung erreicht.



5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die durchschnittliche Halbwertszeit von Estradiol im Plasma beträgt etwa eine Stunde. Die Plasma-Clearance liegt bei 650‑900 Liter/Tag/m2. Estradiol wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert; die wichtigsten Metaboliten sind Estriol, Estron und deren Konjugate (Glucuronide, Sulfate), die wesentlich weniger wirksam sind als Estradiol. Die Metaboliten von Estradiol werden vorwiegend über die Nieren in Form von Glucuroniden und Sulfaten ausgeschieden und aufgrund eines enterohepatischen Kreislaufs auch in den Fäzes gefunden.

Nach Applikation von Tradelia seven 50 μg/24 Stundenauf die Haut wird Estradiol aus der arzneistoffhaltigen adhäsiven Matrix durch die Haut freigesetzt und erreicht unter Umgehung des First-Pass-Metabolismus in der Leber direkt den systemischen Kreislauf. Infolgedessen kehrt das Estradiol/Estron-Verhältnis im Plasma, das nach der Menopause und im Verlauf einer oralen Estrogensubstitutionstherapie auf Werte unter 1 fällt, bei transdermaler Estradiol-Verabreichung auf das prämenopausale Niveau (etwa 1) zurück.

Die nominelle tägliche Freisetzungsrate von Tradelia seven 50 µg/24 Stunden in vivobeträgt 50 μg Estradiol; die Pflaster sind über einen Zeitraum von einer Woche aktiv. Diese Freisetzungsrate führt zu physiologischen Estradiol-Konzentrationen im Serum, d. h. in einen Bereich, der prämenopausal während der frühen Follikelphase gemessen wird. Diese Konzentrationen bleiben während des gesamten Zeitraums der Pflasterapplikation bestehen.

Physiologische Estradiol-Konzentrationen werden bei postmenopausalen Frauen 6 Stunden nach Applikation von Tradelia seven 50 µg/24 Stunden erreicht; nach 12 Stunden sind mittlere Konzentrationen von über 257 pmol/l festzustellen.

Nach wiederholter Applikation von Tradelia seven 50 µg/24 Stunden Pflastern in wöchentlichen Abständen wurden mittlere maximale Estradiol-Konzentrationen im Serum von 286 pmol/l im Steady state erreicht. Die Estradiol-Konzentrationen im Serum blieben während des gesamten 7‑tägigen Applikationszeitraums innerhalb des bei prämenopausalen Frauen anzutreffenden physiologischen Bereichs und fielen innerhalb von 12 bis 24 Stunden nach Entfernung des Pflasters auf die Ausgangswerte zurück.

Die Estradiol-Konzentration unter Steady-state-Bedingungen betrug durchschnittlich 180 pmol/l. Die Cminvon Estradiol lag im Steady state bei 106 pmol/l.



5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle Studien mit Estradiol zeigten die erwarteten estrogenen Effekte. Es liegen keine weiteren relevanten präklinischen Daten vor, welche die in anderen Abschnitten dieser Fachinformation enthaltenen Informationen noch ergänzen würden.

Studien zur lokalen Verträglichkeit an Kaninchen haben die gute Hautverträglichkeit des transdermalen Pflasters nach einmaliger und wiederholter Applikation belegt. Das Pflaster zeigte bei Meerschweinchen keinerlei Sensibilisierungspotenzial.



PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Klebstoffmatrix:
Poly[(2-ethyl­hexyl)acrylat-co-methylacrylat-co-acrylsäure-co-(2,3-epoxypropyl)methacrylat] (61,5:33:5,5:0,02), Poly[(2-ethylhexyl)acrylat-co-vinylacetat-co-(2-hydroxy­ethyl)acrylat-co-(2,3-epoxypropyl)methacrylat] (67:28:5:0,15).
Rückfolie:
Poly(ethylenterephthalat).



6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.



6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.



6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 ºC lagern.

Tradelia seven 50 μg/24 Stundensollte in einem intakten Beutel aufbewahrt werden.



6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Tradelia seven 50 μg/24 Stunden ist in einer Schachtel mit jeweils 4 oder 12 transdermalen Pflastern verpackt, die einzeln in 4‑lagigen Schutzbeuteln versiegelt sind. Die vier Lagen des Schutzbeutels bestehen aus Surlyn, einem hitzeversiegelbaren Material (innere Lage), Aluminiumfolie, Polyethylen und Papier (äußere Lage).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.



6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Den Beutel an der Einkerbung aufreißen (keine Schere verwenden, um eine Beschädigung des Pflasters zu vermeiden) und das Pflaster entnehmen. Das Pflaster zwischen Daumen und Zeigefinger an der Ecke der Abreißmarkierung halten. Die Schutzfolie mit der anderen Hand abziehen und entsorgen.

Die Klebeseite des Pflasters nicht berühren. Das Pflaster auf die Haut aufbringen, wobei der noch von der Schutzfolie bedeckte Teil zwischen Daumen und Zeigefinger gehalten wird. Den verbleibenden Teil der Schutzfolie abziehen und die gesamte Oberfläche des Pflasters etwa 10 Sekunden lang fest andrücken. Mit einem Finger über die Ränder des Pflaster streichen, um eine gute Haftung zu gewährleisten.

Nach Gebrauch sollte das Pflaster mit der Klebeseite nach innen zusammengefaltet und entsorgt werden.



Inhaber der Zulassung

Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel

Sudbrackstrasse 56, 33611 Bielefeld, Germany

Telefon: 0521 8808 05; Telefax: 0521 8808 334

E-Mail: info@wolff-arzneimittel.de



Zulassungsnummer

46075.01.00 (Tradelia seven 50 µg/24 Stunden)



Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

26.10.1999/30.06.2004



Stand der Information

Mai 2013





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