Tramabian 37,5 Mg/325 Mg Filmtabletten

Document: 31.08.2016 Fachinformation (deutsch) change

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tramabian 37,5 mg/325 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 37,5 mg Tramadolhydrochlorid entsprechend 32,94 mg Tramadol und 325 mg Paracetamol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Gelb-braune, ovale, leicht bikonvexe Tabletten.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Tramabian ist angezeigt zur symptomatischen Behandlung von mäßig starken bis starken Schmerzzuständen.

Die Einnahme von Tramabian sollte auf Patienten beschränkt werden, deren mäßig starke bis starke Schmerzen eine Behandlung mit einer Kombination von Tramadol und Paracetamol erfordern (siehe auch Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche (12 Jahre und älter)

Die Dosierung sollte individuell an die Stärke der Schmerzen und das Schmerzempfinden des Patienten angepasst werden. Im Allgemeinen sollte die niedrigste wirksame Dosis die eine Analgesie ermöglicht, gewählt werden.

Eine Initialdosis von 2 Filmtabletten Tramabian wird empfohlen. Nach Bedarf können weitere Dosen eingenommen werden, wobei 8 Filmtabletten (entsprechend 300 mg Tramadolhydrochlorid und 2600 mg Paracetamol) pro Tag nicht überschritten werden dürfen.

Ein Dosierungsintervall von 6 Stunden darf nicht unterschritten werden.

Tramabian sollte unter keinen Umständen länger als therapeutisch unbedingt notwendig eingenommen werden (siehe auch Abschnitt 4.4.). Wenn aufgrund der Art und Schwere der Erkrankung eine wiederholte oder länger dauernde Behandlung mit Tramabian erforderlich ist, sollte eine sorgfältige und regelmäßige Überprüfung erfolgen (wenn möglich mit dem Einlegen von Anwendungspausen), ob und inwieweit eine Weiterbehandlung erforderlich ist.

Kinder

Wirksamkeit und Sicherheit bei der Einnahme von Tramabian sind für Kinder unter 12 Jahren nicht belegt worden. Eine Behandlung wird für Kinder unter 12 Jahren daher nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Eine Anpassung der Dosierung bei Patienten bis zu 75 Jahren ohne klinisch manifeste Leber- oder Niereninsuffizienz ist im Allgemeinen nicht notwendig. Bei älteren Patienten über 75 Jahren kann die Elimination verlängert sein. Daher kann, wenn notwendig, das Dosierungsintervall entsprechend den Bedürfnissen des Patienten verlängert werden.

Niereninsuffizienz/Dialyse

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist die Elimination von Tramadol verzögert. Bei diesen Patienten sollte eine Verlängerung des Dosierungsintervalls entsprechend den Bedürfnissen des Patienten sorgfältig erwogen werden.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist die Elimination von Tramadol verzögert. Bei diesen Patienten sollte eine Verlängerung des Dosierungsintervalls entsprechend den Bedürfnissen des Patienten sorgfältig erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Da das Arzneimittel Paracetamol enthält, darf Tramabian bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Tabletten müssen im Ganzen mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Sie dürfen nicht zerkleinert oder zerkaut werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Akute Vergiftungen mit Alkohol, Schlafmitteln, zentral wirkenden Analgetika, Opioiden oder Psychopharmaka.

Tramabian darf nicht angewendet werden bei Patienten, die Monoaminooxidase-Hemmer erhalten oder innerhalb der vergangenen 2 Wochen erhalten haben (siehe Abschnitt 4.5). Schwerwiegende Leberfunktionsstörungen.

Therapeutisch nicht kontrollierte Epilepsie (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

- Für Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre darf die Maximaldosis von 8 Filmtabletten Tramabian nicht überschritten werden. Um eine versehentliche Überdosierung zu vermeiden, sollten die Patienten vom Arzt darauf hingewiesen werden, die empfohlene Dosis nicht zu überschreiten und ohne ärztlichen Rat auf die gleichzeitige Einnahme jeglicher Arzneimittel zu verzichten, die Paracetamol (auch frei verkäuflich) oder Tramadolhydrochlorid enthalten.

- Bei schwerwiegender renaler Insuffizienz (Kreatin-Clearance < 10 ml/min) wird Tramabian nicht empfohlen.

- Bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstörung sollte Tramabian nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit nicht-zirrhotischer alkoholgeschädigter Leber ist die Gefahr einer Paracetamol-Überdosierung erhöht. Bei mäßig schweren Störungen sollte eine Verlängerung des Dosierungsintervalls sorgfältig erwogen werden.

- Bei schwerwiegender respiratorischer Insuffizienz wird Tramabian nicht empfohlen.

- Tramadol eignet sich nicht zur Substitutionsbehandlung bei Patienten mit einer Opioidabhängigkeit. Obwohl Tramadol ein Opioid-Agonist ist, können damit die Morphin-Entzugssymptome nicht unterdrückt werden.

- Über Krampfanfälle wurde bei Patienten mit entsprechender Prädisposition berichtet, sowie bei Patienten, die mit die Krampfschwelle senkenden Arzneimitteln behandelt wurden, insbesondere mit selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren, trizyklischen Antidepressiva, Antipsychotika, zentral wirksamen Analgetika oder Lokalanästhetika. Patienten, deren Epilepsie medikamentös kontrolliert ist, oder Patienten, die zu Krampfanfällen neigen, sollten nur in zwingenden Ausnahmefällen mit Tramabian behandelt werden. Über Krampfanfälle bei Patienten, die Tramadol in empfohlener Dosierung erhielten, wurde berichtet. Das Risiko erhöht sich, wenn Tramadol in Dosen angewendet wird, die über der empfohlenen Höchstdosis liegen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Auch unter therapeutischen Dosierungen kann eine Toleranzentwicklung und eine physische und/oder psychische Abhängigkeit auftreten. Die klinische Notwendigkeit einer analgetischen Behandlung sollte regelmäßig überprüft werden (siehe 4.2). Bei Opioid-abhängigen Patienten und bei Patienten, die bereits früher Arzneimittel missbraucht haben oder von Arzneimitteln abhängig gewesen sind, sollte eine Behandlung nur für kurze Zeit und unter medizinischer Beobachtung durchgeführt werden.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Tramabian ist bei Patienten mit folgenden Zuständen/Erkrankungen angezeigt: Schädeltrauma, Prädisposition zu Krampfanfällen, Gallenwegsstörungen, Schockzustand, bei verändertem Bewusstseinszustand unbekannter Ursache, bei zentraler oder peripherer Beeinträchtigung der Atemfunktion oder bei erhöhtem intrakraniellen Druck.

Eine Überdosierung von Paracetamol kann bei manchen Patienten hepatotoxisch wirken.

Auch unter therapeutischen Dosierungen und bei kurzzeitiger Anwendung können Entzugssymptome, die denen eines Opiatentzugs ähneln, auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Entzugssymptome können vermieden werden, wenn die Therapie am Behandlungsende, v.a. nach einer Langzeitbehandlung, ausgeschlichen wird.

Selten wurde über Fälle von Abhängigkeit und Missbrauch berichtet (siehe Abschnitt 4.8.).

In einer Studie wurde darüber berichtet, dass Tramadol während einer Allgemeinanästhesie mit Enfluran und Distickstoffoxid zu verstärkter intra-operativer Rückerinnerung geführt hat. Bis weitere Daten verfügbar sind, sollte die Anwendung von Tramadol während einer flachen Anästhesie vermieden werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindiziert ist die gleichzeitige Behandlung mit:

- Nicht selektiven MAO-Hemmern

Risiko des Auftretens eines Serotonin-Syndroms: Diarrhoe, Tachykardie, Schweißausbrüche, Zittern, Verwirrtheit, sogar Koma.

- Selektiven MAO-A-Hemmern

Aufgrund der Erfahrung mit nicht-selektiven MAO-Hemmern:

Risiko des Auftretens eines Serotonin-Syndroms: Diarrhoe, Tachykardie, Schweißausbrüche, Zittern, Verwirrtheit, sogar Koma.

- Selektiven MAO-B-Hemmern

Zentrale Erregungssymptome, die an ein Serotonin-Syndrom erinnern: Diarrhoe, Tachykardie, Schweißausbrüche, Zittern, Verwirrtheit, sogar Koma.

Eine Behandlung mit Tramadol sollte erst 2 Wochen nach Absetzen einer Behandlung mit MAO-Hemmern erfolgen.

Nicht empfohlen wird die gleichzeitige Anwendung von:

- Alkohol

Alkohol verstärkt die sedierende Wirkung von Opioid-Analgetika. Das Reaktionsvermögen und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Machinen kann dadurch beeinträchtigt werden. Der Konsum von alkoholischen Getränken und die Einnahme von alkoholhaltigen Arzneimitteln muss vermieden werden.

- Carbamazepin und andere Enzyminduktoren

Durch erniedrigte Plasmaspiegel von Tramadol entsteht ein Risiko verringerter Wirksamkeit und kürzerer Wirkungsdauer.

- Opioid-Agonisten/-Antagonisten (Buprenorphin, Nalbuphin, Pentazocin)

Abschwächung der analgetischen Wirkung aufgrund kompetitiver Rezeptorblockade mit dem Risiko des Auftretens eines Entzugssyndroms.

Begleitmedikationen, die berücksichtigt werden müssen:

- Tramadol kann Krämpfe induzieren und das Potential von selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Inhibitoren (SNRIs), trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika und anderen Krampfschwelle senkenden Arzneimitteln (wie Bupropion, Mirtazapin, Tetrahydrocannabinol) Krämpfe auszulösen, erhöhen.

- Gleichzeitige therapeutische Verwendung von Tramadol und serotonergen Arzneimitteln wie selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Inhibitoren (SNRIs), MAO-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.3), trizyklischen Antidepressiva und Mirtazapin kann Serotonin-Toxizität verursachen. Anzeichen eines Serotonin-Syndroms sind:

- Spontaner Klonus

- Induzierbarer oder okulärer Klonus mit Agitation oder Diaphorese

- Zittern und Hyperreflexie

- Hypertonie und eine Körpertemperatur > 38°C und induzierbarer oder okulärer Klonus.

Das Absetzen serotonerger Arzneimittel führt im Allgemeinen zu einer schnellen Zustandsverbesserung. Die Behandlung hängt von der Art und Schwere der Symptome ab.

- Andere Opioid-Derivate (einschließlich Antitussiva und Substitutionsbehandlungen), Benzodiazepine und Barbiturate: erhöhtes Risiko einer Atemdepression, die im Falle einer Überdosierung letal sein kann.

- Andere zentral dämpfende Arzneimittel, wie z. B. andere Opioid-Derivate (einschließlich Antitussiva und Substitutionsbehandlungen), Barbiturate, Benzodiazepine, andere Anxiolytika, Schlafmittel, sedativ wirkende Antidepressiva, sedativ wirkende Antihistaminika, Neuroleptika, zentral wirkende Antihypertensiva,Thalidomid und Baclofen. Diese Arzneimittel können die zentrale Dämpfung verstärken. Das Reaktionsvermögen und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Sraßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen können beeinträchtigt werden.

- Aufgrund von Berichten über erhöhte INR mit schweren Blutungen und Ekchymosen bei einigen Patienten ist bei gleichzeitiger Anwendung von Tramabian und CumarinDerivaten (z. B. Warfarin) Vorsicht geboten.

- Andere CYP3A4-hemmende Substanzen, wie z. B. Ketoconazol und Erythromycin können sowohl den Metabolismus von Tramadol (N-Demethylierung) als wahrschienlich auch den des aktiven O-demethylierten Metaboliten hemmen. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht untersucht worden.

- In einer begrenzten Anzahl von Studien wurde beobachtet, dass die prä- oder postoperative Anwendung des antiemetischen 5-HT3 Antagonisten Ondansetron den Bedarf an Tramadol bei Patienten mit postoperativem Schmerz erhöht.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Da es sich bei Tramabian um eine fixe Kombination von Wirkstoffen handelt, die Tramadol enthält, sollte dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Angaben zu Paracetamol:

Epidemiologische Studien haben keine ungünstigen Wirkungen von Paracetamol in empfohlener Dosierung auf die Schwangerschaft beim Menschen aufgezeigt.

Angaben zu Tramadol:

Tramadol sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da nicht genügend Daten vorliegen, um die Sicherheit von Tramadol bei Schwangeren zu beurteilen. Tramadol beeinflusst - vor oder während der Geburt gegeben - die Kontraktionsfähigkeit des Uterus nicht. Beim Neugeborenen kann es zu - in der Regel klinisch nicht relevanten - Veränderungen der Atemfrequenz führen. Eine Langzeitbehandlung während der Schwangerschaft kann, aufgrund eines Gewöhnungseffektes, nach der Geburt zu Entzugssymptomen beim Neugeborenen führen.

Stillzeit

Da es sich bei Tramabian um eine fixe Kombination von Wirkstoffen handelt, die Tramadol enthält, sollte dieses Arzneimittel nicht mehr als einmal während der Stillzeit eingenommen werden, andernfalls sollte das Stillen während der Behandlung mit Tramadol unterbrochen werden.

Angaben zu Paracetamol:

Paracetamol wird in die Muttermilch ausgeschieden, jedoch nicht in klinisch bedeutsamer Menge. Die publizierten Literaturdaten sprechen nicht für eine Kontraindikation von Paracetamol bei stillenden Müttern, wenn das Arzneimittel Paracetamol als einzigen Wirkstoff enthält.

Angaben zu Tramadol:

Etwa 0,1% der mütterlichen Tramadol-Dosis wird in die Muttermilch ausgeschieden. In der Zeit unmittelbar nach der Geburt nimmt ein gestillter Säugling bei einer oralen mütterlichen Tramadol-Dosis von bis zu 400 mg im Mittel 3 % der mütterlichen gewichtsbezogenen Dosis auf. Aus diesem Grund sollte Tramadol in der Stillzeit nicht eingenommen oder das Stillen während einer Behandlung mit Tramadol unterbrochen werden. Bei einmaliger Anwendung von Tramadol ist eine Unterbrechung des Stillens in der Regel nicht erforderlich.

Fertilität

Die Überwachung nach Markteinführung deutet nicht auf einen Effekt von Tramadol auf die Fertilität hin.

Studien an Tieren haben keinen Effekt von Tramadol auf die Fertilität gezeigt. Es wurden keine Fertilitätsstudien mit der Kombination von Tramadol und Paracetamol durchgeführt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Tramadolhydrochlorid kann Schwindel und Schläfrigeit verursachen, was durch Alkohol oder andere zentral dämpfende Arzneimittel verstärkt werden kann. Betroffene Patienten sollten nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen die während der Behandlung mit Tramabian auftreten können, werden der Häufigkeit nach in die folgenden Kategorien eingeteilt:

- Sehr häufig (> 1/10)

- Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

- Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

- Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

- Sehr selten (< 1/10.000)

- Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während klinischer Studien mit Paracetamol/Tramadol-Kombinationen, die bei mehr als 10% der Patienten beobachtet wurden, waren Übelkeit, Benommenheit und Schläfrigkeit.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen geordnet nach Organsystemen:

	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Stoffwechsel- und Ernährungs störungen						Hypogl ykämie
Psychiatrische Erkrankungen		Verwirrtheit, Stimmungs änderungen, Angst zustände, Nervosität, Euphorie, Schlafstö rungen	Depression, Halluzina tionen, Albträume, Amnesie	Arznei- mittela b- hängig keit	Miss brauch *
Erkrankungen des Nervensystems	Schwin -del, Somno lenz	Kopf schmerzen, Zittern	unwillkürliche Muskelkon traktionen, Pärasthesien	Ataxie, Krampf anfälle, Synkop e
Augen erkrankungen				ver- schwo m- mene Sicht

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Tinnitus
Herzer krankungen			Palpitationen, Tachykardie, Arrhythmie
Gefäß erkrankungen			Hypertonie, Hitze wallungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkei t	Erbrechen, Verstopfung, Mundtrocken heit, Diarrhoe, Bauch schmerzen, Dyspepsie, Blähungen	Dysphagie, Meläna
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Schwitzen, Pruritus	Hautreaktionen (z. B. Hautausschläge, Urtikaria)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege			Albuminurie, Miktionsstörungen (Dysurie und Harnverhalten)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort			Schüttelfrost, Schmerzen im Brustkorb
Unter suchungen			erhöhte Transamina- sen

*Nach der Markteinführung berichtet.

Folgende Nebenwirkungen von denen bekannt ist, dass sie unter Tramadol oder Paracetamol auftreten können, können nicht ausgeschlossen werden, auch wenn sie in klinischen Studien nicht beobachtet wurden:

Tramadol:

- Orthostatische Hypotonie, Bradykardie, Kollaps (Tramadol).

- Anwendungsbeobachtungen über Tramadol zeigten selten Veränderungen der Warfarin-Wirkung einschließlich Verlängerung der Prothrombinzeit.

- In seltenen Fällen: allergische Reaktionen mit respiratorischen Symptomen (z. B. Dyspnoe, Bronchospasmen, Giemen, angioneurotisches Ödem) und Anaphylaxie.

- In seltenen Fällen: Appetitveränderungen, motorische Schwäche und Atemdepression.

- Nach Anwendung von Tramadol können psychische Nebenwirkungen auftreten, die hinsichtlich Stärke und Art individuell unterschiedlich (je nach Persönlichkeit und Medikationsdauer) in Erscheinung treten. Darunter sind Stimmungsveränderungen (meist gehobene Stimmung, gelegentlich Dysphorie), Veränderungen der Aktivität (meist Dämpfung, gelegentlich Steigerung) und Veränderungen der kognitiven und sensorischen Leistungsfähigkeit (z. B. Entscheidungsverhalten, Wahrnehmungsstörungen).

- Über eine Verschlimmerung von Asthma wurde berichtet. Ein Kausalzusammenhang wurde jedoch nicht hergestellt.

- Symptome einer Entzugsreaktion, ähnlich der bei Opiaten, können auftreten: Agitation, Ängstlichkeit, Nervosität, Schlafstörungen, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinale Symptome. Andere Symptome, die sehr selten beim abrupten Absetzen von Tramadolhydrochlorid beobachtet wurden sind: Panikattacken, schwere Angstzustände, Halluzinationen, Parästhesien, Tinnitus und atypische ZNS-Symptome.

Paracetamol:

- Nebenwirkungen von Paracetamol sind selten, jedoch können Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Hautausschlag vorkommen. Es gibt Berichte über Fälle von Blutbildveränderungen einschließlich Thrombozytopenie und Agranulozytose. Ein Kausalzusammenhang mit Paracetamol wurde aber nicht hergestellt.

- Verschiedene Berichte deuten darauf hin, dass Paracetamol zusammen mit Warfarin-ähnlichen Verbindungen angewendet, Hypoprothrombinämie hervorrufen kann. In anderen Studien wurde keine Änderung der Prothrombinzeit gefunden.

- Sehr seltene Fälle von schwerwiegenden Hautreaktionen wurden berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Tramabian ist eine fixe Kombination von Wirkstoffen. Im Fall einer Überdosierung können Anzeichen und Symptome einer Vergiftung von Tramadol, Paracetamol oder von beiden Wirkstoffen auftreten.

Symptome einer Tramadol-Überdosierung

Grundsätzlich ist bei Intoxikationen mit Tramadol eine Symptomatik, wie bei anderen zentral wirksamen Analgetika (Opioiden), zu erwarten. Insbesondere ist mit Miosis, Erbrechen, Herz-Kreislauf-Kollaps, Bewusstseinsstörungen bis hin zu Koma, Krämpfen und Atemdepression bis hin zu Atemstillstand zu rechnen.

Symptome einer Paracetamol-Überdosierung

Eine Überdosierung ist insbesondere bei kleinen Kindern besorgniserregend. Symptome einer Paracetamol-Überdosierung innerhalb der ersten 24 Stunden sind Blässe, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie und Bauchschmerzen. Leberschädigungen können 12 bis 48

Stunden nach Einnahme deutlich werden. Anomalien des Glucose-Stoffwechsels und metabolische Azidose können auftreten. Bei schwerer Intoxikation kann Leberversagen zu Enzephalopathie, Koma und Tod führen. Akutes Nierenversagen mit akuter tubulärer Nekrose kann sich selbst bei Abwesenheit schwerer Leberschäden entwickeln. Über kardiale Arrhythmien und Pankreatitis wurde berichtet.

Bei Erwachsenen, die 7,5 - 10 g oder mehr Paracetamol eingenommen haben, ist eine Leberschädigung möglich. Es wird angenommen, dass ein dabei im Üermaß gebildeter toxischer Metabolit (der bei Einnahme normaler Paracetamol-Dosen gewöhnlich ausreichend über Glutathion entgiftet wird) irreversibel an Lebergewebe gebunden wird.

Notfallbehandluns

- Sofortige Einweisung in eine Spezialabteilung.

- Aufrechterhaltung von Atmung und Kreislauf.

- Vor Einleitung der Behandlung sollte so bald wie möglich eine Blutprobe entnommen werden, um die Plasmaspiegel von Paracetamol und Tramadol zu bestimmen und um Leberfunktionstests durchzuführen.

- Bei Überdosierung sollten zu Beginn Leberfunktionstests durchgeführt und in 24-stündigen Abständen wiederholt werden. Üblicherweise wird eine Erhöhung von Leberenzymen (ASAT, ALAT) beobachtet, die sich im Verlauf von einer oder zwei Wochen normalisiert.

- Magenentleerung durch Auslösen von Erbrechen (wenn der Patient bei Bewusstsein ist) oder durch Magenspülung.

- Unterstützende Maßnahmen wie Freihalten der Atemwege, und Aufrechterhaltung der kardiovaskulären Funktion sollten eingeleitet werden: Naloxon sollte als Antidot bei Atemdepression gegeben werden; bei Krampfanfällen sollte Diazepam verabreicht werden.

- Tramadol wird durch Hämodialyse oder Hämofiltration nur geringfügig aus dem Serum entfernt. Aus diesem Grund sind Hämodialyse oder Hämofiltration allein zur Behandlung der akuten Intoxikation mit Tramabian nicht geeignet.

Unverzügliches Handeln ist bei der Behandlung einer Paracetamol-Überdosierung unabdingbar. Selbst wenn signifikante frühe Symptome fehlen, sollte der Patient zur sofortigen Betreuung unverzüglich in ein Krankenaus eingeliefert werden. Jeder Erwachsene und Jugendliche, der etwa 7,5 g oder mehr Paracetamol in den vergangenen 4 Stunden eingenommen hat, oder jedes Kind, das > 150 mg/kg Paracetamol in den vergangenen 4 Stunden zu sich genommen hat, sollte einer Magenspülung unterzogen werden. Um das Risiko einer sich entwickelnden Leberschädigung abzuklären (mittels des Paracetamol-Überdosierungs-Nomogramms) sollten die Blutkonzentrationen von Paracetamol erst nach mehr als 4 Stunden nach der Überdosierung bestimmt werden. Es kann erforderlich sein, oral Methionin oder intravenös N-Acetylcystein (NAC), das noch mindestens bis 48 Stunden nach Überdosierung einen vorteilhaften Effekt haben kann, zu verabreichen. Den größten Nutzen hat intravenöses NAC, wenn mit der Anwendung innerhalb von 8 Stunden nach der Überdosierung begonnen wird. Die Verabreichung von NAC sollte jedoch auch erfolgen, wenn mehr als 8 Stunden seit der Überdosierung verstrichen sind, und sollte während der gesamten Therapiedauer fortgesetzt werden. Wenn eine massive Überdosierung vermutet wird, sollte die Behandlung mit NAC sofort begonnen werden. Generelle unterstützende Maßnahmen müssen verfügbar sein.

Unabhängig von der vom Patienten angegebenen Paracetamol-Dosis sollte so schnell wie möglich als Antidot N-Acetylcystein oral oder intravenös verabreicht werden, wenn möglich, innerhalb von 8 Stunden nach der Überdosierung.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Opioide; Tramadol, Kombinationen ATC-Code: N02AX52.

Analgetika

Tramadol ist ein zentral wirksames Opioid-Analgetikum. Tramadol ist ein nicht selektiver reiner Agonist an p-, S- und K-Opioid-Rezeptoren mit einer größeren Affinität zu p-Rezeptoren. Andere Mechanismen, die zu seiner analgetischen Wirkung beitragen, sind die Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin, sowie die Verstärkung der Serotonin-Freisetzung. Tramadol besitzt eine antitussive Wirkung. Im Gegensatz zu Morphin besitzt Tramadol über einen weiten Bereich analgetischer Dosen keine atemdepressive Wirkung. Ebenso wird die gastrointestinale Motilität nicht beeinflusst.

Die Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System sind im Allgemeinen gering. Die Wirkstärke von Tramadol wird mit 1/10 bis 1/6 derjenigen von Morphin angegeben.

Wirkmechanismus

Der genaue Wirkmechanismus der analgetischen Eigenschaften von Paracetamol ist nicht bekannt; hierzu können sowohl zentrale als auch periphere Wirkungen gehören.

Tramabian ist als Analgetikum der Stufe II des WHO-Schmerz-Stufenschemas einzuordnen und sollte vom Arzt entsprechend verwendet werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Tramadol wird in racemischer Form angewendet und die [-] und [+]-Formen von Tramadol und seinem Metaboliten M1 sind im Blut nachweisbar. Tramadol wird zwar nach der Applikation schnell resorbiert, seine Resorption ist jedoch langsamer als die von Paracetamol (und seine Halbwertszeit ist länger).

Nach einmaliger Einnahme einer Tablette Tramadol/Paracetamol (37,5 mg/325 mg) werden maximale Plasmakonzentrationen von 64,3/55,5 ng/ml [(+)-Tramadol/(-)-Tramadol] und 4,2 pg/ml (Paracetamol) nach 1,8 h [(+)-Tramadol/(-)-Tramadol] bzw. 0.9 h (Paracetamol) erreicht. Die mittlere Eliminationshalbwertszeiten t_J/2 betragen 5,1/4,7 h [(+)-Tramadol/(-)-Tramadol] und 2,5 h (Paracetamol).

In Pharmakokinetik-Studien an gesunden Probanden nach einmaliger und wiederholter Einnahme von Tramabian wurden keine klinisch signifikanten Änderungen der KinetikParameter der Wirkstoffe im Vergleich zur Anwendung der einzelnen Wirkstoffe beobachtet.

Resorption

Das razemische Tramadol wird nach Einnahme schnell und praktisch vollständig resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit einer einmaligen 100 mg-Dosis beträgt ca. 75 %. Nach wiederholter Gabe ist die Bioverfügbarkeit erhöht und beträgt ca. 90 %.

Nach Einnahme von Tramabian wird Paracetamol schnell und fast vollständig resorbiert. Die Resorption findet überwiegend im Dünndarm statt. Maximale Plasmakonzentrationen von Paracetamol werden nach einer Stunde erreicht und werden durch die gleichzeitige Anwendung von Tramadol nicht beeinflusst.

Die Einnahme von Tramabian mit Nahrungsmitteln hat keine signifikanten Auswirkungen auf die Peak-Konzentrationen im Plasma oder das Ausmaß der Resorption von Tramadol oder Paracetamol. Tramabian kann deshalb unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Tramadol besitzt eine hohe Gewebeaffinität (V_d,ß = 203 ± 40 l). Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 20%.

Paracetamol scheint in die meisten Körpergewebe, mit Ausnahme von Fettgewebe, verteilt zu werden. Sein scheinbares Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,9 l/kg. Ein verhältnismäßig kleiner Anteil von Paracetamol (~ 20 %) ist an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Tramadol wird nach Einnahme in erheblichem Umfang metabolisiert. Ca. 30 % der Dosis werden als unveränderte Substanz über den Urin, 60 % der Dosis als Metaboliten ausgeschieden.

Tramadol wird durch O-Demethylierung (katalysiert durch das Enzym CYP2D6) zu seinem Metaboliten M1 und durch V-Demethylierung (katalysiert durch CYP3A) zu seinem Metaboliten M2 metabolisiert. M1 wird durch N-Demethylierung und durch Konjugation mit Glucuronsäure weiter verstoffwechselt. Die Eliminationshalbwertszeit von M1 aus dem Plasma beträgt 7 Stunden. Der Metabolit M1 besitzt analgetische Eigenschaften und ist wirksamer als die Ausgangssubstanz. Die Plasmakonzentration von M1 ist mehrfach niedriger als die von Tramadol und sein Beitrag zur klinischen Wirkung verändert sich bei wiederholter Verabreichung kaum.

Paracetamol wird hauptsächlich in der Leber über zwei Hauptbiotransformationswege metabolisiert: Konjugation mit Glucuronsäure und Schwefelsäure. Der letztgenannte Abbauweg kann bei Dosierung über dem therapeutischen Bereich sehr schnell gesättigt sein. Eine kleine Fraktion (weniger als 4 %) wird über Cytochrom P 450 zu der aktiven Zwischenform (N-Acetylbenzochinonimin) metabolisiert, die unter normalen Anwendungsbedingungen schnell über reduziertes Glutathion entgiftet und als Konjugat mit Cystein und Mercaptursäure über den Urin ausgeschieden wird. Nach erheblicher Überdosierung ist die Menge des toxischen Metaboliten jedoch erhöht.

Elimination

Tramadol und seine Metaboliten werden fast vollständig renal ausgeschieden.

Die Halbwertszeit von Paracetamol beträgt bei erwachsenen Patienten ca. 2 bis 3 Stunden. Sie ist bei Kindern kürzer und bei Neugeborenen und Patienten mit Leberzirrhose leicht verlängert. Paracetamol wird hauptsächlich über eine dosisabhängige Bildung von Glucuronsäure- und Sulfat-Konjugaten ausgeschieden. Weniger als 9 % von Paracetamol wird in unveränderter Form über den Urin ausgeschieden. Bei Niereninsuffizienz ist die Halbwertszeit von beiden Substanzen verlängert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Mit der fixen Kombination (Tramadol und Paracetamol) wurden keine präklinischen Studien zur Beurteilung ihrer Kanzerogenität, ihrer Mutagenität oder ihrer Wirkungen auf die Fertilität durchgeführt.

Beim Nachwuchs von Ratten wurden nach oraler Behandlung mit der Kombination Tramadol/Paracetamol keine wirkstoffbezogenen teratogenen Effekte beobachtet.

Es wurde gezeigt, dass die Tramadol/Paracetamol-Kombination bei Ratten in maternaltoxischer Dosierung (50/434 mg/kg Tramadol/Paracetamol), d.h. bei einer Dosis entsprechend dem 8,3-fachen der maximalen therapeutischen Dosis beim Menschen, embryotoxisch und fetotoxisch wirkt. Teratogene Wirkungen wurden bei dieser Dosis nicht beobachtet. Die Embryo- und Fetotoxizität führte zu einem geringeren Gewicht der

Feten und einer Zunahme der Anzahl an überzähligen Rippen. Niedrigere Dosierungen (10/87 und 25/217 mg/kg Tramadol/Paracetamol) mit geringerer matemal-toxischer Wirkung hatten keine toxischen Effekte auf Embryo oder Fetus.

Die Ergebnisse von klassischen Mutagenitätstests zeigten kein potenzielles genotoxisches Risiko von Tramadol für den Menschen auf.

Die Ergebnisse von Kanzerogenitätstests weisen nicht auf ein potenzielles Risiko von Tramadol für den Menschen hin.

Tierstudien mit Tramadol zeigten bei sehr hohen Dosen Wirkungen auf die Organentwicklung, Ossifikation und Mortalität der Neugeborenen in Verbindung mit maternaler Toxizität auf. Fertilität, Reproduktionsleistung und Entwicklung der Nachkommen waren nicht beeinträchtigt. Tramadol überwindet die Plazentaschranke. Nach oraler Gabe von Tramadol in Dosen bis 50 mg/kg an männliche und bis 75 mg/kg an weibliche Ratten wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.

Umfangreiche Untersuchungen ergaben keinen Beleg für ein relevantes genotoxisches Risiko von Paracetamol bei therapeutischen (d.h. nicht toxischen) Dosen.

Langzeitstudien an Ratten und Mäusen ergaben keinen Beleg für bedeutsame tumorigene Wirkungen von Paracetamol bei nicht hepatotoxischen Dosierungen.

Tierstudien und umfangreiche Erfahrungen am Menschen ergaben bisher keinen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Mikrokristalline Cellulose Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug Hypromellose Macrogol 400 Polysorbat 80 Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Kindersichere Blisterpackung (PVC/PVDC weiße Folie, Papier/Aluminiumfolie): 2 Filmtabletten (Blisterpackung mit 2 Filmtabletten) oder 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 und 100 Filmtabletten (Blisterpackung mit 10 Filmtabletten) in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Deutschland Tel.: (04721) 606 0 Fax: (04721) 606 333 E-Mail: info@tad.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

93507.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Januar 2015

10. STAND DER INFORMATION

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig