Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Tramadolor® 100 mg ID Retardtabletten Tramadolor® 150 mg ID Retardtabletten Tramadolor® 200 mg ID Retardtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Tramadolhydrochlorid

Tramadolor 100 mg ID

Eine Retardtablette enthält 100 mg Tramadolhydrochlorid:

8.3    mg Tramadolhydrochlorid, schnell freisetzend

91.7    mg Tramadolhydrochlorid, langsam freisetzend

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 56,1 mg Lactose Tramadolor 150 mg ID

Eine Retardtablette enthält 150 mg Tramadolhydrochlorid:

12.5    mg Tramadolhydrochlorid, schnell freisetzend

137.5    mg Tramadolhydrochlorid, langsam freisetzend

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 84,3 mg Lactose

Tramadolor 200 mg ID

Eine Retardtablette enthält 200 mg Tramadolhydrochlorid:

16.7    mg Tramadolhydrochlorid, schnell freisetzend

183.3    mg Tramadolhydrochlorid, langsam freisetzend

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 112,0 mg Lactose Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Retardtablette

Tramadolor 100 mg ID

weiß-grüne, runde Zweischichttablette mit der Prägung TR/100 R auf einer Seite Tramadolor 150 mg ID

weiß-grüne, runde Zweischichttablette mit der Prägung TR/150 R auf einer Seite

Tramadolor 200 mg ID

weiß-grüne, runde Zweischichttablette mit der Prägung TR/200 R auf einer Seite

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Behandlung mäßig starker bis starker Schmerzen

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung sollte an die Stärke der Schmerzen und der individuellen Empfindlichkeit des Patienten angepasst werden. Generell sollte die niedrigste zur Schmerzstillung ausreichende Dosis gewählt werden.

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Die empfohlenen Dosierungen sind Anhaltswerte. Die Patienten sollten grundsätzlich die geringste Dosierung, die eine effektive Schmerzkontrolle ermöglicht, erhalten. Bei der Therapie chronischer Schmerzen ist der Dosierung nach einem festen Zeitplan der Vorzug zu geben.

Die übliche Anfangsdosis beträgt 100 mg Tramadolhydrochlorid als Retardtablette 2-mal täglich, morgens und abends. Bei unzureichender Schmerzlinderung kann die Dosis auf 150 mg 2-mal täglich oder 200 mg 2-mal täglich erhöht werden.

Ein Einnahmeintervall von 8 Stunden darf nicht unterschritten werden.

Tagesdosen von 400 mg Tramadolhydrochlorid dürfen nicht überschritten werden, es sei denn, es liegen besondere klinische Umstände vor.

Tramadolhydrochlorid sollte auf keinen Fall länger als unbedingt notwendig zur Schmerzkontrolle angewendet werden. Wenn entsprechend Art und Schwere der Grunderkrankung eine längerdauernde Schmerzbehandlung erforderlich erscheint, sollte eine sorgfältige und in kurzen Abständen regelmäßige Überprüfung erfolgen (gegebenenfalls durch Einlegen von Behandlungspausen), ob die Notwendigkeit einer weiteren Schmerzbehandlung mit Tramadolhydrochlorid besteht.

Kinder unter 12 Jahren

Tramadol Retardtabletten sind für Kinder unter 12 Jahren nicht geeignet.

Ältere Patienten

Im Regelfall ist eine Dosisanpassung bei Patienten bis zu 75 Jahren ohne klinisch manifeste Leberoder Niereninsuffizienz nicht erforderlich. Bei älteren Patienten über 75 Jahren kann es zu einer verlängerten Elimination kommen. Daher muss, falls notwendig das Dosierungsintervall entsprechend dem Bedarf des Patienten verlängert werden.

Leber- und Niereninsuffizienz/Dialyse

Bei Patienten mit Leber- und/oder Niereninsuffizienz ist die Elimination von Tramadol verzögert. Bei diesen Patienten sollte eine Verlängerung des Dosierungsintervalls entsprechend dem individuellen Bedarf in Betracht gezogen werden.

Art der Anwendung

Die Retardtabletten müssen im Ganzen mit ausreichend Flüssigkeit - unabhängig von den Mahlzeiten - zu schlucken.

4.3    Gegenanzeigen

Tramadolhydrochlorid darf nicht angewendet werden bei Patienten

•    mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

•    mit akuter Vergiftung durch Alkohol, Schlafmittel, zentral wirksame Analgetika, Opioide oder andere Psychopharmaka

•    die Monoaminoxidase-Hemmer erhalten oder innerhalb der letzten 14 Tage vor der Behandlung mit Tramadolhydrochlorid eingenommen haben (siehe Abschnitt 4.5).

die an unkontrollierter Epilepsie leiden

Tramadolhydrochlorid darf bei opioidabhängigen Patienten nicht als Substitutionsmittel angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Tramadolhydrochlorid hat ein geringes Abhängigkeitspotenzial. Bei langfristiger Anwendung können sich Toleranz, psychische und physische Abhängigkeit entwickeln.

Bei Patienten mit Neigung zu Arzneimittelmissbrauch oder -abhängigkeit sollte eine Behandlung nur kurzfristig unter strenger ärztlicher Überwachung durchgeführt werden.

Tramadolhydrochlorid ist kein geeigneter Ersatzstoff bei opioidabhängigen Patienten. Obwohl es sich um einen Opioid-Agonisten handelt, kann es Morphinentzugserscheinungen nicht unterdrücken.

In therapeutischen Dosen wurde über Krampfanfälle berichtet. Das Risiko kann erhöht sein bei Dosierungen, die die übliche maximale Tagesdosis (400 mg) übersteigen. Bei Patienten, die Tramadolhydrochlorid und gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die die Krampfschwelle erniedrigen können (siehe Abschnitt 4.5), kann das Risiko von Krampfanfällen erhöht sein. Patienten, die an Epilepsie leiden oder zu Krampfanfällen neigen, sollten nur in zwingenden Ausnahmefällen mit Tramadolhydrochlorid behandelt werden.

Besondere Vorsicht ist erforderlich, wenn Tramadolhydrochlorid in einem der folgenden Fälle angewendet wird:

•    Abhängigkeit von Opioiden

•    Bewusstseinsstörungen unklarer Genese, Schock

•    Störungen des Atemzentrums und der Atemfunktion

•    Störungen mit erhöhtem intrakraniellem Druck, bei Kopfverletzungen, bei Patienten, die empfindlich auf Opioide reagieren

•    eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2)

Bei Patienten mit Atemdepression oder bei gleichzeitiger Gabe von ZNS dämpfenden Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5) oder wenn die empfohlene maximale Tagesdosis beträchtlich überschritten wird (siehe Abschnitt 4.9), sollte die Behandlung nur mit Vorsicht durchgeführt werden, da die Möglichkeit einer Atemdepression unter diesen Umständen nicht ausgeschlossen werden kann.

Diese Arzneimittel enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Tramadolhydrochlorid darf nicht mit MAO-Hemmstoffen kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten, die innerhalb der letzten 14 Tage vor einer Gabe des Opioids Pethidin mit MAOHemmern behandelt wurden, wurden lebensbedrohliche Wechselwirkungen gesehen, die das Zentralnervensystem sowie die Atmungs- und Kreislauffunktion betrafen. Ähnliche Wechselwirkungen mit MAO-Hemmstoffen sind bei Tramadolhydrochlorid ebenfalls nicht auszuschließen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Tramadolhydrochlorid mit anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln einschließlich Alkohol können die Effekte auf das ZNS verstärkt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei gleichzeitiger oder vorheriger Gabe von Cimetidin (Enzyminhibitor) ist aufgrund vorliegender pharmakokinetischer Ergebnisse nicht mit klinisch relevanten Wechselwirkungen zu rechnen.

Andere Morphin-Derivate (einschließlich Antitussiva, Substitutionsbehandlung), Benzodiazepine, Barbiturate: Erhöhtes Risiko einer Atemdepression, die bei Überdosierung tödlich sein kann.

Die gleichzeitige oder vorherige Gabe von Carbamazepin (Enzyminduktor) kann die analgetische Wirkung vermindern und die Wirkdauer verkürzen.

Die Kombination von gemischten Agonisten/Antagonisten (z. B. Buprenorphin, Nalbuphin, Pentazocin) und Tramadolhydrochlorid ist nicht empfehlenswert, da die theoretische Möglichkeit besteht, dass die analgetische Wirkung eines reinen Agonisten unter diesen Umständen abgeschwächt wird.

Tramadol kann Krampfanfälle auslösen und das krampfauslösende Potenzial von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs), trizyklischen Antidepressiva, Neuroleptika und anderen, die Krampfschwelle herabsetzenden Arzneimitteln (wie Bupropion, Mirtazapin und Tetrahydrocannabinol) erhöhen.

Die gleichzeitige Therapie mit Tramadol und serotoninergen Arzneimitteln wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs), MAO-Hemmstoffen (siehe Abschnitt 4.3), trizyklischen Antidepressiva und Mirtazapin kann ein Serotoninsyndrom verursachen. Ein Serotoninsyndrom ist wahrscheinlich, wenn eines der folgenden Symptome oder eine der folgenden Symptomgruppen beobachtet werden kann:

•    spontaner Klonus

•    induzierbarer oder okulärer Klonus mit Agitation oder Diaphorese

•    Tremor und Hyperreflexie

•    muskuläre Hypertonie und Körpertemperatur > 38 ° C und induzierbarer oder okulärer Klonus

Absetzen der serotoninergen Arzneimittel führt in der Regel zu einer raschen Besserung. Gegenmaßnahmen richten sich nach der Art und Schwere der Symptome.

Die gleichzeitige Anwendung von Tramadolhydrochlorid und Cumarin-Derivaten (z. B. Warfarin) sollte mit Vorsicht erfolgen, da bei einigen Patienten von erhöhten INR-Werten mit starken Blutungen und Ekchymosen berichtet wurde.

Wirkstoffe, die das Enzym CYP 3A4 hemmen, wie z. B. Ketoconazol, Ritonavir und Erythromycin, können sowohl den Metabolismus von Tramadolhydrochlorid (N-Demethylierung) als auch möglicherweise den Metabolismus des pharmakologisch aktiven O-demethylierten Metaboliten hemmen. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht bekannt.

Die analgetische Wirkung von Tramadolhydrochlorid beruht teilweise auf einer Hemmung der Wiederaufnahme von Norepinephrin und einer verstärkten Freisetzung von Serotonin (5-HT). In Studien steigerte die prä- und postoperative Gabe des antiemetischen 5-HT3-Antagonisten Ondansetron den Tramadolhydrochlorid-Bedarf bei Patienten mit postoperativen Schmerzen. Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, ist für andere 5-HT3-Rezeptorantagonisten eine ähnliche Wechselwirkung mit Tramadolhydrochlorid zu erwarten.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Tramadolhydrochlorid passiert die Plazenta. Tierstudien mit Tramadolhydrochlorid zeigten bei sehr hohen Dosen Auswirkungen auf Organentwicklung, Knochenwachstum und Sterblichkeitsrate bei Neugeborenen (siehe Abschnitt 5.3). Über die Unbedenklichkeit von Tramadolhydrochlorid in der Schwangerschaft beim Menschen liegen keine ausreichenden Beweise vor. Deshalb soll Tramadolhydrochlorid nicht an schwangere Frauen verabreicht werden.

Tramadolhydrochlorid beeinflusst - vor oder während der Geburt gegeben - nicht die Kontraktionsfähigkeit des Uterus. Beim Neugeborenen kann es zu Veränderungen der Atemfrequenz führen, die aber in der Regel klinisch nicht bedeutsam sind. Chronische Anwendung während der Schwangerschaft kann beim Neugeborenen zu Entzugssymptomen führen.

Stillzeit

Tramadolhydrochlorid wird zu einem Anteil von 0,1 % der mütterlichen Dosis mit der Muttermilch ausgeschieden. Stillende Frauen sollten daher Tramadolhydrochlorid nicht einnehmen.

Bei einer einmaligen Gabe von Tramadolhydrochlorid ist eine Unterbrechung des Stillens im Allgemeinen nicht erforderlich.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Tramadol kann Benommenheit, verschwommene Sicht und Schwindel verursachen. Tramadolhydrochlorid kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen verändern, sodass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen und Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dieser Effekt kann zu Beginn der Behandlung auftreten und verstärkt werden durch Alkohol, Präparatewechsel und bei gleichzeitiger Anwendung anderer ZNS dämpfender Mittel oder Antihistaminika. Wenn Patienten davon betroffen sind, sollten sie davor gewarnt werden, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen.

4.8    Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Übelkeit und Schwindel, die bei mehr als 10 % der Patienten auftraten.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten:

•    allergische Reaktionen (z. B. Dyspnoe, Bronchospasmus, „pfeifende“ Atemgeräusche, angioneurotisches Ödem) und Anaphylaxie

Stoffwechsel- und Ernaehrungsstörungen

Häufigkeit nicht bekannt:

•    Hypoklykämie

Psychiatrische Erkrankungen

Selten:

•    Halluzinationen, Verwirrtheit, Ängstlichkeit, Schlafstörungen und Albträume

Nach Gabe von Tramadolhydrochlorid können psychische Nebenwirkungen auftreten, die hinsichtlich Intensität und Art individuell unterschiedlich (je nach Persönlichkeit und Dauer der Anwendung) in Erscheinung treten. Darunter sind Stimmungsveränderungen (meist gehobene Stimmung, gelegentlich Dysphorie), Veränderungen der Aktivität (meist Dämpfung, gelegentlich Steigerung) sowie Veränderungen der kognitiven und sensorischen Leistungsfähigkeit (z. B. Entscheidungsverhalten, Wahrnehmungsstörungen).

Eine Abhängigkeit kann sich einstellen (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

•    Schwindel

Häufig:

•    Kopfschmerzen, Benommenheit

Selten:

•    Appetitveränderungen, Parästhesien, Tremor, Atemdepression, epileptiforme Krampfanfälle, unwillkürliche Muskelzuckungen, Koordinationsstörung, Synkope

Nicht bekannt:

•    Sprachstörungen

Epileptiforme Krampfanfälle traten überwiegend nach Gabe hoher TramadolhydrochloridDosierungen auf oder nach gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, welche die Krampfschwelle erniedrigen können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Sehr selten:

•    Vertigo

Augenerkrankungen

Selten:

•    verschwommene Sicht

Nicht bekannt:

•    Mydriasis

Herzerkrankungen

Gelegentlich:

•    Beeinflussung der Herz-Kreislauf-Regulation (Herzklopfen, Tachykardie, orthostatische Hypotonie oder Herz-Kreislauf-Kollaps). Diese Nebenwirkungen treten insbesondere nach intravenöser Gabe und bei körperlicher Belastung auf.

Selten:

•    Bradykardie

Gefäßerkrankungen

Selten:

•    Blutdruckanstieg

Sehr selten:

•    Flush

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten:

•    Dyspnoe

Eine Verschlimmerung von Asthma ist berichtet worden, wobei jedoch ein ursächlicher Zusammenhang nicht bestätigt werden konnte. Bei erheblicher Überschreitung der empfohlenen

Dosierung und bei gleichzeitiger Gabe von an-deren zentraldämpfenden Substanzen (siehe Abschnitt 4.5) kann eine Atemdepression auftreten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

•    Übelkeit

Häufig:

•    Verstopfung, Mundtrockenheit, Erbrechen

Gelegentlich:

•    Brechreiz, Magen-Darm-Reizung (Magendruck, Blähungen), Diarrhoe

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten:

•    Über eine Erhöhung der Leberenzymwerte wurde im zeitlichen Zuammenhang mit der therapeutischen Anwendung von Tramadolhydrochlorid berichtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:

•    Schwitzen

Gelegentlich:

•    Hautreaktionen (z. B. Pruritus, Ausschlag, Urtikaria)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten:

•    Muskelschwäche

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten:

•    Miktionsstörungen (Schwierigkeiten beim Wasserlassen und Harnverhaltung).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:

•    Müdigkeit

Symptome einer Entzugsreaktion, ähnlich wie bei Opiatentzug, können auftreten. Solche Symptome sind: Agitation, Ängstlichkeit, Nervosität, Schlaflosigkeit, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinale Symptome. Zu den weiteren Symptomen, die beim Absetzen von Tramadolhydrochlorid in sehr seltenen Fällen beobachtet wurden, gehören: Panikattacken, starke Ängstlichkeit, Halluzinationen, Parästhesien, Tinnitus und ungewöhnliche ZNS-Symptome.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Grundsätzlich sind die Symptome einer Tramadolhydrochlorid-Intoxikation typisch für OpioidAnalgetika. Es können Miosis, Erbrechen, Kreislaufkollaps, Hypotonie, Sedierung, Koma, epileptische Krampfanfälle, Atemdepression bis zum Atemstillstand auftreten.

Behandlung einer Überdosierung

Freihalten der Atemwege und Aufrechterhaltung von Atmung und Kreislauf entsprechend der Symptomatik sollten im Vordergrund stehen. Nach einer lebensbedrohlichen Überdosierung kann innerhalb einer Stunde die Gabe von Aktivkohle erwogen werden.

Geben Sie als Antidot bei Atemdepression Naloxon. Es können wiederholte Dosen von Naloxon erforderlich sein.

Bei Krämpfen war in tierexperimentellen Untersuchungen Naloxon wirkungslos. Bei wiederholten Krämpfen sollte Diazepam i.v. angewendet werden.

Tramadolhydrochlorid wird nur zu einem geringen Anteil durch Hämodialyse oder Hämofiltration aus dem Serum eliminiert. Aus diesem Grund sind Hämodialyse oder Hämofiltration allein zur Behandlung der akuten Intoxikation mit Tramadolhydrochlorid nicht geeignet.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:    Analgetika, andere Opioide

ATC-Code:    N02AX02

Wirkmechanismus

Tramadolhydrochlorid ist ein zentral wirksames Opioid-Analgetikum. Es ein nicht selektiver, reiner Agonist an p-, 5- und K-Opioidrezeptoren mit größerer Affinität an p-Rezeptoren. Andere Mechanismen, die zu seiner analgetischen Wirkung beitragen, sind die Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin sowie die Verstärkung der Serotonin-Freisetzung.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Tramadolhydrochlorid besitzt eine antitussive Wirkung. Im Gegensatz zu Morphin besitzt Tramadolhydrochlorid in analgetischen Dosen über einen weiten Bereich keine atemdepressive Wirkung. Die Auswirkungen von Tramadolhydrochlorid auf das kardiovaskuläre System sind eher gering. Tramadolhydrochlorid besitzt 1/10 bis 1/6 der Wirkstärke von Morphin.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe wird Tramadolhydrochlorid zu etwa 90 % resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei ca. 70 %, unabhängig von gleichzeitiger Nahrungsaufnahme. Der Unterschied zwischen resorbiertem und unmetabolisiert verfügbarem Tramadolhydrochlorid ist wahrscheinlich auf einen geringen First-Pass-Effekt zurückzuführen. Der First-Pass-Effekt beträgt nach oraler Gabe maximal 30 %.

Verteilung

Im steady-state an Tag 5 betrug die kalkulierte maximale Plasmakonzentration 487 ± 127 ng/ml und tm_ax 4,06 ± 1,03 h nach oraler Gabe von 200 mg Retardtabletten. Tramadolhydrochlorid besitzt eine hohe Gewebeaffinität (V_d,ß = 203 ± 40 l). Die Bindung an Serumproteine beträgt annähernd 20 %.

Tramadolhydrochlorid überwindet sowohl die Blut-Him-Schranke als auch die Plazenta. Es findet sich in der Muttermilch zusammen mit seinem Metaboliten O-Desmethyltramadol in sehr geringen Mengen (0,1 % bzw. 0,02 % der applizierten Dosis).

Biotransformation

Tramadolhydrochlorid wird beim Menschen im Wesentlichen durch N- und O-Demethylierung sowie durch Konjugation der O-Demethylierungsprodukte mit Glucuronsäure metabolisiert. Nur O-Desmethyltramadol ist pharmakologisch aktiv. Bei den anderen Metaboliten bestehen in quantitativer Hinsicht beträchtliche interindividuelle Unterschiede. Im Urin wurden bisher 11 Metaboliten gefunden. Nach tierexperimentellen Befunden übertrifft O-Desmethyltramadol die Wirkstärke der Muttersubstanz um den Faktor 2-4. Seine Halbwertszeit t_1/2,ß (6 gesunde Probanden) beträgt 7,9 Stunden (Bereich 5,4 bis 9,6 Stunden) und liegt in der gleichen Größenordnung wie die Halbwertszeit von Tramadolhydrochlorid.

Die Hemmung eines der oder beider an der Biotransformation von Tramadolhydrochlorid beteiligten Isoenzyme CYP 3A4 und CYP 2D6 kann die Plasmakonzentration von Tramadolhydrochlorid oder seines aktiven Metaboliten beeinflussen. Bisher sind keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen berichtet worden.

Elimination

Seine terminale Halbwertszeit t_1/2,ß beträgt unabhängig von der Art der Applikation 6 Stunden. Bei Patienten über 75 Jahre kann sie jedoch ungefähr um den Faktor 1,4 verlängert sein.

Tramadolhydrochlorid und seine Metaboliten werden fast vollständig über die Nieren ausgeschieden. Die kumulative Urinausscheidung stellt sich auf 90 % der Gesamtradioaktivität der verabfolgten Dosis ein. Bei Störungen der Leber- und Nierenfunktion kann die Halbwertszeit geringfügig verlängert sein.

Bei Patienten mit Leberzirrhose wurden Eliminationshalbwertszeiten von 13,3 ± 4,9 Stunden (Tramadolhydrochlorid) bzw. 18,5 ± 9,4 Stunden (O-Desmethyltramadol), im Extremfall von 22,3 bzw. 36 Stunden bestimmt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 5 ml/min) betrugen die Werte 11 ± 3,2 bzw. 16,9 ± 3 Stunden, im Extremfall 19,5 bzw. 43,2 Stunden.

Linearität

Im therapeutischen Dosisbereich zeigt Tramadolhydrochlorid ein lineares pharmakokinetisches Profil. Die Relation zwischen Serumkonzentrationen und analgetischer Wirkung ist dosisabhängig, jedoch mit großen Abweichungen im Einzelfall. Eine Serumkonzentration von 100-300 ng/ml ist im Regelfall wirksam.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien mit oraler und parenteraler Gabe von Tramadolhydrochlorid über 6 bis 26 Wochen an Ratten und Hunden sowie oral über 12 Monate an Hunden wurden keine hämatologischen, klinisch-chemischen oder histologischen Veränderungen, verbunden mit der Anwendung von Tramadolhydrochlorid beobachtet. Erst nach hohen Dosen (die weit über der therapeutichen Dosis lagen) traten zentral-nervös bedingte Erscheinungen auf: Ruhelosigkeit, verstärkter Speichelfluss, Krämpfe und verminderte Gewichtszunahme. Ohne Nebenwirkungen vertrugen Ratten Dosen von 20 mg/kg oral und Hunde Dosen von 10 mg/kg oral sowie Hunde Dosen von 20 mg/kg Körpergewicht rektal.

In Studien zur Reproduktionstoxizität verursachten Tramadolhydrochlorid-Dosierungen von 50 mg/kg/Tag und mehr bei Ratten maternal-toxische Effekte und führten zu einem Anstieg der Neugeborenensterblichkeit. Bei den Nachkommen traten Retardierungen in Form von Ossifikationsstörungen und verzögerter Vaginal- und Augenöffnung auf. Die Fertilität männlicher Ratten wurde nicht beeinträchtigt. Weibchen zeigten nach höheren Dosierungen (ab 50 mg/kg/Tag) eine geringere Trächtigkeitsrate. Bei Kaninchen, die 125 mg/kg Körpergewicht und mehr erhielten, traten matemal-toxische Effekte sowie Skelettanomalien bei den Nachkommen auf.

In einigen In-vitro-Testsystemen wurden Hinweise auf mutagene Effekte gesehen. In-vivo-Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf mutagene Effekte. Tramadolhydrochlorid kann nach dem derzeitigen Erkenntnismaterial als nicht mutagene Substanz eingestuft werden.

Studien zum tumorerzeugenden Potenzial von Tramadolhydrochlorid wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Aus der Studie an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf substanzbedingt erhöhte Tumorinzidenzen. In der Studie an Mäusen wurden eine erhöhte Inzidenz für Leberzelladenome bei männlichen Tieren (ab 15 mg/kg dosisabhängig, nicht signifikant erhöht) und ein Anstieg der Lungentumoren bei weiblichen Tieren aller Dosisgruppen (signifikant, aber nicht dosisabhängig) beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Initialschicht

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat Carboxymethylstärke-Natium (Typ A) (Ph.Eur.) mikrokristalline Cellulose Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Maisstärke

hochdisperses Siliciumdioxid

Depotschicht Hypromellose Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Povidon K 25 hydriertes Rizinusöl hochdisperses Siliciumdioxid

grüner Farbstoff (Chinolingelb, Indigocarmin und Aluminiumhydroxid)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Packungsgrößen:

10, 20, 50 und 100 Retardtabletten in einer PP/Aluminiumblister-packung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

INHABER DER ZULASSUNGEN

Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Tramadolor 100 mg ID 11558.00.00

Tramadolor 150 mg ID

45017.01.00

Tramadolor 200 mg ID

45017.02.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

Datum der Erteilung der Zulassungen

Tramadolor 100 mg ID 31. Juli 1995

Tramadolor 150 mg -/ -200 mg ID

02.    Dezember 1999

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen

03.    Juli 2009

10. STAND DER INFORMATION

November 2013

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig