Tramadolor Kapseln
Fachinformation
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Tramadolor®Kapseln
Wirkstoff: Tramadolhydrochlorid
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
1 Hartkapsel enthält 50 mg Tramadolhydrochlorid.
Hilfsstoffe siehe 6.1
3. Darreichungsform
Hartkapseln
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Mäßig starke bis starke Schmerzen
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Dosierung sollte der Stärke der Schmer zen und der individuellen Empfindlichkeit des Patienten angepasst werden.
Soweit nicht anders verordnet, sollen Tra madolor®Kapseln wie folgt dosiert werden:
Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jah re
Bei mäßig starken Schmerzen 1 Tramadolor®Kapsel (entsprechend 50 mg Tramadolhydrochlorid).
Tritt innerhalb 30-60 Minuten keine Schmerzbefreiung ein, kann eine zweite Hartkapsel eingenommen werden.
Ist bei starken Schmerzen ein höherer Bedarf zu erwarten, werden als Einzeldosis 2 Tramadolor®Kapseln (entsprechend 100 mg Tramadolhydrochlorid) eingenommen.
Die Wirkung hält je nach Schmerzen 4-8 Stunden an. Im Allgemeinen brauchen Tagesdosen von 8 Hartkapseln (entsprechend 400 mg Tramadolhydrochlorid) nicht überschritten zu werden. Bei Tu morschmerzen und starken Schmerzen nach Operationen können jedoch auch deutlich höhere Dosen erforderlich sein. Gegebenenfalls ist auf geeignetere Darreichungsformen auszuweichen.
Kinder
Tramadolor®Kapseln sind nicht für die Anwendung bei Kindern unter 25 kg Körpergewicht bestimmt und lassen in der Regel für Kinder unter 12 Jahren keine individuelle Dosierung zu. Daher sollte auf geeignetere Darreichungsformen aus ge wichen werden.
Geriatrische Patienten
Bei akuten Schmerzen werden Tramadolor®Kapseln nur einmal oder wenige Male eingenommen, so dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist. Bei chronischen Schmerzen ist im Regelfall eine Dosisanpassung bei älteren Patienten (bis 75 Jahre) ohne klinisch manifeste Leber- oder Niereninsuffizienz nicht erforderlich. Bei alten Patienten (über 75 Jahre) kann es zu einer Verlängerung der Elimination kommen. Infolgedessen sind die Do sierungs intervalle gegebenenfalls individuell zu verlängern.
Leber- und Niereninsuf fi zienz/Dialyse
Bei akuten Schmerzen werden Tramadolor®Kapseln nur einmal oder wenige Male ein genommen, so dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist. An Patienten mit schwerer Leber- und/oder Niereninsuffizienz sollten Tramadolor®Kapseln nicht ver abreicht werden. In weniger schweren Fällen sollte eine Verlängerung des Dosierungsintervalls in Betracht gezogen werden.
Hinweis
Die empfohlenen Dosierungen sind An haltswerte. Grundsätzlich sollte die kleins te analgetisch wirksame Dosis ge wählt werden. Bei der Therapie chronischer Schmerzen ist der Dosierung nach einem festen Zeitplan der Vorzug zu geben.
Art und Dauer der Anwendung
Die Hartkapseln sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit - unabhängig von den Mahlzeiten - einzunehmen.
Tramadolor®Kapseln sollten auf keinen Fall län ger als therapeutisch unbedingt notwendig eingenommen werden. Wenn entsprechend Art und Schwere der Er krankung eine längerdauernde Schmerz be hand lung mit Tramadolor®Kapseln erforderlich erscheint, sollte eine sorgfältige und in kurzen Abständen regelmäßige Überprüfung er folgen (gegebenenfalls durch Einlegen von Anwendungspausen), ob und inwieweit ein medizinisches Erfordernis weiter besteht.
4.3 Gegenanzeigen
Tramadolor®Kapseln dürfen nicht eingenommen werden bei
- bekannter Überempfindlichkeit gegen Trama dol oder einen der Hilfsstoffe
- akuten Vergiftungen mit Alkohol, Schlaf mitteln, Analgetika, Opioiden und Psy cho pharmaka
- Patienten, die MAO-Hemmer erhalten oder innerhalb der letzten 14 Tage angewendet haben (siehe 4.5 “Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“)
- Epilepsie, die durch Behandlung nicht aus reichend kontrolliert werden kann.
Tramadolor®Kapseln dürfen nicht zur Dro gensubstitution angewendet werden.
Tramadolor®Kapseln sind nicht für die Anwendung bei Kindern unter 25 kg Körpergewicht bestimmt (siehe 4.2 “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“).
4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Tramadolor®Kapseln dürfen nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und ent spre chenden Vorsichtsmaßnahmen an ge wendet werden bei
- Abhängigkeit von Opioiden
- Bewusstseinsstörungen unklarer Gene se, Schock
- Störungen des Atemzentrums und der Atem funktion
- Zuständen mit erhöhtem Hirndruck bei Kopfverletzungen oder Erkrankungen des Gehirns
- eingeschränkter Leber- oder Nieren funk tion.
Bei Patienten, die auf Opiate empfindlich reagieren, soll das Arzneimittel nur mit Vorsicht angewendet werden.
Bei der Einnahme von Tramadol in der empfohlenen Dosierung ist über Krampfanfälle berichtet worden. Ein erhöhtes Risiko kann bei der Verabreichung von Dosierungen bestehen, die über die empfohlene Tagesdosis (400 mg) hinausgehen. Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die die Krampfschwelle er nied rigen, kann Tramadol das Risiko von Krampfanfällen erhöhen (siehe 4.5 “Wech selwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“). Patienten, die an Epilepsie leiden oder zu Krampfanfällen neigen, sollten nur in zwin genden Ausnahmefällen mit Tramadol behandelt werden.
Tramadol hat ein geringes Abhängig keits potential. Bei längerem Gebrauch können sich Toleranz, psychische und physische Abhängigkeit entwickeln. Bei Patienten, die zu Arzneimittelmissbrauch oder Medikamentenabhängigkeit neigen, ist daher eine Behandlung mit Tramadolor®Kapseln nur kurzfristig und unter strengs ter ärztlicher Kontrolle durchzuführen.
Tramadolor®Kapseln eignen sich nicht als Er satzdroge bei Opiat-Abhängigkeit. Ob wohl Tra madol ein Opiat-Agonist ist, kann es Mor phinentzugssymptome nicht unterdrücken.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei Vorbehandlung mit MAO-Hemmstoffen innerhalb der letzten 14 Tage vor einer Gabe des Opioids Pethidin sind lebensbedrohende Wechselwirkungen gesehen worden, die Zentralnervensystem sowie Atmungs- und Kreislauffunktion betrafen. Dieselben Wechselwirkungen mit MAO-Hemmstoffen sind bei Tramadolor®Kapseln nicht auszuschließen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Tramadolor®Kapseln und Substanzen, die ebenfalls auf das zentrale Nervensys tem wirken, einschließlich Alkohol, ist mit einer gegenseitigen Verstärkung der zent ralen Effekte zu rechnen.
Bei gleichzeitiger oder vorheriger Applikation von Cimetidin (Enzyminhibitor) ist aufgrund vorliegender pharmakokinetischer Ergebnisse nicht mit klinisch relevanten Wechselwirkungen zu rechnen.
Bei gleichzeitiger oder vorheriger Gabe von Carbamazepin (Enzyminduktor) können eine Verringerung des analgetischen Effektes und eine Verkürzung der Wirkungsdauer eintreten.
Die Kombination von gemischten Agonis ten/Antagonisten (z. B. Buprenorphin, Nalbuphin, Pentazocin) und Tramadol ist nicht empfehlenswert, da die theoretische Möglichkeit besteht, dass die analgetische Wirkung eines reinen Agonisten unter diesen Umständen abgeschwächt wird.
Tramadol kann Krampfanfälle auslösen und das krampfauslösende Potential von selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren, trizyklischen Antidepressiva, Neuroleptika und anderen, die Krampfschwelle herabsetzenden Arzneimitteln erhöhen.
In Einzelfällen wurde im zeitlichen Zu sammenhang mit der therapeutischen Anwendung von Tramadol in Kombination mit anderen serotoninergen Substanzen wie z. B. selektiven Serotonin-Reuptake-Hemmern (SSRIs) über ein Serotonin-Syndrom berichtet. Symptome eines Serotonin-Syndroms sind z. B. Verwirrtheit, Unruhe, Fieber, Schwitzen, Ataxie, Hyperreflexie, Myoklonus und Diarrhoe. Absetzen der serotoninergen Arzneimittel führt in der Regel zu einer raschen Besserung. Medikamentöse Gegenmaßnahmen richten sich nach der Art und Schwere der Symptome.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Tramadol und Cumarin-Derivaten (z. B. Warfarin) sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden, da bei einigen Pa tienten verminderte Quick-Werte und Ek chymosen beobachtet wurden.
Andere CYP3A4-hemmende Substanzen, wie Ketoconazol und Erythromycin, können sowohl den Metabolismus von Tramadol (N-Demethylierung) als auch möglicherweise des aktiven O-demethylierten Metaboliten hemmen. Die klinische Be deu tung dieser Interaktion ist nicht bekannt.
4.6 Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit
Soweit in der Schwangerschaft eine Schmerzbehandlung mit Opioiden angezeigt ist, ist die Anwendung auf die Gabe von Einzeldosen zu beschränken. Eine chronische Anwendung von Tramadolor®Kapseln ist in der gesamten Schwangerschaft zu vermeiden, da Tramadol die Plazenta passiert und aufgrund der Gewöhnung des Kindes nach der Geburt Entzugserscheinungen beim Neugeborenen auftreten können.
Vor oder während der Geburt gegeben, beeinflusst Tramadol nicht die Kontraktionsfähigkeit des Uterus. Beim Neugeborenen kann es zu Veränderungen der Atem frequenz führen, die aber in der Regel klinisch nicht bedeutsam sind.
Tramadol wird in sehr geringen Mengen (etwa 0,1 % einer i.v. applizierten Dosis) in die Muttermilch ausgeschieden. Daher sollte Tramadol nicht während der Stillzeit angewendet werden. Bei einer einmaligen Gabe von Tramadol ist eine Unterbrechung des Stillens in der Regel nicht erforderlich.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtig keit und das Bedienen von Maschinen
Tramadolor®Kapseln können auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch Be nommenheit und verschwommenes Se hen das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Be dienen von Maschinen oder Arbeiten oh ne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behand lungs beginn und Präparatewechsel so wie auch im Zusammenwirken mit anderen zentral wirkenden Arzneimitteln und insbesondere im Zusammenwirken mit Alkohol.
4.8 Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen, die wäh rend der Behandlung mit Tramadolor®Kapseln auftreten, sind Übelkeit und Schwindel, die häufiger als bei 1 von 10 Patienten auftreten.
Herz-Kreislauf-System
- Gelegentlich (³0,1 %, < 1 %): Beeinflussung der Kreislaufregulation (Herzklopfen, erhöhter Herzschlag, Schwächeanfälle und Kreislaufzusammenbruch). Die se Nebenwirkungen können insbesondere bei aufrechter Körperhaltung und körperlicher Belastung auftreten.
- Selten (³0,01 %, < 0,1 %): Bradykardie (Verlangsamung der Herzfrequenz), Blutdruckanstieg
Zentrales Nervensystem
- Sehr häufig (³10 %): Schwindel
- Häufig (³1 %, <10 %): Kopfschmerz, Benommenheit
- Selten (³0,01 %, <0,1 %): Appetitveränderungen, Parästhesien, Zittern, Verminderung der Atmung, epileptiforme Krampfanfälle
Werden die empfohlenen Arzneimengen überschritten oder gleichzeitig andere Arzneimittel angewendet, die dämpfend auf das Gehirn wirken, kann eine Verminderung der Atmung auftreten.
Epileptiforme Krampfanfälle traten überwiegend nach Anwendung hoher Tramadol-Dosierungen auf oder nach gleichzeitiger Anwendung von Medikamenten, wel che selbst krampfauslösend wirken kön nen oder die Krampfschwelle ernied rigen.
Psyche
- Selten (³0,01 %, <0,1 %): Halluzinationen, Verwirrtheit, Schlafstörungen und Albträume
Psychische Beschwerden können nach einer Behandlung mit Tramadolor®Kapseln auftreten, wobei ihre Intensität und ihr Wesen individuell unterschiedlich in Er scheinung treten (je nach Persönlichkeit und Dauer der Anwendung). Hierbei kann es sich um Stimmungsveränderungen (meist gehobene, gelegentlich auch ge reizte Stimmung), Veränderungen der Aktivität (meist Dämpfung, gelegentlich Steigerung) und Veränderungen der kognitiven und sensorischen Leistungsfähigkeit (Veränderung der Sinneswahrnehmung und des Erkennens, was zu Fehlern im Entscheidungsverhalten führen kann) handeln.
Eine Abhängigkeit kann sich einstellen.
Sinnesorgane
- Selten (³0,01 %, <0,1 %): verschwommene Sicht
Atmungsorgane
Über erschwerte Atmung und über eine Verschlimmerung von Asthma ist berichtet worden, wobei jedoch ein ursächlicher Zusammenhang mit dem Wirkstoff Tramadol nicht hergestellt werden konnte.
Magen-Darm-Trakt
- Sehr häufig (³10 %): Übelkeit
- Häufig (³1 %, <10 %): Erbrechen, Verstopfung, Mundtrockenheit
- Gelegentlich (³0,1 %, <1 %): Brechreiz, Durchfall, Magenbeschwerden (z. B. Ma gendruck, Völlegefühl)
Haut und Hautanhangsorgane
- Häufig (³1 %, <10 %): Schwitzen
- Gelegentlich (³0,1 %, <1 %): Hauterscheinungen (z. B. Juckreiz, Ausschlag, Flush)
Bewegungsapparat
- Selten (³0,01 %, <0,1 %): verminderte Muskelkraft
Leber, Galle
- Sehr selten (<0,01 %): erhöhte Transaminasen
Niere
- Selten (³0,01 %, <0,1 %): Miktionsstörungen bzw. verminderte Diurese
Gesamtbefinden
- Selten (³0,01 %, <0,1 %): allergische Reaktionen (z. B. Atemnot, “pfeifende“ Atemgeräusche, Hautschwellungen)
- Sehr selten (<0,01 %): Schockreaktionen (plötzliches Kreislaufversagen)
Werden Tramadolor®Kapseln über einen längeren Zeitraum eingenommen, kann sich Abhängigkeit einstellen, wenn auch das Ri siko gering ist. Nach Absetzen der Me dikation können Entzugsreaktionen auftreten.
4.9 Überdosierung
Symptome
Grundsätzlich ist bei Intoxikationen mit Tramadol eine Symptomatik wie bei anderen zentralwirksamen Analgetika (Opioiden) zu erwarten. Insbesondere ist mit Miosis, Erbrechen, Kreislaufkollaps, Bewusstseinsstörungen bis komatösem Zustand, Krämpfen und Atemdepression bis Atemlähmung zu rechnen.
Therapie
Es gelten die allgemeinen Notfallregeln zum Freihalten der Atemwege (Aspiration!), Aufrechterhaltung von Atmung und Kreislauf je nach Symptomatik. Als Antidot bei Atemdepression Naloxon. Bei Krämpfen war in tierexperimentellen Untersuchungen Naloxon wirkungslos. Hier sollte Diazepam i.v. angewendet werden.
Tramadol ist nur gering dialysabel. Aus diesem Grund sind Hämodialyse oder Hämofiltration allein zur Behandlung der akuten Intoxikation mit Tramadolor®Kapseln nicht geeignet.
5. Pharmakologische Eigenschaften
ATC-Code: NO2AX02
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Tramadol ist ein zentral wirksames Opi oid-Analgetikum. Es ist ein nicht selektiver reiner Agonist an m-, d- und k-Opioidrezeptoren mit größerer Affinität an m-Rezeptoren. Andere Mechanismen, die zu seiner analgetischen Wirkung beitragen, sind die Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Nor adrenalin sowie die Verstärkung der Serotonin-Freisetzung.
Tramadol besitzt eine antitussive Wirkung. Im Gegensatz zu Morphin besitzt Tramadol in analgetischen Dosen über einen weiten Bereich keine atemdepressive Wirkung. Ebenso wird die gastroin tes tinale Motilität nicht beeinflusst. Die Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System sind eher gering. Die Wirkstärke von Tramadol wird mit 1/10bis 1/6derjenigen von Morphin angegeben.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Tramadol wird nach oraler Gabe zu über 90 % resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei ca. 70%, unabhängig von gleichzeitiger Nahrungsaufnahme. Der Unterschied zwischen resorbiertem und unmetabolisiert verfügbarem Tramadol dürfte durch einen nur geringen first-pass-Stoffwechsel zu erklären sein. Der first-pass-Stoffwechsel stellt sich nach oraler Gabe auf maximal 30 % ein.
Nach oraler Applikation (100 mg) in flüssiger Form beträgt nach rechnerisch 1,2 Stunden die maximale Plasmakonzentration Cmax= 309 ± 90Nanogramm/ml und nach gleicher Dosis als feste orale Form nach 2 Stunden Cmax= 280 ± 49 Nanogramm/ml. Tramadol besitzt eine hohe Gewebeaffinität (Vd,ß= 203 ± 40 l). Die Bindung an Serumproteine beträgt etwa 20 %.
Tramadol überwindet die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta. Es findet sich in der Muttermilch zusammen mit seinem O-Demethylderivat in sehr geringen Mengen (0,1 % bzw. 0,02 % der applizierten Dosis).
Die Eliminationshalbwertszeit t1/2,ßbe trägt unabhängig von der Art der Applikation etwa 6 Stunden. Bei Patienten über 75 Jahre kann sie ungefähr um den Faktor 1,4 verlängert sein.
Tramadol wird beim Menschen im We sentlichen durch N- und O-Demethylierung sowie durch Konjugation der O-Demethylierungsprodukte mit Glucuronsäure metabolisiert. Nur O-De me thyl tra madol ist pharmakologisch aktiv. Bei den weiteren Metaboliten bestehen in quantitativer Hinsicht beträchtliche interindividuelle Unterschiede. Im Urin wurden bisher 11 Me tabo liten gefunden. Nach tier ex peri mentellen Be funden übertrifft O-De methyltramadol die Wirkungsstärke der Muttersubstanz um den Faktor 2-4. Seine Halbwertszeit t1/2,ß(6 gesunde Probanden) beträgt 7,9 Stunden (range 5,4-9,6 Stunden) und liegt in der gleichen Größenordnung wie die Halbwertszeit von Tramadol.
Die Hemmung der an der Biotransformation von Tramadol beteiligten Isoenzyme CYP3A4 und/oder CYP2D6 kann die Plasmakonzentration von Tramadol oder seines aktiven Metaboliten beeinflussen. Bisher sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen berichtet worden.
Tramadol und seine Metaboliten werden fast vollständig renal ausgeschieden. Die kumulative Urinausscheidung stellt sich auf 90 % der Gesamtradioaktivität der verabfolgten Dosis ein. Bei Störungen der Leber- und Nierenfunktion muss mit einer geringen Verlängerung der Halbwertszeiten gerechnet werden. Bei Patienten mit Leberzirrhose wurden Eliminationshalbwertszeiten von 13,3 ± 4,9 Stunden (Tramadol) bzw. 18,5 ± 9,4 Stunden (O-Demethyltramadol), im Extremfall von 22,3 Stunden bzw. 36 Stunden bestimmt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 5 ml/min) betrugen die Werte 11 ± 3,2 Stunden bzw. 16,9± 3 Stunden, im Extremfall 19,5 Stunden bzw. 43,2 Stunden.
Im therapeutischen Dosisbereich zeigt Tramadol ein lineares pharmakokinetisches Profil.
Die Relation zwischen Serumkonzentrationen und analgetischer Wirkung ist dosisabhängig, jedoch mit großen Abweichungen im Einzelfall. Eine Serumkonzentration von 100-300 Nanogramm/ml ist im Regelfall wirksam.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In einigen In-vitro-Testsystemen wurden Hinweise auf mutagene Effekte gesehen. In-vivo-Untersuchungen er ga ben keine Hinweise auf mutagene Effekte. Tramadol ist nach vorliegendem Erkenntnismaterial als nicht mutagene Substanz einzustufen.
Studien zum tumorerzeugenden Potential von Tramadolhydrochlorid wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Aus der Studie an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf subs tanz be dingt erhöhte Tu mor inzidenzen. In der Studie an Mäusen wurden eine erhöhte Inzidenz für Leberzelladenome bei männlichen Tieren (ab 15 mg/kg dosisabhängig, nicht signifikant er höht) und ein Anstieg der Lungentumoren bei weiblichen Tieren aller Dosisgruppen (signifikant, aber nicht dosisabhängig er höht) beobachtet.
In Studien zur Reproduktionstoxizität verursachten Tramadoldosierungen ab 50 mg/kg und Tag bei Ratten maternal-toxische Effekte und führten zu einem An stieg der Neugeborenensterblichkeit. Bei den Nachkommen traten Retardierungen in Form von Ossifikationsstörungen und verzögerter Vaginal- und Augenöffnung auf. Teratogene Effekte wurden nicht beobachtet. Die Fertilität männlicher Ratten wurde nicht beeinträchtigt. Weibchen zeigten nach höheren Dosierungen (ab 50mg/kg pro Tag) eine geringere Trächtigkeitsrate. Bei Kaninchen traten ab 125mg/kg maternal-toxische Effekte so wie Skelettanomalien bei den Nachkommen auf.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Hilfsstoffe
Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat
Ge latine
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Carboxy methylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)
Farbstoffe Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172), Indigocarmin (E 132), Titandioxid (E 171)
6.2 Inkompatibilitäten
Keine bekannt
6.3 Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre
Das Arzneimittel soll nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.
6.4 Besondere Lagerungshinweise
Keine
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Packungen mit
10 (N1), 30 (N2) und 50 (N3) Hartkapseln
6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Keine speziellen Hinweise
7. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers
HEXALAG
Industriestraße 25
83607 Holzkirchen
Telefon: (08024) 908-0
Telefax: (08024) 908-1290
e-mail: medwiss@hexal.de
8. Zulassungsnummer
32747.00.02
9. Datum der Verlängerung der Zulassung
27. Mai 2003
10. Stand der Information
Juli 2004
11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig