Tramadura 50 mg – 100 mg – 150 mg – 200 mg retard, Hartkapseln, retardiert

Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC)

FC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tramadura 50 mg retard Hartkapseln, retardiert

Tramadura 100 mg retard Hartkapseln, retardiert

Tramadura 150 mg retard Hartkapseln, retardiert

Tramadura 200 mg retard Hartkapseln, retardiert

Wirkstoff: Tramadolhydrochlorid

FD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tramadura 50 mg retard Hartkapsel, retardiert, enthält 50 mg Tramadolhydrochlorid entsprechend 43,91 mg Tramadol.

Sonstige Bestandteile:

0,0038 mg Methyl-4-hydroxybenzoat (E 218) / Hartkapsel, retardiert

0,0011 mg Propyl-4-hydroxybenzoat (E 216) / Hartkapsel, retardiert

5,35 mg Sucrose / Hartkapsel, retardiert

1 Tramadura 100 mg retard Hartkapsel, retardiert, enthält 100 mg Tramadolhydrochlorid entsprechend 87,82 mg Tramadol.

Sonstige Bestandteile:

0,0075 mg Methyl-4-hydroxybenzoat (E 218) / Hartkapsel, retardiert

0,0023 mg Propyl-4-hydroxybenzoat (E 216) / Hartkapsel, retardiert

10,70 mg Sucrose/ Hartkapsel, retardiert

1 Tramadura 150 mg retard Hartkapsel, retardiert, enthält 150 mg Tramadolhydrochlorid entsprechend 131,73 mg Tramadol.

Sonstige Bestandteile:

0,011 mg Methyl-4-hydroxybenzoat (E 218) / Hartkapsel, retardiert

0,0034 mg Propyl-4-hydroxybenzoat (E 216) / Hartkapsel, retardiert

16,05 mg Sucrose/ Hartkapsel, retardiert

1 Tramadura 200 mg retard Hartkapsel, retardiert, enthält 200 mg Tramadolhydrochlorid entsprechend 175,64 mg Tramadol.

Sonstige Bestandteile:

0,015 mg Methyl-4-hydroxybenzoat (E 218) / Hartkapsel, retardiert

0,0045 mg Propyl-4-hydroxybenzoat (E 216) / Hartkapsel, retardiert

21,40 mg Sucrose/ Hartkapsel, retardiert

Hilfsstoffe siehe unter 6.1.

FE 3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel, retardiert

Tramadura 50 mg retard, Hartkapsel, retardiert:

Kapseln mit opak weißer Kappe und Körper, die weißes sphärisches Mikrogranulat enthalten

Tramadura 100 mg retard, Hartkapsel, retardiert:

Kapseln mit opak gelber Kappe und naturfarbenem transparentem Körper, die weißes sphärisches Mikrogranulat enthalten

Tramadura 150 mg retard, Hartkapsel, retardiert:

Kapseln mit opak gelber Kappe und Körper, die weißes sphärisches Mikrogranulat enthalten

Tramadura 200 mg retard Hartkapsel, retardiert:

Kapseln mit opak gelber Kappe und opak weißem Körper, die weißes sphärisches Mikrogranulat enthalten

FG 4. KLINISCHE ANGABEN

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Mäßig starke bis starke Schmerzen

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung sollte der Stärke der Schmerzen und der individuellen Empfindlichkeit des Patienten angepasst werden.

Hartkapseln, retardiert, 50 mg:

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:

100 – 200 mg Tramadolhydrochlorid zweimal täglich (entsprechend 200 - 400 mg Tramadolhydrochlorid/Tag), wobei sich die Einnahme morgens und abends empfiehlt. Gegebenenfalls sollte auf geeignetere Darreichungsformen ausgewichen werden.

Hartkapseln, retardiert, 100 mg:

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:

100 - 200 mg Tramadolhydrochlorid zweimal täglich (entsprechend 200 - 400 mg Tramadolhydrochlorid/Tag), wobei sich die Einnahme morgens und abends empfiehlt.

Hartkapseln, retardiert, 150 mg:

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:

150 mg Tramadolhydrochlorid zweimal täglich (entsprechend 300 mg Tramadolhydrochlorid/Tag), wobei sich die Einnahme morgens und abends empfiehlt.

Hartkapseln, retardiert, 200 mg:

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:

200 mg Tramadolhydrochlorid zweimal täglich (entsprechend 400 mg Tramadolhydrochlorid/Tag) , wobei sich die Einnahme morgens und abends empfiehlt.

Hartkapseln, retardiert, 50/100/150/200 mg:

Grundsätzlich sollte die kleinste analgetisch wirksame Dosis gewählt werden. Tagesdosen von 400 mg Wirkstoff sollten nicht überschritten werden, es sei denn, es liegen besondere medizinische Umstände dafür vor. Ein Dosierungsintervall von 8 Stunden darf nicht unterschritten werden.

Kinder:

Tramadura retard ist nicht für die Anwendung bei Kindern unter 25 kg Körpergewicht bestimmt und lässt in der Regel für Kinder unter 12 Jahren keine individuelle Dosierung zu. Daher sollte auf geeignetere Darreichungsformen ausgewichen werden.

Ältere Menschen (über 75 Jahre):

Im Regelfall ist eine Dosisanpassung bei älteren Patienten (über 75 Jahre) ohne klinisch manifeste Leber- oder Niereninsuffizienz nicht erforderlich. Bei alten Patienten (über 75 Jahre) kann es zu einer Verlängerung der Elimination kommen. Infolgedessen sind die Dosierungsintervalle gegebenenfalls individuell zu verlängern.

Leber- und Niereninsuffizienz/Dialyse:

An Patienten mit schwerer Leber- und/oder Nierenin­suffizienz sollteTramadura retard nicht verabreicht werden. In weniger schweren Fällen sollte eine Verlängerung des Dosierungsintervalls in Betracht gezogen werden./

Hinweis:

Die empfohlenen Dosierungen sind Anhaltswerte. Grundsätzlich sollte die kleinste analgetisch wirksame Dosis gewählt werden. Bei der Therapie chronischer Schmerzen ist der Dosierung nach einem festen Zeitplan der Vorzug zu geben.

Für Dosen, die mit diesem Arzneimittel nicht realisierbar / durchführbar sind, stehen andere Stärken dieses Arzneimittels oder andere Darreichungsformen und Produkte zur Verfügung.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Hartkapseln, retardiert sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit - unabhängig von den Mahlzeiten - ein­zunehmen.

Tramadura retard sollte auf keinen Fall länger als therapeutisch unbedingt notwendig angewendet werden. Wenn entspre­chend Art und Schwere der Erkrankung eine längerdauernde Schmerzbehandlung mit Tramadura retard erforderlich erscheint, sollte eine sorgfältige und in kurzen Abständen regelmäßige Überprüfung erfolgen (gegebenenfalls durch Einlegen von Anwendungspausen), ob und inwieweit ein medizinisches Erfordernis weiter besteht.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Tramadura retard darf nicht angewendet werden bei:

- bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Tramadol, Methyl-4-hydroxybenzoat, Propyl-4-hydroxybenzoat oder einem der sonstigen Bestandteile;

- akuten Vergiftungen mit Alkohol, Schlafmitteln, Analgetika, Opioiden und Psychopharmaka;

Tramadura retard darf nicht zur Drogensubstitution angewendet werden.

Tramadura 50 mg retard ist nicht für die Anwendung bei Kindern unter 25 kg Körpergewicht bestimmt (siehe auch Abschnitt 4.2).

Hartkapseln, retardiert, 100/150/200 mg:

Dieses Arzneimittel ist bei Kindern unter 12 Jahren kontraindiziert.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Tramadura retard darf nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen angewendet werden bei:

- Abhängigkeit von Opioiden,

- Bewusstseinsstörungen unklarer Genese, Schock

- Störungen des Atemzentrums und der Atemfunktion,

- Zuständen mit erhöhtem Hirndruck bei Kopf­verletzungen oder Erkrankungen des Gehirns,

- eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion

Bei Patienten, die auf Opiate empfindlich reagieren, soll das Medikament nur mit Vorsicht angewendet werden.

Bei der Einnahme von Tramadol in der empfohlenen Dosierung ist über Krampfanfälle berichtet worden. Ein erhöhtes Risiko kann bei der Verabreichung von Dosierungen bestehen, die über die empfohlene Tagesdosis (400 mg) hinausgehen. Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die die Krampfschwelle erniedrigen, kann Tramadol das Risiko von Krampfanfällen erhöhen (siehe Abschnitt 4.5). Patienten, die an Epilepsie leiden oder zu Krampfanfällen neigen, sollten nur in zwingenden Ausnahmefällen mit Tramadol behandelt werden.

Tramadol hat ein geringes Abhängigkeitspotential. Bei längerem Gebrauch können sich Toleranz, psychische und physische Abhängigkeit entwickeln. Bei therapeutischen Dosen wurden Entzugssymptome mit einer Häufigkeit von 1 von 8.000 beobachtet. Bei Patienten, die zu Arzneimittelmissbrauch oder Medikamentenabhängigkeit neigen, ist daher eine Behandlung mit Tramadura retard nur kurzfristig und unter strengster ärztlicher Kontrolle durchzuführen.

Tramadura retard eignet sich nicht als Ersatzdroge bei Opiat-Abhängigkeit. Obwohl Tramadol ein Opiat-Agonist ist, kann es Morphinentzugssymptome nicht unterdrücken.

Das Arzneimittel enthält Methylparahydroxybenzoat und Propylparahydroxybenzoat, die allergische Reaktionen (auch Spätreaktionen) verursachen können.

Dieses Arzneimittel enthält Sucrose. Patienten mit seltenen oder erblich bedingten Fructoseunverträglichkeitsproblemen, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei Vorbehandlung mit MAO-Hemmstoffen innerhalb der letzten 14 Tage vor einer Gabe des Opioids Pethidin sind lebensbedrohende Wechselwirkungen gesehen worden, die Zentralnervensystem sowie Atmungs- und Kreislauffunktion betrafen. Dieselben Wechselwirkungen mit MAO-Hemmstoffen sind bei Tramadura retard nicht auszuschließen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tramadura retard und Substanzen, die ebenfalls auf das zentrale Nervensystem wirken, einschließlich Alkohol, ist mit einer gegenseitigen Verstärkung der zentralen Effekte zu rechnen.

Bei gleichzeitiger oder vorheriger Applikation von Cimetidin (Enzyminhibitor) ist aufgrund vorliegender pharmakokinetischer Ergebnisse nicht mit klinisch relevanten Wechselwirkungen zu rechnen. Bei gleichzeitiger oder vorheriger Gabe von Carbamazepin (Enzyminduktor) können eine Verringerung des analgetischen Effektes und eine Verkürzung der Wirkungsdauer ein­treten.

Die Kombination von gemischten Agonisten/Antagonisten (z. B. Buprenorphin, Nalbuphin, Pentazocin) und Tramadol ist nicht empfehlenswert, da die theoretische Möglichkeit besteht, dass die analgetische Wirkung eines reinen Agonisten unter diesen Umständen ab­geschwächt wird.

Tramadol kann Krampfanfälle auslösen und das krampfauslösende Potential von selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren, trizyklischen Antidepressiva, Neuroleptika und anderen die Krampfschwelle herabsetzenden Arzneimitteln erhöhen.

In Einzelfällen wurde im zeitlichen Zusammenhang mit der therapeutischen Anwendung von Tramadol in Kombination mit anderen serotoninergen Substanzen wie z.B. selektiven Serotonin-Reuptake-Hemmern (SSRIs) oder MAO- Hermmstoffen über ein Serotonin-Syndrom berichtet. Symptome eines Serotonin-Syndroms sind z.B. Verwirrtheit, Unruhe, Fieber, Schwitzen, Ataxie, Hyperreflexie, Myoklonus und Diarrhoe. Absetzen der serotoninergen Arzneimittel führt in der Regel zu einer raschen Besserung. Medikamentöse Gegenmaßnahmen richten sich nach der Art und Schwere der Symptome.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tramadol und Cumarin-Derivaten (z.B. Warfarin) sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden, da bei einigen Patienten verminderte Quick-Werte und Ekchymosen beobachtet wurden.

In einer begrenzten Zahl von Studien erhöhte die prä- oder postoperative Anwendung des antiemetischen 5-HT₃-Antagonisten Ondansetron den Bedarf an Tramadol bei Patienten mit postoperativen Schmerzen.

Andere CYP3A4-hemmende Substanzen, wie Ketoconazol und Erythromycin, können sowohl den Metabolismus von Tramadol (N-Demethylierung) als auch möglicherweise des aktiven O-demethylierten Metaboliten hemmen. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht bekannt.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Tramadol passiert die Plazenta.

Mit einer chronischen Anwendung von Tramadol in der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Die wiederholte Gabe von Tramadol in der Schwangerschaft kann zur Gewöhnung des ungeborenen Kindes an Tramadol und infolgedessen nach der Geburt zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen. Deshalb sollte Tramadura retard nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.

Vor oder während der Geburt gegeben, beeinflusst Tramadol nicht die Kontraktionsfähigkeit des Uterus. Beim Neugeborenen kann es zu Veränderungen der Atemfrequenz führen, die aber in der Regel klinisch nicht bedeutsam sind.

Tramadol wird in sehr geringen Mengen (etwa 0,1 % einer i.v. applizierten Dosis) in die Muttermilch ausgeschieden. Daher sollte Tramadol nicht während der Stillzeit angewendet werden. Bei einer einmaligen Gabe von Tramadol ist eine Unterbrechung des Stillens in der Regel nicht erforderlich.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Tramadura retard kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch Benommenheit und verschwommenes Sehen das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und Präparatewechsel sowie auch im Zusammenwirken mit anderen zentral wirkenden Arznei­mitteln und insbesondere im Zusammenwirken mit Alkohol.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit Tramadura retard auftreten, sind Übelkeit und Schwindel, die häufiger als bei 1 von 10 Patienten auftreten.

Herzerkrankungen:

gelegentlich (≥1/1,000, <1/100): Beeinflussung der Kreislaufregulation (Herzklopfen, erhöhter Herzschlag, Schwächeanfälle und Kreislaufzusammenbruch). Diese Nebenwirkungen können insbesondere bei aufrechter Körperhaltung und körperlicher Belastung auftreten.

selten(≥1/10,000, < 1/1,000): Bradykardie (Verlangsamung der Herzfrequenz), Blutdruckanstieg.

Erkrankungen desNervensystem:

sehr häufig (≥1/10): Schwindel.

häufig (≥1/100, <1/10): Kopfschmerz, Benommenheit.

selten (≥1/10,000, < 1/1,000): Appetitveränderungen, Paraesthesien, Zittern, Verminderung der Atmung, epileptiforme Krampfanfälle, Synkope, Koordinationsstörungen.

Werden die empfohlenen Arzneimengen überschritten oder gleichzeitig andere Arzneimittel angewendet, die dämpfend auf das Gehirn wirken, kann eine Verminderung der Atmung auftreten.

Epileptiforme Krampfanfälle traten überwiegend nach Anwendung hoher Tramadol-Dosierungen auf oder nach gleichzeitiger Anwendung von Medikamenten, welche selbst krampfauslösend wirken können oder die Krampfschwelle erniedrigen.

Psychiatrische Erkrankungen:

selten (≥1/10,000, < 1/1,000): Halluzinationen, Verwirrtheit, Angstzustände, Schlafstörungen und Albträume.

Psychische Beschwerden können nach einer Behandlung mit Tramadura retard auftreten, wobei ihre Intensität und ihr Wesen individuell unterschiedlich in Erscheinung treten (je nach Persönlichkeit und Dauer der Anwendung). Hierbei kann es sich um Stimmungsveränderungen (meist gehobene, gelegentlich auch gereizte Stimmung), Veränderungen der Aktivität (meist Dämpfung, gelegentlich Steigerung) und Veränderungen der kognitiven und sensorischen Leistungsfähigkeit (Veränderung der Sinneswahrnehmung und des Erkennens, was zu Fehlern im Entscheidungsverhalten führen kann) handeln.

Eine Abhängigkeit kann sich einstellen.

Augenerkrankungen:

selten (≥1/10,000, < 1/1,000): Verschwommene Sicht

Erkrankungen der Atemwege:

selten (≥1/10,000, < 1/1,000): Dyspnoe

Über erschwerte Atmung und über eine Verschlimmerung von Asthma ist berichtet worden, wobei jedoch ein ursächlicher Zusammenhang mit dem Wirkstoff Tramadol nicht hergestellt werden konnte.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

sehr häufig ( 1/10): Übelkeit

häufig (≥1/100, <1/10): Erbrechen, Verstopfung, Mundtrockenheit.

gelegentlich (≥1/1000, < 1/100): Brechreiz, Durchfall, Magenbeschwerden (z. B. Magendruck, Völlegefühl)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

häufig (≥1/100, <1/10): Schwitzen

gelegentlich (≥1/1000, < 1/100): Hauterscheinungen (z. B. Juckreiz, Ausschlag, Flush).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

selten (≥1/10,000, < 1/1,000): verminderte Muskelkraft.

Leber und Gallenerkrankungen:

sehr selten (< 1/10.000): erhöhte Transaminasen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

selten (≥1/10,000, < 1/1,000): Miktionsstörungen, bzw. verminderte Diurese.

Allgemeine Erkrankungen:

häufig (≥1/100, <1/10): Fatigue

selten (≥1/10,000, < 1/1,000): Allergische Reaktionen (z.B. Atemnot, "pfeifende" Atemgeräusche, Hautschwellungen) und Schockreaktionen (plötzliches Kreislaufversagen) sind in sehr seltenen Fällen aufgetreten.

Wird Tramadura retard über einen längeren Zeitraum angewendet, kann sich Abhängigkeit einstellen, wenn auch das Risiko gering ist. Nach dem Absetzen der Behandlung können folgende Entzugserscheinungen ähnlich denjenigen nach Opiatentzug auftreten: Unruhe, Angstzustände, Nervosität, Schlaflosigkeit, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinale Symptome.

Methyl-4-hydroxybenzoat und Propyl-4-hydroxybenzoat können Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

FO 4.9 Überdosierung

Symptome

Grundsätzlich ist bei Intoxikationen mit Tramadol eine Symptomatik wie bei anderen zentralwirksamen Analgetika (Opioiden) zu erwarten. Insbesondere ist mit Miosis, Erbrechen, Kreislaufkollaps, Bewusstseinsstörungen bis komatösem Zustand, Krämpfen und Atem­depression bis Atemlähmung zu rechnen.

Therapie

Es gelten die allgemeinen Notfallregeln zum Freihalten der Atemwege (Aspiration!), Aufrechterhaltung von Atmung und Kreislauf je nach Symptomatik. Als Antidot bei Atemdepression Naloxon. Bei Krämpfen war in tierexperimentellen Untersuchungen Naloxon wirkungslos. Hier sollte Diazepam i.v. angewendet werden.

Tramadol ist nur gering dialysabel. Aus diesem Grund sind Hämodialyse oder Hämofiltration allein zur Behandlung der akuten Intoxikation mit Tramadura retard nicht geeignet.

FF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika, sonstige Opioide.

ATC-Code: N02AX02

Tramadol ist ein zentral wirksames Opioid-Analgetikum. Es ist ein nicht selektiver reiner Agonist an µ-, δ- und κ-Opioidrezeptoren mit größerer Affinität an µ-Rezeptoren. Andere Mechanismen, die zu seiner analgetischen Wirkung beitragen, sind die Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin sowie die Verstärkung der Serotonin-Freisetzung.

Tramadol besitzt eine antitussive Wirkung. Im Gegen­satz zu Morphin besitzt Tramadol in analgetischen Dosen über einen weiten Bereich keine atemdepressive Wirkung. Ebenso wird die gastrointestinale Motilität nicht beeinflusst. Die Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System sind eher gering. Die Wirkstärke von Tramadol wird mit ¹/₁₀ bis ¹/₆ derjenigen von Morphin angegeben.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Tramadol wird nach oraler Gabe zu über 90% resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei ca. 70 %, unabhängig von gleichzeitiger Nahrungsaufnahme. Der Unterschied zwischen resorbiertem und unmetabo­lisiert verfügbarem Tramadol dürfte durch einen nur geringen first-pass-Stoffwechsel zu erklären sein. Der first-pass-Stoffwechsel stellt sich nach oraler Gabe auf maximal 30 % ein.

Nach oraler Applikation (100 mg) in flüssiger Form beträgt nach rechnerisch 1,2 Stunden die maximale Plasmakonzentration Cmax = 309 ± 90 ng/ml und nach gleicher Dosis als feste orale Form nach 2 Stunden Cmax = 280 ± 49 ng/ml. Tramadol besitzt eine hohe Gewebeaffinität (V_d,ß = 203 ± 40 l). Die Bindung an Serumproteine beträgt etwa 20 %.

Nach Anwendung von Tramadura retard 100 mg beträgt nach 4,9 h die maximale Plasmakonzentration C_max = 141 ± 40 ng/ml. Nach Anwendung von Tramadura retard 200 mg stellt sich nach 4,8 h C_max auf 260 ± 62 ng/ml.

Tramadol überwindet die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta. Es findet sich in der Muttermilch zusammen mit seinem O-Desmethylderivat in sehr geringen Mengen (0,1 % bzw. 0,02 % der applizierten Dosis).

Die Eliminationshalbwertszeit t_1/2,ß beträgt unabhängig von der Art der Applikation etwa 6 h. Bei Patienten über 75 Jahre kann sie um ca. den Faktor 1,4 verlängert sein.

Tramadol wird beim Menschen im Wesentlichen durch N- und O-Demethylierung sowie durch Konjugation der O-Demethylierungsprodukte mit Glucuronsäure metabolisiert. Nur O-Desmethyltramadol ist pharmakologisch aktiv. Bei den weiteren Metaboliten bestehen in quantitativer Hinsicht beträchtliche interindivi­duelle Unterschiede. Im Urin wurden bisher 11 Metaboliten gefunden. Nach tierexperimentellen Befunden übertrifft O-Desmethyltramadol die Wirkungsstärke der Muttersubstanz um den Faktor 2 - 4. Seine Halbwertszeit t_1/2,ß (6 gesunde Probanden) beträgt 7,9 h (Bereich 5.4 - 9.6 h) und liegt in der gleichen Größenordnung wie Tramadol.

Die Hemmung der an der Biotransformation von Tramadol beteiligten Isoenzyme CYP3A4 und/oder CYP2D6 kann die Plasmakonzentration von Tramadol oder seines aktiven Metaboliten beeinflussen. Bisher sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen berichtet worden.

Tramadol und seine Metaboliten werden fast vollständig renal ausgeschieden. Die kumulative Urinausscheidung stellt sich auf 90% der Gesamtradioaktivität der verabfolgten Dosis. Bei Störungen der Leber- und Nierenfunktion muss mit einer geringen Verlängerung der Halbwertszeiten gerechnet werden. Bei Patienten mit Leberzirrhose wurden Eliminations-Halbwertszeiten von 13,3 + 4,9 h (Tramadol) bzw. 18,5 + 9,4 h (O-Des­methyltramadol), im Extremfall von 22,3 h bzw. 36 h bestimmt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 5 ml/min) betrugen die Werte 11 + 3,2 h bzw 16,9 + 3 h, im Extremfall 19,5 h bzw. 43,2 h.

Im therapeutischen Dosisbereich zeigt Tramadol ein lineares pharmakokinetisches Profil.

Die Relation zwischen Serumkonzentrationen und analgetischer Wirkung ist dosisabhängig, jedoch mit großen Abweichungen im Einzelfall. Eine Serumkonzentration von 100 - 300 ng/ml ist im Regelfall wirksam.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In einigen In-vitro-Testsystemen wurden Hinweise auf mutagene Effekte gesehen. In-vivo-Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf mutagene Effekte. Tramadol ist nach vorliegendem Erkenntnismaterial als nicht mutagene Substanz einzustufen.

Studien zum tumorerzeugenden Potential von Tramadol­hydrochlorid wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Aus der Studie an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf substanzbedingt erhöhte Tumorinzidenzen. In der Studie an Mäusen wurden eine erhöhte Inzidenz für Leberzelladenome bei männlichen Tieren (ab 15 mg/kg dosisabhängig, nicht signifikant erhöht) und ein Anstieg der Lungentumoren bei weiblichen Tieren aller Dosisgruppen (signifikant, aber nicht dosisabhängig erhöht) beobachtet.

In Studien zur Reproduktionstoxizität verursachten Tramadoldosierungen ab 50 mg/kg und Tag bei Ratten maternal-toxische Effekte und führten zu einem Anstieg der Neugeborenensterblichkeit. Bei den Nachkommen traten Retardierungen in Form von Ossifikationsstörungen und verzögerter Vaginal- und Augenöffnung auf. Die Fertilität männlicher Ratten wurde nicht beeinträchtigt. Weibchen zeigten nach höheren Dosierungen (ab 50 mg/kg pro Tag) eine geringere Trächtigkeitsrate. Bei Kaninchen traten ab 125 mg/kg maternal-toxische Effekte sowie Skelettanomalien bei den Nachkommen auf.

FR 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

(t-octylphenoxy)Polyethoxyethanol

Ethylacrylat-Methylmethacrylat Copolymer

Dimeticon

Hypromellose

Macrogol 4000

Maisstärke

Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph. Eur.) (E218)

Natriumbenzoat

Macrogol 600

Nonoxynol

Polyethyleneglycol-Sorbitan-monolaurat

Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph. Eur.) (E216)

Propylenglycol

Sucrose

Sorbinsäure (Ph. Eur.)

Talkum

Kapselhülle:

Tramadura 50 mg retard Hartkapseln, retardiert: Gelatine, Titandioxid (E 171),

Tramadura 100, 150, 200 mg retard Hartkapseln, retardiert: Gelatine, Titandioxid (E 171), Eisenoxidgelb (E 172).

ee287ec07f4ac5712edf40e9b72ce0c7.rtf16