Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Trandolapril Arrow 0,5 mg Hartkapseln

Trandolapril Arrow 1 mg Hartkapseln

Trandolapril Arrow 2 mg Hartkapseln

Trandolapril Arrow 4 mg Hartkapseln

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Trandolapril Arrow 0,5 mg

Jede Hartkapsel enthält 0,5 mg Trandolapril.

Sonstiger Bestandteil:

Jede Hartkapsel enthält 55,5 mg Lactose-Monohydrat.

Trandolapril Arrow 1 mg

Jede Hartkapsel enthält 1 mg Trandolapril.

Sonstiger Bestandteil:

Jede Hartkapsel enthält 55 mg Lactose-Monohydrat und 0,002 mg Gelborange S (E110).

Trandolapril Arrow 2 mg

Jede Hartkapsel enthält 2 mg Trandolapril.

Sonstiger Bestandteil:

Jede Hartkapsel enthält 54 mg Lactose-Monohydrat.

Trandolapril Arrow 4 mg

Jede Hartkapsel enthält 4 mg Trandolapril.

Sonstiger Bestandteil:

Jede Hartkapsel enthält 52 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Hartkapsel

Trandolapril Arrow 0,5 mg

Weiß-opakes Kapselunterteil mit weiß-opakem Kapseloberteil. Auf dem Kapseloberteil ist die Markierung „TN“ über „5“ in schwarzem Aufdruck aufgebracht.

Trandolapril Arrow 1 mg

Rot-opakes Kapselunterteil mit pfirsichfarbenem-opakem Kapseloberteil. Auf dem Kapseloberteil ist die Markierung „TN“ über „1“ in schwarzem Aufdruck aufgebracht.

Trandolapril Arrow 2 mg

Rot-opakes Kapselunterteil mit rot-opakem Kapseloberteil. Auf dem Kapseloberteil ist die Markierung „TN“ über „2“ in schwarzem Aufdruck aufgebracht.

Trandolapril Arrow 4 mg

Weiß-opakes Kapselunterteil mit weiß-opakem Kapseloberteil. Auf dem Kapseloberteil ist die Markierung „TN“ über „4“ in schwarzem Aufdruck aufgebracht.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung einer Hypertonie.

Linksventrikuläre Dysfunktion (Ejektionsfraktion ≤ 35 %) nach Myokardinfarkt mit oder ohne Symptomen einer Herzinsuffizienz und/oder mit oder ohne residuelle Ischämie.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Hartkapseln zum Einnehmen.

Art der Anwendung

Da die Aufnahme von Nahrungsmitteln die Bioverfügbarkeit von Trandolapril oder seinem aktiven Metaboliten nicht beeinflusst, können Trandolapril Kapseln vor, während oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden.

Trandolapril Kapseln sollen mit etwas Wasser vor, während oder nach den Mahlzeiten einmal täglich eingenommen werden. Die Kapsel soll unzerkaut geschluckt werden.

Erwachsene

Hypertonie

Die empfohlene Anfangsdosis bei Patienten, die keine Diuretika erhalten und nicht an dekompensierter Herzinsuffizienz und Nieren- oder Leberinsuffizienz leiden, beträgt 0,5 mg Trandolapril einmal täglich. Eine Dosis von 0,5 mg wird nur bei wenigen Patienten einen therapeutischen Effekt erzielen. Die Dosierung sollte in Abständen von 2-4 Wochen stufenweise verdoppelt werden. Diese sollte in Abhängigkeit vom Ansprechen des Patienten schrittweise bis auf maximal 4 mg einmal täglich erhöht werden.

Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 1-2 mg einmal täglich. Sollte das Ansprechen des Patienten noch bei einer Dosis von 4 mg Trandolapril nicht zufriedenstellend sein, wird eine Kombinationstherapie mit anderen Antihypertensiva empfohlen.

Linksventrikuläre Dysfunktion nach Myokardinfarkt

Die Behandlung nach einem akuten Myokardinfarkt kann frühestens ab dem 3. Tag sobald die nötigen Behandlungsbedingungen erreicht sind (stabile Hämodynamik und die Behandlungsplanung jeglicher restlicher Ischämie), aber spätestens bis zum 7. Tag nach dem akuten Infarktereignis begonnen werden. Die Anfangsdosis muss gering begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4), besonders wenn der Patient einen normalen oder niedrigen Blutdruck zu Beginn der Therapie hat. Die Anfangsdosis sollte 0,5 mg einmal täglich betragen. Diese Dosis wird am nächsten Tag auf 1 mg einmal täglich für 2 Tage und dann schrittweise auf 4 mg einmal täglich erhöht. Die Dosis sollte schrittweise auf eine maximale Tagesdosis von 4 mg einmal täglich erhöht werden.

Die Behandlung sollte in einem Krankenhaus unter strenger medizinischer Überwachung, insbesondere des Blutdrucks, begonnen werden. In Abhängigkeit von der Verträglichkeit (es können Reaktionen wie z.B. eine symptomatische Hypotonie auftreten) kann die forcierte Titration zeitweise ausgesetzt werden.

Im Falle des Auftretens von Hypotonie müssen alle begleitenden hypotensiven Therapien wie Vasodilatatoren, einschließlich Nitrate und Diuretika, sorgfältig überprüft und falls möglich deren Dosis gesenkt werden. Die Dosis von Trandolapril Kapseln sollte nur gesenkt werden, wenn die vorhergehenden Maßnahmen nicht wirksam oder nicht durchführbar sind.

Trandolapril Kapseln können zusammen mit anderen konventionellen Arzneimitteln nach einem Myokardinfarkt gegeben werden (z.B. Betablocker, Acetylsalicylsäure).

Wenn die Behandlung mit Trandolapril gut vertragen wird, sollte sie für wenigstens 2 Jahre nach dem Myokardinfarkt fortgesetzt werden.

Vorhergehende Behandlung mit Diuretika

Bei Patienten, bei denen das Risiko eines stimulierten Renin-Angiotensin-Systems (z.B. Patienten mit Flüssigkeits- und Salzmangel) besteht, sollte das Diuretikum 2-3 Tage vor Beginn einer Behandlung mit 0,5 mg Trandolapril abgesetzt werden, um die Wahrscheinlichkeit einer symptomatischen Hypotonie zu verringern. Falls erforderlich kann die Diuretikumgabe später fortgesetzt werden. Falls möglich sollte ein Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel vor Beginn der Behandlung mit Trandolapril Kapseln behoben werden.

Die Bestimmung des Plasmakreatinin- und Kalium-Spiegels vor Beginn der Behandlung und 2 Wochen nach Beginn der Behandlung ist bei diesen Patienten empfehlenswert.

Nach der ersten Dosis aber auch bei Dosiserhöhungen von Trandolapril Kapseln und/oder einem Schleifen-Diuretikum sollten diese Patienten für etwa 6 Stunden medizinisch überwacht werden, um eine unkontrollierte hypotensive Reaktion zu vermeiden.

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Bluthochdruck, die außerdem an dekompensierter Herzinsuffizienz mit oder ohne assoziierter Niereninsuffizienz leiden, wurde nach der Behandlung mit ACE-Hemmern eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Die Behandlung muss bei diesen Patienten mit einer Dosis von 0,5 mg Trandolapril unter enger medizinischer Überwachung im Krankenhaus begonnen werden.

Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit einer leichten bis mäßigen Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-70 ml/min) wird die übliche Dosis für Erwachsene und ältere Patienten empfohlen.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 10 und 30 ml/min sollte die Behandlung mit einer täglichen Dosis von 0,5 mg Trandolapril begonnen werden, welche, falls nötig, auf bis zu 1 mg täglich erhöht werden kann. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung unter enger medizinischer Überwachung und Kontrolle der Kalium- und Kreatinin-Spiegel erfolgen.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) (oder Dialysepatienten) beträgt die Dosis einmal täglich 0,5 mg Trandolapril. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung unter enger ärztlicher Betreuung erfolgen und die Kalium- und Kreatinin-Werte sollten überwacht werden.

Eine Dosierung für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und unter Hämodialyse wurde nicht festgelegt.

Dialyse: Es ist nicht sicher bekannt, ob Trandolapril oder Trandolaprilat durch eine Dialyse entfernt werden können. Allerdings ist zu erwarten, dass die Dialyse die aktive Substanz (Trandolaprilat) aus dem Blutkreislauf entfernen könnte, was möglicherweise zu einem Verlust der Kontrolle des Blutdrucks führt. Daher ist eine strenge Überwachung des Blutdrucks des Patienten während der Dialyse erforderlich und, falls nötig, eine Anpassung der Dosis von Trandolapril.

Renovaskuläre Hypertension

Die Anfangsdosis beträgt 0,5 mg täglich. Die Dosis sollte dem Blutdruck angepasst werden.

Dosisanpassung bei Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion führt eine Absenkung der metabolischen Clearance der Muttersubstanz, Trandolapril, und des aktiven Metaboliten, Trandolaprilat, zu einem starken Anstieg der Plasma-Trandolapril-Spiegel und in geringerem Umfang zu einem Anstieg der Plasma-Trandolaprilat-Spiegel. Die Behandlung mit Trandolapril Kapseln sollte daher mit einer Dosis von 0,5 mg einmal täglich unter strenger medizinischer Überwachung begonnen werden. Eine maximale Tagesdosis von 2 mg Trandolapril sollte nicht überschritten werden.

Ältere Patienten

Die Dosis für ältere Patienten ist dieselbe wie für Erwachsene. Es besteht keine Notwendigkeit einer Dosisreduktion bei älteren Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion. Da aber einige ältere Patienten besonders empfindlich auf ACE-Hemmer reagieren, wird bei diesen Patienten eine geringe Anfangsdosis und die Überwachung des Blutdrucks und der Nierenfunktion empfohlen.

Vorsicht ist geboten bei älteren Patienten, die gleichzeitig Diuretika einnehmen, an einer dekompensierten Herzinsuffizienz oder Nieren- oder Leberinsuffizienz leiden. Die Dosis sollte entsprechend den Erfordernissen zur Blutdruckkontrolle titriert werden.

Kinder

Die Anwendung von Trandolapril Kapseln bei Kindern wurde nicht untersucht, deshalb wird die Anwendung in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Trandolapril, einen der sonstigen Bestandteile von Trandolapril Arrow Hartkapseln oder gegen andere ACE- Hemmer

• Für Trandolapril Arrow 1 mg Hartkapseln zusätzlich: Überempfindlichkeit gegen Gelborange S

• Angioödem in der Vorgeschichte (z.B. Quincke-Ödem) in Verbindung mit einer vorherigen Behandlung mit ACE-Hemmern

• Hereditäres oder idiopathisches Angioödem

• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überprüfung der Nierenfunktion

Eine Untersuchung des Patienten sollte die Überprüfung der Nierenfunktion vor Beginn und während der Behandlung einschließen. Proteinurie kann auftreten, wenn eine Einschränkung der Nierenfunktion vorliegt oder relativ hohe Dosen eingesetzt werden.

Symptomatische Hypotonie

Bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie wurde selten eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Bei Patienten mit Hypertonie, die Trandolapril erhalten, tritt eine Hypotonie mit höherer Wahrscheinlichkeit auf, wenn eine Volumenmangelsituation z.B. auf Grund einer Behandlung mit Diuretika, salzarmer Ernährung, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen vorliegt sowie bei Patienten mit schwerer Renin-abhängiger Hypertonie. Eine merkliche Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems erfolgt unter bestimmten Bedingungen (außer bei Volumenmangel) wie Nierenarterienstenose, Herzinsuffizienz und Leberzirrhose mit Ödem und/oder Aszites.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne assoziierter Niereninsuffizienz wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Das Auftreten ist bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz schwereren Grades wahrscheinlicher, widergespiegelt durch die Einnahme hoher Dosen an Schleifendiuretika, Hyponatriämie oder funktioneller Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko einer symptomatischen Hypotonie sollte der Beginn der Behandlung und die Anpassung der Dosierung engmaschig überwacht werden. Ähnlich zu betrachten sind Patienten mit ischämischer Herz- oder zerebrovaskulärer Erkrankung, bei denen ein übermäßiger Abfall des Blutdrucks einen Myokardinfarkt oder einen Schlaganfall zur Folge haben könnte.

Falls eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und, falls erforderlich, eine intravenöse Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung erhalten. Das vorübergehende Auftreten einer Hypotonie stellt keine Gegenanzeige für die Einnahme weiterer Dosen Trandolapril dar. In der Regel kann die Behandlung mit Trandolapril nach Anstieg des Blutdrucks durch Wiederherstellung des Blutvolumens wieder aufgenommen werden.

Die intravenöse Gabe von Atropin kann bei assoziierter Bradykardie nötig sein.

Bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz, die einen normalen oder niedrigen Blutdruck haben, kann der systemische Blutdruck unter der Einnahme von Trandolapril zusätzlich gesenkt werden. Diese Wirkung ist voraussehbar und normalerweise kein Grund für einen Abbruch der Behandlung. Wenn die Hypotonie zu einer symptomatischen Hypotonie wird, kann eine Reduktion der Dosis oder das Absetzen von Trandolapril erforderlich sein.

Vorbehandlung mit Diuretika

Bei Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, müssen besondere Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden:

Das Diuretikum muss mindestens 72 Stunden vor Behandlungsbeginn mit Trandolapril abgesetzt werden und/oder die Anfangsdosis von Trandolapril beträgt 0,5 mg täglich. In diesem Fall muss die Dosis an die Verträglichkeit des Patienten angepasst werden. Wenn die Behandlung mit dem Diuretikum fortgesetzt werden muss, ist eine medizinische Überwachung notwendig.

Patienten mit renovaskulärer Hypertension

Die Behandlung von renovaskulärer Hypertension erfolgt durch Revaskularisation.

Allerdings können ACE-Hemmer angewendet werden bis die Revaskularisation durchgeführt werden kann, oder wenn diese nicht erfolgen kann. Das Risiko von schwerer arterieller Hypotonie und Niereninsuffizienz ist erhöht, wenn Patienten mit einer früheren ein- oder beidseitigen Nierenarterienstenose mit ACE-Hemmern behandelt werden. Außerdem erhöht die Einnahme von Diuretika das Risiko. Ein Verlust von Nierenfunktion kann mit nur kleinen Veränderungen im Serumkreatinin erfolgen, besonders bei Patienten mit einer einseitigen Nierenarterienstenose. Diese Patienten sollten im Krankenhaus unter strenger medizinischer Überwachung auf die Behandlung mit niedriger Dosis und vorsichtiger Dosisanpassung eingestellt werden. Eine diuretische Behandlung sollte beendet werden und die Nierenfunktion und das Serum-Kalium sollten während der ersten Behandlungswochen überwacht werden.

Hypotonie bei akutem Myokardinfarkt

Patienten mit einem akuten Myokardinfarkt sollten mit Trandolapril nicht behandelt werden, wenn das Risiko besteht, dass sich die hämodynamische Situation nach der Behandlung mit einem Vasodilatator ernsthaft verschlechtert. Dies sind Patienten mit einem systolischen Blutdruck von 100 mm Hg oder weniger oder Patienten mit einem kardiogenen Schock.

Aorten- und Mitralklappenstenose / hypertrophische Kardiomyopathie

Wie bei anderen ACE-Hemmern sollte Trandolapril bei Patienten mit Mitralklappenstenose und bei Verengungen im Ausfluss des linken Ventrikels (z.B. Aortenstenose oder hypertrophische Kardiomyopathie) nur mit Vorsicht gegeben werden. In hämodynamisch bedeutsamen Fällen sollte Trandolapril nicht gegeben werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Vorliegen einer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 ml/min) sollte die Anfangsdosis von Trandolapril an die Kreatinin-Clearance des Patienten angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2) und danach je nach Ansprechen des Patienten auf die Behandlung. Die regelmäßige Kontrolle der Kalium- und Kreatinin-Werte ist Teil der vorgesehenen medizinischen Betreuung dieser Patienten.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienzkann eine Hypotonie in Folge eines Behandlungsbeginns mit ACE-Hemmern zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Akutes Nierenversagen, welches üblicherweise reversibel ist, wurde für diese Situation beschrieben.

Bei einigen Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder mit einer Stenose der Arterien in einer Einzelniere, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, wurde ein Anstieg des Blutharnstoffs und des Serumkreatinins beobachtet. Diese Erscheinungen waren nach Abbruch der Behandlung normalerweise reversibel. Patienten mit einer Niereninsuffizienz sind hiervon besonders betroffen. Falls zusätzlich eine renovaskuläre Hypertonie auftritt, besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere Hypotonie und eine Niereninsuffizienz. Die Behandlung dieser Patienten sollte unter enger medizinischer Überwachung mit niedrigen Dosen und einer vorsichtigen Dosisanpassung erfolgen. Die Behandlung mit Diuretika unterstützt die oben genannten Wirkungen, daher sollten sie abgesetzt werden und die Nierenfunktion sollte während der ersten Wochen der Behandlung mit Trandolapril überwacht werden.

Bei Patienten mit Bluthochdruck und vorbestehender, nicht manifester Nierenfunktionsstörung kann es bei Gabe von Trandolapril, besonders bei gleichzeitiger Anwendung mit einem Diuretikum, zu geringfügigen und meist vorübergehenden Anstiegen von Blutharnstoff und Serumkreatinin kommen. Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung sind hiervon eher betroffen. Dosisreduktion und/oder Absetzen des Diuretikums und/oder von Trandolapril können erforderlich sein.

Im Falle eines akuten Myokardinfarktes sollte die Behandlung mit Trandolapril bei Patienten nicht begonnen werden, die nachweislich an einer Nierenfunktionsstörung leiden, belegt mit einer Serumkreatinin-Konzentration über 177 µmol/l und/oder Proteinurie über 500 mg/24 h. Sollte sich während der Behandlung mit Trandolapril eine Nierenfunktionsstörung entwickeln (Serumkreatinin-Konzentration über 265 µmol/l oder eine Verdopplung des Wertes vor der Behandlung) sollte der behandelnde Arzt den Abbruch der Behandlung mit Trandolapril in Erwägung ziehen.

Es gibt keine Erfahrung hinsichtlich der Anwendung von Trandolapril bei Empfängern eines Nierentransplantats. Die Behandlung mit Trandolapril wird daher nicht empfohlen.

Überempfindlichkeitsreaktionen / Angioödem

Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern, einschließlich Trandolapril, behandelt wurden, wurde in seltenen Fällen über Angioödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder des Kehlkopfs berichtet. Ein Angioödem kann jederzeit während der Behandlung auftreten, es ist aber wahrscheinlicher während der ersten Behandlungswochen. Es tritt selten erstmalig nach einer längeren Behandlung mit einem ACE-Hemmer auf. In solchen Fällen sollte Trandolapril sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung und Überwachung eingeleitet werden, um die vollständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung der Patienten zu gewährleisten. Auch bei den Patienten, bei denen nur die Zunge, ohne Atemnot, angeschwollen ist, ist unter Umständen eine längere Beobachtung notwendig, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden möglicherweise nicht ausreichend ist.

Sehr selten wurde über Todesfälle bedingt durch Angioödeme in Zusammenhang mit Kehlkopfödemen oder Zungenödemen berichtet. Bei Patienten, bei denen die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf beteiligt sind, tritt wahrscheinlich eine Atemwegsobstruktion auf, insbesondere bei Patienten mit einer Operation im Bereich der Atemwege in der Vorgeschichte. In solchen Fällen sollte sofort eine Notfallbehandlung eingeleitet werden. Diese kann in der Anwendung von Adrenalin und/oder dem Freihalten der Atemwege bestehen. Der Patient sollte sorgfältig medizinisch überwacht werden, bis die Symptome vollständig und anhaltend beseitigt sind.

ACE-Hemmer führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu Angioödemen als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe.

Bei Patienten mit einem Angioödem in der Vorgeschichte, das nicht im Zusammenhang mit einer Therapie mit einem ACE-Hemmer stand, kann das Risiko für ein Angioödem unter Therapie mit einem ACE- Hemmer erhöht sein (siehe Abschnitt 4.3).

Ein intestinales Angioödem wurde sehr selten berichtet bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden. Diese Patienten leiden unter Abdominalschmerzen (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen); in einigen Fällen ist keine Gesichtsschwellung vorausgegangen und die C-1-Esterase-Werte waren normal. Das Angioödem wurde durch eine Computertomographie, Ultraschalluntersuchung des Bauches oder Operation diagnostiziert oder die Beschwerden gingen nach Absetzen des ACE-Hemmers zurück. Intestinales Angioödem sollte in die Differenzialdiagnostik aufgenommen werden bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden und unter Abdominalschmerzen leiden (siehe Abschnitt 4.8).

Anaphylaktische Reaktionen bei Hämodialysepatienten

Bei Patienten, bei denen eine Dialyse mit High Flux Membranen (z.B. AN 69) durchgeführt wurde und die gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, sind anaphylaktische Reaktionen beschrieben worden. Deshalb sollte die Verwendung eines anderen Dialysemembrantyps in Erwägung gezogen oder Antihypertensiva einer anderen Klasse angewendet werden.

Anaphylaktische Reaktionen während einer LDL-Lipoprotein-Apherese

In seltenen Fällen sind bei Patienten unter ACE-Hemmern während einer

LDL-Apherese mit Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Diese Reaktionen wurden durch eine zeitweilige Unterbrechung der ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese vermieden.

Desensibilisierung

Bei Patienten, die ACE-Hemmer während einer Desensibilisierungsbehandlung erhielten (z.B. Insektengift), sind anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Bei den gleichen Patienten konnten diese Reaktionen vermieden werden, wenn die ACE-Hemmer vorübergehend abgesetzt wurden. Allerdings traten sie nach versehentlicher Anwendung des Arzneimittels wieder auf.

Leberinsuffizienz

Da Trandolapril ein Pro-Drug ist, welches in der Leber zu seiner aktiven Form umgewandelt wird, ist bei Patienten mit verminderter Leberfunktion besondere Vorsicht sowie eine engmaschige Überwachung geboten. ACE-Hemmer wurden selten mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und zu einer fulminanten Lebernekrose und (manchmal) Tod führen kann. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt. Patienten, die ACE-Hemmer erhalten und bei denen es zu Gelbsucht oder einer erheblichen Erhöhung der Leberenzymwerte kommt, sollten den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend medizinisch behandelt werden.

Neutropenie / Agranulozytose

Bei Patienten, die ACE-Hemmer erhielten, ist über Neutropenie / Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet worden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die auch keine weiteren Komplikationen haben, tritt eine Neutropenie selten auf. Neutropenie und Agranulozytose sind nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel. Trandolapril sollte mit ausgesprochener Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen einer oder mehrere der nachfolgenden Faktoren zutreffen: Patienten mit Gefäßkollagenosen, Patienten unter Immunsuppressionstherapie oder Patienten, die mit Allopurinol oder Procainamid behandelt werden. Dies gilt insbesondere, wenn bereits eine Nierenfunktionsstörung vorliegt. Bei einigen dieser Patienten kam es zu schweren Infektionen, die in einigen wenigen Fällen nicht auf eine intensive Antibiotikabehandlung ansprachen. Wenn Trandolapril bei solchen Patienten angewendet wird, empfiehlt sich eine regelmäßige Kontrolle der Anzahl der weißen Blutkörperchen. Die Patienten sollten angewiesen werden, jedes Anzeichen einer Infektion mitzuteilen.

Ethnische Zugehörigkeit

ACE-Hemmer führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu Angioödemen als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe.

Wie andere ACE-Hemmer senkt Trandolapril den Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe unter Umständen weniger wirksam als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe. Dies ist möglicherweise auf eine höhere Prävalenz von niedrigen Renin-Werten bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe zurückzuführen.

Husten

Unter einer Behandlung mit ACE-Hemmern ist über Husten berichtet worden. Charakteristischerweise ist der Husten nicht-produktiv, anhaltend und verschwindet beim Absetzen der Behandlung. Im Rahmen einer Differentialdiagnose des Hustens sollte an einen Husten gedacht werden, der durch ACE-Hemmer induziert wurde.

Operationen / Anästhesie

Trandolapril kann die Bildung von Angiotensin II als Folge einer kompensatorischen Freisetzung von Renin blockieren. Dies ist z.B. bei Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen, oder während einer Anästhesie mit Substanzen, die eine Hypotonie hervorrufen können, möglich. Sollte eine Hypotonie auftreten und auf diesen Mechanismus zurückgeführt werden, kann diese durch Volumenersatz korrigiert werden.

Hyperkaliämie

Eine Erhöhung des Serumkalium-Spiegels wurde bei einigen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, einschließlich Trandolapril, behandelt wurden. Ein Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie besteht bei folgenden Patienten: Patienten mit Niereninsuffizienz, Patienten mit verschlechterter Nierenfunktion, ältere Patienten (> 70 Jahre), Patienten mit Diabetes mellitus, Patienten mit interkurrenten Ereignissen, besonders mit Dehydrierung, akuter Herzdekompensation, metabolischer Azidose und bei gleichzeitiger Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, von Kaliumzusatzstoffen oder von kaliumhaltigen Salzen, oder Patienten, die andere Arzneimittel anwenden, die mit einer Erhöhung des Serumkalium-Spiegels verbunden sind (z.B. Heparin). Eine regelmäßige Kontrolle des Serumkalium-Spiegels wird empfohlen, wenn die gleichzeitige Anwendung der oben genannten Arzneimittel für notwendig erachtet wird (siehe Abschnitt 4.5).

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus reagieren im Allgemeinen nicht auf antihypertensive Wirkstoffe, die durch Inhibierung des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Die Anwendung von Trandolapril wird daher nicht empfohlen.

Proteinurie

Proteinurie kann vor allem bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionsstörung oder bei Patienten, die relativ hohe Dosen Trandolapril erhalten, auftreten. Trandolapril sollte nur nach kritischer Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses der Behandlung von Patienten mit klinisch relevanter Proteinurie (über 1 g/Tag) angewendet werden. Die klinischen Parameter sowie die Laborwerte sollten bei diesen Patienten regelmäßig überwacht werden.

Patienten mit Diabetes

Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollte eine engmaschige Kontrolle des Blutzuckers im ersten Monat der Behandlung mit einem ACE-Hemmer durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erfordelich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6)

Lithium

Eine Kombination von Lithium und Trandolapril wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel wird im Allgemeinen nicht zur Kombination mit Kalium-sparenden Diuretika und Kaliumsalzen empfohlen.

Die Kapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kombinationen, die vermieden werden sollten, siehe Abschnitt 4.4.

Diuretika

Wenn ein Diuretikum zusätzlich zur Behandlung mit Trandolapril angewendet wird, ist die antihypertensive Wirkung in der Regel additiv.

Bei Patienten, die bereits mit Diuretika behandelt werden und insbesondere bei solchen, bei denen erst vor kurzem mit der Behandlung begonnen wurde, kann es gelegentlich nach der Erstbehandlung mit ACE-Hemmern zu einem übermäßigen Blutdruckabfall und/oder prärenaler Funktionsstörung kommen, wenn Trandolapril zusätzlich angewendet wird. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer symptomatischen Hypotonie unter Trandolapril kann vermindert werden, indem das Diuretikum vor Beginn der Behandlung mit Trandolapril abgesetzt wird und durch niedrige Anfangsdosierungen des ACE-Hemmers (siehe Abschnitt 4.4).

Kaliumzusatzstoffe, kaliumsparende Diuretika oder kaliumhaltige Salze

Obwohl die Serumkalium-Spiegel in den klinischen Studien üblicherweise innerhalb normaler Grenzwerte lagen, trat bei einigen Patienten eine Hyperkaliämie auf. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus und die gleichzeitige Anwendung kaliumsparender Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), von Kaliumzusatzstoffen oder von kaliumhaltigen Salzen. Die Anwendung kaliumsparender Diuretika, von Kaliumzusatzstoffen oder von kaliumhaltigen Salzen kann zu einem erheblichen Anstieg der Serumkalium-Werte führen, insbesondere bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion.

Eine Diuretika induzierte Hypokaliämie kann gebessert werden, wenn Trandolapril zusammen mit einem kaliumausscheidenden Diuretikum angewendet wird.

Lithium

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern wurde über einen reversiblen Anstieg der Serumlithium-Konzentration und der Lithiumtoxizität berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann das Risiko einer Lithiumtoxizität erhöhen und eine bereits bestehende erhöhte Lithiumtoxizität in Kombination mit ACE-Hemmern noch weiter verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Trandolapril und Lithium wird nicht empfohlen. Wird die Kombination dennoch als notwendig erachtet, sollten die Serumlithium-Werte sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Allopurinol, Procainamid, Zytostatika oder Immunsuppressiva, systemische Kortikosteroide

Bei gleichzeitiger Anwendung mit ACE-Hemmern besteht ein erhöhtes Risiko einer Leukopenie.

Nichtsteroidale entzündungshemmende Antirheumatika (NSAR) einschließlich

Acetylsalicylsäure = 3 g/Tag

Die Anwendung von NSAR als Langzeittherapie kann die blutdrucksenkende Wirkung eines ACE-Hemmers reduzieren. NSAR und ACE-Hemmer haben eine additive Wirkung auf den Anstieg des Serumkaliums und können zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Wirkungen sind normalerweise reversibel. In seltenen Fällen kann eine akute Niereninsuffizienz auftreten, besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion wie z.B. bei älteren oder dehydrierten Patienten.

Andere blutdrucksenkende Mittel

Die gleichzeitige Anwendung dieser Mittel kann die blutdrucksenkenden Wirkungen von Trandolapril erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung zusammen mit Glyceroltrinitrat und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter erniedrigen.

Trizyklische Antidepressiva / Antipsychotika / Anästhetika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann zu einem weiteren Abfall des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4).

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern reduzieren. Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Antidiabetika

Aus epidemiologischen Studien haben sich Hinweise ergeben, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale Antidiabetika) zu einer erhöhten blutzuckersenkenden Wirkung mit dem Risiko einer Hypoglykämie führen kann. Dieses Phänomen trat mit größerer Wahrscheinlichkeit in den ersten Wochen einer kombinierten Behandlung und bei Patienten mit Niereninsuffizienz auf.

Acetylsalicylsäure, Thrombolytika, Betablocker, Nitrate

Trandolapril kann zusammen mit Acetylsalicylsäure (in kardiologischen Dosierungen), Thrombolytika, Betablockern und/oder Nitraten angewendet werden.

Gebrauch von Hochfluss-Polyacrylnitril-Membranen bei Hämodialyse

Es wurden anaphylaktische Reaktionen auf Hochfluss-Polyacrylnitril-Membranen bei Hämodialysen bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden, berichtet. Wie bei anderen Antihypertensiva dieser chemischen Gruppe sollte die Kombination mit diesen Membranen vermieden werden, wenn Dialyse-Patienten ACE-Hemmer verschrieben bekommen.

Keine Interaktionen mit anderen Medikamenten in Studien

In Studien mit gesunden Probanden wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet, wenn Trandolapril in Kombination mit Digoxin, Furosemid, Nifedipin, Glibenclamid, Propranolol oder Cimetidin verabreicht wurde. Die antikoagulanten Eigenschaften von Warfarin wurden nicht durch die gleichzeitige Gabe von Trandolapril beeinträchtigt.

Es wurde keine klinische Wechselwirkung bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach Myokardinfarkt beobachtet, wenn Trandolapril Kapseln gemeinsam mit Thrombolytika, Acetylsalicylsäure, Betablockern, Calcium-Kanal-Blockern, Nitraten, Antikoagulantien, Diuretika oder Digoxin verabreicht wurde.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Trandolapril in der Stillzeit vorliegen, wird Trandolapril nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrsfähigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

In einzelnen Fällen kann die Behandlung mit ACE-Hemmern die Fähigkeit, am Straßenverkehr teilzunehmen und Maschinen zu bedienen, beeinflussen. Dies trifft besonders bei Behandlungsbeginn, nach Erhöhung der Dosis, beim Wechsel von anderen Arzneimitteln und bei gleichzeitigem Konsum von Alkohol zu. Nach der ersten Dosis oder folgenden Dosiserhöhungen ist es für mehrere Stunden nicht ratsam, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen sind während der Behandlung mit Trandolapril und anderen ACE-Hemmern mit den folgenden Häufigkeiten beobachtet worden: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Verminderung des Hämoglobins, Verminderung des Hämatokrits

Sehr selten: Knochenmarksdepression, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Eosinophilie, Agranulozytose (siehe Abschnitt 4.4), hämolytische Anämie, Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankung

Diese Änderungen im Blutbild erscheinen häufiger bei Patienten mit Niereninsuffizienz und bei Patienten mit Kollagenkrankheit (z.B. Lupus erythematodes und Sklerodermie) und bei der gleichzeitigen Einnahme von Arzneimitteln, die ebenfalls Änderungen des Blutbildes bewirken können (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Über Einzelfälle von hämolytischer Anämie bei Patienten mit einem angeborenen Mangel an dem Enzym Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (G-6-PD) wurde berichtet.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Hypoglykämie

Erkrankungen des Nervensystems und psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schwindel, Kopfschmerz

Gelegentlich: Stimmungsschwankungen, Parästhesie, Schwindel, Geschmacksstörungen, Schlafstörungen

Selten: geistige Verwirrung, Schläfrigkeit, Depression, Gleichgewichtsstörungen, Muskelkrämpfe, Nervosität, Tinnitus, verschwommenes Sehen

Herzerkrankungen/Gefäßerkrankungen

Häufig: orthostatische Wirkungen (einschließlich Hypotonie)

Gelegentlich: Myokardinfarkt oder zerebrovaskuläres Ereignis, möglicherweise sekundär nach einem übermäßigen Blutdruckabfall bei Patienten mit hohem Risiko (siehe Abschnitt 4.4), Herzklopfen, Tachykardie, Raynaud-Syndrom

Gelegentlich kann zu Behandlungsbeginn und bei Erhöhung der Dosis von Trandolapril und/oder eines Diuretikums Hypotonie auftreten. Dies wird vor allem bei Patienten mit hohem Risiko beobachtet, d.h. Patienten, die nach einer Diuretika-Therapie an Salz- oder Volumenmangel leiden, Patienten mit Herzinsuffizienz oder schwerer oder renaler Hypertonie. Symptome wie Schwindel, Schwächegefühl, selten begleitet von einem Bewusstseinsverlust (Synkope), können auftreten.

Einzelfälle von Tachykardie, Herzklopfen, Arrhythmien, Brustschmerz, Angina pectoris, Myokardinfarkt, transienten ischämischen Attacken und Schlaganfällen wurden für ACE-Hemmer in Zusammenhang mit einem starken Blutdruckabfall berichtet.

Wenn Trandolapril Patienten mit akutem Myokardinfarkt verabreicht wird, können gelegentlich ein AV-Block 2. oder 3. Grades und/oder schwere Hypertonie und/oder Nierenversagen und in seltenen Fällen auch kardiogener Schock auftreten, besonders innerhalb der ersten 24 Stunden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten

Gelegentlich: Dyspnoe, Rhinitis, Halsschmerzen, Heiserkeit

Sehr selten: Bronchospasmus, Sinusitis, Stomatitis, Glossitis, Lungenfiltration, allergische Alveolitis / eosinophile Pneumonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Durchfall, Erbrechen

Gelegentlich: Übelkeit, Bauchschmerzen und Verdauungsstörungen, Appetitlosigkeit

Selten: Mundtrockenheit, Verstopfung, Appetitverlust

Sehr selten: Pankreatitis, Hepatitis (hepatozellulär oder cholestatisch), Gelbsucht, intestinales Angioödem

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag, Juckreiz

Selten: allergisches / angioneurotisches Ödem: angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes (siehe Abschnitt 4.4), Urtikaria, Alopezie, Psoriasis

Sehr selten: Diaphorese, Pemphigus, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Photosensitivität, Hautrötung, Onycholyse, Verschlimmerung des Raynaud-Syndroms

Es wurde von einem Symptomkomplex berichtet, der eines oder mehrere der folgenden Symptome beinhalten kann: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Gelenkschmerzen/Arthritis, positive antinukleäre Antikörper (ANA), erhöhte Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG), Eosinophilie und Leukozytose, Hautausschlag, Photosensitivität und andere dermatologische Erscheinungsformen können ebenfalls auftreten.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Nierenfunktionsstörung

Selten: Urämie, akutes Nierenversagen, Proteinurie

Sehr selten: Oligurie / Anurie, bakterielle interstitielle Nephritis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Impotenz

Selten: Gynäkomastie

Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Müdigkeit, Schwäche, Unwohlsein

Selten: Hitzewallungen

Nicht bekannt: Fieber

Untersuchungen

Gelegentlich: Anstieg des Blutharnstoffs, Anstieg des Serumkreatinins, Anstieg der Leberenzyme, Hyperkaliämie

Selten: Anstieg des Serumbilirubins, Hyponatriämie

Nebenwirkungen, welche bei ACE-Hemmern als Wirkstoffgruppe berichtet wurden (Häufigkeit nicht angegeben):

Untersuchungen

Hämoglobin und Hämatokrit erniedrigt

Herzerkrankungen

Angina pectoris, Myokardinfarkt, AV-Block, Bradykardie, Herzstillstand, Tachykardie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Panzytopenie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sinusitis, Rhinitis, Glossitis, Bronchospasmus

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Ileus

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Erhöhtes Serum-Bilirubin, hämolytische Anämie bei Patienten mit einem angeborenen Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (G-6 PDH)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, psoriasis-artige Effloreszenz und Alopezie

Gefäßerkrankungen

Zerebrale Hämorrhagie, kurzzeitige Ischämie

Leber- und Gallenerkrankungen

Cholestatischer Ikterus, Hepatitis

Für Trandolapril Arrow 1 mg Hartkapseln zusätzlich: Gelborange S kann allergische Reaktionen hervorrufen.

FO 4.9 Überdosierung

Zur Überdosierung beim Menschen stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung. Die am häufigsten vorkommenden Symptome der bisher berichteten Überdosierungen sind ausgeprägte Hypotonie (die etwa 6 Stunden nach Einnahme der Kapseln einsetzt und von einer Blockade des Renin-Angiotensin-Systems begleitet wird) und Benommenheit. Symptome, die mit der Überdosierung eines ACE-Hemmers in Zusammenhang gebracht werden, sind Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Herzklopfen, Bradykardie, Schwindel, Ängstlichkeit und Husten.

Die empfohlene Behandlung einer Überdosierung ist eine intravenöse Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung 0,9 mg/ml (0,9 %). Wenn ein Blutdruckabfall auftritt, sollte der Patient in Schockposition gelagert werden. Falls verfügbar, sollte eine Behandlung mit einer Angiotensin-II-Infusion und/oder intravenösen Katecholaminen in Erwägung gezogen werden. Wenn die Einnahme noch nicht lange zurückliegt, müssen Maßnahmen ergriffen werden, die darauf abzielen, Trandolapril aus dem Körper zu eliminieren (z B. Erbrechen, Magenspülung, Anwendung von Adsorbentien und Natriumsulfat). Trandolaprilat kann durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Blutkreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei therapieresistenter Bradykardie ist ein Schrittmacher indiziert. Vitalfunktionen, Serumelektrolyte und die Kreatinin-Konzentrationen sollten häufig kontrolliert werden.

Die maximale Trandolapril-Dosis, die in klinischen Studien verabreicht wurde, betrug 32 mg als Einzeldosis bei gesunden Probanden und 16 mg als tägliche Mehrfachdosis bei Patienten mit Bluthochdruck. Trandolapril wurde gut ohne Anzeichen einer Überdosierung vertragen.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System, ACE-Hemmer, rein

ATC-Code: C09A A10

Trandolapril Kapseln enthalten das Pro-Drug Trandolapril, einen nicht-peptidischen ACE-Hemmer mit einer Carboxyl-Gruppe, aber ohne Sulfhydryl-Gruppe. Trandolapril wird rasch resorbiert und anschließend unspezifisch zu seinem potenten, langwirksamen aktiven Metaboliten Trandolaprilat hydrolysiert.

Trandolaprilat bindet eng und auf sättigbare Art an ACE.

Die Gabe von Trandolapril verursacht Abnahmen in den Konzentrationen von Angiotensin II, Aldosteron und dem atrialen natriuretischen Faktor und Zunahmen der Plasma-Renin-Aktivität und der Konzentration von Angiotensin I. Trandolapril verändert auf diese Weise das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, welches eine große Rolle in der Regulation von Blutvolumen und Blutdruck spielt, und hat daher auch eine günstige blutdrucksenkende Wirkung.

Die Verabreichung von normalen therapeutischen Dosen von Trandolapril Kapseln an Patienten mit Bluthochdruck verursacht eine deutliche Reduktion des Blutdrucks im Liegen und im Sitzen. Die blutdrucksenkende Wirkung setzt nach 1 Stunde ein, erreicht den maximalen Effekt nach 8-12 Stunden und hält für mindestens 24 Stunden an.

Die Eigenschaften von Trandolapril erklären möglicherweise die Ergebnisse, die beim Menschen hinsichtlich des Rückgangs einer kardialen Hypertrophie mit Verbesserung der diastolischen Funktion und Verbesserung der arteriellen Ansprechbarkeit erhalten wurden. Zusätzlich wurde bei Tieren eine Abnahme der vaskulären Hypertrophie gezeigt.

Langzeitbehandlung mit Trandolapril senkt signifikant die kardiovaskuläre Gesamtmorbidität. Das Risiko von plötzlichem Tod und dem Auftreten von schwerer oder behandlungsresistenter Herzinsuffizienz sinkt signifikant.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Trandolapril wird nach oraler Gabe sehr rasch resorbiert. Die resorbierte Menge entspricht 40-60 % der eingenommenen Dosis und wird durch die Einnahme von Nahrung nicht beeinflusst.

Die Plasmaspitzenkonzentration von Trandolapril wird 30 Minuten nach der Einnahme beobachtet. Trandolapril verschwindet rasch aus dem Plasma mit einer Halbwertszeit von weniger als 1 Stunde.

Trandolapril wird zu Trandolaprilat hydrolysiert, einem spezifischen ACE-Hemmer. Die Menge an gebildetem Trandolaprilat wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die Plasmaspitzenkonzentration von Trandolaprilat wird nach 4-6 Stunden erreicht.

Im Plasma ist Trandolaprilat zu mehr als 80 % an Proteine gebunden. Es bindet sättigbar mit hoher Affinität an ACE. Der größte Teil des zirkulierenden Trandolaprilat ist ebenfalls unsättigbar an Albumin gebunden.

Nach wiederholter Einnahme von Trandolapril Kapseln als einmal tägliche Dosis wird der Steady State sowohl bei gesunden Probanden als auch bei jungen und älteren Patienten mit Bluthochdruck durchschnittlich nach 4 Tagen erreicht. Die effektive Halbwertszeit von Trandolaprilat beträgt 16-24 Stunden. Die terminale Eliminations-Halbwertszeit beträgt dosisabhängig 47-98 Stunden. Diese terminale Phase spiegelt vermutlich die 5-Bindungs-Dissoziations-Kinetik des Trandolaprilat/ACE-Komplexes wider.

Trandolaprilat wird in der unveränderten Form zu 10-15 % der verabreichten Trandolapril-Dosis mit dem Urin ausgeschieden. Nach oraler Gabe des radioaktiv markierten Produkts wird beim Menschen 33 % der Radioaktivität im Urin gefunden und 66 % in den Fäzes.

Die renale Clearance von Trandolaprilat ist proportional zur Kreatinin-Clearance. Die Plasmakonzentrationen von Trandolaprilat sind bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 ml/min oder weniger signifikant erhöht. Allerdings wird nach wiederholter Einnahme bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz der Steady State durchschnittlich nach ebenfalls 4 Tagen erreicht, unabhängig von der Schwere der Niereninsuffizienz.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Effekte, die in nicht-klinischen Studien ausschließlich an Dosen, die weit über der Maximaldosis zur Anwendung am Menschen lagen, beobachtet wurden, haben für die klinische Anwendung eine geringe Relevanz. Dazu gehören auch Anämie und Magenirritationen und –geschwüre.

In Reproduktionstoxizitäts-Studien wurde in jungen Ratten eine Beeinträchtigung der Entwicklung der Nieren mit einer Inzidenz einer Nierenbecken-Erweiterung bei Dosierungen von mindestens 10 mg/kg/Tag beobachtet. Die sonstige Entwicklung der Jungen war nicht beeinträchtigt.

Trandolapril war nicht mutagen oder cancerogen.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Trandolapril Arrow 0,5 mg

Kapselinhalt

Povidon K17

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Croscarmellose-Natrium

Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.)

Kapselhülle

Titandioxid (E171)

Gelatine

Trandolapril Arrow 1 mg

Kapselinhalt

Povidon K30

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Croscarmellose-Natrium

Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.)

Kapselhülle

Titandioxid (E171)

Brillantblau FCF (E133)

Erythrosin (E127)

Allurarot (E129)

Gelborange S (E110)

Gelatine

Trandolapril Arrow 2 mg

Kapselinhalt

Povidon K30

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Croscarmellose-Natrium

Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.)

Kapselhülle

Titandioxid (E171)

Brillantblau FCF (E133)

Erythrosin (E127)

Allurarot (E129)

Gelatine

Trandolapril Arrow 4 mg

Kapselinhalt

Povidon K30

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Croscarmellose-Natrium

Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.)

Kapselhülle

Titandioxid (E171)

Gelatine

Trandolapril Arrow 0,5 mg, 1 mg, 2 mg und 4 mg:

Schwarze Drucktinte

Schellack

Propylenglycol

Gereinigtes Wasser

Kaliumhydroxid

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

Trandolapril Arrow 0,5 mg: 2 Jahre.

Trandolapril Arrow 1 mg, 2 mg und 4 mg: 3 Jahre.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Aluminium-Blisterpackung.

20, 50 und 100 Hartkapseln.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Arrow Generics Limited

Unit 2, Eastman Way

Stevenage, Hertfordshire,

SG1 4SZ

Vereinigtes Königreich

F5 8. Zulassungsnummern

Trandolapril Arrow 0,5 mg: 76346.00.00

Trandolapril Arrow 1 mg: 76347.00.00

Trandolapril Arrow 2 mg: 76348.00.00

Trandolapril Arrow 3 mg: 76349.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

08.12.2009

F10 10. Stand der Information

Juli 2010

F11 11 Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig