^{FACHINFORMATION}

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Tranxilium 5

5 mg Hartkapseln

Tranxilium 10

10 mg Hartkapseln

Tranxilium 20

20 mg Hartkapseln

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Hartkapsel Tranxilium 5 enthält 5 mg Dikaliumclorazepat.

1 Hartkapsel Tranxilium 10 enthält 10 mg Dikaliumclorazepat.

1 Hartkapsel Tranxilium 20 enthält 20 mg Dikaliumclorazepat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tranxilium 5 ist eine rosa-weiße Hartkapsel mit dem Aufdruck T5.

Tranxilium 10 ist eine rosafarbene Hartkapsel mit dem Aufdruck T10.

Tranxilium 20 ist eine blau-weiße Hartkapsel mit dem Aufdruck T20.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur symptomatischen Behandlung akuter oder chronischer Span­nungs-, Erregungs- und Angstzustände.

Zur Prämedikation vor diagnostischen oder operativen Eingriffen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Darreichungsform, die Dosierung und Dauer der Anwendung richten sich nach der individuellen Reaktionslage sowie der Art und Schwere der Erkran­kung. Hierbei gilt der Grundsatz, die Dosis so gering wie möglich und die Dauer der Anwendung so kurz wie möglich zu halten.

Dosierung bei akuten und chronischen Spannungs-, Erregungs- und Angst­zuständen
Ambulante Therapie

Die Tagesdosis beträgt in der Regel 1020 mg Dikaliumclorazepat in 23 Einzelgaben oder als abendliche Einmaldosis. Bei Bedarf kann die Tagesgesamtdosis unter Be­rücksichtigung aller Vorsichtshinweise auf 50 mg bis maximal 150 mg Dikaliumclorazepat erhöht werden.

Stationäre Therapie

Bei hochgradigen Spannungs-, Erregungs- und Angstzuständen kann die Tagesdosis kurzfristig auf 300 mg Dikaliumclorazepat erhöht werden.

Dosierung zur Prämedikation vor diagnostischen oder operativen Eingriffen

Erwachsene erhalten als Einzeldosis 2050 mg Dikaliumclorazepat.

Kinder und Jugendliche erhalten als Einzeldosis je nach Alter und Körpergewicht 0,31,25 mg Dikaliumclorazepat/kg Körper­gewicht.

Dosierungshinweis für besondere Patientengruppen:

Individuell muss die Dosis bei älteren oder geschwächten Patienten, bei Patienten mit hirnorganischen Veränderun­gen, Kreislauf- und Ateminsuffizienz und insbesondere bei Patienten mit ein­geschränkter Leber- und Nierenfunktion in der Regel um 50 % verringert werden (siehe auch unter Abschnitt 4.4 „Besondere Patientengruppen“).

Art und Dauer der Anwendung

Die Hartkapsel unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser) einnehmen.

Bei ambulanter Behandlung sollte die Einnahme vorzugsweise eine halbe Stunde vor dem Schlafengehen und nicht auf vollen Magen erfolgen, da sonst mit verzögertem Wirkungseintritt und – abhän­gig von der Schlafdauer – mit verstärkten Nachwirkungen (z. B. Müdigkeit, Konzentrationsstörungen) am nächsten Morgen gerechnet werden muss.

Bei der stationären Behandlungerfolgt die Einnahme über den Tag verteilt unabhängig von den Mahlzeiten.

Bei akuten Erkrankungensollte die Anwendung von Dikaliumclorazepat auf Einzelgaben oder wenige Tage beschränkt werden.

Bei chronischen Krankheitenrichtet sich die Dauer der Anwendung nach dem Verlauf. In solchen Fällen sollte der behandelnde Arzt nach mehrwöchiger (ca. 2 Wochen) Einnahme überprüfen, ob die Indikation zur weiteren Behandlung mit Dikaliumclorazepat noch gegeben ist. Eine maximale Behandlungsdauer von 4 Wochen sollte nicht überschritten werden.

Zu beachten ist, dass nach längerer Anwendungsdauer (länger als 1 Woche) und nach plötzlichem Absetzen der Therapie Angst-, Erregungs-, und Spannungszustände, innere Unruhe vorübergehend verstärkt wieder auftreten können (siehe Absetzerscheinungen und Entzugssymptome in Kapitel 4.4)

Daher sollte die Behandlung nicht plötzlich – insbesondere bei hoch dosierter Einnahme sowie bei nicht bestimmungsgemäßen Gebrauch – sondern durch schrittweise Verringerung der Dosis beendet werden.

Bei einer Langzeitbehandlung werden Kontrollen des Blutbildes und der Leber- und Nierenfunktion empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Dikaliumclorazepat darf nicht angewendet werden bei:

• bekannter Überempfindlichkeit gegen Dikaliumclorazepat, andere Benzodiazepine oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels (siehe Abschnitt 6.1 „Liste der sonstigen Bestandteile“),

• einer dekompensierten respiratorischen Insuffizienz,

• einer Abhängigkeitsanamnese (Alkohol, Arzneimittel, Drogen),

• akuter Vergiftung mit zentral dämpfenden Mitteln (z. B. Alkohol, Schlaf- oder Schmerzmitteln sowie Neuroleptika, Antidepressiva und Lithium),

• Schlafapnoe-Syndrom,

• Myasthenia gravis,

• schweren Leberschädigungen (z. B. cholestatischer Ikterus),

• spinalen und zerebellaren Ataxien.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Dikaliumclorazepat darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei:

– chronischer Ateminsuffizienz (obstruktive Atemwegserkrankungen).

Nicht alle Angst-, Spannungs- und Erregungszustände bedürfen einer medikamentö­sen Behandlung. Sie sind häufig Folgeerscheinungen körperlicher oder seelischer Erkrankungen und können durch andere Maßnahmen oder gezielte Behandlung der Grundkrankheiten behoben werden.

Benzodiazepine werden zur primären Behandlung von Psychosen nicht empfohlen.

Benzodiazepine sollten nicht zur alleinigen Behandlung von Depressionen oder Angstzuständen, die von Depressionen begleitet sind, angewandt werden. Unter Umständen kann die depressive Symptomatik verstärkt und so das Risiko eines Suizids erhöht werden. In diesem Fall sollte die Dosierung reduziert oder die Behandlung mit Dikaliumclorazepat beendet werden.

Ein therapeutischer Nutzen der gleichzeitigen Verabreichung verschiedener benzodiazepinhaltiger Arzneimittel kann nicht belegt werden. Die gleichzeitige Verabreichung kann jedoch das Risiko der Entwicklung einer Abhängigkeit erhöhen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Antazida oder Histamin-H₂-Rezeptorantagonisten
(z. B. Cimetidin) kann die orale Bioverfügbarkeit von Dikaliumclorazepat verändern (siehe unter Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

Abhängigkeit

Wie andere Benzodiazepine auch, besitzt Dikaliumclorazepat ein primäres Abhängigkeitspotenzial. Das Risiko einer Abhängigkeit steigt mit der Dosis und der Dauer der Behandlung und ist insbesondere bei Patienten mit Alkohol-, Drogen- oder Medikamentenmissbrauch in der Anamnese erhöht.

Bereits bei täglicher Einnahme über wenige Wochen besteht die Gefahr einer physischen und psychischen Abhän­gigkeitsentwicklung. Dies gilt nicht nur für den missbräuchlichen Gebrauch besonders hoher Dosen, sondern auch für den therapeutischen Dosisbereich von Dika­liumclorazepat. Eine fortgesetzte Anwendung sollte nur bei zwingender Indikation nach sorgfältiger Abwägung des therapeutischen Nut­zens gegen das Risiko von Gewöhnung und Abhängigkeit erfolgen.

Wenn sich eine körperliche Abhängigkeit entwickelt hat, wird ein plötzlicher Abbruch der Behandlung von Entzugssymptomen begleitet (siehe unten).

Es ist angebracht, den Patienten zu Beginn der Therapie über die begrenzte Dauer der Behandlung zu informieren und ihm ausführlich die allmähliche Verringerung der Dosis zu erklären. Darüber hinaus ist es wichtig, dass dem Patienten die Möglichkeit des Auftretens von Absetzphänomenen bekannt ist. Hierdurch kann die Angst vor solchen Symptomen
– falls sie beim Absetzen des Medikaments auftreten sollten – verringert werden.

Absetzerscheinungen/Entzugssymptome

Folgendes trifft insbesondere bei Patienten zu, bei denen eine Abhängigkeit vermutet wird oder die über eine längere Dauer Dikaliumclorazepat eingenommen haben:

Beim plötzlichen Beenden insbesondere einer längeren Behandlung kann es zu Entzugssymptomen kommen.

Diese können sich in Schlafstörungen und vermehrtem Träu­men, Kopfschmerzen, Muskelverspannungen, Stimmungswechsel, Verwirrtheit und Reizbarkeit äußern. Angst- und Spannungszustände sowie Erregung und innere Un­ruhe können sich verstärkt wieder einstellen. Die Symptomatik kann sich in Zittern und Schwitzen äußern.

In schweren Fällen können außerdem folgende Symptome auftreten: Verwirrtheitszustände, Depersonalisation, Derealisation, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Geräuschen und körperlichem Kontakt, Taubheit und Parästhesien in den Extremitäten, Halluzinationen oder epileptische Anfälle.

Auch beim Beenden einer kürzeren Behandlung kann es zu Absetzerscheinungen (Rebound-Phänomenen) kommen, wobei die Symptome, die zu einer Behandlung mit Benzodiazepinen führten, vorübergehend in verstärkter Form wieder auftreten können. Als Begleitreaktionen sind Stimmungswechsel, Angstzustände und Unruhe möglich.

Da das Risiko von Entzugs- bzw. Absetzsymptomen nach plötzlichem Beenden der Therapie höher ist, wird empfohlen, die Behandlung durch schrittweise Reduktion der Dosis zu beenden.

Toleranzentwicklung

Nach längerer Anwendungsdauer (über mehrere Wochen) kann es auch zu einem Verlust an Wirksamkeit (Toleranz) kommen.

Bei vorbestehender Alkohol- oder Barbituratabhängigkeit ist Kreuztoleranz möglich.

Anterograde Amnesie

Benzodiazepine können anterograde Amnesien verursachen (siehe Kapitel 4.8). Das bedeutet, dass nach erfolgter Medikamenteneinnahme unter Umständen Handlungen ausgeführt werden, an die sich der Patient später nicht mehr erinnern kann.

Dieses Risiko steigt mit der Höhe der Dosierung und kann durch eine ausreichend lange, ununterbrochene Schlafdauer (7-8 h) verringert werden.

Psychische und “paradoxe” Reaktionen

Bei der Anwendung von Benzodiazepinen kann es, insbesondere bei älteren Patienten oder Kindern, zu psychischen sowie “paradoxen” Reaktionen kommen (siehe Kapitel 4.8). In diesen Fällen sollte die Behandlung mit diesem Präparat beendet werden.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche sind von der Behandlung mit Dikaliumclorazepat auszuschließen; eine Ausnahme bildet dabei die Prämedikation vor diagnostischen oder operativen Eingriffen.

Risikopatienten

Zu Beginn der Therapie sollte die individuelle Reaktion des Patienten auf das Arzneimittel kontrolliert werden, um z. B. eine relative Überdosierung möglichst schnell erkennen zu können. Dies gilt insbesondere für die aufgeführten Risikopatienten.

Bei normaler Atemfunktion wirkt Dikaliumclorazepat nicht atemdämpfend, jedoch ist die Anwendung bei Patienten mit akuter oder chronischer respiratorischer Insuffizienz, wie z.B. chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen sorgfältig abzuwägen.

Bei älteren und geschwächten Patienten sowie bei Patienten mit Herzinsuffizienz und/oder Hypotonie, die auf Benzodiazepine oft stärker als erwünscht ansprechen, sowie Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, ist die Verordnung sorgfältig abzuwägen. Dies gilt auch für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Gegebenenfalls sollte die Dosis verringert oder Dikaliumclorazepat abgesetzt werden (siehe Kapitel 4.2).

Obwohl eine Blutdrucksenkung nicht häufig auftritt, sollte Dikaliumclorazepat mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen ein Blutdruckabfall kardiale Komplikationen auslösen könnte. Dies gilt insbesondere für ältere Patienten.

Bei Patienten mit Epilepsie können durch plötzliches Absetzen von Dikaliumclorazepat Krampfanfälle ausgelöst werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Additive Muskelrelaxation bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln mit hemmender Wirkung auf die neuromuskuläre Übertragung, wie z. B. curareähnliche Wirksubstanzen oder andere Muskelrelaxanzien.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Dikaliumclorazepat mit folgenden Arzneimitteln kann es zu gegenseitiger Verstärkung der zentraldämpfenden Wirkung kommen:

• Sedativa, Hypnotika, Narkotika, Anästhetika

• Opiat-Analgetika

• Antiepileptika

• Neuroleptika

• Anxiolytika, Antidepressiva, Lithium

• sedierende Antihistaminika

• Betarezeptorenblocker

• Clonidin

Gleichzeitiger Alkoholgenuss kann die Wirkung von Dikaliumclorazepat in nicht vorhersehbarer Weise verändern und verstärken.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Cimetidin, Omeprazol oder Disulfiram kann die Wirkung von Dikaliumclorazepat verstärkt und verlängert werden. Verschiedene Antazida und
H₂-Rezeptorenblocker können die orale Bio­verfügbarkeit von Dikaliumclorazepat verändern, da diese abhängig ist vom pH-Wert des Magensaftes. Bei Hyperazidität ist sie erhöht, bei Hypoazidität verringert.

Cisaprid verstärkt vorübergehend den sedativen Effekt von Tranxilium 5, 10, 20 durch eine Beschleunigung der Absorption von Dikaliumclorazepat.

Clozapin erhöht die Gefahr eines Atem- und/oder Kreislaufversagens.

In Kombination mit anderen Benzodiazepinen ist das Risiko der Entwicklung einer Abhängigkeit erhöht.

Die Kombination mit Opiat-Analgetika kann durch Verstärkung der euphorisierenden Wirkung die Entwicklung einer psychischen Abhängigkeit fördern.

Bei Patienten, die unter Dauerbehandlung mit anderen Arzneimitteln stehen, sind Art und Umfang von Wechselwirkungen nicht sicher vorhersehbar. Daher sollte der behandelnde Arzt vor Beginn der Behandlung abklären, ob entsprechende Dauerbehandlungen bestehen. In solchen Fällen ist, insbesondere vor Beginn der Behandlung, besondere Vorsicht geboten.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Dikaliumclor­azepat und der Hauptmetabolit N-Desmethyldiazepam passieren die Plazentaschranke, daher sollte Dikaliumclorazepat während der Schwangerschaft nur in Ausnahme­fällen bei zwingender Indikation eingesetzt werden. Der behandelnde Arzt sollte Patientinnen im gebärfähigen Alter auffordern, eine während der Be­handlung eintretende Schwangerschaft sofort mitzuteilen.

Bisherige Beobachtungen am Menschen haben keine eindeutigen Hinweise für teratogene Wirkungen therapeutischer Dosen ergeben. Ein längerer Gebrauch von Dikaliumclorazepat während der Schwangerschaft kann zu einem Entzugssyndrom des Neugeborenen führen. Gaben größerer Do­sen unmittelbar vor oder während der Geburt können beim Säugling Hypo­ther­mie, muskuläre Hypotonie, Atemdepression und Trinkschwäche (sog. „Floppy-infant-Syndrom“) hervorrufen.

Dikaliumclorazepat sollte in der Stillzeit nicht angewendet werden, da sowohl Dikaliumclorazepat als auch der Hauptmetabolit N-Desmethyldiazepam in die Muttermilch übertritt. Bei zwingender Indikation sollte abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Tranxilium kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teil­nahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen erheblich beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol. Daher sollten das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten ganz, zumindest jedoch während der ersten Tage der Behandlung unterbleiben. Die Entscheidung trifft in jedem Einzelfall der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Re­aktion und der jeweiligen Dosierung.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen sind häufig dosisabhängig unterschiedlich stark ausgeprägt und treten vor allem in den ersten Tagen der Behandlung bzw. bei älteren Patienten auf. Sie können durch sorgfältige und individuelle Einstellung der Tagesdosen vermindert oder vermieden werden.

Störungen des Nervensystems

Müdigkeit, Schläfrigkeit, Mattigkeit, verlängerte Reaktionszeit, Schwindel, Benommenheit und Kopfschmerzen.

Besonders bei älteren Patienten kann eine Schwäche der Mus­keln auftreten (muskuläre Hypotonie).

Störungen der Atemwege

Eine atemdepressive Wirkung kann bei Patienten mit einer Atemwegsobstruktion, einer Hirn­schädigung oder bei einer gleichzeitigen Einnahme ande­rer auf das zentrale Nervensystem wirkender Arzneimittel in Erscheinung treten.

Störungen des Gastrointestinaltrakts

Störungen im Magen-Darm-Bereich, passagere Erhöhung der Leberwerte.

Störungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut in Form von makulopapulösen und juckenden Hautausschlägen.

Störungen des Gefäßsystems

Leichter Blut­druckabfall.

Störungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Menstruationsstörungen bei Frauen

Psychiatrische Störungen

Unter Dikaliumclorazepat tritt eine Minderung der Libido auf.

Über zeitlich begrenzte Gedächtnislücken (anterograde Amnesie) wurde vereinzelt berichtet (siehe Kapitel 4.4).

Am Morgen nach der abendlichen Verabreichung können Überhang­effekte in Form von Konzentrationsstörungen und Restmüdigkeit die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen.

Eine bereits vorhandene Depression kann während der Anwendung von Benzodiazepinen demaskiert werden.

Insbesondere bei hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung können rever­sible Störungen wie verlangsamtes oder undeutliches Sprechen (Artikulationsstörungen), Bewegungs- und Gangunsicherheit, Sehstörungen (Diplopie oder Nystagmus, verschwommenes Sehen) auftreten.

Insbesondere bei Kindern und älteren Patienten besteht die Möglichkeit des Auftretens „paradoxer" Reaktionen, wie Unruhe, Reizbarkeit, er­höhte Aggressivität, Wut, akute Erregungszustände, Angst, Halluzinationen, Psychosen, Suizidalität, vermehrte Muskelspasmen, Ein- oder Durchschlafstörungen (siehe Kapitel 4.4). Beim Auftreten derartiger Reaktionen sollte die Behandlung mit Dikaliumclorazepat beendet werden.

Über die Möglichkeit der Entstehung einer Abhängigkeit oder des Auftretens von Absetzerscheinungen bzw. Entzugssymptomen siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“.

4.9 Überdosierung

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation sollte an das Vorliegen einer Mehr­fachintoxikation durch Einnahme mehrerer Medikamente (z. B. in suizidaler Absicht) gedacht werden.

Die Symptome einer Überdosierung treten verstärkt unter dem Einfluss von Alkohol und anderen zentral dämpfenden Mitteln auf.

Intoxikationen mit Benzodiazepinen sind gewöhnlich – in Abhängigkeit von der aufgenommenen Dosis – durch verschiedene Stadien der zentralen Dämpfung gekennzeichnet.

Symptome leichter Überdosierung können z. B. Benommenheit, Somnolenz, geistige Verwirrung, Lethargie, Sehstörungen, undeutliches Sprechen, muskuläre Störungen (Dystonie, Ataxie, Dyskinesie) und Blutdruckabfall sein.

In Fällen hochgradiger Intoxikation können zentrale Atem- und Kreislaufdepression (Zyanose, komatöse Bewusstseinseintrübung) auftreten.

In der Abklingphase der Intoxikation wurden hochgradige Erregungszustände beobachtet.

b)Therapie von Intoxikationen

Neben der Kontrolle der Vitalparameter (Atmung, Pulsfrequenz, Blutdruck) ist, vor allem im Frühstadium der Intoxikation, die weitere Resorption von Di­kaliumclorazepat zu verhindern (z. B. Magenspülung).

Neben i.v. Flüssigkeitsersatz sowie allgemeinen unterstützenden Maßnah­men ist die Bereitstellung von Notfallmaßnahmen für eine eventuell eintre­tende Atemwegsobstruktion indiziert.

Eine Hypotension kann mit Plasmaersatzflüssigkeit und ggf. mit Sympathomimeti­ka behandelt werden.

Hinweis:

Flumazenil steht für die Aufhebung der zentral dämpfenden Wirkung von Benzodiazepinen zur Verfügung. Es kann mit folgenden Indikationen ver­wendet werden:

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Tranquilizer, 1,4-Benzodiazepinderivat

ATC-Code: N05BA05

Dikaliumclorazepat ist eine psychotrope Substanz der Klasse der 1,4-Ben­zodiazepine mit angst-, spannungs- und erregungsdämpfenden Eigenschaf­ten sowie sedierenden und hypnotischen Effekten. Darüber hinaus zeigt Di­kaliumclorazepat muskelrelaxierende und antikonvulsive Wirkungen.

Dikaliumclorazepat selbst besitzt eine niedrige Rezeptoraffinität (Benzodiazepinrezeptor), der aktive Hauptmetabolit N-Desmethyldiazepam (Nordaze­pam) jedoch eine hohe. Nach Bindung an den Benzodiazepinrezeptor ver­stärkt Dikaliumclorazepat die hemmende Wirkung der GABAergen Übertra­gung.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption, Bioverfügbarkeit

Die systemische Bioverfügbarkeit von Dikaliumclorazepat liegt nach oraler Gabe im Vergleich zur i.v. Applikation bei 10–16 %; betrachtet man Dikali­umclorazepat allerdings als „Pro-Drug“ für N-Desmethyldiazepam (Nordazepam), liegt die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe im Vergleich zur i.v. Applikation bei 130 %, bei i.m. Gabe bei 100 %.

Nach oraler Gabe erfolgt bereits im Magen eine teilweise Umwandlung in den aktiven Hauptmetaboliten N-Desmethyldiazepam (Nordazepam). Die maximale Plasmakonzentration von Dikaliumclorazepat wird nach 30-60 Minuten erreicht, die von N-Desmethyldiazepam (Nordazepam) nach 60 Minuten.

Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt für Dikaliumclorazepat 2–2,5 Stunden, für den aktiven Hauptmetaboliten jedoch 25-82 Stunden, wodurch die Möglichkeit der Akkumulation gegeben ist.

Verteilung

Die Plasmaproteinbin­dung von N-Desmethyldiazepam (Nordazepam) liegt bei 95 %.

Dikaliumclorazepat und der Hauptmetabolit N-Desmethyldiazepam passie­ren die Plazentaschranke und gehen in die Muttermilch über.

Metabolisierung

Dikaliumclorazepat fungiert überwiegend als „Pro-Drug″, bereits im Magen wird es überwiegend zu N-Desmethyldia­zepam (Nordazepam) umgewan­delt. Eine Steady-State-Konzentration von N-Desmethyldiazepam wird nach 6–11 Tagen erreicht. Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei Dikaliumclorazepat 2–2,5 Stunden, bei N-Desmethyldiazepam
25-82 Stunden.

N-Desmethyldiazepam wird in der Leber weiter in Oxazepam und dieses wiederum in sein Glukuronid umgewandelt.

Elimination
Die Elimination von Dikaliumclorazepat und dessen Metaboliten erfolgt vorwiegend über die Nieren.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Benzodiazepine sind als gering toxisch einzuschätzen. Untersuchungen zur akuten Toxizität am Tier ergaben LD₅₀-Werte von 700 mg/kg KG (Maus) bzw. 1320 mg/kg KG (Ratte) nach oraler Gabe und 445 mg/kg KG (Maus) nach i.v. Gabe. Affen reagierten in einer Studie auf die orale Gabe von 2400 mg/kg KG mit Erbrechen und ausgeprägter ZNS-Dämpfung sowie Senkung der Herz- und Atemfrequenz über 4 Tage. Toxizität beim Menschen: Symptome siehe unter Abschnitt 4.9 „Überdosierung“.

Chronische Toxizität/subchronische Toxizität

Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität wurden an verschiedenen Tierarten (Ratte, Kaninchen, Hund, Rhesusaffe) durchge­führt. Am Hund traten nach hohen Dosen hepatotoxische Effekte (Anstieg von Lebergewicht, alkalischer Phosphatase, Serumcholesterin und SGPT) auf. Da bei keiner anderen Tierart hepatogene Effekte beobachtet wurden, kann von einer besonderen Speziesempfindlichkeit ausgegangen werden. Ein geringer Abfall der Leukozytenzahlen trat bei weiblichen Rhesusaffen nach hohen Dosen auf. Alle anderen Untersuchungsbefunde wichen nicht von der Norm ab.

Mutagenes und Tumor erzeugendes Potenzial

Dikaliumclorazepat wurde nicht bezüglich mutagener Wirkungen geprüft. Für Benzodiazepine liegen bisher keine relevanten Anhaltspunkte für eine In­duktion von Gen- oder Chromosomenmutationen vor. Langzeituntersuchun­gen auf ein Tumor erzeugendes Potenzial von Dikaliumclorazepat liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität

Tierexperimentelle Studien ergaben offenbar keinen Hinweis für ein terato­genes Potenzial von Dikaliumclorazepat. Das Missbildungsrisiko bei Einnah­me therapeutischer Dosen von Benzodiazepinen in der Frühschwanger­schaft scheint gering zu sein, obwohl einige epidemiologische Studien An­haltspunkte für ein erhöhtes Risiko des Auftretens von Gaumenspalten er­gaben und einige Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung pränatal exponierter Kinder nach Überdosierungen und Vergiftungen vorlie­gen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tranxilium 5/Tranxilium 10

Kaliumcarbonat, Talkum, Natriumdodecylsulfat, Gelatine, Erythrosin (E 127), Titandioxid (E 171).

Tranxilium 20

Kaliumcarbonat, Talkum, Natriumdodecylsulfat, Gelatine, Indigocarmin (E 132), Titandioxid (E 171).

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Tranxilium 5

Packungen mit
10 Hartkapseln N1
20 Hartkapseln N2
50 Hartkapseln N3

Klinikpackungen mit
200 Hartkapseln (10 x 20)

Tranxilium 10

Packungen mit
10 Hartkapseln N1
20 Hartkapseln N2
50 Hartkapseln N3

Klinikpackungen mit

200 Hartkapseln (10 x 20)

Tranxilium 20

Packungen mit
10 Hartkapseln N1
20 Hartkapseln N2
50 Hartkapseln N3

Klinikpackungen mit

200 Hartkapseln (10 x 20)

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Entfällt.

7. Pharmazeutischer Unternehmer

Sanofi-Synthelabo GmbH

10898 Berlin

Tel.: (0180) 2 22 20 10*

Fax:(0180) 2 22 20 11*

_____________________

*0,06 €/Anruf.

E-Mail: callcenter.de@sanofi-aventis.com

8. Zulassungsnummer

Tranxilium 5	6243524.02.00
Tranxilium 10	6243524.00.00
Tranxilium 20	6243524.01.00

9. Datum der Zulassung/ VERLÄNGERUNG DER ZULAsSUNG

08.07.1996/15.08.2007

10. Stand der Information

November 2007

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig.