Document: 18.06.2007   Fachinformation (deutsch) change

• 20.11.2013   Fachinformation (deutsch)
• 18.06.2007   Fachinformation (deutsch)

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^{"Bayer Logo"} Trasylol^®0,5 / 1,0 / 2,0

Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Trasylol^®0,5, Infusionslösung

Trasylol^®1,0, Infusionslösung

Trasylol^®2,0, Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Beim Wirkstoff Aprotinin handelt es sich um ein hoch gereinigtes natürliches Polypeptid aus 58 Aminosäuren, das aus Rinderlungen gewonnen wird. Jeder Milliliter Aprotinin-Lösung enthält 10 000 KIE (Kallikrein inhibitorische Einheiten), entsprechend ca. 1,4 mg Aprotinin/ml.

1 Flasche Trasylol 0,5 zu 50 ml enthält konzentrierte Aprotinin-Lösung, entsprechend 500 000 KIE (ca. 277,78 Ph. Eur. Einheiten).

1 Flasche Trasylol 1,0 zu 100 ml enthält konzentrierte Aprotinin-Lösung, entsprechend 1 Million KIE (ca. 555,56 Ph. Eur. Einheiten).

1 Flasche Trasylol 2,0 zu 200 ml enthält konzentrierte Aprotinin-Lösung, entsprechend 2 Millionen KIE (ca. 1111,11 Ph. Eur. Einheiten).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe 6.1.

Infusionslösung

Klare, farblose, sterile und isotonische Lösung; pH 4,5 - 6,5

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Prophylaktische Anwendung zur Verringerung von Blutverlust und Bluttransfusionen bei Patienten mit extrakorporaler Zirkulation im Verlauf einer aortokoronaren Bypass-Operation und einem erhöhten Risiko für Blutverlust oder Bluttransfusionen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung:

Wegen des Risikos allergischer / anaphylaktischer Reaktionen sollte vor jeder Behandlung mit Trasylol bei allen Patienten ein geeigneter Aprotinin-spezifischer IgG Antikörpertest durchgeführt werden (siehe 4.3 “Gegenanzeigen").

Bei allen erwachsenen Patienten sollte die Gabe der 1 ml Testdosis (10000 KIE Trasylol) mit einer Beobachtungszeit von mindestens 10 min vor der Infusion der Initialdosis erfolgen. Bei Ausbleiben einer Reaktion auf die Testdosis kann die Initialdosis gegeben werden. Die Gabe von H1- und H2-Antagonisten kann 15 min vor Gabe der Aprotinin Testdosis erfolgen. Die Einleitung von Notfallmaßnahmen zur Behandlung allergischer / anaphylaktischer Reaktionen sollte während der Behandlung mit Aprotinin sofort möglich sein (für weitere Informationen siehe 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Es wird folgende Dosierung empfohlen:

Bei aortokoronarer Bypass-Operation mit extrakorporaler Zirkulation:

Initial 2 Millionen KIE als Infusion über 20 - 30 min ab Operationsbeginn, gefolgt von einer Dauerinfusion von 500 000 KIE/Stunde bis zum Operationsende; zusätzlich
2 Millionen KIE in das Priming Volume der Herz-Lungen-Maschine (HLM). Wegen möglicher physikalischer Inkompatibilität zwischen Heparin und Aprotinin soll bei der HLM-Dosis für ausreichende Verdünnung im Priming Volume der Pumpe gesorgt werden.

Im Allgemeinen soll die Gesamtdosis bei einer Behandlung den Höchstwert von 7 Millionen KIE Aprotinin nicht überschreiten.

Art der Anwendung:

Flaschen sind unmittelbar vor Gebrauch zu öffnen, Reste sind zu verwerfen.

Die intravenöse Verabreichung von Aprotinin soll über einen zentralvenösen Zugang erfolgen, der nicht für die Gabe anderer Arzneimittel genutzt werden darf.

Trasylol soll ausschließlich liegenden Patienten langsam(maximal 5 - 10 ml/min) als intravenöse Injektion oder Infusion verabreicht werden.

Dauer der Anwendung:

In der Regel wird bei aortokoronaren Bypassoperationen mit extrakorporaler Zirkulation eine Anwendungsdauer von 6 Stunden nicht überschritten.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion gibt es bisher keine Hinweise auf die Notwendigkeit einer Dosisanpassung.

Bei Patienten mit höhergradiger Niereninsuffizienz liegen nur geringe Erfahrungen vor. Aprotinin ist daher nur unter besonderer Vorsicht anzuwenden. Siehe auch Abschnitte 5.1 „Pharmakodynamische Eigenschaften“, 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften“ und 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Patienten mit einem positiven Aprotinin-spezifischen IgG Antikörpertest haben bei Behandlung mit Aprotinin ein erhöhtes Risiko für anaphylaktische Reaktionen. Daher ist die Gabe von Aprotinin bei diesen Patienten kontraindiziert. Falls vor der Behandlung kein Aprotinin-spezifischer IgG Antikörpertest durchgeführt werden kann, ist die Gabe von Aprotinin bei Patienten mit Verdacht auf vorherige Anwendung während der letzten 12 Monate kontraindiziert.

Zur Beurteilung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Anwendung von Aprotinin bei Kindern liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Trasylol sollte während der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn dies durch eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung gerechtfertigt ist (siehe 4.6 „Schwangerschaft und Stillzeit“).

Bei der Anwendung von Trasylol sind allergische / anaphylaktische Reaktionen möglich. Bei wiederholter Anwendung (insbesondere innerhalb von 6 Monaten) können sie häufig (Anaphylaxien bei ca. 5% der re-exponierten Patienten) auftreten. Obwohl die meisten Fälle von Anaphylaxie nach Re-exposition innerhalb der ersten 12 Monate auftreten, gibt es auch Einzelfallmeldungen über Anaphylaxien, die nach einer später als 12 Monate nach Erstbehandlung erfolgten Re-exposition auftreten. Daher erfordert die Gabe von Aprotinin, insbesondere bei Patienten, bei denen eine vorherige Anwendung von Aprotinin (einschließlich Aprotinin-haltiger Fibrinkleber) bekannt ist oder nicht sicher ausgeschlossen werden kann, oder die eine allergische Diathese oder eine bekannte Arzneimittelüberempfindlichkeit aufweisen, eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung (siehe 4.3 "Gegenanzeigen" und 4.8 „Nebenwirkungen“).

Die Einleitung von Notfallmaßnahmen zur Behandlung allergischer / anaphylaktischer Reaktionen sollte während der Behandlung mit Aprotinin sofort möglich sein.

Alle Patienten, die mit Trasylol behandelt werden, sollten zuerst eine Testdosis erhalten, um das Potential für allergische Reaktionen zu bestimmen (siehe 4.2 "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung"). Vor Gabe der Aprotinin Testdosis sollten die Patienten intubiert werden und eine schnelle Kanülierung möglich sein. Die Gabe der Testdosis sollte ausschließlich im Operationssaal erfolgen.

Folgende prophylaktische Maßnahmen werden dringend empfohlen, auch wenn sie im Einzelfall keine Garantie darstellen:

- Gabe der Testdosis mit 1 ml(10 000 KIE) Trasylol i.v. mit einer Beobachtungszeit von 10 minbei allen Patienten. Durch die Testdosis wird in den meisten Fällen eine noch vorhandene Reaktionsbereitschaft erkannt. Bei positiver Antwort darf Trasylol nicht infundiert werden.

Trotz dieser Maßnahmen kann es zu anaphylaktischen Reaktionen während der Infusion von Trasylol kommen. In diesen Fällen ist die Trasylol-Applikation sofort abzubrechen und die übliche Notfallbehandlung, falls erforderlich, einzuleiten (vgl. auch 4.8 „Nebenwirkungen“).

Ergebnisse aktueller Beobachtungsstudien deuten an, dass insbesondere bei Patienten mit bereits vorbestehender Nierenfunktionsstörung durch Aprotinin Nierenfunktionsstörungen ausgelöst werden können. Eine Analyse aller Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit aortokoronarer Bypass-Operation fand unter Aprotinin-Therapie Erhöhungen des Serum Kreatininwertes >0,5 mg/dl in Bezug auf den Ausgangswert (siehe auch Abschnitt 5.1). Vor Anwendung von Aprotinin ist daher eine sorgfältige Nutzen-Risiko Abwägung bei Patienten mit bereits vorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion und bei Patienten mit Risikofaktoren (wie z. B. gleichzeitige Behandlung mit Aminoglycosiden) angezeigt.

Anwendung bei Operationen unter künstlicher tiefer Hypothermie und Kreislaufstillstand:

Bei Anwendung von Trasylol bei Patienten mit Aortenbogenrekonstruktion in tiefer Hypothermie und Kreislaufstillstand wurde ein Anstieg von Nierenversagen und Mortalität im Vergleich zu einer historischen Kontrollgruppe gleicher Altersverteilung berichtet. Daher sollte Aprotinin mit größtmöglicher Vorsicht und unter Gewährleistung einer ausreichenden Antikoagulation mit Heparin angewendet werden.

Notwendigkeit einer adäquaten Antikoagulation während der koronaren Bypass-Operation:

Aprotinin erhöht das Risiko für Bypass-Verschlüsse bei Patienten mit koronaren Bypass-Operationen, insbesondere wenn die Patienten keine adäquate Antikoagulation erhalten.

Eine ausreichende Heparinisierung ist erforderlich, und Aprotinin sollte nur dann verwendet werden, wenn ein adäquates Monitoring gewährleistet werden kann. Auf die Interpretation der Ergebnisse der hierzu verwendeten Methode, insbesondere bei Verwendung der in-vitro-Methode der aktivierten Vollblutgerinnungszeit (ACT) ist zu achten. Die Bestimmung der ACT ist kein standardisierter Gerinnungstest, und verschiedene Testsysteme können durch Aprotinin (und andere Faktoren wie variable Dilutionseffekte und Temperatur) unterschiedlich beeinflusst werden. In Celit-aktivierten Systemen bewirkte Aprotinin eine erhebliche, interindividuell unterschiedliche Verlängerung der ACT, während dies bei Verwendung eines Kaolin-aktivierten Systems in deutlich geringerem Ausmaß beobachtet wurde.

Daher wird bei Patienten mit Aprotinin-Behandlung empfohlen, vor Anschluss an die extrakorporale Zirkulation, eine standardisierte initiale Heparindosis zu applizieren. Die initiale Heparindosis einschließlich der Heparinmenge, die in das Priming Volume der Herz-Lungen-Maschine appliziert wird, soll mindestens 350 I.E./kg betragen. Die weitere Heparinisierung erfolgt entweder nach einem fixen Schema (basierend auf Patientengewicht und Dauer der extrakorporalen Zirkulation) oder unter ACT-Steuerung, wobei möglichst ein Kaolin-System verwendet werden soll.

Bei Kaolin-aktivierten Systemen wird bei gleichzeitiger Anwendung von Aprotinin empfohlen, die ACT während der extrakorporalen Zirkulation >480 sec zu halten und bei Celit-aktivierten Systemen >750 sec.

Alternativ können die Heparin-Spiegel und der erforderliche Heparinbedarf auch unter Verwendung der Protamin-Titrations-Methode, die durch Aprotinin nicht beeinträchtigt wird, ermittelt werden. Für die Festlegung der Heparin-Anfangsdosis, wird zunächst die Dosis-Antwort für Heparin mit Hilfe der Protamin-Titrations-Methode noch vor der Aprotinin-Gabe ermittelt. Das Nachdosieren von Heparin sollte auf Basis der mit der Protamin-Titrations-Methode gemessenen Heparin-Spiegel erfolgen. Bei der extrakorporalen Zirkulation sollte der Heparin-Spiegel nicht unter 2,7 I.E./ml (2,0 mg/kg) sinken oder unter das Niveau, das zuvor bei der Testung der Dosis-Antwort ermittelt wurde.

Am Ende der extrakorporalen Zirkulation sollte sich bei Anwendung von Trasylol die zur Neutralisierung des Heparin eingesetzte Protamin-Dosis entweder aus einem fixen Verhältnis zur Heparindosis ergeben oder durch eine Protamin-Titrations-Methode gesteuert werden.

Wichtig: Trasylol ist kein heparinsparendes Arzneimittel.

Konservierung des Grafts:

Entnommene venöse Grafts (Transplantat) dürfen nicht in bluthaltigem Perfusat aufbewahrt werden, das aus Kathetern der Aprotinin-Infusion entnommen wurde, da dies das Risiko von Bypassverschlüssen erhöhen kann.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Wirkung von Thrombolytika (z. B. Streptokinase, Urokinase und tPA) wird durch Trasylol dosisabhängig gehemmt.

Trasylol kann die Messung der aktivierten Vollblut-Gerinnungszeit (ACT) beeinflussen. Insbesondere in Celit-aktivierten Systemen bewirkt Trasylol eine erhebliche, interindividuell unterschiedliche Verlängerung. Dies ist zu berücksichtigen, wenn die ACT-Bestimmung zur Kontrolle der Antikoagulation während der Heparinisierung bei extrakorporaler Zirkulation verwendet wird (siehe auch 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Erfahrungen aus geeigneten und kontrollierten klinischen Studien mit Schwangeren liegen nicht vor. Tierexperimentelle Untersuchungen erbrachten keine Hinweise auf eine teratogene / embryotoxische Wirkung. Bei der Nutzen-Risiko-Bewertung muss auch bedacht werden, dass durch Aprotinin schwere Nebenwirkungen, wie z. B. anaphylaktische Reaktionen oder Herzstillstand, auftreten können, die therapeutische Gegenmaßnahmen erfordern und möglicherweise zur Schädigung des Föten führen.

Es ist nicht bekannt, ob Aprotinin in die Muttermilch übergeht. Da aber Aprotinin nach oraler Verabreichung nicht bioverfügbar ist, würde etwa vorhandener Wirkstoff in der Muttermilch keine Auswirkung auf das gestillte Kind haben.

Nicht zutreffend.

Folgende Nebenwirkungen können bei Anwendung von Trasylol auftreten:

	Gelegentlich ≥0,1% bis <1%	Selten ≥0,01% bis <0,1%	Sehr selten <0,01%
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Reaktionen an der Infusionsstelle			Reaktionen an der Injektions- und Infusions­stelle, Thrombo­phle­bitis
Herzerkrankungen
Myokardiale Erkrankungen	Myokardiale Ischämie, koronararteri­eller Verschluss / koronararterielle Thrombose, Myokardinfarkt
Perikarderguss	Perikarderguss
Gefäßerkrankungen
Embolie und Thrombose	Thrombose	Arterielle Thrombose (und ihre organspezi­fischen Mani­festationen in lebenswichtigen Organen wie z. B. Nieren, Lunge oder Gehirn)	Lungenembolie
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Veränderung der Blutgerinnung			disseminierte intravasale Gerinnung, Koagulopathie
Erkrankungen des Immunsystems
Akute Überempfind­lichkeitsreak­tionen		Allergische Reaktionen, anaphylaktische / ana­phylaktoide Reaktionen	Anaphylak­tischer Schock (möglicher­weise lebens­bedrohlich)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Beeinträchti­gung der Nierenfunktion	Beeinträchti­gung der Nierenfunktion, Oligurie, akutes Nierenversagen, Nekrose der Nierentubuli*

* siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“

Allergische / anaphylaktische Reaktionen: Aprotinin-spezifische Antikörper wurden in ca. 50% der Patienten nach Aprotinin-Erstapplikation gefunden. Dennoch treten bei der Erstanwendung selten Symptome allergischer / anaphylaktischer Reaktionen auf. Bei wiederholter Anwendung kann die Häufigkeit bis zu 5% betragen. Eine retrospektive Untersuchung hat gezeigt, dass die Häufigkeit von allergischen / anaphylaktischen Reaktionen nach Re-Exposition innerhalb von 6 Monaten nach der erstmaligen Anwendung erhöht ist (5,0% innerhalb von 6 Monaten und 0,9% nach mehr als 6 Monaten nach der Erstanwendung). Aufgrund einer retrospektiven Auswertung ist anzunehmen, dass die Inzidenz schwerer anaphylaktischer Reaktionen weiter zunimmt, wenn Patienten innerhalb von 6 Monaten mehr als zweimal mit Aprotinin behandelt werden. Selbst wenn eine zweite Applikation symptomlos vertragen wurde, kann eine nochmalige Trasylol-Behandlung schwere allergische Reaktionen oder anaphylaktischen Schock auslösen, in sehr seltenen Fällen mit Todesfolge. Folgende Symptome allergischer / anaphylaktischer Reaktionen können auftreten: Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:	Asthma (Bronchospasmus)
Herz- und Gefäßerkrankungen:	Hypotension
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:	Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:	Nausea

Bei Auftreten allergischer Reaktionen ist die Trasylol-Applikation sofort abzubrechen und ggf. eine Notfallbehandlung mit z. B. Adrenalin / Ephedrin, Volumensubstitution und Kortikosteroiden einzuleiten. Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Bezüglich prophylaktischer Maßnahmen: siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“.

Herz- und Gefäßerkrankungen:

In der gepoolten Auswertung placebokontrollierter klinischer Studien an Patienten mit aortokoronarer Bypass-Operation betrug die Häufigkeit des von den Untersuchern berichteten Auftretens von Myokardinfarkten 5,8% bei mit Aprotinin behandelten Patienten im Vergleich zu 4,8% bei mit Placebo behandelten Patienten mit einem Unterschied von 0,98% zwischen den Gruppen (Aprotinin n=3817 und Placebo n=2682; Stand April 2005).

In einigen Studien wurde mit Aprotinin eine tendenziell größere Häufigkeit von Myokardinfarkten gegenüber Placebo beobachtet, wohingegen andere Studien eine geringere Inzidenz im Vergleich zu Placebo gezeigt haben.

In einer multizentrischen Studie an Patienten mit primärer koronarer Bypass-Operation wurde bei den mit Aprotinin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Risiko eines Bypass-Verschlusses beobachtet. Dieses Resultat war im Wesentlichen durch zwei Studienzentren negativ beeinflusst. In einem Zentrum war die Heparinisierung inadäquat, in dem anderen Zentrum wurde keine Standardtechnik bei der Graft-Konservierung angewendet. Es wird dringend davon abgeraten, für die Graft-Konservierung Blut aus Aprotinin-Infusionskathetern zu verwenden. (Zur Heparinisierung und zur Graft-Konservierung siehe auch Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). In dieser Studie wurde kein Unterschied in den Inzidenzen von Myokardinfarkten oder Todesfällen zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung bzw. Intoxikation sind bisher nicht bekannt. Ein Antidot ist nicht vorhanden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antifibrinolytika, Proteinasehemmer

ATC-Code: B02AB01 Aprotinin

Aprotinin ist ein Breitspektrum-Proteinaseinhibitor mit antifibrinolytischen Eigenschaften. Durch Bildung reversibler stöchiometrisch zusammengesetzter Enzyminhibitor-Komplexe wirkt Aprotinin als Hemmstoff von menschlichem Trypsin, Plasmin sowie von Plasma- und Gewebekallikrein und hemmt somit die Fibrinolyse.

Eine Auswertung der Daten aller Placebo-kontrollierten Bayer Studien bei Patienten mit aortokoronarer Bypass-Operation zeigte, dass unter Therapie mit Aprotinin gemäß Dosierungsempfehlung (siehe Abschnitt 4.2)die Inzidenz erhöhter Serum Kreatininwerte >0,5 mg/dl in Bezug auf den Ausgangswert mit 9,0 % (185/2047) statistisch höher lag im Vergleich zu 6,6% (129/1957 ) in der Placebo Gruppe (Odd-Ratio 1,41 (1,12-1,79)). In der Mehrzahl der Fälle waren die postoperativen Nierenfunktionsstörungen nicht schwerwiegend und reversibel. Die Inzidenz erhöhter Serum Kreatininwerte >2,0 mg/dl in Bezug auf den Ausgangswert war unter Therapie mit Aprotinin und den Placebo Gruppen (1,1% vs. 0,8% ) ungefähr gleich (Odd-Ratio 1,16 (0,73-1,85))(siehe auch Abschnitt 4.4).

Außerdem inhibiert Aprotinin in der Vorphase der Gerinnung die Kontaktaktivierung, durch die sowohl die Koagulation eingeleitet als auch die Fibrinolyse begünstigt wird. In der besonderen Situation beim kardiopulmonalen Bypass und der durch unphysiologische Oberflächen vermittelten Kontaktaktivierung scheint die zusätzliche Hemmung des Plasmakallikreins zum gewünschten Effekt beizutragen, den man allgemein als Verringerung der Störungen im Gerinnungs- und Fibrinolysesystem beschreiben könnte.

Aprotinin moduliert die bei Operationen mit kardiopulmonalem Bypass auftretende systemische Entzündungsantwort. Diese führt zur Aktivierung verschiedener miteinander in Wechselbeziehung stehender Systeme (Hämostase, Fibrinolyse sowie zelluläre und humorale Entzündungsreaktion). Infolge der Hemmung multipler Mediatoren (z. B. Kallikrein, Plasmin und Trypsin) bewirkt Aprotinin eine Abschwächung der Entzündungsantwort, der Fibrinolyse und der Bildung von Thrombin.

Aprotinin hemmt die Freisetzung von Zytokinen bei der Entzündungsreaktion und hält die Glykoprotein-Homöostase aufrecht. Aprotinin verringert den Glykoproteinverlust (z. B. Gplb und GpIIb/IIIa) in Thrombozyten und verhindert die Expression von entzündungsförderndem adhesiven Glykoprotein (z. B. CD11b) in Granulozyten.

Bei der kardiopulmonalen Bypass-Operation bewirkt Aprotinin somit eine Abschwächung der Entzündungsreaktion, was sich in einem geringeren Bedarf an allogenen Bluttransfusionen, verringerter Blutung und verminderter Re-Exploration des Mediastinums nach Blutungen niederschlägt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Proteinbindung und Verteilung

Nach i.v.-Injektion von Aprotinin erfolgt eine rasche Verteilung von unverändertem Aprotinin im gesamten extrazellulären Flüssigkeitsraum, die zu einem Abfall der Plasmakonzentration mit einer initialen Halbwertszeit von 0,3 - 0,7 h führt. In der terminalen Eliminationsphase (ab etwa 5 h nach Applikation) beträgt die Halbwertszeit etwa 5 - 10 h.

Die durchschnittlichen intraoperativen Plasmakonzentrationen im steady-state lagen bei 175 - 281 KIE/ml in Patienten, die während einer Herzoperation nach folgendem Dosierungsschema mit Aprotinin behandelt wurden: 2 Mio. KIE als initiale
i.v.-Infusion, 2 Mio. KIE in das Priming Volume der Herz-Lungen-Maschine, 500 000 KIE/h als Dauerinfusion bis zum Operationsende. Nach Applikation des halben Dosierungsschemas lag die durchschnittliche intraoperative Plasmakonzentration im steady-state bei 110 - 164 KIE/ml.

Vergleichende Untersuchungen an gesunden Probanden, an Patienten bei kardiopulmonaler Bypass-Operation und an Frauen bei Hysterektomie ergaben eine lineare Pharmakokinetik im Dosisbereich zwischen 50 000 und 2 Millionen KIE.

Die Proteinbindung wurde im Plasma der Ratte ex vivo mit Ultrazentrifugation bestimmt. Etwa 20% der antifibrinolytischen Aktivität wurden ungebunden in der proteinfreien Phase nachgewiesen, etwa 80% waren an Plasmaproteine gebunden.

Beim Menschen beträgt das steady-state-Verteilungsvolumen etwa 20 l, die totale Clearance liegt bei ca. 40 ml/min.

Aprotinin akkumuliert in der Niere sowie in geringerem Ausmaß im Knorpelgewebe. Die Anreicherung in der Niere ist bedingt durch eine Bindung an den Bürstensaum der Epithelzellen der proximalen Tubuli und durch eine Anreicherung in den Phagolysosomen dieser Zellen. Die Speicherung im Knorpelgewebe beruht auf der Affinität des basischen Aprotinins zu den sauren Proteoglykanen.

Die Konzentrationen in anderen Organen liegen in der gleichen Größenordnung wie im Serum. Die niedrigste Konzentration wurde im Gehirn gemessen; Aprotinin ist praktisch nicht liquorgängig.

Der Plazentaübergang von Aprotinin ist sehr gering.

Zum Übergang von Aprotinin in die Muttermilch liegen keine Untersuchungen vor. Da aber Aprotinin nach oraler Verabreichung nicht bioverfügbar ist, würde etwa vorhandener Wirkstoff in der Muttermilch keine Auswirkung auf das gestillte Kind haben.

Metabolismus, Elimination und Exkretion

Der Abbau des Aprotininmoleküls zu kürzeren Peptiden oder Aminosäuren erfolgt durch lysosomale Aktivität in der Niere. Die renale Ausscheidung des aktiven Aprotinins beträgt beim Menschen weniger als 5% der Dosis.

Nach Injektion von ¹³¹J-Aprotinin scheiden gesunde Probanden innerhalb von 48 Stunden 25 - 40% der markierten Substanz mit dem Urin aus. Es handelt sich um enzyminhibitorisch unwirksame Metaboliten.

Pharmakokinetische Untersuchungen bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz liegen nicht vor. Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ergaben keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik oder im Nebenwirkungsprofil. Eine spezielle Dosisanpassung ist daher nicht erforderlich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Bei einmaliger intravenöser Injektion liegt dieLD₅₀von Aprotinin für Mäuse bei 2,5 - 6,5 Mio. KIE/kg, für Ratten bei 2,5 - 5 Mio. KIE/kg, für Hunde bei mehr als
1,36 Mio. KIE/kg und für Kaninchen bei 500 000 KIE/kg.

Schnell injizierte sehr hohe Dosen (>150 000 KIE/kg) verursachen bei Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen und Hunden eine Blutdrucksenkung unterschiedlicher Stärke, die aber schnell abklingt.

In einer weiteren Studie erhielten Hunde sehr hohe Dosen als einmalige i.v.-Infusion (340 000 KIE/kg über 4 h bis 1 360 000 KIE/kg über 8 h). Diese Dosen entsprechen der 3- bis 10fachen höchsten beim Menschen eingesetzten Dosis. Dabei wurden pseudoallergische Reaktionen sowie eine geringe bis mäßige Akkumulation von Aprotinin in den proximalen Nierentubuluszellen beobachtet. Der Gehalt von
N-Acetylglukosamin im Urin war erhöht, aber alle anderen Parameter der Nierenfunktion blieben unverändert. Die histologische Veränderung hatte sich am Ende einer 10tägigen Erholungsphase nicht vollständig zurückgebildet.

Chronische Toxizität

Bei Ratten führte eine tägliche intraperitoneale Applikation von 10 000 bis 300 000 KIE/kg über 13 Wochen zu einer Reduktion der Gewichtszunahme. Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde nicht beobachtet, die Nierengewichte waren jedoch erhöht. Die histopathologische Untersuchung ergab insbesondere in den beiden oberen Dosisgruppen (150 000 und 300 000 KIE/kg) eine Akkumulation von Aprotinin in den proximalen Nierentubuluszellen. Keine dieser Veränderungen wurde als dauerhaft angesehen, und es wurden keine glomerulären Schäden beobachtet.

In einer weiteren Untersuchung an Ratten bildeten sich während einer Erholungsphase von 35 Tagen alle funktionalen und morphologischen Veränderungen der Niere zurück. Lediglich die relativen Nierengewichte bei weiblichen und männlichen Ratten der Hochdosisgruppe blieben erhöht.

Am Hund wurden verschiedene Studien mit Dosierungen zwischen 5 000 und
500 000 KIE/kg über bis zu 16 Wochen mit intraperitonealer oder intravenöser Applikation durchgeführt. Wie schon in den Untersuchungen an der Ratte war das tubuläre Epithelium der Niere das Hauptzielorgan. In speziellen Untersuchungen wurde gezeigt, dass alle funktionalen und morphologischen Befunde nach einer Erholungsphase reversibel waren.

Reproduktionstoxizität

Aprotinin ist unzureichend auf reproduktionstoxikologische Eigenschaften geprüft. Es liegen keine ausreichenden Untersuchungen über Einflüsse auf die Fertilität, die fetale Entwicklungsphase oder postnatale Auswirkungen einer pränatalen Exposition vor. Bei Ratten sind erhöhte prä- und postnatale Sterblichkeit und postnatale Wachstumsretardierungen bei pränatal exponierten Nachkommen, eine Verlängerung von Tragzeit und Geburtsdauer bei Verabreichung kurz vor dem Ende der Trächtigkeit und degenerative Veränderungen im Nebenhoden von adulten Tieren beobachtet worden. Die Erfahrungen mit der Anwendung bei Schwangeren sind auf den Geburtszeitraum begrenzt.

Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.

Trasylol ist grundsätzlich als inkompatibel mit anderen Arzneimitteln anzusehen.

Die Applikation in Mischinfusion muss vermieden werden.

Trasylol ist aber mit folgenden Lösungen kompatibel: Glucose 20%, Ringer-Lactat, Hydroxethyl-Stärke.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Trasylol soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr verwendet werden.

Trasylol ist eine klare und farblose Infusionslösung. Flaschen mit getrübtem Inhalt oder Farbänderungen sind von der Verwendung auszuschließen.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern.

6.5 Art und Inhalt der Behältnisse

Trasylol 0,5:

5 Flaschen (farblos, Glas Typ 2) zu 500 000 KIE/50 ml (N2)

Trasylol 1,0:

5 Flaschen (farblos, Glas Typ 2) zu 1 Million KIE/100 ml (N2)

Trasylol 2,0:

5 Flaschen (farblos, Glas Typ 2) zu 2 Millionen KIE/200 ml (N2)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

Bayer Vital GmbH

D-51368 Leverkusen

Telefon: (0214) 30-5 13 48

Telefax: (0214) 30-5 15 98

E-Mail-Adresse: bayer-vital@bayerhealthcare.com

8. ZulassungsNummerN

Trasylol 0,5: Zul.-Nr.: 34579.00.00

Trasylol 1,0: Zul.-Nr.: 34579.01.00

Trasylol 2,0: Zul.-Nr.: 34579.02.00

01.06.1999

05 / 2007

Verschreibungspflichtig