Trazodon Hexal

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Trazodon HEXAL® 100 mg Tabletten T razodonhydrochlorid

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette enthält 100 mg Trazodonhydrochlorid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 1 Tablette enthält 169 mg LactoseMonohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Weiße, runde, bikonvexe Tablette mit einseitiger Bruchkerbe. Die Tabletten können in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Depressive Erkrankungen, unabhängig von ihrer nosologischen Zuordnung

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Dosierung und Dauer der Anwendung müssen an die individuelle Reaktionslage, das Indikationsgebiet und die Schwere der Erkrankung angepasst werden. Hier gelten die Grundsätze, dass zwar bei einem Ansprechen des Patienten die Dosis so klein wie möglich gehalten werden sollte, dass aber bei einem Nicht-Ansprechen der zur Verfügung stehende Dosierungsbereich ausgenutzt werden sollte.

Die Einleitung der Behandlung ist durch schrittweise Dosissteigerung und die Beendigung der Therapie durch langsame Verringerung der Dosis vorzunehmen.

Während eine sedierende Wirkung meist unmittelbar in den ersten Tagen einsetzt, ist die stimmungsaufhellende Wirkung in der Regel nach 1-3 Wochen zu erwarten. Die mittlere Dauer einer Behandlungsperiode bis zur Remission der Symptomatik beträgt im Allgemeinen mindestens 4-6 Wochen.

Bei endogenen Depressionen soll nach Rückbildung der depressiven Symptomatik die Behandlung eventuell mit einer reduzierten (ambulanten) Dosis zur remissionsstabilisierenden Behandlung für 4-6 Monate weitergeführt werden.

Trazodon HEXAL ist für Erwachsene bestimmt.

Soweit nicht anders verordnet, gelten für die Dosierung folgende Empfehlungen: Ambulante Behandlung

1. Woche 1 Tablette Trazodon HEXAL/Tag (entsprechend 100 mg

Trazodonhydrochlorid/Tag)

2. Woche 2 Tabletten Trazodon HEXAL/Tag (entsprechend 200 mg

Trazodonhydrochlorid/Tag)

Folgewochen 2-4 Tabletten Trazodon HEXAL/Tag (entsprechend 200-400 mg Trazodonhydrochlorid/Tag)

Stationäre Behandlung

Unter stationären Bedingungen kann die Dosis in schweren Fällen auf bis zu 6 Tabletten Trazodon HEXAL/Tag (entsprechend 600 mg Trazodonhydrochlorid/Tag) gesteigert werden. Diese Dosierung sollte nicht überschritten werden.

Ältere Patienten

Bei sehr alten oder geschwächten Patienten beträgt die empfohlene Anfangsdosis 100 mg pro Tag, die entweder verteilt auf mehrere Dosen oder als Einzeldosis vor dem Zubettgehen eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.4). Diese kann wie unter „Erwachsene“ beschrieben je nach Verträglichkeit und Sicherheit schrittweise unter ärztlicher Aufsicht erhöht werden. In der Regel sollten Einzeldosen von mehr als 100 mg bei diesen Patienten vermieden werden. Eine Tagesdosis von 300 mg sollte nicht überschritten werden.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Trazodon HEXAL bei Kindern unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und/oder Wirksamkeit vorliegen.

Leberfunktionsstörung

Trazodon unterliegt einem ausgedehnten hepatischen Metabolismus, siehe Abschnitt 5.2, und wurde auch mit Hepatotoxizität in Verbindung gebracht (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Aus diesem Grund ist Vorsicht geboten, wenn das Arzneimittel Patienten mit Leberfunktionsstörung, insbesondere mit schwerer Leberfunktionsstörung, verschrieben wird. Eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion sollte in Erwägung gezogen werden.

Nierenfunktionsstörung

In der Regel ist keine Dosisanpassung notwendig. Vorsicht ist aber geboten, wenn das Arzneimittel Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen verschrieben wird (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung

Eine Verringerung der Nebenwirkungen (Erhöhung der Resorption und Reduzierung der maximalen Plasmakonzentration) kann erreicht werden, wenn Trazodonhydrochlorid nach einer Mahlzeit eingenommen wird.

Die Tabletten sollten direkt nach dem Essen mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden.

Die Einnahme der Tagesgesamtdosis kann entweder als Einzeldosis oder aufgeteilt morgens und abends eingenommen werden. Wenn eine schlafanstoßende Wirkung besonders gewünscht ist, kann ein größerer Teil der Tagesdosis oder die ganze Tagesdosis zur Nacht eingenommen werden.

Eine Dosisaufteilung ist insbesondere bei älteren und empfindlichen Patienten zu empfehlen oder falls die Dosis über 2 Tabletten pro Tag liegt.

Beim Absetzen der Behandlung: Tagesdosis langsam vermindern (wöchentlich um % Filmtablette pro Tag).

4.3 Gegenanzeigen

Trazodon darf nicht angewendet werden bei

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• akuter Intoxikation mit Arzneimitteln, die das zentrale Nervensystem dämpfen (z. B. Hypnotika, Analgetika sowie Psychopharmaka)

• Karzinoid-Syndrom

• Alkoholintoxikation

• akutem Myokardinfarkt

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kinder und Jugendliche

Trazodon sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuche und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet, als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Außerdem fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Dem Patienten steht bei Gabe der oralen Darreichungsform durch die verordnete Medikamentenmenge, die für 1-2 Wochen ausreicht, eine potenziell gefährliche Dosis zur Verfügung. Dies ist besonders bei der Verordnung an suizidgefährdete depressive Patienten zu berücksichtigen.

Um das potenzielle Risiko von Suizidversuchen, besonders zu Therapiebeginn, so gering wie möglich zu halten, sollten bei jeder Verordnung nur beschränkte Mengen Trazodon verschrieben werden.

Bei Patienten mit den folgenden Erkrankungen wird besondere Vorsicht bei der Dosierung und eine regelmäßige Überwachung empfohlen:

• Epilepsie; besonders abrupte Dosissteigerungen oder -verringerungen sollten vermieden werden

• Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen, insbesondere in schweren Fällen

• Patienten mit Herzerkrankungen, wie Angina pectoris, Reizleitungsstörungen oder AV-Blöcken in verschiedenen Schweregraden sowie Patienten mit einem kürzlich erlittenen Myokardinfarkt

• Hyperthyreose

• Störungen bei der Entleerung der Harnblase, wie Prostatahypertrophie, obwohl Probleme nicht zu erwarten sind, da die anticholinerge Wirkung von Trazodon nur geringfügig ist

• Akutes Engwinkelglaukom, erhöhter intraokulärer Druck, auch wenn wesentliche Veränderungen aufgrund der nur geringfügigen anticholinergen Wirkung von Trazodon nicht zu erwarten sind

Bei Erkrankungen der Leber ist Trazodon mit Vorsicht anzuwenden. Bei Verschlechterungen der Leberfunktionsparameter und bei Auftreten von schweren hepatischen Nebenwirkungen (z. B. Gelbsucht) ist Trazodon sofort abzusetzen (siehe Abschnitt 4.8).

Trazodon HEXAL darf nur unter Berücksichtigung aller notwendigen Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen bzw. mit bestehender dekompensierter kardiovaskulärer Insuffizienz gegeben werden. Da QT-lntervall-Verlängerungen beobachtet wurden, ist besondere Vorsicht geboten bei Patienten mit angeborenem langen QT-Syndrom, gleichzeitiger Behandlung mit bestimmten Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall im EKG verlängern können (siehe Abschnitt 4.5) bzw. sonstigen Risikofaktoren (z. B. Hypokaliämie,

Bradykardie).

Da sich die Agranulozytose klinisch mit influenzaartigen Symptomen, rauem Hals und Fieber manifestiert, sollten die Blutwerte untersucht werden, falls solche Symptome auftreten.

Bei Patienten, die mit Trazodon behandelt wurden, wurden Hypotonie, einschließlich Orthostasesyndrom und Synkopen, berichtet. Bei gleichzeitiger Einnahme von Trazodon und Antihypertensiva kann eine Dosisverringerung des Antihypertensivums erforderlich sein.

Ältere Patienten:

Ältere Patienten zeigen häufiger eine orthostatische Hypotonie, Somnolenz und andere anticholinerge Wirkungen des Trazodons. Besondere Beachtung sollte dem Potential additiver Effekte bei der Gabe von Begleitmedikation wie anderen

Psychopharmaka oder antihypertensiven Medikamenten, sowie auftretenden Risikofaktoren, wie Komorbiditäten, die diese Reaktion verschlimmern können, beigemessen werden. Es wird empfohlen, dass der Patient bzw. die Pflegekraft / der Betreuer über das Potential dieser Reaktion(en) informiert wird und der Patient bezüglich derartiger Effekte nach Beginn der Therapie sowie vor und nach Dosissteigerung , überwacht wird.

Die Toxizität von Trazodon nimmt bei gleichzeitigem Alkoholgenuss oder der Einnahme anderer Psychopharmaka kumulativ zu.

Psychotische Erkrankungen

Die Verabreichung von Antidepressiva kann bei Patienten mit Schizophrenie oder anderen psychotischen Erkrankungen zu einer Verschlechterung der psychotischen Symptome führen. Paranoide Gedanken können sich verstärken. Während der Behandlung mit Trazodon kann eine depressive Phase von einer manischdepressiven Psychose in eine manische Phase übergehen. In diesem Fall muss Trazodon abgesetzt werden.

Serotonin Syndrom / malignes neuroleptisches Syndrom

Bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen serotonergen Wirkstoffen, wie z. B. anderen Antidepressiva (wie trizyklischen Antidepressiva, Lithium, SSRI's, SNRI's und MAO-Hemmern) und Neuroleptika wurden Wechselwirkungen wie das Serotoninsyndrom / malignes neuroleptisches Syndrom berichtet (siehe Abschnitte

4.5 und 4.8). Dies gilt ebenso für die folgenden, den Serotoninstoffwechsel beeinflussenden Arzneimittel: Fentanyl, Tramadol, Tryptophan, Buspiron und Hypericum perforatum und den als Antibiotikum eingesetzten MAO-Hemmer Linezolid sowie intravenöses Methylenblau. Maligne neuroleptische Syndrome mit tödlichem Ausgang wurden insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung von Neuroleptika berichtet, für die dieses Syndrom eine bekannte mögliche Nebenwirkung darstellt.

Wie auch bei anderen Arzneimitteln mit alpha-adrenolytischer Aktivität, trat in seltenen Fällen unter der Behandlung mit Trazodon ein Priapismus auf. Patienten sollten deshalb darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei einer ungewöhnlich lang anhaltenden und ggf. schmerzhaften Peniserektion Trazodon sofort abgesetzt werden muß und unverzüglich ein Arzt aufzusuchen ist (siehe Abschnitt 4.8).

Der Priapismus kann durch eine intrakavernöse Injektion eines alpha-adrenergen Wirkstoffs wie Adrenalin oder Metaraminol behandelt werden. Es gibt jedoch Berichte über Trazodon-induzierte Priapismen, bei denen eine operative Intervention erforderlich war oder die zu einer dauerhaften sexuellen Funktionsstörung führten.

Nach der Therapie mit T razodon, vor allem über einen längeren Zeitraum, wird eine schrittweise Dosisverringerung bis zum Absetzen empfohlen, um das Auftreten eines Entzugssyndroms mit Übelkeit, Kopfschmerzen und Unwohlsein möglichst zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Trazodonhydrochlorid suchterzeugende Eigenschaften besitzt.

Wirksame CYP3A4-Inhibitoren können zu erhöhten Trazodonwerten im Serum führen. Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.5.

Trazodon HEXAL enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Trazodon HEXAL nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Allgemein

Die sedierende Wirkung von Antipsychotika, Hypnotika, Sedativa, Anxiolytika und Antihistaminika kann verstärkt werden; in solchen Fällen wird eine Verringerung der Dosis empfohlen.

Der Metabolismus von Antidepressiva wird aufgrund hepatischer Wirkungen durch orale Kontrazeptiva, Phenytoin, Carbamazepin und Barbiturate beschleunigt.

Der Metabolismus von Antidepressiva wird durch Cimetidin und einige andere Antipsychotika gehemmt.

CYP3A4-Inhibitoren

In-vitro-Studien zum Metabolismus von Arzneimitteln weisen auf potenzielle Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln hin, wenn Trazodon gleichzeitig mit wirksamen CYP3A4-Inhibitoren wie Erythromycin, Ketoconazol, Itraconazol,

Ritonavir, Indinavir und Nefazodon verabreicht wird. Es ist anzunehmen, dass wirksame CYP3A4-Inhibitoren zu einem deutlichen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Trazodon führen können. In In-vivo-Studien an gesunden Probanden wurde bestätigt, dass eine Dosis von zweimal täglich 200 mg Ritonavir die Plasmakonzentrationen von Trazodon um mehr als das Zweifache erhöht, was Übelkeit, Synkopen und Hypotonie verursacht.

Wenn Trazodon mit einem wirksamen CYP3A4-Inhibitor angewendet wird, sollte Trazodon in niedrigeren Dosen erwogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Trazodon und einem wirksamen CYP3A4-Inhibitor sollte jedoch möglichst vermieden werden.

Carbamazepin

Die gleichzeitige Verabreichung führt zu niedrigen Plasmakonzentrationen von Trazodon. Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin 400 mg täglich führte zu einem Absinken der Plasmakonzentrationen von Trazodon und seinem aktiven Metaboliten meta-Chlorophenylpiperazin um 76 bzw. 60 %. Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um festzustellen, ob die Trazodon-Dosis erhöht werden muss.

T rizyklische Antidepressiva

Aufgrund des Risikos von Wechselwirkungen sollte die gleichzeitige Verabreichung vermieden werden. Es ist auf das Auftreten eines Serotoninsyndroms und kardiovaskulärer Nebenwirkungen zu achten.

Fluoxetin

In seltenen Fällen wurden erhöhte Plasmakonzentrationen von Trazodon und Nebenwirkungen berichtet, wenn Trazodon zusammen mit dem CYP1A2/-2D6-Inhibitor Fluoxetin verabreicht wurde. Die Mechanismen, die dieser pharmakokinetischen Wechselwirkung zugrunde liegen, sind noch nicht vollständig geklärt. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung (Serotoninsyndrom) lässt sich nicht ausschließen.

Monoaminoxidase Hemmer (MAOI)

In der Literatur finden sich kasuistische Berichte über eine Zugabe von Trazodon in kleinen Dosen bei Patienten, bei denen unter der Therapie mit MAO-Hemmern Schlafstörungen aufgetreten waren. Dabei sind nur bei wenigen Patienten unerwünschte Wirkungen beobachtet worden. Da bei der Kombination von MAOHemmern mit Antidepressiva, die teilweise ähnliche pharmakologische Eigenschaften wie Trazodon haben (z. B. selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer), schwere Nebenwirkungen aufgetreten sind, sollte Trazodon HEXAL nicht in Kombination mit MAO-Hemmern oder innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung einer Behandlung mit

MAO-Hemmern eingenommen werden. Ferner sollte eine Behandlung mit MAOHemmern frühestens eine Woche nach Absetzen von Trazodon HEXAL begonnen werden.

Phenothiazine

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Phenothiazinen wie Chlorpromazin, Fluphenazin, Levomepromazin und Perphenazin wurde schwere orthostatische Hypotonie beobachtet.

Anästhetika/Muskelrelaxanzien

Trazodonhydrochlorid kann die Wirkung von Muskelrelaxanzien und volatilen Anästhetika verstärken. In solchen Fällen ist besondere Vorsicht geboten.

Alkohol

Trazodon verstärkt die sedierende Wirkung von Alkohol. Alkohol sollte während der Behandlung mit Trazodon vermieden werden.

Levodopa

Antidepressiva können den Metabolismus von Levodopa beschleunigen.

Sonstige

Kardiovaskuläre Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Trazodon und Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika Klasse IA oder III, Antibiotika, Malaria-Mittel, Antihistaminika, Neuroleptika), kann das Risiko ventrikulärer Arrhythmien -wie Torsades de pointes- vergrößern. Bei der gleichzeitigen Verabreichung dieser Arzneimittel und Trazodon ist Vorsicht geboten.

Antihypertensiva

Trazodon ist nur ein sehr schwacher Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer und verändert die Reaktion des Blutdrucks auf Tyramin nicht. Auswirkungen auf die hypotensive Wirkung von Guanethidin-ähnlichen Verbindungen sind unwahrscheinlich. Tierexperimentelle Studien ergaben jedoch Hinweise darauf, dass Trazodon die meisten akuten Wirkungen von Clonidin hemmt. Obwohl keine klinischen Wechselwirkungen berichtet wurden, sollte bei anderen Arten von Antihypertensiva die Möglichkeit einer Verstärkung in Betracht gezogen werden.

Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Präparaten, die Hypericum perforatum enthalten, kann es zu einem verstärkten Auftreten von Nebenwirkungen kommen.

Warfarin

Die gleichzeitige Anwendung von Trazodon und Warfarin sollte mit Vorsicht erfolgen und die Blutgerinnungswerte sollten sorgfältig kontrolliert werden, da es zur Veränderung der Prothrombinzeit kommen kann.

Serotonin Syndrom / Malignes Neuroleptisches Syndrom (MNS)

Wechselwirkungen im Sinne eines Serotonin-Syndroms/malignen neuroleptischen Syndroms wurden bei gleichzeitiger Gabe von anderen serotonergen Wirkstoffen, z. B. Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, trizyklischen Antidepressiva und Neuroleptika beschrieben. Maligne neuroleptisehe Syndrome mit tödlichem Ausgang wurden insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung von Neuroleptika berichtet, für die dieses Syndrom eine bekannte mögliche Nebenwirkung darstellt.

Digoxin, Phenytoin

Die gleichzeitige Anwendung von Trazodon und Digoxin oder Phenytoin kann zu einem erhöhten Serumspiegel von Digoxin oder Phenytoin führen. Bei diesen Patienten sollte die Überwachung des Serumspiegels in Betracht gezogen werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Die vorhandenen Daten zu einer begrenzten Anzahl von Schwangerschaften (< 200) ergeben keine Hinweise auf Nebenwirkungen von Trazodon auf den Verlauf der Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fötus/Neugeborenen. Bisher sind keine anderen relevanten epidemiologischen Daten verfügbar. Tierexperimentelle Studien zeigen bei therapeutischen Dosen keine Hinweise auf eine direkte oder indirekte schädliche Wirkung im Hinblick auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Das beobachtete Risiko lag bei etwa 5 Fällen pro 1000 Schwangerschaften. In der Gesamtbevölkerung treten 1 bis 2 Fälle von PPHN pro 1000 Schwangerschaften auf.

Vorsicht ist geboten, wenn das Arzneimittel schwangeren Frauen verschrieben wird. Wird Trazodon bis zur Entbindung eingenommen, sollten die Neugeborenen im Hinblick auf das Auftreten von Entzugssymptomen überwacht werden.

Stillzeit

Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass die Ausscheidung von Trazodon in die Muttermilch gering ist. Die Konzentrationen des aktiven Metaboliten sind jedoch nicht bekannt. Aufgrund des Mangels an Daten sind bei der Entscheidung, entweder weiter zu stillen/abzustillen oder die Behandlung mit Trazodon fortzusetzen/abzusetzen, der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Trazodon-Behandlung für die Mutter gegeneinander abzuwägen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Trazodon hat einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten gewarnt werden, dass beim Lenken von Kraftfahrzeugen oder Bedienen von Maschinen ein Risiko besteht, solange sie von Schläfrigkeit, Sedierung, Schwindel, Verwirrtheit oder verschwommenem Sehen betroffen sind.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Nicht bekannt

abschätzbar)

(> 1/10)

(> 1/100 bis < 1/10)

(> 1/1.000 bis < 1/100)

(> 1/10.000 bis < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht

Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten während der Therapie mit Trazodon oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

Einige von den folgenden Nebenwirkungen, zählen zu den Symptomen, die häufig bei einer unbehandelten Depression berichtet wurden. Sie wurden ebenfalls bei Patienten dokumentiert, die eine Trazodon-Therapie erhielten.

Organsystem	Häufig	Gelegentlich	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Neutropenie, Panzytopenie	Blutdyskrasie (einschließlich Agranulozytose, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Leukopenie und Anämie)
Erkrankungen des Immunsystems			Urtikaria, Angioödem	allergische Reaktionen
Endokrine Erkrankungen				Syndrom der unangemessenen antidiuretischen Hormonsekretion, Hyperprolaktinämie
Stoffwechsel- und Ernährungs störungen		Gewichts zunahme		Hyponatriämie⁵, Gewichtsverlust, Anorexie, Appetitsteigerung
Psychiatrische Erkrankungen	Schlafstörungen			Suizidgedanken oder suizidales Verhalten⁶, Verwirrtheitszustand, Schlaflosigkeit, Orientierungsstörung, (Hypo-)manie, Angst, Nervosität, Agitiertheit (sehr selten Verschlimmerung bis hin zum Delirium), Wahn, aggressive Reaktion, Halluzinationen, Alpträume, verminderte Libido, Entzugssyndrom

Erkrankungen des Nervensys tems	Schläfrigkeit, Sedierung⁷	Zittern		Serotoninsyndrom, Konvulsionen, malignes neuroleptisches Syndrom, Schwindelgefühl, Vertigo, Kopfschmerzen, Benommenheit, Unruhe, verminderte Wachsamkeit, Tremor, Gedächtnisstörungen, Myoklonus, expressive Aphasie, Parästhesie, Dystonie, Geschmacksänderungen
Augen erkrankungen				verschwommenes Sehen, Palinopsie
Herzer krankungen				Herzrhythmusstö-rungen^ (einschließlich Torsade de pointes, Palpitationen, vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen, ventrikuläre Couplets, ventrikuläre Tachykardie), Bradykardie, Tachykardie, EKG-Auffälligkeiten (QT-Verlängerung)⁶
Gefäßer krankungen	Hypotonie		kollaptische Zustände	orthostatischer Blutdruckabfall, Hypertonie, Synkope
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums				verstopfte Nase, Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointes tinaltrakts				Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit, Obstipation, Diarrhö, Dyspepsie, Magenschmerzen, Gastroenteritis, erhöhte Speichelbildung, paralytischer Ileus
Leber- und Gallenerkrankungen				Leberfunktionsstörungen mit T raminaseerhöhung (einschließlich Hyperbilirubinämie, Gelbsucht und Leberzellschädigung, Hepatitis)⁹, erhöhte Leberenzymwerte, intrahepatische Cholestase

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes				Hautausschlag, Pruritus, Hyperhidrosis
Skelettmuskul atur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen				Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, Myalgie, Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege				Entleerungsstörungen der Harnblase
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse				Priapismus⁶
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort				Schwäche, Ödem, influenzaartige Symptome, Ermüdung, Schmerzen in der Brust, Fieber, Unwohlsein

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Bei symptomatischen Patienten sollte der Flüssigkeits- und Elektrolytstatus überwacht werden.

⁶ siehe auch Abschnitt 4.4

⁷ Trazodon ist ein sedierendes Antidepressivum und die Schläfrigkeit, die manchmal in den ersten Tagen der Behandlung auftritt, klingt in der Regel beim Fortsetzen der Behandlung ab.

⁸ In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Trazodon weniger kardiotoxisch ist als trizyklische Antidepressiva, und klinische Studien weisen darauf hin, dass die Wahrscheinlichkeit von Herzrhythmusstörungen beim Menschen unter diesem Arzneimittel vermutlich geringer ist. Klinische Studien an Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen weisen darauf hin, dass bei dieser Patientenpopulation unter Trazodon gelegentlich arrhythmogene Effekte auftreten können.

⁹ Nebenwirkungen, die die Leberfunktion teilweise stark beeinträchtigen, wurden selten berichtet.

Wenn solche Nebenwirkungen auftreten, sollte Trazodon unverzüglich abgesetzt werden.

Bei schnellem Absetzen einer längerfristigen hochdosierten Therapie können Absetzsymptome wie Unruhe, Schweißausbrüche, Nausea, Erbrechen, Schlafstörungen auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem :

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)

Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen

4.9 Überdosierung

Merkmale einer Toxizität

Die am häufigsten berichteten Reaktionen bei einer Überdosierung sind unter anderem Schläfrigkeit, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen. In schwereren Fällen wurden Koma, Tachykardie, Hypotonie, Hyponatriämie, Konvulsionen und respiratorische Insuffizienz berichtet. Herzsymptome können Bradykardie, QT-Verlängerung und Torsade de pointes sein.

Die Symptome können innerhalb von 24 Stunden oder später nach der Überdosis auftreten.

Eine Trazodon-Überdosis kann bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Antidepressiva ein Serotoninsyndrom verursachen.

Maßnahmen bei Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Trazodon. Bei Erwachsenen, die mehr als 1 g Trazodon zu sich genommen haben, und bei Kindern, die mehr als 150 mg Trazodon zu sich genommen haben, kann Aktivkohle innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme in Erwägung gezogen werden. Bei Erwachsenen kann alternativ eine Magenspülung innerhalb von 1 Stunde nach Einnahme einer potenziell lebensbedrohlichen Überdosis in Erwägung gezogen werden.

Der Patient muss nach der Einnahme mindestens 6 Stunden lang beobachtet werden (12 Stunden, wenn ein Präparat mit verlängerter Wirkstofffreisetzung eingenommen wurde). Blutdruck, Puls und Glasgow-Koma-Skala (GCS) müssen überwacht werden. Bei niedrigem GCS-Wert muss die Sauerstoffsättigung überwacht werden. Bei symptomatischen Patienten ist eine Überwachung der Herzfunktion angezeigt.

Einzelne kurze Konvulsionen machen keine Behandlung erforderlich. Häufige oder längere Konvulsionen sind mit intravenösem Diazepam (0,1-0,3 mg/kg Körpergewicht) oder Lorazepam (4 mg bei Erwachsenen und 0,05 mg/kg bei Kindern) zu behandeln. Wenn die Anfälle durch diese Maßnahmen nicht eingedämmt werden können, kann Phenytoin als intravenöse Infusion verabreicht werden. Gegebenenfalls Sauerstoff verabreichen und den Säure-Basen-Haushalt und Metabolismusstörungen korrigieren.

Bei Hypotonie und starker Sedierung sollte die Therapie symptomatisch und unterstützend sein. Wenn eine schwere Hypotonie andauert, sollte die Behandlung mit inotropen Substanzen wie Dopamin oder Dobutamin in Betracht gezogen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidepressiva ATC-Code: N06 AX05

Trazodon ist ein sedierendes Antidepressivum mit dual-serotonergem Wirkprinzip. Trazodon hemmt präsynaptisch die Serotonin-Wiederaufnahme und blockiert postsynaptisch die 5HT_2A-Rezeptoren.

Die sedierende Wirkkomponente beruht vermutlich auf der relativ stark ausgeprägten antagonistischen Affinität zu zentralen a₁- Rezeptoren und einer relativ schwachen antagonistischen Affinität zu H₁-Rezeptoren.

Neben der antidepressiven und anxiolytischen Wirkung besitzt Trazodon prosexuelle Eigenschaften (Förderung der Libido und erektilen Potenz). Der

Wirkungsmechanismus ist noch nicht aufgeklärt. Diskutiert werden anti-a_r, anti-a₂-adrenerge und antiserotonerge Mechanismen in der Peripherie und im Zentralnervensystem.

Trazodon besitzt keine signifikante Affinität zu ß-adrenergen, histaminergen H₂, dopaminergen und cholinergen Rezeptoren.

Trazodon zeigte sich in vielfältigen verhaltenspharmakologischen Tiermodellen und biochemischen Experimenten, die zur Testung von antidepressiven Wirkungen herangezogen werden, als wirksam.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe wird Trazodon relativ schnell aufgenommen und soll hierbei nahezu vollständig resorbiert werden. Dabei erwiesen sich die perorale, intramuskuläre und die intravenöse Applikation in ihrer AUC als praktisch identisch.

In einer anderen Studie fanden sich bei peroraler Anwendung systemische Verfügbarkeiten von 72-92 %. Die Invasionshalbwertszeit lag bei intramuskulärer Anwendung bei 0,1 h, bei peroraler zwischen 0,3 h und 1,1 h. Maximale Plasmakonzentrationen wurden nach peroraler Applikation von 50 mg Trazodon im Mittel zu 881 ng/ml (±76 SF) mit einer durchschnittlichen t_max von 1,1 h gefunden. Durch wiederholte Gabe von 25 mg wurde nach 4 Tagen ein Steady state erreicht. Eine Dosierung von 25 mg Trazodon 3-mal täglich während 4 Tagen ergab keine Akkumulation.

In vorklinischen Untersuchungen durchdringt Trazodon in geringem Maße die Plazenta-Schranke. Untersuchungen zum Übertritt von Trazodon in die Muttermilch ergaben ein Milch-Plasma-Verhältnis von ca. 1:7.

Die Eiweißbindung liegt bei 89-95 % (bei 100 und 1500 ng equival/ml). Eine Anreicherung in den Erythrozyten konnte nicht belegt werden.

Die Elimination von Trazodon erfolgt metabolisiert zu ca. 70 % renal, der restliche Anteil wird über die Faeces ausgeschieden.

Als Metaboliten finden sich die Oxo-triazol-pyridin-propionsäure (TPA), das p-Hydroxytrazodon, ein Dihydrodiol-Derivat sowie ihre Sulfatkonjugate und Glukuronide in einer Größenordnung von 35 %, 20 % und 15 %, sowie in geringen Mengen N-Oxide und unverändertes Trazodon. Weiterhin findet sich im Plasma als aktiver Metabolit

1-(3-Chlorphenyl)-piperazin mit ausgeprägter Serotonin-agonistischer Wirkung, mengenmäßig jedoch unter 1 %.

Die Eliminationshalbwertszeit wurde bei starken gruppenspezifischen Schwankungen mit durchschnittlich 4,9 h (±0,5 SF) bei jungen männlichen Personen, mit 8,2 h (±1,0 SF) bei älteren männlichen, jedoch bei jungen weiblichen mit 5,5 h (±0,5 SF) und bei älteren weiblichen Personen mit 7,1 h (±0,4 SF) bestimmt.

Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion soll zu keinen signifikanten Unterschieden in der Serumkonzentration führen (4 Personen mit chronischer Glomerulonephritis, 8 mit chronischer Pyelonephritis, Kontrollgruppen mit 10 weiteren Personen: jeweils männliche und weibliche Probanden. Alter: 55 Jahre, 22-77 Jahre; Gewicht: 74 kg, 50-90 kg).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Untersuchungen zur akuten Toxizität wurden an verschiedenen Tierarten (Hund, Maus, Ratte) durchgeführt. Als Intoxikationssymptome wurden Schläfrigkeit,

Salivation, Erbrechen, Dyspnoe und Krämpfe beobachtet. Zur Intoxikation beim Menschen siehe Abschnitt 4.9.

Studien zum mutagenen Potential liegen nicht vor.

Langzeituntersuchungen zum kanzerogenen Potenzial von Trazodon wurden nur an Ratten durchgeführt und zeigten keine signifikante Zunahme von Neoplasmen.

Embryotoxische Wirkungen (Wachstumsretardierung, Embryoletalität) traten bei Ratten und Kaninchen nach Dosen von 100-150 mg/kg KG/Tag auf.

Teratogene Effekte wurden nicht beobachtet. Nachkommen von Ratten wiesen nach Gabe von 300 mg/kg KG/Tag in der Peri-Postnatalperiode verminderte Geburtsgewichte auf. Die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten wurde durch Dosierungen bis 150 mg/kg KG/Tag nicht beeinträchtigt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

• Calciumhydrogenphopsphat-Dihydrat

• Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

• Mikrokristalline Cellulose

• Lactose-Monohydrat

• Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

• Maisstärke

• Povidon K 30

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen mit 20, 50 und 100 Tabletten Klinikpackung mit 50 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

46465.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

19.11.2002/20.01.2009

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig