1. Bezeichnung des Arzneimittels

Trinordiol 21

2. Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Sexualhormone/Kontrazeptiva

Dreistufen-Kombinationspräparat

3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge

Jeder Folienstreifen Trinordiol 21 enthält:

6 hellbraune Dragées zu

0,05 mg Levonorgestrel und

0,03 mg Ethinylestradiol,

5 weiße Dragées zu

0,075 mg Levonorgestrel und

0,04 mg Ethinylestradiol,

10 ockerfarbige Dragées zu

0,125 mg Levonorgestrel und

0,03 mg Ethinylestradiol.

3.3 Sonstige Bestandteile

Hellbraune Dragées:Lactose-Monohydrat, Polyvidon, Magnesiumstearat, Maisstärke, Saccharose, Talkum, Macrogol 6000, Calciumcarbonat, Glycerol, Montanglycolwachs, Farbstoffe: Titandioxid (E 171), Eisenoxid (E 172);

weiße Dragées:Lactose-Monohydrat, Polyvidon, Magnesiumstearat, Maisstärke, Saccharose, Talkum, Macrogol 6000, Calciumcarbonat, Glycerol, Montanglycolwachs;

ockerfarbene Dragées:Lactose-Monohydrat, Polyvidon, Magnesiumstearat, Maisstärke, Saccharose, Talkum, Macrogol 6000, Calciumcarbonat, Glycerol, Montanglycolwachs, Farbstoffe: Titandioxid (E 171), Eisenoxid (E 172).

4. Anwendungsgebiete

Hormonale Konzeptionsverhütung

5. Gegenanzeigen

Schwangerschaft

Vor Beginn der Anwendung von Trinordiol 21 ist das Bestehen einer Schwangerschaft auszuschließen. Tritt unter der Anwendung von Trinordiol 21 eine Schwangerschaft auf, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen. Die vorausgegangene Einnahme von Trinordiol 21 ist jedoch kein Grund für einen Schwangerschaftsabbruch.

Anwendung während der Laktation

Bei Anwendung von Trinordiol 21 während der Stillzeit ist zu bedenken, daß während der ersten Einnahmezeit die Milchproduktion reduziert sein kann. Außerdem gehen geringste Wirkstoffmengen in die Milch über.

Im allgemeinen aber ist eine Kontrazeption nur bei langdauernden Laktationsperioden indiziert, da bei kurzdauernden meist noch kein Zyklus abläuft.

Lebererkrankungen

Akute und chronische, schwere Lebererkrankungen (auch Dubin-Johnson- und Rotor-Syndrom), Störungen der Gallensekretion, Gallenabflußstörungen, Cholestase, auch in der Anamnese.

Nach dem Abklingen einer Virushepatitis (Normalisierung der Leberparameter) sollten etwa sechs Monate vergehen, bevor man Präparate wie Trinordiol 21 anwendet.

Gefäß- und Stoffwechselerkrankungen

Raucherinnen (siehe Warnhinweis).

Vorausgegangene oder bestehende thromboembolische Prozesse (besonders Schlaganfall, Herzinfarkt) sowie dazu disponierende Zustände (z.B. Defekte des Gerinnungssystems mit Thrombosenneigung, bestimmte Herzkrankheiten); behandlungspflichtige arterielle Hypertonie; schwerer Diabetes (mellitus) mit Mikroangiopathie; Sichelzellenanämie; Fettstoffwechselstörungen.

Tumoren

Maligne Tumoren (z.B. der Mammae oder des Endometriums), auch nach Behandlung bzw. Verdacht darauf. Vorausgegangene oder bestehende Lebertumoren.

Andere Erkrankungen

Herpes gestationis oder idiopathischer Schwangerschaftsikterus oder schwerer Schwangerschaftspruritus während einer vorausgegangenen Schwangerschaft; Otosklerose mit Verschlechterung in vorausgegangenen Schwangerschaften; Migräne accompagnée; Adipositas permagna.

Gründe für das sofortige Absetzen der Einnahme von Trinordiol 21:

Erste Anzeichen von Thrombophlebitiden oder thromboembolischen Erscheinungen.

Geplante Operationen (6 Wochen vorher) und längere Immobilisation (z.B. nach Unfällen).

Kopfschmerzen, die erstmalig migräneartig oder häufiger ungewohnt stark auftreten.

Akute Seh- und Hörstörungen und sonstige sensorische Ausfälle.

Motorische Störungen (insbesondere Lähmungen).

Blutdruckanstieg auf ständige Werte über 140/90 mm Hg.

Akute Entgleisung eines Diabetes mellitus.

Auftreten eines Ikterus, von Hepatitis oder generalisiertem Pruritus, Cholestase sowie klinisch relevante Leber-funktionswerte.

Zunahme epileptischer Anfälle.

Neuauftreten oder Exazerbation einer Porphyrie (alle drei Formen, insbesondere Porphyria cutanea tarda).

Schwangerschaft.

In seltenen Fällen sind nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie Trinordiol 21 enthält, benigne, noch seltener maligne Lebertumoren beobachtet worden, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrößerung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und gegebenenfalls das Präparat abgesetzt werden.

6. Nebenwirkungen

Die Einnahme hormonaler Empfängnisverhütungsmittel ist mit einem erhöhten Risiko venöser und arterieller thromboembolischer Krankheiten (z.B. venöse Thrombosen, Lungenembolien, Schlaganfall, Herzinfarkt) verbunden. Dieses Risiko kann durch zusätzliche Faktoren (Rauchen, Bluthochdruck, Störungen der Blutgerinnung oder des Fettstoffwechsels, erhebliches Übergewicht, Krampfadern, vorausgegangene Venenentzündungen und Thrombosen) weiter erhöht werden (siehe Warnhinweise).

Allgemeine Nebenwirkungen

Spannungsgefühl in den Brüsten,

Beeinflussung des Körpergewichtes,

depressive Verstimmungen,

Veränderungen der Libido,

Magenbeschwerden,

Übelkeit,

Kopfschmerzen,

schlechtere Verträglichkeit von Kontaktlinsen,

Chloasma.

Zyklusspezifische Nebenwirkungen

Zwischenblutungen:

Bei Zwischenblutungen ist die Einnahme von Trinordiol 21 i.a. fortzusetzen (siehe auch “Wechselwirkungen mit anderen Mitteln”).

Schmierblutungen sistieren meist von selbst oder können – ebenso wie die Zwischenblutungen in Menstruationsstärke – durch zusätzliche Gabe von täglich 1-2 Tabletten zu 20 µg Ethinylestradiol (nicht jedoch über das letzte Dragée einer Packung Trinordiol 21 hinaus) innerhalb von 4-5 Tagen beseitigt werden. Sollten Durchbruchblutungen nicht sistieren oder sich wiederholen, ist zum Ausschluß eines organischen Leidens eine eingehende Untersuchung mit Abrasio indiziert. Das gleiche gilt bei Schmierblutungen, die mehrere Zyklen nacheinander in unregelmäßigen Abständen oder erstmalig nach längerer Anwendung von Trinordiol 21 auftreten. In diesen Fällen werden die Blutungen meist durch organische Veränderungen und nicht durch das Präparat verursacht.

Ausbleiben der Entzugsblutung:

Wenn in ganz seltenen Fällen die Entzugsblutung ausbleibt, soll die Anwendung bis zum sicheren Ausschluß einer Schwangerschaft nicht fortgesetzt werden.

Ausbleiben der Menstruation nach Absetzen von Trinordiol 21:

Nach Absetzen hormonaler Empfängnisverhütungsmittel kann es gelegentlich längere Zeit dauern, bis wieder ein normaler Zyklus abläuft. Dauerhaftes Ausbleiben der Menstruation kommt aber nicht häufiger vor als ohne Anwendung hormonaler Kontrazeptiva.

Eine besondere Überwachung erfordern:

Vorausgegangene Phlebitiden, Varikosis, Migräne, multiple Sklerose, Epilepsie, Chorea minor, latente Tetanie, Prophyrie, Diabetes mellitus sowie Neigung dazu, Fettstoffwechselstörungen, erhebliches Übergewicht, Grenzwerthypertonie, Uterus myomatosus, Endometriose, Mastopathie, Otosklerose; Frauen über 40 Jahre.

Stoffwechselwirkungen

Nebennierenrinden- und Schilddrüsenfunktion:

Während der Einnahme östrogenhaltiger Präparate nehmen die Bindungsproteine für Steroidhormone und Schilddrüsenhormone und damit auch die Gesamtkonzentration an Kortikosteroiden und Schilddrüsenhormonen im Plasma zu. Da jedoch der Anteil des freien, biologisch aktiven Hormons im wesentlichen unverändert bleibt, werden die Versorgungssituation des Organismus bzw. die Nebennierenrinden- und Schilddrüsenfunktion so gut wie nicht beeinflußt.

Einfluß auf klinisch-chemische Normalwerte:

Die Blutsenkungsgeschwindigkeit kann sich erhöhen, ohne das eine Krankheit vorliegt. Auch ein Ansteigen der Serum-kupfer- und –eisenwerte sowie der Leucin-Aminopeptidase und der alkalischen Leukozytenphosphatase wurde beschrieben. Auch verschiedene andere Leberwerte können beeinflußt werden.

Fettstoffwechsel:

Die Triglycerid- und Phospholipidspiegel werden in der Regel durch hormonale Kontrazeptiva erhöht. Veränderungen der Serumlipid- und Serumlipoproteinspiegel sind möglich, wobei sowohl erhöhte als auch erniedrigte, in der Mehrzahl jedoch normale Werte gemessen worden sind. Die Phospholipide im Serum zeigen im allgemeinen leicht erhöhte Werte.

Andere Stoffwechselfunktionen:

Vereinzelt kann es zu Störungen des Folsäure- und Tryptophanstoffwechsels kommen.

Wirkung auf die Scheidenflora

Latente Infektionen mit Candida albicans oder auch mit Trichomonaden können unter oralen Kontrazeptiva exazerbieren und damit einen Fluor vaginalis begünstigen.

Einfluß auf die Brustkrebsentstehung

Das Mammakarzinom gehört zu den hormonabhängigen Tumoren. Für das Mammakarzinom sind seit langem Risikofaktoren wie z.B. frühe Menarche, späte Menopause (nach dem 52. Lebensjahr), Nullparität, anovulatorische Zyklen etc. bekannt, die auf die Möglichkeit hormoneller Einflüsse bei der Mammakarzinomentstehung hinweisen.

Hormonrezeptoren sind von zentraler Bedeutung in der Tumorbiologie des Mammakarzinoms. Insbesondere Estrogene induzieren eine Vielfalt von Wachstumsfaktoren, so z.B. den transforming-growth-Faktor-Alpha (TGF-Alpha). Estrogene und Gestagene haben einen Einfluß auf das Wachstum von Mammakarzinom-Zellen. Diese tumorbiologischen Zusammenhänge sind neben anderen die theoretische Grundlage der medikamentösen Behandlung des rezeptorpositiven postmenopausalen Mammakarzinoms. Auch die Analysen der epidemiologischen Studien, die zur Möglichkeit eines Zusammenhangs zwischen Einnahme von oralen Antikonzeptiva und Mammakarzinom Ergebnisse vorweisen, lassen die Möglichkeit erkennen, daß das Auftreten von Mammakarzinom bei Frauen bis zum mittleren Lebensalter häufiger mit langdauernder und bereits frühzeitig begonnener Einnahme oraler Kontrazeptiva verbunden ist. Allerdings ist dies nur einer unter verschiedenen möglichen Risikofaktoren.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Verschiedene Substanzen, z.B. Barbiturate, Rifampicin, Griseofulvin, Phenylbutazon und Antiepileptika (wie Barbexaclon, Carbamazepin, Phenytoin, Primidon), beschleunigen die Metabolisierung von Steroidhormonen (mögliche Wirkungsbeeinträchtigung). Auch durch Veränderung der Darmflora sind erniedrigte Wirkstoffspiegel bei gleichzeitiger Einnahme einiger Antibiotika (z.B. Ampicillin) beobachtet worden. Dabei wurden sowohl erhöhte Raten von Zwischenblutungen als auch einzelne Schwangerschaften registriert.

Der Bedarf an Antidiabetika kann sich durch Beeinflussung der Glucosetoleranz ändern.

Beeinflussung von Labortests

Leberfunktionstests

Die Bromsulfaleinretention kann unter der Einnahme von Ovulationshemmern gesteigert sein, so daß sie zur Beurteilung der Leberfunktion ausscheidet.

Nebennierenrinden- und Schilddrüsenfunktion

Aufgrund der Erhöhung des Gehaltes an Plasmabindungsproteinen steigen die Gesamtmengen an gebundenem Nebennierenrinden- und Schilddrüsenhormon im Blut an, während das freie, biologisch aktive Hormon im wesentlichen unverändert bleibt. Zugleich werden die Harnspiegel der globulingebundenen Nebennierenhormone gesenkt. Daher sind der Metopiron-Test sowie der PBJ-Gehalt im Serum bei Frauen unter hormonalen Kontrazeptiva nur bedingt aussagefähig, während der Radiojodtest unbeeinflußt bleibt.

8. Warnhinweise

Wegen der Möglichkeit erheblicher Gesundheitsschäden durch thromboembolische Ereignisse (s. Nebenwirkungen) sind begünstigende Faktoren (z.B. Krampfadern, vorausgegangene Venenentzündungen und Thrombosen sowie Herzerkrankungen, erhebliches Übergewicht, Störungen der Blutgerinnung) bei der Anwenderin sowie venöse thromboembolische Ereignisse, die bei nahen Verwandten im jüngeren Alter auftraten, sorgfältig zu ermitteln und in die Entscheidung über die Anwendung des Arzneimittels einzubeziehen.

Die Anwendung kombinierter oraler Kontrazeptiva (KOK) birgt ein erhöhtes Risiko für das Auftreten venöser Thromboembolien (VTE) im Vergleich zur Nichtanwendung von KOK. Das zusätzliche VTE-Risiko ist während des ersten Jahres einer erstmaligen Anwendung eines KOK am höchsten. Dieses erhöhte Risiko bei der Anwendung eines KOK ist niedriger als das VTE-Risiko bei einer Schwangerschaft, das auf 60 Fälle pro 100.000 Schwangerschaften geschätzt wird. In 1-2 % der Fälle führt eine VTE zum Tode.

Das absolute VTE-Risiko (Inzidenz) durch levonorgestrelhaltige KOK mit 30 µg Ethinylestradiol liegt ungefähr bei 20 Fällen pro 100.000 Frauen-Anwendungsjahre.

Bei Raucherinnen, die hormonhaltige Arzneimittel zur Schwangerschaftsverhütung anwenden, besteht ein erhöhtes Risiko, an Herz- und Gefäßerkrankungen zu erkranken. Das Risiko nimmt mit zunehmendem Alter und steigendem Zigarettenkonsum zu.

Frauen sollen deshalb ab dem 30. Lebensjahr nicht rauchen, wenn sie hormonhaltige Arzneimittel zur Verhütung einer Schwangerschaft einnehmen (erhöhtes „relatives Risiko“ für Thromboembolien, speziell arterielle Thrombosen, bei Raucherinnen). Wenn auf das Rauchen nicht verzichtet wird, sollen andere Verhütungsmethoden angewendet werden.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Vor der Anwendung soll eine gründliche allgemeinärztliche (u. a. Messung des Blutdrucks, Körpergewicht, Untersuchung des Harns auf Zucker, gegebenenfalls auch Durchführung einer speziellen Leberdiagnostik) und gynäkologische Untersuchung (einschließlich der Mammae und eines zytologischen Abstriches von Portio und aus Cervix uteri) durchgeführt und eine sorgfältige Familienanamnese erhoben werden, um behandlungsbedürftige Krankheiten sowie Risikozustände feststellen und vor allem eine Schwangerschaft ausschließen zu können. Störungen des Gerinnungssystems sind auszuschließen, wenn bei Familienangehörigen bereits im jüngeren Alter thromboembolische Krankheiten (z.B. tiefe Venenthrombosen, Schlaganfall, Herzinfarkt) aufgetreten sind. Während der Anwendung empfehlen sich entsprechende Kontrollen in etwa halbjährigen Abständen.

In der Regel wird folgendes Vorgehen empfohlen:

Beginn der Anwendung:

Mit der Einnahme von Trinordiol 21 wird in jedem Falle am 1. Tag einer Monatsblutung begonnen, und zwar auch dann, wenn zuvor ein anderes Hormonpräparat zur Empfängnisverhütung eingenommen wurde.

Es wird 21 Tage lang täglich ein Dragée in der auf dem Blister angegebenen Reihenfolge (zuerst die 6 hellbraunen, danach die 5 weißen und die 10 ockerfarbigen Dragées) eingenommen. Es folgt eine Einnahmepause von 7 Tagen, danach Wiederbeginn mit dem nächsten Folienstreifen. In der siebentägigen Anwendungspause kommt es, etwa 2-4 Tage nach dem letzten Dragée, zu einer Entzugsblutung, die menstruationsähnlichen Charakter hat.

11. Art und Dauer der Anwendung

Zyklusdauer

Da mit der erstmaligen Anwendung von Trinordiol 21 sofort am ersten Zyklustag (= 1. Blutungstag) begonnen wird, dauert der erste Einnahmezyklus nur 23 bis 25 Tage. Alle folgenden Anwendungszyklen mit Trinordiol 21 dauern 28 Tage.

Anwendung bei Jugendlichen

Die pubertäre Entwicklung in den ersten Jahren nach der Menarche wird durch die Anwendung niedrig dosierter oraler Ovulationshemmer nicht beeinträchtigt. Deshalb können auch sehr junge Frauen – selbst wenn noch keine regelmäßigen Zyklen ablaufen – niedrig dosierte orale Ovulationshemmer einnehmen, sofern eine zuverlässige Kontrazeption erforderlich ist.

Anwendung nach Entbindung oder Abort

Im Anschluß an eine Entbindung (oder Fehlgeburt) sollte Trinordiol 21 normalerweise frühestens nach dem ersten biphasischen Zyklus angewendet werden.

Die Phase nach einer Entbindung oder Fehlgeburt bis zur ersten Spontanblutung ist häufig anovulatorisch und der sich danach anschließende Zyklus infolge einer vorzeitigen Ovulation oft verkürzt. Falls Trinordiol 21 bereits mit dem Einsetzen der ersten Blutung eingenommen wird, besteht in den ersten zwei Wochen u.U. kein sicherer Konzeptionsschutz, weil es möglicherweise nicht mehr gelingt, diese Ovulation zu unterdrücken.

Erfordern medizinische Gründe einen sofortigen sicheren Konzeptionsschutz, ist daher mit der Einnahme wirkstoffhaltiger Dragées ausnahmsweise bis zum 12. (jedoch nicht vor dem 7.) Tag post partum bzw. bis zum 5. Tag post abortum zu beginnen.

Unregelmäßige Einnahme

Wenn die Einnahme eines Trinordiol 21-Dragées zur gewohnten Zeit vergessen wurde, muß sie innerhalb von 12 Stunden nachgeholt werden. Bei einem Zeitabstand von mehr als 36 Stunden zum letzten Dragée ist der Konzeptionsschutz nicht mehr zuverlässig. Dennoch soll die Anwendung aus der angebrochenen Packung fortgesetzt werden, um eine vorzeitige Entzugsblutung zu vermeiden. Die vergessenen Dragées sind dabei auszulassen und auch anschließend nicht mehr einzunehmen. Zusätzlich empfehlen sich während dieser Zeit andere, nichthormonale Methoden der Kontrazeption (mit Ausnahme der Kalendermethode nach Knaus-Ogino und der Temperaturmethode).

Verhalten bei Erbrechen, Darmaffektionen u. a. die Sicherheit herabsetzenden Umständen

Die Einnahme aus der angebrochenen Packung sollte in jedem Fall fortgesetzt werden, um eine vorzeitige Entzugsblutung zu vermeiden. Handelt es sich um ein kurzdauerndes Ereignis, sind in dem betreffenden Zyklus zusätzlich andere, nichthormonale Methoden der Kontrazeption (mit Ausnahme der Kalendermethode nach Knaus-Ogino und der Tempera-turmethode) anzuwenden. Hält der die Wirksamkeit des Präparates herabsetzende Zustand längere Zeit an, ist die hormonale Schwangerschaftsverhütung ungeeignet.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Ernsthafte Krankheitserscheinungen wurden nicht beobachtet, wenn versehentlich eine größere Anzahl von Dragées (auch von Kleinkindern) eingenommen wurde. Übelkeit kann eintreten, bei Frauen kann es zu einer Entzugsblutung kommen. Bei Einnahme von Überdosen sollen Kinder dem Arzt vorgestellt werden.

Eine spezifische Behandlung ist im allgemeinen nicht erforderlich; falls nötig, eine unterstützende Behandlung.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Die kontrazeptive Wirksamkeit von Trinordiol 21 beruht vorrangig auf der Hemmung der Ovulation durch die Suppression der Gonadotropin-Freisetzung. Daneben kommt es zu Veränderungen des Zervixsekretes, die die Spermienascension erschweren oder verhindern, und zu morphologischen Veränderungen des Endometriums, die sich nidationshemmend auswirken.

Levonorgestrel ist eines der am stärksten wirksamen Gestagene. Die Gabe von 50 µg Levonorgestrel vom 5. bis zum 25. Zyklustag reicht zur Unterdrückung des Ovulationsimpulses aus. Levonorgestrel besitzt wie das Progesteron antigonadotrope und antiöstrogene Wirkungen, daneben in geringem Umfang auch androgene Wirkungen, die jedoch bei den zur Kontrazeption erforderlichen Mengen klinisch noch nicht wirksam werden.

Ethinylestradiol ist ein auch nach oraler Verabreichung wirksames Östrogen.

Androgene Restwirkung

Bei den zur oralen Kontrazeption vorwiegend verwendeten Gestagenen handelt es sich um 19-Nor-Testosteronderivate, die alle im Tierversuch eine androgene Restwirkung haben. Klinisch tritt sie jedoch praktisch nie in Erscheinung, weil vergleichsweise nur geringe Dosierungen für die schwangerschaftsverhütende Wirkung erforderlich sind. Andererseits führen orale Ovulationshemmer zu einer Suppression der endogenen Androgenproduktion im Ovar. Zudem steigt das SHBG im Plasma an, so daß die Bindungskapazität für Androgene erhöht ist und damit weniger freies Testosteron in der Peripherie zur Verfügung steht. Androgenbedingte Symptome, wie z.B. Akne, bessern sich daher eher unter Trinordiol 21.

Dennoch ist bei Einnahme in der 8.-12. Schwangerschaftswoche wegen der Möglichkeit einer geringen androgenen Restwirkung rein theoretisch nicht ganz auszuschließen, daß weibliche Feten virilisiert werden. Bisher ist für Trinordiol 21 noch kein derartiger Fall bekannt geworden.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

Wegen der ausgeprägten Unterschiede zwischen den Versuchstierarten untereinander sowie im Verhältnis zum Menschen besitzen tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse mit Estrogenen nur einen beschränkten prädiktiven Wert für die Anwendung beim Menschen. Die Toxizität von Ethinylestradiol und Levonorgestrel wurde sowohl für die Einzelsubstanzen als auch bei kombinierter Anwendung untersucht.

Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Estrogenen und Gestagenen ist gering. Mehr als 1 g/kg Ethinylestradiol werden nach oraler Aufnahme von Ratten, Mäusen und Hunden ohne ernste Symptome vertragen. Bei Ratten und Mäusen wurden nach oraler, subkutaner oder intraperitonealer Gabe von Levonorgestrel LD₅₀-Werte > 4 g/kg bestimmt, für die Kombination aus Ethinylestradiol und Levonorgestrel (Verhältnis 1:5) Werte > 2 g/kg.

Chronische Toxizität

In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe wurde mit Ethinylestradiol und anderen Estrogenen eine Reihe von Befunden erhoben – u. a. erhöhte Mortalität, hämatologische Störungen, Gewichtsabnahme der Gonaden, Hypophysentumo- re -, die nach bisherigen Erfahrungen nicht prädiktiv für die klinische Therapie sind. Bei Mäusen waren nach längerfristiger Gabe (80 Wochen) von Ethinylestradiol ab 5 µg/kg Hyperplasien der Kupfferschen Sternzellen und der Gallengangsepithelien sowie regressive Veränderungen in der Nebenniere beschrieben worden. Bei Ratten wurden nach längerfristiger Gabe (2 Jahre) von Ethinylestradiol ab 8 µg/kg eine Zunahme der Lebergewichte, diffuse Leberzellhyperplasien, Proliferationen der Mammae, Alopezie sowie eine reduzierte Körpergewichtsentwicklung berichtet, ab 50 µg/kg traten Veränderungen hämatologischer Parameter und Katarakte auf.

Nach oraler Gabe von Gestagenen wie Levonorgestrel wurden tierexperimentell – insbesondere bei Hunden – Erhöhungen des Blutzuckers, Verminderungen der Glukosetoleranz, Insulinresistenz bis hin zur Entwicklung eines Diabetes beschrieben. Ebenso wurden Verminderungen des Serumcholesterins und der Triglyzeride tierexperimentell mit Levonorgestrel und anderen Gestagenen beobachtet.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Bisher vorliegende in-vivound in-vitro-Untersuchungen lassen keine relevanten mutagenen Eigenschaften von Ethinyl-estradiol und Levonorgestrel erkennen.

Ethinylestradiol kann bei Mäusen die Häufigkeit benigner Hypophysentumore, maligner Mammatumore sowie maligner Tumore von Uterus und Cervix sowie bei Ratten die Häufigkeit von Lebertumoren erhöhen. Auch bei weiblichen Ratten erhöhte Ethinylestradiol die Rate an malignen Mammatumoren. Bei Hamstern werden durch Ethinylestradiol in geringerem Maße als durch andere natürliche oder synthetische Estrogene Nierentumore induziert.

Nach oraler Gabe hoher Dosen von d,1-Norgestrel an Versuchstiere ist eine geringe Zunahme von Hypophysentumoren bei Ratten beobachtet worden. Ebenso war die Rate an Lebertumoren bei männlichen Ratten nach oraler Gabe von d,1-Norgestrel erhöht. Für 19-Nortestosterone wie Levonorgestrel wurde in vitro eine Estrogenrezeptor-vermittelte Stimulation des proliferativen Wachstums menschlicher Brustkrebszellen dargestellt.

Estrogen-Gestagen-Kombinationen haben beim Menschen offenbar einen unterschiedlichen Einfluß auf die Tu-morentwicklung. Während nach heutiger Kenntnis die Inzidenz von Ovarialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und benignen Mammatumoren bei Benutzerinnen oraler Kontrazeptiva abnimmt, besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von insgesamt seltenen benignen und malignen Lebertumoren sowie ein möglicherweise erhöhtes Risiko für Zervixkarzinome und –dysplasien. Daneben kann – insbesondere bei Frauen, die bereits früh und langdauernd orale Kontrazeptiva einnehmen – die Wahrscheinlichkeit erhöht sein, noch vor der Menopause an Brustkrebs zu erkranken.

Reproduktionstoxizität

Bei Versuchstieren haben Estrogene embryotoxische und embryoletale Effekte und führen zu einer gesteigerten Abortrate. Die embryoletale Wirkung von Ethinylestradiol ist dosisabhängig. Ethinylestradiol tritt in die Plazenta und den Feten über.

Bei neugeborenen männlichen Mäusen, die in der Gravidität Ethinylestradiol ausgesetzt waren, wurden fokale Leydigzellhyperplasien in den Gonaden nachgewiesen.

Bei Rhesusaffen störte Ethinylestradiol den Eitransport.

Erfahrungen mit der Anwendung von Ethinylestradiol beim Menschen während der Schwangeschaft ergaben bislang keine Hinweise auf Mißbildungen oder sonstige Schäden.

Höhere Dosen von Ethinylestradiol können bei Frauen während der ersten Wochen nach der Konzeption zum Verlust noch nicht implantierter Embryos führen.

Bei Ratten wurde nach s.c.-Verabreichung von 0,03-10 mg d,1-Norgestrel vom 15. oder 17. bis zum 20. Tag der Trächtigkeit eine dosisabhängige Verlängerung des Anogenitalabstandes weiblicher Feten beobachtet. Nach s.c.-Gabe an trächtige Ratten wurden ab 0,4 mg/kg Levonorgestrel Virilisierungserscheinungen weiblicher Rattenfeten berichtet. Die virilisierenden Eigenschaften von 19-Nortestosteronen wie Norgestrel und Norethisteron werden auf ihre androgene Teilwirkung zurückgeführt. Fälle von weiblichem Pseudohermaphroditismus wurden auch nach Gestagen-Applikation in der Schwangerschaft beim Menschen berichtet.

Teratogene Effekte an anderen Organsystemen sind mit Sexualsteroiden jedoch nicht zu erwarten.

Nach oraler Gabe von Levonorgestrel wurde eine erhöhte Fruchtresorption bei Ratten ab 25 mg/kg und bei Mäusen ab 0,1 mg/kg beobachtet, die Fertilität war ebenfalls eingeschränkt. Dosen bis 60 µg/kg hatten keinen Einfluß auf die Resorptionsrate, die Aufzucht, die Entwicklung und Fortpflanzungsfähigkeit der F₁- und F₂-Generation.

Levonorgestrel wird bei Frauen in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden.

In Untersuchungen mit Levonorgestrel-Ethinylestradiol-Kombinationen wurden nach oraler Gabe von maximal 80 µg/kg an Ratten sowie nach oraler Gabe von maximal 40 µg/kg an Kaninchen keine substanzbezogenen embryotoxischen oder teratogenen Effekte berichtet.

13.3 Pharmakokinetik

Sowohl Ethinylestradiol als auch Levonorgestrel werden nach Einnahme der Dragées rasch resorbiert. Maximale Plasmaspiegel sind in etwa 1 Stunde erreicht. Die Elimination in der Betaphase erfolgt mit einer Halbwertszeit von etwa 24 Stunden sowohl für das Ethinylestradiol als auch für das Levonorgestrel. Die Ausscheidung erfolgt im wesentlichen in Form der Metaboliten: Levonorgestrel wird vornehmlich nach Reduktion am A-Ring und folgender Glucuronidierung zu 50-60 % renal, zu 40-50 % biliär ausgeschieden; Ethinylestradiol wird nach Hydroxylierung oder Methylierung und anschließender teilweiser Konjugation zum Glucuronid oder Sulfat zu 40 % renal und zu etwa 60 % biliär eliminiert. Das konjugierte Ethinylestradiol unterliegt dabei teilweise einem enterohepatischen Kreislauf.

Levonorgestrel wird im Plasma extensiv von sexualhormonbindendem Globulin (SHBG) und Albumin gebunden, Ethinyl-estradiol bindet nur an Albumin und erhöht selber die Bindungskapazität des SHBG.

Bei täglicher Einnahme eines Dragées kommt es zu keiner wesentlichen Kumulation beider Hormone und ihrer Metaboliten im Plasma.

In der Muttermilch können geringe Steroidmengen erscheinen: vom Progestagen etwa 0,1 %, von Ethinylestradiol etwa 0,02 % der mütterlichen Dosis.

13.4 Bioverfügbarkeit

Nach oraler Anwendung beträgt die systemische Bioverfügbarkeit von Levonorgestrel nahezu 100 %, von Ethinylestradiol 40-60 %.

14. Sonstige Hinweise

Hinweise zu Schwangerschaft und Laktation

Vor Beginn der Anwendung von Trinordiol 21 ist das Bestehen einer Schwangerschaft auszuschließen. Tritt unter der Anwendung von Trinordiol 21 eine Schwangerschaft auf, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen. Die vorausgegangene Einnahme von Trinordiol 21 ist jedoch kein Grund für einen Schwangerschaftsabbruch.

Bei Anwendung von Trinordiol 21 während der Stillzeit ist zu bedenken, daß während der ersten Einnahmezeit die Milchproduktion reduziert sein kann. Außerdem gehen geringste Wirkstoffmengen in die Milch über. Im allgemeinen aber ist eine Kontrazeption nur bei langdauernden Laktationsperioden indiziert, da bei kurzdauernden meist noch kein Zyklus abläuft.

15. Dauer der Haltbarkeit

Entsprechend der im Lieferland festgelegten Haltbarkeitsdauer.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Keine.

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Kalenderpackung mit

21 Dragées

3 x 21 Dragées

6 x 21 Dragées

18. Stand der Information

Dezember 2001

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH

Am Gänslehen 4 - 6

83451 Piding

Tel.: 08651/704-0

Fax: 08651/704-324