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• 08.04.2013   Fachinformation (deutsch)
• 06.08.2008   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

trimipramin-biomo 25 mg

Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Trimipramin

1 Tablette enthält 34,86 mg Trimipraminmaleat, entsprechend 25 mg Trimipramin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tabletten.

trimipramin-biomo 25 mg sind weiße, runde, flache Tabletten mit einseitiger Bruchrille.

Die Bruchrille dient nur zum Teilen der Tabletten für ein erleichtertes Schlucken nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Depressive Erkrankungen (Episoden eine Major Depression) mit den Leitsymptomen Schlafstörungen, Angst, innere Unruhe.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Dosierung und Dauer der Anwendung müssen der individuellen Reaktionslage, dem Anwendungsgebiet und der Schwere der Erkrankung angepasst werden.

Es gilt hier, dass zwar bei einem Ansprechen des Patienten die Dosis so klein wie möglich gehalten werden sollte, dass auf der anderen Seite aber bei einem Nichtansprechen der zur Verfügung stehende Dosierungsbereich ausgenutzt werden sollte.

Für Kinder unter 14 Jahren ist Trimipramin nicht vorgesehen.
Ebenso wie ältere Patienten und Patienten mit reduziertem All-gemeinzustand, Hypertonus, labilem Blutdruck oder Arteriosklerose benötigen Jugendliche im Allgemeinen (deutlich) niedrigere Dosen

in größeren Abständen. Auch bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz ist die Dosierung sorgfältig anzupassen.

Die wirksame Dosis wird schrittweise erreicht. Bei mittelgradigen depressiven Zuständen beträgt die tägliche Dosis 4-6 Tabletten trimipramin-biomo 25 mg (100 - 150 mg Trimipramin), in schweren Fällen 12-16 Tabletten trimipramin-biomo 25 mg (300 - 400 mg Trimipramin).

Art der Anwendung

Die Einnahme der Tabletten erfolgt zu oder unabhängig von den Mahlzeiten unzerkaut mit ausreichend Wasser.

Ist eine schlafanstoßende Wirkung besonders gewünscht, kann ein größerer Teil der Tagesdosis zur Nacht gegeben werden.

Die einleitende Behandlung ist durch schrittweise Dosissteigerung

und die Beendigung der Behandlung durch langsame Verringerung der Dosis vorzunehmen.

Dauer der Anwendung

Über die Dauer der Behandlung muss der Arzt individuell entscheiden. Die mittlere Dauer einer Behandlungsperiode bis zum Nachlassen der Krankheitserscheinungen beträgt im Allgemeinen mindestens 4-6 Wochen.

Nach Rückbildung der depressiven Symptomatik sollte die Behandlung noch wenigstens 6 Monate weiter geführt werden. Über eine Reduktion der Erhaltungsdosis hat der behandelnde Arzt im Einzelfall zu entscheiden.

4.3 Gegenanzeigen

trimipramin-biomo 25 mg darf nicht angewendet werden bei:

einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels oder anderen trizyklischen Antidepressiva

• akuter Alkohol-, Hypnotika-, Analgetika- und Psychopharma-kaintoxikation

• akuten Delirien

• unbehandeltem Engwinkelglaukom

• Harnentleerungsstörungen wie akutem Harnverhalt oder Prostatahyperplasie mit Restharnbildung

• Pylorusstenose

• paralytischem Ileus

• Schwangerschaft und Stillzeit

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

trimipramin-biomo 25 mg darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei:

• erhöhter Krampfbereitschaft (Epilepsie)

• schweren Leber- oder Nierenschäden

• kardialer Vorschädigung, insbesondere bei Herzrhythmus-störungen oder in der Remissionsphase nach einem Myokard-infarkt

• Hypokaliämie

• Bradykardie

• angeborenem langen QT-Syndrom oder anderen klinisch signifikanten kardialen Störungen (insbesondere koronare Herzkrankheit, Erregungsleitungsstörungen, Arrhythmien)

• gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die ebenfalls das

QT-Intervall im EKG verlängern oder eine Hypokaliämie hervor- rufen können (siehe unter 4.5)

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung:

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Andere psychiatrische Erkrankungen, für die trimipramin-biomo 25 mg verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder –versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Herzkranke und ältere Patienten sollten, insbesondere bei hoch dosierter Langzeittherapie, regelmäßig kardiologisch kontrolliert werden.

Bei Epileptikern oder bei Verdacht auf Epilepsie sollte die gleichzeitige Verabreichung von Antikonvulsiva erwogen werden.
Trimipramin kann die Krampfschwelle erniedrigen, daher kann es bei erhöhter Anfallsbereitschaft (z.B. bei Epileptikern oder nach abruptem Absetzen von Benzodiazepinen oder Barbituraten) vermehrt zu Krampfanfällen kommen.

Bei älteren Patienten mit Störungen des Stoffwechsels, der Nieren-, Leber- oder der Herzfunktion sind vor und während der Therapie mit trimipramin-biomo 25 mg entsprechende Kontrolluntersuchungen durchzuführen.

Bei älteren oder geschwächten Patienten sowie Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, Kreislauf- und Atmungsschwäche (chronisch obstruktiver Ateminsuffizienz), anhaltender Verstopfung, erhöhter Empfindlichkeit gegen Schlaf- und Beruhigungsmittel sowie eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist Vorsicht geboten (Dosierungsanleitung beachten!).

Während die beruhigende, dämpfende Wirkung von Trimipramin meist unmittelbar in den ersten Stunden einsetzt, ist die stimmungsaufhellende, antidepressive Wirkung in der Regel erst nach 1 bis 3 Wochen zu erwarten. Insbesondere selbstmord­gefährdete Patienten sollten deshalb vor allem bei Behandlungsbeginn engmaschig überwacht werden.

Ein plötzliches Absetzen einer längerfristigen hochdosierten Behandlung mit trimipramin-biomo 25 mg sollte vermieden werden, da hier mit Absetzsymptomen wie Unruhe, Schweißausbrüchen, Übelkeit, Erbrechen und Schlafstörungen zu rechnen ist. Die Dosis sollte schrittweise reduziert werden.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

trimipramin-biomo 25 mg sollte nicht zur Behandlung von Depressionen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. In Studien zur Behandlung von Depressionen in dieser Altersgruppe zeigten trizyklische Antidepressiva keinen therapeutischen Nutzen. Studien mit anderen Antidepressiva (SSRI, SNRI) haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von suizidalem Verhalten, Selbstschädigung und feindseligem Verhalten im Zusammenhang mit der Anwendung dieser Wirkstoffe gezeigt. Diese Risiken können für Trimipraminmaleat nicht ausgeschlossen werden. Außerdem ist Trimipraminmaleat in allen Altersgruppen mit einem Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen verbunden. Darüber hinaus liegen keine Daten zur Sicherheit bei Langzeitanwendung bei Kindern und Jugendlichen bezüglich Wachstum, Reifung sowie zur kognitiven Entwicklung und Verhaltensentwicklung vor. (siehe auch unter 4.8 „Nebenwirkungen".).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Wirkung von Alkohol und die Wirkung anderer zentraldämpfend wirkender Pharmaka können bei gleichzeitiger Einnahme von trimipramin-biomo 25 mg verstärkt werden.

Bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Substanzen. die auch anticholinerg wirken (z.B. Phenothiazine, Antiparkinsonmittel, Antihistaminika, Atropin), ist mit einer Verstärkung peripherer und zentraler Effekte (insbesondere Delir) zu rechnen.

Die Wirksamkeit sympathomimetischer Amine kann durch gleichzeitige Gabe von trimipramin-biomo 25 mg verstärkt werden. Hier sei besonders hingewiesen auf vasokonstringierende Zusätze bei Lokalanästhetika.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern (z.B. Antiarrhythmika Klasse IA oder III, Antibiotika, Malaria-Mittel, Antihistaminika, Neuroleptika), zu einer Hypokaliämie führen (z.B. bestimmte Diuretika) oder den hepatischen Abbau von Trimipramin hemmen können (z.B. MAO-Hemmer, Imidazol-Antimykotika) ist zu vermeiden.

MAO-Hemmer vom irreversiblen Hemmtyp sollen mindestens 14 Tage vor Beginn der Therapie mit trimipramin-biomo 25 mg in jedem Fall abgesetzt werden. Andernfalls muss mit schweren Nebenwirkungen wie Erregung, Verwirrtheitszuständen (Delir), Koma, sehr hoher Körpertemperatur (Hyperpyrexie), Krampfanfällen und starken Blutdruckschwankungen gerechnet werden. Im Einzelfall ist eine zusätzliche Verabreichung von MAO-Hemmern bei vorbestehender Therapie mit trimipramin-biomo 25 mg bei Depressionen, die durch Trimipramin nicht ausreichend behandelbar sind, möglich, wenn alle notwendigen Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden und die Dosis langsam gesteigert wird.

Bei gleichzeitiger oder vorausgegangener Anwendung von Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (wie z. B. Fluoxetin, Fluvoxamin oder Paroxetin) kann es durch Substratkonkurrenz zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Trimipramin kommen. Es ist daher eine Dosisreduktion von trimipramin-biomo 25 mg bzw. des Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmers erforderlich.

trimipramin-biomo 25 mg kann die Wirksamkeit von Antihypertensiva vom Typ des Guanethidin bzw. Clonidin abschwächen, mit der Gefahr einer Rebound-Hypertension bei mit Clonidin behandelten Patienten. trimipramin-biomo 25 mg kann die Wirksamkeit von Antiarrhythmika besonders vom Typ la (z. B. Chinidin) und Typ III (z. B. Amiodaron) verstärken.

Bei einer Kombinationstherapie mit Neuroleptika kann es zur Erhöhung der Plasmakonzentration des trizyklischen Antidepressivums kommen. Auch bei einer zugleich bestehenden Therapie mit Cimetidin kann die Plasmakonzentration trizyklischer Antidepressiva erhöht werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Barbituraten kann es durch Enzyminduktion zu einer Absenkung der Plasmakonzentration von Trimipramin kommen. Durch Methylphenidat wird die Metabolisierung von Trimipramin gehemmt, was zu einem Anstieg des Trimipramin-Plasmaspiegels führen kann. In diesen Fällen ist möglicherweise eine Dosisanpassung von trimipramin-biomo 25 mg notwendig.

Bei einer Kombination von Trimipramin und Antiepileptika ist zu beachten, dass einerseits die Krampfschwelle durch Trimipramin gesenkt, andererseits die Plasmakonzentration des Trimipramins durch Antiepileptika verändert werden kann (sowohl Wirkungsabschwächung, als auch vermehrte Nebenwirkungen möglich). Bei dieser Kombination sind die Patienten deshalb sorgfältig zu überwachen und die Dosierungen erforderlichenfalls anzupassen.

trimipramin-biomo 25 mg und Nahrungsmittel:

Die im schwarzen Tee enthaltenen Gerbsäuren vermindern die Resorption und damit die Wirkung von Trimipramin. Es ist nicht auszuschließen, dass auch der Genuss von Kaffee oder Fruchtsäften zu einer Wirkungsminderung durch Bildung schwerlöslicher Komplexe mit Trimipramin führt, wie für andere Antidepressiva nachgewiesen wurde. Diese Getränke sollten daher zeitlich versetzt zu der Einnahme von trimipramin-biomo 25 mg getrunken werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

trimipramin-biomo 25 mg ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert, da keine ausreichenden Erfahrungen dafür vorliegen und begrenzte Untersuchungen an Tieren Hinweise auf Schädigungen der Nachkommenschaft (Embryoletalität und Missbildungen) gezeigt haben (siehe unter 5.3). Es ist nicht bekannt, ob wirksame Mengen der Substanz in die Muttermilch ausgeschieden werden.

trimipramin-biomo 25 mg beeinträchtigt die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen.

Dies gilt in besonderem Maße bei Behandlungsbeginn, bei Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit anderen zentral wirkenden Arzneimitteln (Schmerz­mittel, Schlafmittel, Psychopharmaka). Gleichzeitiger Genuss von Alkohol verschlechtert die Verkehrstüchtigkeit zusätzlich.

Daher sollten das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten ganz unterbleiben, zumindest jedoch während der ersten Tage der Behandlung unterlassen werden. Die Entscheidung ist in jedem Einzelfall durch den behandelnden Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung zu treffen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig: (≥ 1/10)

Häufig: (≥ 1/100 bis <1/10)

Gelegentlich: (≥ 1/1.000 bis <1/100)

Selten: (≥ 1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten: (<1/10.000)

Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nebenwirkungen treten unter Trimipramin- Behandlung dosisabhängig und meistens zu Beginn der Behandlung auf. Das Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen lässt sich verringern, wenn mit einer niedrigen Anfangsdosis begonnen wird und die Dosissteigerung in kleinen Schritten erfolgt; außerdem sollten die empfohlenen Höchstdosen nicht überschritten werden. Im Allgemeinen gehen Nebenwirkungen bei Verringerung der Dosierung oder Absetzen von Trimipramin wieder zurück.

Mit folgenden Nebenwirkungen ist besonders zu Beginn der Behandlung zu rechnen:

Sehr häufig (>10%) treten anticholinerge Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Akkomodationsstörungen, Obstipation und Harnverhalt auf.

Des Weiteren wurden Müdigkeit, orthostatische Hypotonie, Tachykardie, Tremor, Benommenheit und Schwindel beobachtet.

Außerdem können Unruhe, Schlafstörungen, Gewichtszunahme, Blutdrucksenkung, Schwitzen, Stimmungsschwankungen und Verwirrtheitszustände bei älteren Patienten auftreten.

Ferner können bei entsprechender Disposition Zeichen eines allergischen Geschehens, insbesondere der Haut, auftreten.

Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit trimpramin-biomo 25 mg oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe unter 4.4. „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Trimipramin kann das QT-Intervall im EKG verlängern. In diesem Fall ist die Behandlung mit Trimipramin abzubrechen. Herzrhythmus- und Reizleitungsstörungen (QRS-Verbreiterung, PR- und QT-Verlängerung, ST-Abflachung, Schenkelblock) sind insbesondere bei Überdosierung oder bestehenden Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems möglich.

Vereinzelt wurden als Ausdruck einer Überempfindlichkeit Reaktionen seitens der Leber- und Gallenwege beobachtet, die sich meist als vorübergehende Erhöhung von Leberenzymen und des Bilirubins im Serum im Sinne einer cholestatischen Hepatitis zeigten; ferner wurden auch allergische pulmonale Symptome in Form einer interstitiellen Pneumonie (z.B. als eosinophiles Lungeninfiltrat) oder Pleuritis beschrieben.

Darüber hinaus wurden Blutbildveränderungen wie Leukopenie bis hin zur Agranulozytose, Thrombopenie und Eosinophilie beobachtet.

Daher sollten unter der Behandlung mit Trimipramin, wie bei anderen trizyklischen Antidepressiva, regelmäßige Laborkontrollen mit Blutbildern und Leberenzymbestimmungen durchgeführt werden.

Unter Trimipramin können, ähnlich wie bei anderen trizyklischen Antidepressiva eine Erhöhung des Prolaktinspiegels sowie die Entwicklung einer Gynäkomastie bzw. einer Galaktorrhoe und sexuelle Funktionsstörungen auftreten. Vereinzelt wurden SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion), Haarausfall, Tinnitus, Hypoglykämie, Dysarthrie, delirante Syndrome, Parästhesien, Polyneuropathien, Krampfanfälle und extrapyramidale Störungen wie Akathisie, Gangstörungen, Dyskinesien beobachtet.

Bei einem Auftreten einer manischen Verstimmung ist die Behandlung mit trimipramin-biomo 25 mg sofort abzubrechen. Das gleiche gilt für das Auftreten akut produktiver Symptome (z.B. Trugwahrnehmungen, Sinnestäuschungen, Wahn) bei der Behandlung depressiver Syndrome im Verlauf schizophrener Erkrankungen.

4.9 Überdosierung

Trizyklische Antidepressiva zeichnen sich durch eine erhebliche akute Toxizität aus. Kinder bzw. Kleinkinder sind besonders gefährdet.

Symptome einer Überdosierung:

Überdosierungen mit Trimipramin sind in erster Linie - abhängig von der aufgenommenen Menge - gekennzeichnet durch die unterschiedlichen Stadien einer ZNS-Beeinträchtigung (Verwirrung, Erregungszustände bis zu Krampfanfällen, Bewusstseinstrübung bis zum Koma, Atemdepression bis Atemstillstand) sowie Herz-Kreislauf-Symptome (Hypotonie, Tachykardie, EKG-Veränderungen wie PQ-, QT-Intervallverlängerung, Torsades de Pointes, AV-Block II. oder III. Grades). Außerdem können anticholinerge Symptome (trockene Schleimhäute, Sehstörungen, Obstipation, Oligurie, Anurie) und eine metabolische Azidose auftreten.

Die Vergiftungssymptome treten meist innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme auf und sind nach 24 Stunden voll ausgeprägt. Wegen der langen Halbwertzeiten und des enterohepatischen Kreislaufs, dem trizyklische Antidepressiva unterliegen, sind diese Patienten über einen Zeitraum von 4 bis 6 Tagen gefährdet.

Maßnahmen bei Überdosierung:

So rasch wie möglich ist eine intensivmedizinische Behandlung einzuleiten. Innerhalb von 1-2 Stunden nach Einnahme kann eine Magenspülung aussichtsreich sein, gefolgt von der wiederholten Gabe von Aktivkohle. Die weitere Therapie erfolgt symptoma­tisch. Zum Einsatz kommen Volumensubstitution, Antikonvulsiva und u.U. auch Antiarrhythmika. Eine Alkalisierung des Plasmas mit Natriumhydrogencarbonat bzw. -lactat hat sich auch in der Behandlung der kardialen Komplikationen gut bewährt.

Bei schweren Vergiftungen (Bewusstlosigkeit, Herzrhythmusstörungen) bzw. Auftreten eines anticholinergen Syndroms steht zur Anwendung unter intensivmedizinischen Bedingungen (EKG-Kontrolle!) als Antidot Physostigminsalizylat zur Verfügung.

Auf Grund des großen Verteilungsvolumens und der relativ starken Plasma-Eiweiß-Bindung dürften forcierte Diurese oder Hämodialyse bei reinen Trimipramin-Vergiftungen nur von geringem Nutzen sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Tricyclisches Antidepressivum, Psychopharmakon

ATC-Code: N06AA

Trimipramin wirkt antidepressiv, sedierend und anxiolytisch.

Trimipramin ist nach in vitro Rezeptorbindungsstudien als atypisches Trizyklikum anzusehen, da es im Gegensatz zu vergleichbaren Substanzen seine Wirkung nicht über eine Wiederaufnahme-Hemmung von Noradrenalin oder Serotonin entfaltet. Es führt auch nicht zu einer -down-Regulation adrenerger (postsynaptischer) Rezeptoren. Trimipramin besitzt eine Affinität zu folgenden Rezeptoren:

5-HT2 5-HT1, D2 D1, 1 2, starker H1-Antagonismus, deutliche Affinität für muskarinische Acetylcholinrezeptoren.

Damit weist das Rezeptorenprofil von Trimipramin eine Ähnlichkeit mit anderen atypischen Substanzen (z.B. Clozapin) auf.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption:

Nach oraler Gabe wird Trimipramin zu ca. 80 % resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten First-pass-Metabolismus. Die absolute Bioverfügbarkeit ist daher variabel und beträgt nur etwa 40 %. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 1 - 6 h erreicht.

In einer Untersuchung wurde nach oraler Gabe der maximale Plasmaspiegel nach ca. 3 Stunden erreicht.

Distribution:

In einer Untersuchung zur Pharmakokinetik von Trimipramin beim Menschen wurde das Verteilungs­volumen mit im Mittel 30.9 l/kg und die totale metabolische Clearance mit 15.9 ml/min/kg bestimmt. Die Plasmaproteinbindung von Trimipramin lag bei 94.9 % (93.8 - 96.4 %).

Metabolismus:

Trimipramin unterliegt einem ausgeprägten Metabolismus. Die Metabolisierungswege sind: Verschiedene Hydroxylierungen und Konjugationen, Demethylierungen, Entalkylierungen, Desaminierungen und Veränderungen am Ringsystem.

Die vier wichtigsten Metaboliten sind: Das Didemethylderivat, das Monodemethylderivat, das Iminodibenzylderivat und das Hydroxyderivat. Desmethyltrimipramin weist eine ähnliche pharmakologische Aktivität wie die Muttersubstanz auf; das Hydroxyderivat wird ebenfalls als pharmakologisch aktiv angegeben.

Aufgrund eines genetischen Polymorphismus (7 bis 10 % der kaukasischen Bevölkerung haben eine eingeschränkte CYP2D6-Aktivität) können die Plasmaspiegel bei den betroffenen Patienten deutlich erhöht und die Plasma-Halbwertszeiten verlängert sein.

Elimination:

Trimipramin wird in Form seiner Metaboliten haupt-sächlich über die Niere ausgeschieden. Etwa 10 % der eingenommenen Substanzmenge wird in unveränderter Form renal eliminiert. In einer Untersuchung betrug die Eliminationshalbwertszeit nach intravenöser Gabe ca. 23 Stunden (oral: 24 Stunden).

Bei niereninsuffizienten Patienten (glomeruläre Filtrationsrate < 10 ml/min) sind die pharmako­kinetischen Parameter wie C_max, t_max, t_½, AUC deutlich erhöht. Dies trifft auch für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zu.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Eine eingeschränkte Mutagenitätsprüfung mit Trimipramin ergab keine Hinweise auf ein mutagenes Potential. Eine Studie zum kanzerogenen Potential von Trimipramin an Mäusen verlief negativ.

Trimipramin ist unzureichend auf reproduktionstoxische Eigenschaften untersucht. Es liegen Hinweise auf Missbildungen in zwei Tierspezies vor. Auswirkungen auf die Entwicklung in der Fetalphase und postnatale Folgen einer In-utero-Exposition sind nicht untersucht. Bei männlichen Ratten wurde eine Störung des Paarungsverhaltens festgestellt. In einer Generationsstudie an der Ratte wurde bei den Trimipramin-exponierten Tieren eine erhöhte Totgeburtsrate und eine geringere Anzahl an Würfen gefunden. Es ist nicht untersucht, ob Trimipramin die männliche oder weibliche Fertilität beeinträchtigt.

Für einige trizyklische Antidepressiva (z.B. Imipramin) ist bekannt, dass sie in mikromolaren Konzentrationen exprimierte HERG-Kanäle blockieren. Diese Kanäle sind für die Repolarisation im Herz verantwortlich. Die Substanzen haben daher das Potential zur Auslösung bestimmter Formen von Kammerherzrhytmusstörungen (Torsades de Pointes). Für Trimipramin gibt es keine Untersuchungen dazu.

5.4 Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 2001 durchgeführte Bioverfügbarkeits­untersuchung an 24 gesunden Probanden (10 m/14 f, 29 Jahre) ergab nach einmaliger Einnahme von trimipramin-biomo 100 mg im Vergleich zum Referenz-präparat:

Applikationsbedingungen: nüchtern

	Testpräparat			Referenzpräparat
		Mittelwert	Streuung		Mittelwert	Streuung
maximale Plasma-konzentration (Cmax) [ng/ml]		73,39	66,6%		62,12	55,3%
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-inf)[ng x h/ml]		790,41	74,5%		741,78	66,4%
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) [h]		2,46	46,7%		2,67	39,0%

CV_Anova-log beträgt für AUC_0-inf18,0 % und für C_max23,6 % bezogen auf das Verhältnis Test- zu Referenzpräparat.

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Dia­gramm:

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Vorverkleisterte Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph.Eur.).

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung (PVC/Aluminium)

Packung mit 20 Tabletten

Packung mit 50 Tabletten

Packung mit 100 Tabletten

Unverkäufliches Muster mit 10 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

biomo pharma GmbH

Josef-Dietzgen-Straße 3

53773 Hennef

Tel.: 02242-8740-0

Fax: 02242-8740-499

Email: biomo@biomopharma.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

54331.01.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

02.08.2005

10. STAND DER INFORMATION

07/2008

Verschreibungspflichtig.