PFIZER ((Logo)) Ultreon^®

Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ultreon^®

600 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Azithromycin

1 Filmtablette enthält 628,93 mg Azithromycin 2 H₂O, entsprechend 600 mg Azithromycin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

4. KLINISCHE ANGABEN

Ultreon ist allein oder in Kombination mit Rifabutin indiziert zur Prophylaxe gegen Infektionen durch Mycobacterium avium intracellulare (MAI) bei HIV-Patienten im fortgeschrittenen Stadium (CD4 Zellzahl 75 Zellen/mm³).

Die offiziellen Leitlinien zur angemessenen Anwendung von Antibiotikasind bei der Anwendung von Ultreon zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene

Prophylaxe mit Ultreon:

Die Dosierung beträgt einmal pro Woche 2 Filmtabletten Ultreon (1200 mg Azithromycin) auf einmal. Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit anderer Therapieschemata wurde bisher nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.8).

Prophylaxe mit der Kombination von Ultreon mit Rifabutin:

Die Kombination von 2 Filmtabletten Ultreon (1200 mg Azithromycin) einmal pro Woche mit 300 mg Rifabutin pro Tag war in einer klinischen Studie wirksamer als die jeweilige Monotherapie, jedoch lag die Therapieabbruchrate wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen deutlich höher.

Bei der Prophylaxe mit der Kombination von Ultreon mit Rifabutin ist auch die Fachinformation von Rifabutin zu beachten.

Ältere Patienten

Ältere Patienten erhalten ebenfalls die unter „Erwachsene“ beschriebene Dosis.

Patienten unter 18 Jahren

Für Patienten unter 18 Jahren ist die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Azithromycin zur MAI-Prophylaxe nicht untersucht worden.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei niereninsuffizienten Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate* von 10 bis 80 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

(* unter Angabe der Messmethode, z. B. Kreatinin-Clearance)

Ultreon kann unabhängig von oder zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Filmtabletten werden unzerkaut mit Flüssigkeit geschluckt.

4.3 Gegenanzeigen

Ultreon darf nicht an Patienten mit nachgewiesener Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Azithromycin, gegen Erythromycin, gegen andere Makrolid- oder Ketolid-Antibiotika oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels verabreicht werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten mit schweren Lebererkrankungen sollten Ultreon mit Vorsicht gegeben werden, da Azithromycin hauptsächlich hepatobiliär eliminiert wird. Unter der Behandlung mit Azithromycin wurde über Fälle von fulminanter Hepatitis berichtet, die unter Umständen zu einem lebensbedrohlichen Leberversagen führen können (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten litten bereits unter einer Lebererkrankung oder nahmen andere lebertoxische Arzneimittel.

Beim Auftreten von Symptomen einer eingeschränkten Leberfunktion (z. B. rasch fortschreitende Asthenie zusammen mit einer Gelbsucht, dunklem Urin, Blutungsneigung oder hepatischer Enzephalopathie) sollten Leberfunktionstests/Leberuntersuchungen durchgeführt werden. Die Behandlung mit Azithromycin sollte abgebrochen werden sobald eine Leberfunktionsstörung auftritt.

Bei Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Azithromycin, wurde über das Auftreten von Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhoen (CDAD) berichtet. Von der Ausprägung her reichten diese von leichtem Durchfall bis hin zu einer Kolitis mit letalem Ausgang. Eine Therapie mit Antibiotika verändert die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit C. difficileführen kann.

C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficilesind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, da derartige Infektionen therapieresistent gegenüber einer antibiotischen Therapie sein können und eventuell eine Kolektomie notwendig machen. Eine CDAD muss daher bei allen den Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen nach einer Antibiotika-Anwendung eine Diarrhoe auftritt. Hierbei ist eine sorgfältige medikamentöse Anamnese durchzuführen, da eine CDAD bis zu 2 Monate nach Durchführung einer Antibiotikatherapie auftreten kann.

Pseudomembranöse Kolitis

Nach Anwendung von Makrolid-Antibiotika wurde über Fälle von pseudomembranöser Kolitis berichtet. Daher ist bei Patienten, bei denen nach Beginn oder bis ungefähr 3 Wochen nach der Behandlung mit Azithromycin Durchfall auftritt, an diese Diagnose zu denken. Bei einer durch Ultreon induzierten pseudomembranösen Kolitis sind Antiperistaltika kontraindiziert.

Superinfektionen

Es ist auf mögliche Symptome einer Superinfektion mit nicht empfindlichen Erregern wie Pilze zu achten. Eine Superinfektion kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Ultreon und die Einleitung adäquater Maßnahmen erforderlich machen.

Wegen einer bestehenden Kreuzresistenz mit Erythromycin-resistenten grampositiven Stämmen und den meisten Stämmen Methicillin-resistenter Staphylokokken sollten Ultreon in diesen Fällen nicht eingenommen werden. Es sollte die regionale Resistenzsituation gegenüber Azithromycin und anderen Antibiotika beachtet werden.

Bei niereninsuffizienten Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate < 10 ml/min sollte man vorsichtig beim Einsatz von Ultreon sein, da eine Erhöhung der Azithromycin-Konzentrationen um 33 % beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Ultreon nicht einnehmen.

Ultreon ist nicht zur Behandlung von schweren Infektionen geeignet, bei denen schnell hohe Blutkonzentrationen des Antibiotikums erreicht werden müssen.

Langzeitanwendung

Es liegen keine Erfahrungen zur Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeitanwendung von Azithromycin bei den oben genannten Anwendungsgebieten vor. Bei schnell rezidivierenden Infektionen sollte eine Behandlung mit einem anderen Antibiotikum in Betracht gezogen werden.

Pharyngitis/Tonsillitis

Azithromycin ist nicht Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der durch Streptococcus pyogenes verursachten Pharyngitis oder Tonsillitis. Bei dieser Behandlung sowie als Prophylaxe des akuten rheumatischen Fiebers ist Penicillin Behandlung der ersten Wahl.

Sinusitis

Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der Sinusitis.

Akute Otitis media

Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der akuten Otitis media.

Infizierte Brandwunden

Azithromycin ist nicht für die Behandlung der infizierten Brandwunden indiziert.

Sexuell übertragbare Krankheiten

Bei sexuell übertragbaren Krankheiten ist eine Begleitinfektion mit T. pallidumauszuschließen.

Neurologische und psychiatrische Erkrankungen

Azithromycin sollte bei Patienten mit neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Allergische Reaktionen

In seltenen Fällen wurde darüber berichtet, dass Azithromycin schwerwiegende allergische Reaktionen (selten tödlich verlaufend) wie ein Angioödem oder eine Anaphylaxie verursacht hat. Einige dieser Reaktionen gingen mit rezidivierenden Symptomen einher und machten eine längerfristige Beobachtung und Behandlung erforderlich.

Ergotalkaloide und Azithromycin

Es wurde beobachtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Ergotalkaloiden und Makrolid-Antibiotika die Entwicklung eines Ergotismus beschleunigt. Die Wechselwirkungen zwischen Ergotalkaloiden und Azithromycin wurden nicht untersucht. Allerdings ist es möglich, dass es zu einem Ergotismus kommt, sodass Azithromycin und Ergotalkaloid-Derivate nicht gleichzeitig verabreicht werden sollten (siehe Abschnitt 4.5).

QT-Verlängerung

Unter einer Behandlung mit anderen Makroliden wurden Verlängerungen der kardialen Repolarisation und des QT-Intervalls beobachtet mit der Gefahr, dass sich Arrhythmien oder Torsade de pointes entwickeln. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für kardiale Wirkungen kann ein vergleichbarer Effekt von Azithromycin nicht vollständig ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8). Daher gilt:

• Azithromycin sollte nicht bei Patienten mit kongenitaler oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung angewendet werden.

• Azithromycin sollte nicht gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, die das QT-Intervall verlängern, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Cisaprid und Terfenadin (siehe Abschnitt 4.5).

• Azithromycin sollte nicht bei Patienten mit Elektrolytstörungen angewendet werden, und zwar insbesondere nicht bei Vorliegen einer Hypokaliämie und Hypomagnesiämie.

• Azithromycin sollte nicht bei Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, kardialen Arrhythmien oder schwerer Herzinsuffizienz angewendet werden.

Myasthenia gravis

Unter einer Therapie mit Azithromycin wurde über eine Exazerbation von Symptomen einer Myasthenia gravis oder das Auftreten eines Myasthenie-Syndroms berichtet.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Azithromycin/Antazida bzw. Magensäuresekretionshemmer

Mineralische Antazida sollten nicht zusammen mit Ultreon gegeben werden, da in einer Studie die Serumspitzenkonzentrationen von Azithromycin um bis zu 25 % erniedrigt waren. Sie sollten daher nur in einem zeitlichen Abstand von 2 bis 3 Stunden eingenommen werden. Das Ausmaß der Resorption (Parameter: AUC) war jedoch nicht erniedrigt.

Cimetidin hatte keinen Einfluss auf Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Azithromycin. Es kann daher gleichzeitig mit Ultreon eingenommen werden.

Azithromycin/Cetirizin

Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady State weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.

Azithromycin/Mutterkornalkaloide

Obwohl bisher keine entsprechenden Beobachtungen gemacht wurden, kann bei gleichzeitiger Anwendung von Ultreon mit Dihydroer­gotamin oder nichthydrierten Mutterkornalkaloiden eine gefäßverengende Wirkung mit Durchblutungsstörungen besonders an Fingern und Zehen nicht ausge­schlossen werden. Sicherheitshalber sollte deshalb auf eine gleichzeitige Gabe verzichtet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Azithromycin/Virostatika

Zu Wechselwirkungen mit antiviral wirksamen Arzneimitteln liegen keine ausreichenden Daten vor, um Dosisanpassungen empfehlen zu können. Folgende Substanzen wurden untersucht:

- Zidovudin
1000 mg als Einzeldosis und 1200 mg bzw. 600 mg Azithromycin als Mehrfach­dosis hatten nur geringe Auswirkungen auf die Pharmakokinetik im Plasma und Ausscheidung von Zidovudin bzw. seines Glucuronid-Metaboliten im Urin. Durch die Verabreichung von Azithromycin erhöhten sich aber die Konzentrationen von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch wirksamen Metaboliten, in peripheren mononukleären Blutkörperchen. Die klinische Bedeutung dieses Ergebnisses ist unklar, könnte aber für den Patienten von Nutzen sein.

- Didanosin
1200 mg/Tag Azithromycin schien bei 6 HIV-positiven Probanden im Vergleich zu Placebo die Steady-State-Pharmkokinetik von gleichzeitig verabreichtem Didanosin (400 mg/Tag) nicht zu beeinflussen.

Azithromycin/Rifabutin

Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin und Rifabutin veränderte die mittleren Serumkonzentrationen beider Substanzen nicht deutlich.
Eine Neutropenie wurde bei Personen beobachtet, die gleichzeitig Azithromycin und Rifabutin erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.8).

Azithromycin/Digoxin

Von Makrolid-Antibiotika sind Wechselwirkungen mit Digoxin bekannt. Zu Ultreon liegen diesbezüglich keine ausreichenden Erkenntnisse vor. Zu beachten ist, dass es bei Digoxin zu einem verzögerten Abbau im Darm mit erhöhten Digoxin-Spiegeln kommen kann.

Azithromycin interagiert nicht wesentlich mit dem Cytochrom-P450-System in der Leber. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Bei Azithromycin kommt es zu keiner Induktion oder Inaktivierung des Cytochrom-P450-Systems in der Leber über einen Cytochrom-Metabolit-Komplex. Folgende Arzneimittel, die über Cytochrom P450 verstoffwechselt werden, haben in klinischen Studien keine signifikanten Wechselwirkungen mit Azithromycin gezeigt: Atorvastatin, Carbamazepin, Efavirenz, Fluconazol, Indinavir, Methylprednisolon, Midazolam, Sildenafil, Triazolam, Trimethoprim/Sulfamethoxazol. Es ist jedoch Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Substanzen mit Azithromycin.

Azithromycin/Theophyllin

Weder pharmakokinetische noch klinische Untersuchungen mit Azithromycin ergaben einen Hinweis auf Interaktionen mit Theophyllin. Da zwischen Theophyllin und einigen Makroliden Wechselwirkungen beschrieben wurden, sollte man auch bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin und Theophyllin-Derivaten auf typische Erscheinungen erhöhter Theophyllin-Spiegel achten.

Azithromycin/Antikoagulanzien

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden ergab sich kein Hinweis auf eine Beeinflussung der gerinnungshemmenden Wirkung einer einmaligen 15-mg-Dosis von Warfarin durch Azithromycin. Es liegen jedoch Berichte über erhöhte Antikoagulation nach gleichzeitiger Anwendung von Azithromycin und oralen Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ vor. Obwohl ein Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen wurde, sollte über die Häufigkeit der Prothrombinzeit-Kontrollen nachgedacht werden.

Azithromycin/Ciclosporin

In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine Einzeldosis 10 mg/kg KG Ciclosporin oral einnahmen, waren die C_maxund AUC_0-5von Ciclosporin signifikant erhöht. Daher ist vor der gleichzeitigen Verabreichung dieser Medikamente Vorsicht geboten. Falls eine gleichzeitige Verabreichung dieser Medikamente notwendig wird, sollten die Ciclosporin-Spiegel überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden.

Azithromycin/Terfenadin

In pharmakokinetischen Untersuchungen ergaben sich keinerlei Hinweise auf eine Interaktion zwischen Azithromycin und Terfenadin. Über seltene Fälle wurde berichtet, in denen die Möglichkeit einer derartigen Wechselwirkung nicht ganz ausgeschlossen, andererseits aber kein spezifischer Beweis für eine solche Interaktion gefunden werden konnte.Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin und Terfenadin ist Vorsicht geboten.

Azithromycin/andere Antibiotika

Auf eine mögliche Parallelresistenz zwischen Azithromycin und Makrolid-Antibiotika (wie z. B. Erythromycin) sowie Lincomycin und Clindamycin ist zu achten. Eine gleichzeitige Gabe von mehreren Präparaten aus dieser Substanz­gruppe ist deshalb nicht empfehlenswert.

Substanzen, die das QT-Intervall verlängern

Azithromycin sollte nicht gemeinsam mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, die das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.4).

Azithromycin/Nelfinavir

Bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin (1200 mg) und Nelfinavir (3 x täglich 750 mg) im Steady-State kam es zu erhöhten Konzentrationen von Azithromycin. Es wurden keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen beobachtet, eine Dosisanpassung ist nicht nötig.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Ultreon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität haben gezeigt, dass Azithromycin über die Plazenta den Fötus erreicht, jedoch wurden keine teratogenen Effekte beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Schwangeren darf Ultreon nur bei vitaler Indikation gegeben werden, da eine abschließende Beurteilung der Sicherheit dieser Therapie zurzeit noch nicht möglich ist.

Stillzeit

Azithromycin geht in die Muttermilch über. Da nicht untersucht ist, ob Azithromycin schädliche Auswirkungen auf den gestillten Säugling hat, sollte Ultreon in der Stillzeit nicht angewendet werden. Unter anderem kann es beim gestillten Säugling zu einer Sensibilisierung sowie zu einer Irritation der Darmflora und einer Sprosspilzbesiedlung kommen. Es wird empfohlen, während der Behandlung und 2 Tage nach Abschluss der Behandlung die Milch abzupumpen und zu verwerfen. Danach kann das Stillen wieder aufgenommen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach bisherigen Erfahrungen hat Azithromycin im Allgemeinen keinen Einfluss auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit. Durch das Auftreten von Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“) kann jedoch ggf. das Reaktionsvermögen verändert und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr sowie zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.

4.8 Nebenwirkungen

Da Patienten in klinischen Studien zur Prophylaxe von MAI-Infektionen mehrere Begleitmedikati­onen erhielten und eine Reihe von Begleiterkrankungen bei diesen Patienten auftrat, war es oft schwierig, einen Zusammenhang zwischen der Studienmedikation und den Nebenwirkungen herzustellen. Insgesamt war die Art der Nebenwirkungen, die bei Patienten mit HIV in fortgeschrittenem Stadium auftraten, bei einem wöchentlichen Dosierungsschema mit Azithromycin über ca. 1 Jahr vergleichbar mit den Nebenwirkungen, die von kürzeren Azithromycin-Therapien bekannt sind, jedoch deutlich häufiger und schwerwiegender als bei niedrigeren Einzeldosen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1000 bis <1/100)

Selten (≥ 1/10000 bis <1/1000)

Sehr selten (< 1/10000)

Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Etwa 13 % der in klinischen Studien eingeschlossenen Patienten berichteten über unerwünschte Ereignisse, wobei Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts am häufigsten waren.

Organklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Häufigkeit nicht bekannt
Untersuchungen		Bicarbonat im Blut erniedrigt	veränderte Kaliumwerte
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Lymphozytenzahl im Blut erniedrigt; Eosinophilenzahl erhöht	Leukopenie, Neutropenie			Thrombozytopenie, hämolytische Anämie
Psychiatrische Erkrankungen			Nervosität	Agitation, Depersonalisation; bei älteren Patienten kann es zu einem Delir kommen.		Aggression, Angst
Erkrankungen des Nervensystems		Benommenheit, Kopfschmerzen, Parästhesien, Störungen des Geruchs- und Geschmackssinnes	Somnolenz, Schlaflosigkeit, Hypästhesie			Synkopen, Krampfanfälle, Hyperaktivität, Geruchs-/Geschmacksverlust, Parosmie, Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4)
Augenerkrankungen		Sehstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Taubheit	Beeinträchtigungen des Hörvermögens, Tinnitus	Es wurde beschrieben, dass Makrolid-Antibiotika Schädigungen des Gehörs verursachen. Bei einigen mit Azithromycin behandelten Patienten wurde über Hörverlust und Schwindel berichtet. Viele dieser Fälle betreffen experimentelle Studien, in denen Azithromycin in hohen Dosen über längere Zeiträume angewendet wurde. Den verfügbaren Nachsorgeberichten zufolge war die Mehrzahl dieser Probleme jedoch reversibel.
Herzerkrankungen			Palpitationen		Es besteht ein potenzielles Risiko für eine QT-Verlängerung, von dem insbesondere Patienten betroffen sind, die eine Neigung zu diesen Störungen haben (siehe Abschnitt 4.4).	Torsade de pointes (siehe Abschnitt 4.4), Arrhythmien (siehe Abschnitt 4.4) einschließlich dazugehöriger ventrikulärer Tachykardien, Ödeme (im Zusammenhang mit einer Erkrankung des Brustraums)
Gefäßerkrankungen						Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Diarrhoe (die selten zu Dehydratation führt), abdominelle Beschwerden (Schmerzen/Krämpfe), Übelkeit, Blähungen	Erbrechen, Dyspepsie	Gastritis, Obstipation, weiche Stühle, Verdauungsstörungen	Verfärbung der Zähne		Verfärbung der Zunge, Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen			Hepatitis, Aspartat-Aminotransferaseund Alanin-Aminotransferase erhöht	Abweichungen der Leberwerte, Leberfunktionsstörungen		fulminante Hepatitis, cholestatischer Ikterus, Lebernekrose und Leberinsuffizienz, die in seltenen Fällen zum Tode führten.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		allergische Reaktionen wie Pruritus und Hautausschlag	Stevens-Johnson-Syndrom, Photosensitivität, Urtikaria	allergische Allgemeinreaktionen	lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktion (z. B. anaphylaktischer Schock)	toxische epidermale Nekrolyse, schwerwiegende Hautreaktionen wie Erythema multiforme, makulopapulöser Hautausschlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege			Bilirubin, Harnsäure und Kreatinin erhöht			interstitielle Nephritis, akutes Nierenversagen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Anorexie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen			Candidose, orale Candidose, Vaginitis			pseudomembranöse Kolitis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Müdigkeit	Brustschmerz, Ödeme (in seltenen Fällen tödlich), Unwohlsein, Asthenie			Schmerzen
Erkrankungen des Immunsystems			allergische Reaktionen wie Angioödeme der Haut, der Schleimhäute und der Gelenke, Überempfindlichkeitsreaktionen			anaphylaktische Reaktionen

4.9 Überdosierung

Die in Dosen oberhalb der empfohlenen Dosen beobachteten Nebenwirkungen entsprachen denen nach normalen Dosen.

Symptome

Die typischen Symptome einer Überdosierung mit Makrolid-Antibiotika sind ein reversibler Hörverlust, starke Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sind, falls erforderlich, die Verabreichung von Aktivkohle, eine allgemeine symptomatische Behandlung und eine Unterstützung der Vitalfunktionen indiziert.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Azithromycin ist ein halbsynthetisches Azalid-Derivat mit einem 15-gliedrigen Laktonring. Azalide zählen zur Gruppe der Makrolidantibiotika.

ATC-Code

J01FA10

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Azithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50-S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der MHK des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Azithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

• Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23-S-rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (S_B) kommt (sog. MLS_B-Phänotyp).

• Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Azithromycin mit Clarithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLS_B-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Azithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae	0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Haemophilus influenzae	0,12 mg/l	> 4 mg/l
Moraxella catarrhalis	0,5 mg/l	> 0,5 mg/l
Neisseria gonorrhoeae	0,25 mg/l	> 0,5 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer

Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Azithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: Dezember 2010):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Mycobacterium avium°

Streptococcus pyogenes 1

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae$

Moraxella catarrhalis°

Neisseria gonorrhoeae

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis°

Chlamydophila pneumoniae°

Legionella pneumophila°

Mycoplasma pneumoniae°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)+

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe werden die Plasmaspitzenspiegel nach 2 bis 3 Stunden erreicht, die terminale Halbwertszeit entspricht weitgehend der Eliminationshalbwertszeit aus den Geweben von 2 bis 4 Tagen. Bei älteren Patienten (> 65 Jahren) wurden nach 5-tägiger Therapie geringfügig höhere AUC-Werte gefunden als bei Personen unter 40 Jahren. Die klinische Bedeutung scheint so gering, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist.

Studiendaten lassen eine nicht lineare Pharmakokinetik von Azithromycin im therapeutischen Bereich vermuten.

Azithromycin erreicht im Gewebe bis zu 50-fach höhere Spiegel als im Plasma, ein deutlicher Hinweis auf eine hohe Gewebeaffinität. In Zielgeweben wie Lungen, Tonsillen und Prostata werden nach einer einzigen 500-mg-Dosis Konzentrationen über der MHK₉₀der zu erwartenden Erreger erzielt.

Die Serumproteinbindung von Azithromycin ist konzentrationsabhängig mit Werten von 12 % bei 0,5 µg/ml und 52 % bei 0,05 µg Azithromycin/ml Serum. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (V_SS) wurde mit 31,1 l/kg errechnet.

In einer Mehrfachdosis-Studie mit 12 Probanden, die eine tägliche einstündige 500-mg-Azithromycin-Infusion (Konzentration 1 mg/ml) über 5 Tage erhielten, betrug die über 24 h im Urin ausgeschiedene Menge etwa 11 % nach der 1. Dosis und 14 % nach der 5. Dosis. Diese Werte sind höher als die berichteten jeweiligen Werte nach oraler Azithromycin‑Gabe (6 % unverändert im Urin ausgeschiedene Menge). Ungefähr 12 % einer i.v. verabreichten Dosis werden innerhalb von 3 Tagen unverändert ausgeschieden, der größte Teil während der ersten 24 Stunden. Nach oraler Gabe wird Azithromycin hauptsächlich unverändert über die Galle ausgeschieden. Sehr hohe Konzentrationen an unverändertem Azithromycin wurden in der Galle gefunden. Ebenso wurden 10 Metaboliten nachgewiesen, die durch N- und O-Demethylierung, Hydroxylierung der Desosamin- und Aglykon-Ringe und Spaltung des Cladinose-Konjugats erhalten werden. Entsprechende Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Metaboliten für die antimikrobielle Aktivität von Azithromycin bedeutungslos sind.

Bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie, die eine tägliche einstündige intravenöse Infusion von 500 mg Azithromycin in einer Konzentration von 2 mg/ml über 2 bis 5 Tage erhielten, betrug die mittlere C_max3,63 ± 1,60 µg/ml, die AUC₂₄betrug 9,60 ± 4,80 µg x h/ml.

Bei Probanden, die eine dreistündige intravenöse Infusion mit 500 mg Azithromycin in einer Konzentration von 1 mg/ml erhielten betrugen die mittlere C_max-, und AUC₂₄-Werte 1,14 ± 0,14 µg/ml bzw. 8,03 ± 0,86 µg x h/ml.

Ungefähr 12 % einer i.v. verabreichten Dosis werden innerhalb von 3 Tagen unverändert ausgeschieden, der größte Teil während der ersten 24 Stunden. Sehr hohe Konzentrationen an unverändertem Azithromycin wurden in der Galle gefunden. Ebenso wurden 10 Metabolite nachgewiesen, die durch N- und O-Demethylierung, Hydroxilierung der Desosamin- und Aglykon-Ringe und Spaltung des Cladiose-Konjugats erhalten werden. Entsprechende Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Metabolite für die antimikrobielle Aktivität von Azithromycin bedeutungslos sind.

In tierexperimentellen Studien wurden hohe Azithromycin-Konzentrationen in Phagozyten beobachtet, wobei in experimentellen Untersuchungen während aktiver Phagozytose höhere Konzentrationen freigesetzt wurden als bei nicht stimulierten Phagozyten. Dies führte im Tiermodell zu hoher Azithromycin-Konzentration am Ort der Infektion.

Bei niereninsuffizienten Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate von 10 bis 80 ml/min war die Pharmakokinetik nach einmaliger oraler Gabe von 1 g Azithromycin unverändert. Bei einer glomerulären Filtrationsrate 10 ml/min ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede gegenüber nierengesunden Patienten in AUC_0-120(8,8 Mikrogramm x h/ml vs. 11,7 Mikrogramm x h/ml), C_max(1,0 Mikrogramm/ml vs. 1,6 Mikrogramm/ml) und CLr (2,3 ml/min / kg vs. 0,2 ml / min/kg).

Es gibt keine Anhaltspunkte für eine veränderte Serum-Pharmakokinetik von Azithromycin bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-KlasseA) bis mäßiger (Child-Pugh-KlasseB) Leberfunktionsstörung verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei diesen Patienten scheint die Azithromycin-Clearance im Harn leicht erhöht, dies eventuell, um die verminderte Ausscheidung über die Leber zu kompensieren.

Bioverfügbarkeit

Azithromycin wird nach oraler Applikation im ganzen Körper verteilt, die mittlere Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 37 %. Eine offene, randomisierte Crossover-Studie mit 500 mg Azithromycin, verabreicht als 250-mg-Filmtabletten, bei 36 nüchternen gesunden Männern erbrachte im Vergleich zu den 250-mg-Hartkapseln folgende Ergebnisse:

	250-mg-Filmtabletten	250-mg-Hartkapseln
Maximale Plasma- konzentration (Cmax ) (µg/ml), [CV]	0,51 [41,0 %] 0,48* [48,6 %]	0,48 [39,7 %] 0,45* [50,0 %]
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (Tmax ) (h), [CV]	2,2 [40,3 %]	2,1 [37,0 %]
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-72) (µgh/ml ), [CV]	4,26 [27,8 %] 4,12* [18,4 %]	4,06 [29,5 %] 3,91* [21,7 %]

* logarithmischer Durchschnitt

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Phospholipidose (intrazelluläre Phospholipidansammlung) wurde in verschiedenen Geweben (z. B. Auge, Spinalganglien, Leber, Gallenblase, Niere, Milz und/oder Pankreas) bei Mäusen, Ratten und Hunden nach Verabreichung hoher Dosierungen von Azithromycin festgestellt. In ähnlichem Ausmaß wurde Phospholipidose im Gewebe von neugeborenen Ratten und Hunden beobachtet. Nach Absetzen der Azithromycin-Therapie war die Wirkung reversibel. Die Bedeutung dieser Befunde für die klinische Situation ist nicht bekannt.

Elektrophysiologische Untersuchungen zeigten, dass Azithromycin das QT-Intervall verlängert.

In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

Kanzerogenitätsstudien mit Azithromycin wurden nicht durchgeführt, da nur eine kurzzeitige Anwendung vorgesehen ist und keine Hinweise auf mutagene oder kanzerogene Eigenschaften vorliegen.

In Tierexperimenten bezüglich einer Embryotoxizität wurden bei Mäusen und Ratten keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei Ratten verursachten Dosen von 100 und 200 mg/kg KG/Tag leichte Verzögerungen der mütterlichen Körpergewichtszunahme und der fetalen Ossifikation. In der Peri- und Postnatalstudie ergaben sich bei Ratten leichte Retardierungen ab 50 mg/kg KG/Tag (Verzögerungen der physischen Entwicklung und des Reflexverhaltens).

In Neonatalstudien zeigten Ratten und Hunde keine höhere Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin als erwachsene Tiere der jeweiligen Gattung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Vorverkleisterte Stärke aus Mais, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Natriumdodecylsulfat, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid (E 171), Triacetin.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit 8 Filmtabletten (N1)

Packung mit 24 Filmtabletten (N2)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

PFIZER PHARMA GmbH

Linkstr. 10

10785 Berlin

Tel.: 030 550055-51000

Fax: 030 550054-10000

8. Zulassungsnummer

37344.00.00

9. Datum der ERTEILUNG DER ZulassunG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

22.05.1998/03.03.2006

10. Stand der Information

Dezember 2011

Verschreibungspflichtig.

spcde-1v21un-ft-600