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Uniphyllin 300 Mg

Document: 07.07.2010   Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation

Uniphyllin 300/400/600 mg


BEZEICHUNG DES ARZNEIMITTELS

Uniphyllin300 mg

Uniphyllin400 mg

Uniphyllin600 mg



2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Theophyllin


1 Retardtablette Uniphyllin 300 mg enthält 300 mg Theophyllin wasserfrei.

1 Retardtablette Uniphyllin 400 mg enthält 400 mg Theophyllin wasserfrei.

1 Retardtablette Uniphyllin 600 mg enthält 600 mg Theophyllin wasserfrei.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1



3. DARREICHUNGSFORM

Retardtabletten



4. KLINISCHE ANGABEN


Anwendungsgebiete

Bronchospasmolytikum/Antiasthmatikum


Behandlung und Verhütung von Atemnotzuständen aufgrund einer Bronchokonstriktion bei Patienten mit persistierendem Asthma bronchiale oder mittel- bis schwergradigerobstruktiver Atemwegserkrankung (z.B. chronische Bronchitis und Lungenemphysem).

Hinweis: Es wird empfohlen die Dauertherapie dieser Erkrankungen mit Theophyllin in Kombination mit anderen, die Bronchien-erweiternden und entzündungshemmenden Arzneimitteln, wie z.B. langwirksamen ß-Sympathomimetika und Glukocortikoiden durchzuführen.

Arzneimittel mit verzögerter Theophyllinfreisetzung, wie Uniphyllin 300/400/600 mg sind nicht zur Akutbehandlung des Status asthmaticus oder der akuten Bronchospastik bestimmt.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Uniphyllin300/400/600 mg ist individuell nach Wirkung zu dosieren. Die Dosierung sollte anhand der Theophyllinserumkonzentration ermittelt werden (anzustrebender Bereich: 8-20 µg/ml). Kontrollen des Theophyllinserumspiegels sind insbesondere auch bei mangelhafter Wirksamkeit oder dem Auftreten unerwünschter Wirkungen angezeigt.

Zur Bestimmung der Initialdosis ist eine eventuelle Vormedikation mit Theophyllin oder seinen Verbindungen hinsichtlich einer Dosisverminderung zu berücksichtigen.

Für die Ermittlung der Dosis ist das Normalgewicht als Körpergewicht einzusetzen, da Theophyllin nicht vom Fettgewebe aufgenommen wird.

Für Erwachsene beträgt die tägliche Erhaltungsdosis von Theophyllin ca. 11-13 mg je kg Körpergewicht.

Raucher benötigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbezogene Theophyllindosis, da die Eliminationsrate erhöht ist. Bei Rauchern, die das Rauchen einstellen, sollte wegen des Anstiegs des Theophyllin-spiegels vorsichtig dosiert werden.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza), sowie bei der Behandlung mit bestimmten anderen Medikamenten (siehe unter 4.4 “Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen”) ist die Theophyllinausscheidung sehr häufig verlangsamt. Weiterhin ist über eine reduzierte Theophyllinausscheidung nach Influenza- und BCG-Impfung berichtet worden, so dass bei gleichzeitiger Behandlung ebenfalls eine Dosisminderung erforderlich sein kann.


Patienten mit Leber und/oder Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Theophyllinausscheidung sehr häufig verlangsamt. Bei höhergradigen Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Kumulation von Theophyllinmetaboliten kommen. Solche Patienten benötigen daher geringere Dosen und Steigerungen müssen mit besonderer Vorsicht erfolgen.


Kinder

Kinder ab 6 Monatebenötigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbezogene Theophyllindosis, da bei dieser Patientengruppe die Eliminationsrate höher ist. Im Gegensatz hierzu ist bei Säuglingen unter 6 Monaten die Theophyllinausscheidung verlangsamt.


Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (ab dem 60. Lebensjahr) ist die Theophyllinausscheidung verlangsamt.

Die Anwendung von Uniphyllin 300/400/600 mg bei alten, polymorbiden, schwerkranken und/ oder intensivmedizinisch therapierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe auch 4.5 “Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).


Empfohlenes Dosierungsschema

Soweit nicht anders verordnet, sind je nach Lebensalter folgende Erhaltungs-dosierungen zu empfehlen:

Körpergewicht

in kg

tägliche Dosis

Theophyllin in mg/kg

Körpergewicht


Kinder 12 – 16


40 - 60


18


Erwachsene


60 - 70


11 - 13


Bei adipösen Patienten ist hier das Normalgewicht einzusetzen.



Dosierungsanleitung

Körper-

gewicht (kg)

tägliche

Dosis Theophyllin

in mg/kg

Körper-

gewicht

Anzahl

Uniphyllin

300 mg

Retard-

tabletten

/Tag

Anzahl

Uniphyllin

400 mg

Retard-

tabletten

/Tag

Anzahl

Uniphyllin

600 mg

Retard-

tabletten

/Tag


Kinder

12 – 16


40 – 60


18


2 - 3


_


_


Erwachsene


60 - 70


11 - 13


2 - 3


1 - 2


1



Wird von einem nicht retardierten auf ein retardiertes Theophyllinpräparat gewechselt, so ist zu beachten, dass die angegebene Tagesdosis evtl. reduziert werden kann.

Bei der Umstellung von einem retardierten Theophyllinpräparat auf ein anderes sollte der Theophyllinserumspiegel kontrolliert werden, da sich die Präparate in ihrer Bioverfügbarkeit unterscheiden können. Dies ist ebenfalls bei der Verabreichung von hohen Dosen empfehlenswert.


Sollte es zu Überdosierungserscheinungen kommen, so sollte je nach Schweregrad die nächste Dosis ausgelassen oder um 50% vermindert werden. Eine notwendige Dosis-

korrektur sollte möglichst anhand des Theophyllinspiegels im Serum ermittelt werden.


Art und Dauer der Anwendung

Uniphyllin 300/400/600 mg soll nach den Mahlzeiten mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden.

Die Behandlung sollte möglichst am Abend kurz vor den Schlafengehen beginnen und die Dosis sollte langsam über 2-3 Tage gesteigert werden.

Eine einmal tägliche Gabe abends ist bei Patienten angezeigt, die vorwiegend unter nächtlichen und frühmorgendlichen Atemzuständen leiden. Bei Patienten, bei denen eine zweimal tägliche Gabe angezeigt ist, wird die Erhaltungsdosis auf eine morgendliche und eine abendliche Gabe verteilt.

Zur Dosiseinstellung sollte Uniphyllin 300 mg verwendet werden, da Uniphyllin 400 mg und Uniphyllin 600 mg wegen des hohen Wirkstoffgehaltes zur Einstellung nicht geeignet sind.

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung und wird vom behandelnden Arzt bestimmt.


4.3 Gegenanzeigen

Uniphyllin 300/400/600 mg darf nicht angewendet werden bei:


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Uniphyllin 300/400/600 mg sollte nur bei strengster Indikation und mit Vorsicht angewendet werden bei:

Die Anwendung von Uniphyllin 300/400/600 mg bei alten, polymorbiden, schwerkranken und/oder intensivmedizinisch therapierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe auch 4.2 “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”).

Bei Patienten, die eine Elektrokrampftherapie erhalten, ist besondere Vorsicht geboten, da Theophyllin die Anfälle verlängern kann. Das Auftreten eines Status epilepticus ist möglich.



4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Theophyllin wird in der Leber u.a. über das Enzym CYP1A2 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die dieses Enzym beeinflussen, kann zu Änderungen des Theophyllinabbaus führen.

Uniphyllin 300/400/600 mg wirkt synergistisch mit anderen xanthinhaltigen Medikamenten, ß-Sympathikomimetika, Coffein und ähnlichen Stoffen.

Ein beschleunigter Theophyllinabbau und/oder eine verminderte Bioverfügbarkeit und verminderte Wirksamkeit können sich finden:

Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem dieser Arzneimittel sollte der Theophyllinspiegel kontrolliert und gegebenenfalls eine Dosisanpassung durchgeführt werden. Dies gilt auch nach dem Absetzen eines dieser Medikamente.

Verzögerter Abbau und/oder Erhöhung des Theophyllinserumspiegels mit einer erhöhten Überdosierungsgefahr und vermehrtem Nebenwirkungsrisiko können bei gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Arzneimitteln auftreten: oralen Kontrazeptiva, Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin, Spiramycin), Chinolonen (Gyrase-Hemmstoffe, s.u.), Isonikotinsäurehydrazid, Tiabendazol, Calcium-Antagonisten (z.B. Verapamil, Diltiazem), Propranolol, Propafenon, Mexiletin, Ticlopidin, Cimetidin, Allopurinol, -Interferon, Rofecoxib, Pentoxifyllin, Fluvoxamin, Viloxazin, Disulfiram,Zileuton, Phenylpropanolamin,Influenza- und BCG-Vakzinen. Hierbei kann eine Dosisverminderung von Theophyllin angezeigt sein.

Einzelnen Berichten zufolge sind auch bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranitidin, Aciclovir oder Zafirlukast Überdosierungserscheinungen von Theophyllin beobachtet worden. Bei gleichzeitiger Behandlung sollte die individuell erforderliche Theophyllindosis daher sorgfältig ermittelt werden.

Bei paralleler Behandlung mit Ciprofloxacin ist die Theophyllindosisauf maximal 60%, bei Anwendung von Enoxacin auf maximal 30% und bei Anwendung von Grepafloxacin oder Clinafloxacin auf 50% der empfohlenen Dosis zu reduzieren. Auch andere Chinolone (z.B. Pefloxacin, Pipemidsäure) können die Wirkung von theophyllinhaltigen Arzneimitteln verstärken. Es wird daher dringend empfohlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Chinolonen therapiebegleitende engmaschige Theophyllinkonzentrationsbestimmungen durchzuführen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isoniazid kann der Theophyllinspiegel steigen oder auch abfallen. Theophyllinspiegelkontrollen sind angezeigt.

Die Wirkung von Lithiumcarbonat, -Rezeptorenblockern, Adenosin und Benzodiazepinen kann durch gleichzeitige Gabe von Uniphyllin 300/400/600 mg abgeschwächt werden.

Theophyllin verstärkt die harntreibende Wirkung von Diuretika.

Es liegen Hinweise vor, dass eine Senkung der Krampfschwelle des Gehirns bei gleichzeitiger Gabe von bestimmten Fluorochinolonen oder Imipenem auftreten kann.

Die Anwendung von Halothan kann bei Patienten, Uniphyllin 300/400/600 mg erhalten, zu schweren Herzrhythmusstörungen führen.

Aufgrund der vielfältigen Wechselwirkungen von Theophyllin sind Serumspiegelkontrollen bei längerfristiger Einnahme von Uniphyllin 300/400/600 mg mit anderen Medikamenten allgemein ratsam.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Zu einer Anwendung von Theophyllin während des ersten Schwangerschaftstrimenons liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen vor, daher sollte eine Anwendung von Uniphyllin 300/400/600 mg in dieser Zeit vermieden werden.

Während des zweiten und dritten Trimenons sollte Theophyllin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da es die Plazenta passiert und im Feten sympathikomimetisch wirken kann.

Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft können die Plasmaproteinbindung sowie die Clearance von Theophyllin abnehmen, so dass eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig werden kann.

Wird eine Patientin am Ende der Schwangerschaft mit Theophyllin behandelt, kann es zur Wehenhemmung kommen. Pränatal exponierte Neugeborene müssen sorgfältig auf Theophyllinwirkungen überwacht werden.

Theophyllin geht in die Muttermilch über, es können therapeutische Serumkonzentratio­nen beim Kind erreicht werden. Aus diesem Grund ist die therapeutische Theophyllin-dosis bei einer stillenden Patientin so niedrig wie möglich zu halten. Das Stillen sollte möglichst unmittelbar vor der Gabe des Arzneimittels erfolgen.

Das gestillte Kind muss sorgfältig auf ein mögliches Auftreten von Theophyllinwirkungen hin überwacht werden. Sollten höhere therapeutische Dosen notwendig sein, muss

abgestillt werden.






4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktions­vermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten in größerer Höhe ohne festen Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol oder Medikamenten, die ihrerseits das Reaktionsvermögen beeinträchtigen können.


4.8 Nebenwirkungen



Stoffwechsel, Elektrolyte

Veränderungen der Serumelektrolyte, insbesondere Hypokaliämie, Anstieg von Serum-Calcium- und –Kreatinin sowie Hyperglykämie und Hyperurikämie

Immunsystem

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Theophyllin (u.a. Hautausschlag, Juckreiz, Urticaria, Bronchospasmen) einschließlich anaphylaktischer Reaktionen



Nervensystem

Kopfschmerzen, Erregungszustände, Tremor, Unruhe, Schlaflosigkeit, Krampfanfälle, Schwindel



Herz-Kreislauf-System

Tachykardie, Arrhythmie, Palpitationen, Blutdruckabfall



Magen-Darm-Trakt

Magen-Darm-Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Stimulation der Magensäure

Infolge der Tonusminderung im unteren Ösophagussphinkter kann ein bestehender gastroösophagealer Reflux in der Nacht verstärkt werden.



Urogenitaltrakt

Verstärkte Diurese

Ausgeprägtere Nebenwirkungen können bei individueller Überempfindlichkeit oder einer Überdosierung (Theophyllinserumspiegel über 20 µg/ml) auftreten.








4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Bei Theophyllinserumspiegeln zwischen 20 und 25 µg/ml finden sich in der Regel die bekannten Theophyllinnebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) mit gesteigerter Intensität.

Vor allem bei Theophyllinserumspiegeln von mehr als 25 g/ml können toxische Wirkungen wie Krampfanfälle, plötzlicher Blutdruckabfall, ventrikuläre Arrhythmien, Herz-Kreislaufversagen, Rhabdomyolyse und schwere Magen-Darmerscheinungen (u.a. gastrointestinale Blutungen) auftreten.

Solche Reaktionen können auch ohne die Vorboten leichterer Nebenwirkungen auftreten. Insbesondere Kinder reagieren empfindlich auf Theophyllinüberdosierungen. Bei einer Vergiftung mit retardierten Theophyllinpräparaten können die Symptome verzögert auftreten.

Bei erhöhter individueller Theophyllinempfindlichkeit sind schwerere Überdosierungs-

erscheinungen auch schon unterhalb der genannten Serumkonzentrationen möglich.


Therapie bei Intoxikationen

Bei leichten Überdosierungserscheinungen

Das entsprechende Präparat sollte abgesetzt und der Theophyllinserumspiegel bestimmt werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung sollte die Dosis entsprechend vermindert werden.

Therapie aller Theophyllinintoxikationen

Bis zu zwei Stunden nach Einnahme kann eine Magenspülung sinnvoll sein. Zur weiteren Giftentfernung sollte wiederholt Aktivkohle, ggf. in Kombination mit einem schnell wirksamen Laxans (z.B. Glaubersalz), verabreicht werden.



Bei zentralnervösen Reaktionen (z.B. Unruhe und Krämpfen)

Diazepam i.v. , 0,1-0, 3 mg/kg KG, bis zu 15 mg



Bei vitaler Bedrohung:

- Überwachung lebenswichtiger Funktionen,

- Freihalten der Atemwege (Intubation),

- Zufuhr von Sauerstoff,

- bei Bedarf i.v. Volumensubstitution mit Plasmaexpandern,

- Kontrolle und evtl. Korrektur des Wasser- und Elektrolythaushalts,

- Hämoperfusion (s.u.).



Bei bedrohlichen Herzrhythmustörungen:

i.v. Gabe von Propranolol bei Nicht-Asthmatikern (1 mg bei Erwachsenen, 0,02 mg/kg KG bei Kindern), diese Dosis kann alle 5-10 Minuten bis zur Rhythmus-Normalisierung oder bis zur Höchstdosis von 0,1 mg/kg wiederholt werden.



Vorsicht

Propranolol kann bei Asthmatikern schwere Bronchospasmen auslösen. Bei Asthma- patienten sollte deshalb Verapamil verabreicht werden.

Bei besonders schweren Intoxikationen, die auf die genannten Maßnahmen nicht ausrei­chend ansprechen, sowie bei sehr hohem Theophyllinserumspiegel kann durch Hämo­perfusion oder Hämodialyse eine schnelle und vollständige Entgiftung erreicht werden. Im Allgemeinen kann hiervon jedoch abgesehen werden, da Theophyllin ausreichend rasch metabolisiert wird.

Die weitere Behandlung einer Vergiftung mit Uniphyllin 300/400/600 mg richtet sich nach dem Ausmaß, dem Verlauf sowie den vorliegenden Symptomen.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe Methylxanthine (Purin-Derivate).

ATC-Code: R03DA04.

Das breite pharmakologische Wirkungsspektrum umfasst:


Wirkungen auf das respiratorische System:

Extrapulmonale Wirkungen:

Die Wirkungsmechanismen von Theophyllin sind bisher noch nicht vollständig geklärt. Eine Hemmung der Phosphodiesterase mit einem intrazellulären cAMP-Anstieg spielt möglicherweise nur bei Konzentrationen eine Rolle, die im oberen therapeutisch

genutzten Bereich liegen. Andere diskutierten Mechanismen sind: Adenosin-Rezeptor-Antagonismus, Hemmung der Synthese von Entzündungsmediatioren, Stimulation der Katecholaminfreisetzung,Induktion von Apoptose und Hemmung der intrazellulären Kalziumfreisetzung.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Theophyllin wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert.

Dabei kann bei Retardformen durch Nahrungsaufnahme sowohl die Resorptionsgeschwindigkeit (Verzögerung oder Beschleunigung, “dose-dumping”) als auch die relative Verfügbarkeit beeinflusst werden.

Die maximale Konzentration im Steady-state (Cmax/ss) von Uniphyllin 400 mg wurde bei zweimal täglicher Gabe im Nüchternzustand mit 11,57 µg/ml und nach Nahrungsaufnahme mit 11,73 µg/ml bestimmt. Für Uniphyllin 600 mg wurde bei einmal täglicher Gabe nach Nahrungsaufnahme Cmax/ss mit 9,92 µg/ml bestimmt.

Die bronchodilatatorische Wirkung von Theophyllin korreliert mit der Serumkonzentration, ein optimaler therapeutischer Effekt bei kalkulierbarem Nebenwirkungsrisiko wird mit Serumspiegeln von 8-20 µg/ml erzielt.

Die Plasmaproteinbindung von Theophyllin beträgt im therapeutischen Konzentrationsbe­reich etwa 60% (bei Neugeborenen und Erwachsenen mit Leberzirrhose ca. 40%). Aus der Blutbahn verteilt sich die Substanz in alle Kompartimente des Körpers mit Ausnahme des Fettgewebes.

Die Elimination von Theophyllin erfolgt durch Biotransformation in der Leber durch das Cytochrom P450 Enzymsystem (u. a. CYP1A2, CYP2E1, CYP3A4) und durch renale Exkretion. Beim Erwachsenen werden etwa 7-13% der Substanz unverändert im Harn ausgeschieden. Beim Neugeborenen werden hingegen ca. 50% unverändert und erhebliche Teile in Form von Coffein eliminiert.

Die Hauptmetaboliten sind 1,3-Dimethyl-Harnsäure (ca. 40%), 3-Methyl-Xanthin (ca. 36%) und 1-Methyl-Harnsäure (ca. 17%). Davon ist noch das 3-Methyl-Xanthin pharmako-logisch aktiv, jedoch schwächer als Theophyllin.

Die hepatische Theophyllinmetabolisierung schwankt beträchtlich interindividuell, so dass Clearance, Serumkonzentrationen und Eliminationshalbwertszeiten erheblich variieren.

Die wichtigsten Einflussfaktoren auf die Theophyllinclearance sind (siehe auch Ziffer 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung):

- Lebensalter,

- Körpergewicht,

- Ernährung,

- Rauchgewohnheiten (bei Rauchern wird Theophyllin bedeutend schneller metabolisiert),

- Einnahme von bestimmten Medikamenten (siehe Abschnitt 4.5 “Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen”),

- Erkrankungen und/oder Funktionsstörungen von Herz, Lunge, Leber,

- Virusinfektionen.

Bei Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Kumulation von z.T. pharmakologisch aktiven Theophyllinmetaboliten kommen. Die Clearance ist außerdem bei körperlicher Belastung und ausgeprägter Hypothyreose vermindert und bei schwerer Psoriasis erhöht.

Die Eliminationsgeschwindigkeit ist zunächst konzentrationsabhängig. Bei Serumkonzentrationen im oberen therapeutischen Bereich tritt ein Sättigungseffekt der

Clearance auf, so dass schon geringe Dosiserhöhungen einenüberproportionalen Anstieg des Theophyllinserumspiegels verursachen.

Auch die Plasmahalbwertszeit von Theophyllin zeigt große Unterschiede. Sie beträgt bei nichtrauchenden, erwachsenen Asthmatikern ohne sonstige Begleiterkrankungen 7-9 Stunden, bei Rauchern 4-5 Stunden, bei Kindern 3-5 Stunden, und sie kann bei Frühgeborenen und Patienten mit Lungenerkrankungen, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankungen mehr als 24 Stunden betragen.

Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann das Verteilungsvolumen von Theo­phyllin ansteigen, die Plasmaproteinbindung und die Clearance abnehmen, was eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig machen kann.

Theophyllin wird diaplazentar übertragen und geht in die Muttermilch über. Untersuchun­gen zeigten einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6-0,89, was je nach kindlicher Clearance-Rate und mütterlichem Serumspiegel für eine Akkumulation beim gestillten Säugling ausreichen kann.


Bioverfügbarkeit


Eine im Jahr 1996 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 16 Probanden mit Uniphyllin®400 mg, 2 x täglich, nüchtern oder nach Nahrungsaufnahme, sowie Uniphyllin®600 mg, 1 x täglich, nach Nahrungsaufnahme ergab:


UNIPHYLLIN®

400 mg,

nüchtern

UNIPHYLLIN®

400 mg,

nach

Nahrungs-aufnahme

UNIPHYLLIN®

600 mg,

nach

Nahrungs-aufnahme

Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-

Kurve (AUC,

µg/ml . h)

abends

113.35

114.68

-

65.42 - 190.34

63.00 - 200.61

-

morgens

107.58

118.17

-

76.48 - 189.03

80.07 - 202.38

-

gesamt

220.93

232.85

167.47

141.90 - 379.37

143.07 - 402.99

124.24 - 267.32

Maximale

Plasma-

konzentration

(Cmax/ss, µg/ml)

abends

11.57

11.08

9.92

7.06 - 19.14

6.22 - 18.74

7.84 - 13.90

morgens

10.69

11.73

-

7.79 - 17.79

8.41 - 18.50

-

Minimale

Plasma-konzentration

(Cmin/ss, µg/ml)

abends

7.28

7.57

3.81

4.44 – 13.26

4.14 – 15.10

1.04 – 9.37

morgens

7.00

7.74

-

4.44 – 13.26

5.23 – 14.28

-

Prozentuale Peak-trough-

Fluktuation

(PTF, %)

abends

46.05

37.51

92.05

20.40 – 75.56

21.46 – 58.42

40.65 – 140.74

morgens

43.02

42.03

-

27.58 – 75.74

14.31 – 69.58

-

Mittlere

Plasma-konzentration

(Cav, µg/ml)

abends

9.45

9.56

6.98

5.45 – 15.86

5.25 – 16.72

5.18 – 11.14

morgens

8.96

9.85

-

6.37 – 15.75

6.67 – 16.86

-

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite














Mittlere Plasmaspiegelverläufe in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:


















Eine im Jahr 2002 durchgeführte Bioverfügbarkeitsstudie an 24 Probanden mit Uniphyllin 400 mg und Uniphyllin 600 mg ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

UNIPHYLLIN 400

mg

UNIPHYLLIN 600

mg

Referenz-

präparat

Fläche unter der Konzentrations-Zeit- Kurve

142,8

201,3

142,6

(AUC, µg/ml · h)

79,9 – 232,4

130,0 – 292,9

72,1 – 216,5

Maximale Plasmakonzentration

7,58

10,26

11,13

(Cmax, µg/ml)

4,82 – 14,62

6,33 – 14,74

8,02 – 16,64

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration

7,29

8,65

1,25

(tmax, h)

4,0 – 10,0

5,0 – 16,0

1,0 – 2,0

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite





Mittlere Serumspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat (orale Lösung) in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:





5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit



Akute Toxizität

S. unter Ziffer 4.9 Überdosierung


Chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Hunden und Ratten erbrachten keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte.


Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Theophyllin wirkt am Säuger In-vivo und bei In-vitro-Versuchen mit Einbeziehung des Säugermetabolismus nicht mutagen. Positive In-vitro-Befunde wurden in Versuchen ohne Einbeziehung des Säugermetabolismus beschrieben. Da bekannt ist, dass Theophyllin unter In-vivo-Bedingungen schnell demethyliert wird, sind diese In-vitro-Ergebnisse für den Menschen von geringer Relevanz. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Theophyllin wurden bisher nicht durchgeführt.


Reproduktionstoxizität

Theophyllin erreicht im Nabelschnurblut ungefähr die gleiche Konzentration wie im maternalen Serum. Untersuchungen zeigen einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6-0,89, was je nach mütterlichem Plasmaspiegel und kindlicher Clearance-Rate zu einer Akkumulation beim gestillten Säugling führen kann.

An der Ratte zeigte Theophyllin keine teratogene Wirkung. Bei der Maus induzierte es nach i.p.-Gabe sowohl Gaumenspalten als auch Missbildungen der Zehen. Es gibt weiterhin Hinweise, dass Theophyllin möglicherweise bei Individuen mit erhöhter Suszeptibilität kardiovaskuläre Missbildungen erzeugt.



6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Uniphyllin 300 mg

Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Talkum, Macrogol 6000, Cetylstearylalkohol (Ph.Eur.), Hyetellose, Povidon (K 25), gereinigtes Wasser.


Uniphyllin 400 mg

Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Talkum, Macrogol 6000, Cetylstearylalkohol (Ph.Eur.), Hyetellose, Povidon (K 25), gereinigtes Wasser.


Uniphyllin 600 mg

Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Talkum, Macrogol 6000, Cetylstearylalkohol (Ph.Eur.), Hyetellose, Povidon (K 25), gereinigtes Wasser.


Inkompatibilitäten

Keine bekannt


Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre


Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nicht über 25°C lagern


Art und Inhalt des Behältnisses

Uniphyllin 300 mg - PVC/PVDC Blisterpackungen mit Aluminum-Rückfolie.

Uniphyllin 400 mg, Uniphyllin 600 mg – PVC Blisterpackungen mit Aluminum-Rückfolie.

20 Retardtabletten (N1)

50 Retardtabletten (N2)

100 Retardtabletten (N3)


Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen


INHABER DER ZULASSUNG

Mundipharma GmbH

Mundipharma Straße 2

65549 Limburg (Lahn)

Telefon: 06431/701-0

Telefax: 06431/7 42 72


ZULASSUNGSNUMMER

Uniphyllin 300 mg - 25497.00.00

Uniphyllin 400 mg - 2738.00.00

Uniphyllin 600 mg - 2738.02.00



DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Zulassung

Uniphyllin 300 mg 07/06/1991

Uniphyllin 400 mg 01/11/1982

Uniphyllin 600 mg 27/08/1985


Datum der Verlängerung der Zulassung

Uniphyllin 300 mg 23/02/2005

Uniphyllin 400 mg 29/04/2009

Uniphyllin 600 mg 24/01/2001



STAND DER INFORMATION

07/2009




VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig



Mundipharma Service für Fragen zum Präparat und zur Therapie:

- gebührenfreie Info-Line (0800) 8 55 11 11

- E-Mail: medinfo@mundipharma.de

- Internet http://www.mundipharma.de


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