Document: 07.09.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 07.09.2012   Fachinformation (deutsch)
• 18.01.2012   Fachinformation (deutsch)
• 19.04.2011   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Urivesc 60 mg Retardkapseln, Hartkapsel, retardiert

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Retardkapsel enthält 60 mg Trospiumchlorid.

Sonstige Bestandteile:

Jede Retardkapsel enthält 154,5 mg Sucrose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel, retardiert

Die Urivesc 60 mg Retardkapsel besteht aus einem opak-orangen Kapseloberteil und einem opak-weissen Kapselunterteil mit dem Aufdruck SAN 60 und enthält weiße bis cremefarbene Pellets.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur symptomatischen Behandlung der Dranginkontinenz und/oder häufigem Wasserlassen und Harndrang bei Patienten mit dem Syndrom der überaktiven Blase.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

1mal täglich 1 Kapsel (entsprechend täglich 60 mg Trospiumchlorid pro Tag).

Urivesc 60 mg sollte mit Wasser auf nüchternen Magen mindestens eine Stunde vor einer Mahlzeit eingenommen werden.

Niereninsuffizienz:

Daten zur Anwendung von Urivesc 60 mg liegen für Patienten mit Niereninsuffizienz nicht vor. Trospiumchlorid wird überwiegend unverändert über die Nieren ausgeschieden. Eine Zunahme der Plasmaspiegel ist für die schnell freisetzende Darreichungsform belegt. Für die Retardformulierung ist eine für niereninsuffiziente Patienten geeignete Dosisanpassung nicht bekannt, und daher wird das Produkt nicht für niereninsuffiziente Patienten empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Leberinsuffizienz:

Daten an Patienten mit leichter bis mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion liegen nur für die schnell freisetzende Darreichungsform von Trospiumchlorid vor, aber nicht für die Retardformulierung. Bei diesen Patienten ist daher Vorsicht geboten. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird die Anwendung von Urivesc 60 mg nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Die Notwendigkeit, die Behandlung fortzusetzen, sollte in regelmäßigen Abständen von 3-6 Monaten erneut beurteilt werden.

Die Anwendung von Urivesc 60 mg wird nicht empfohlen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren da Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit fehlen.

4.3 Gegenanzeigen

Trospiumchlorid ist kontraindiziert bei Patienten mit Harnretention, schweren gastro-intestinalen Störungen (einschließlich toxischem Megacolon), Myasthenia gravis, Engwinkelglaukom und Tachyarrhythmien.

Trospiumchlorid ist ebenfalls kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Trospiumchlorid sollte nur mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten:

- mit mechanischen Stenosen des Magen-Darm-Traktes wie z.B. Pylorusstenose

- mit obstruktiven Harnabflussstörungen mit der Gefahr der Harnretention

- mit autonomer Neuropathie

- mit Hiatushernie mit Reflux-Ösophagitis

- bei denen eine beschleunigte Herzfrequenz unerwünscht ist, z.B. bei Hyperthyreose, koronarer Herzerkrankung und Stauungsherzinsuffizienz.

Daten über die Anwendung der Trospiumchlorid-haltigen Retardformulierung an Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen nicht vor. Aufgrund der verfügbaren Daten für die Trospiumchlorid-haltige schnell freisetzende Formulierung wird die Anwendung von Urivesc 60 mg bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Trospiumchlorid wird überwiegend über die Niere ausgeschieden. Für die schnell freisetzende Formulierung wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ein deutlicher Anstieg der Plasmaspiegel beobachtet, der zur Dosisanpassung führte.

Für die Retardkapsel ist eine geeignete Dosisanpassung nicht bekannt. Deshalb wird empfohlen, niereninsuffiziente Patienten nicht mit Urivesc 60 mg zu behandeln (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Organische Ursachen für Pollakisurie, Harndrang und Dranginkontinenz wie Herz- oder Nierenkrankheiten sowie Polydipsie oder Infektionen oder Tumore der Harnorgane sollten vor Beginn der Behandlung ausgeschlossen werden.

Urivesc 60 mg enthält Sucrose.

Patienten mit der seltenen hereditären Fruktose-Intoleranz, Glukose-Galaktose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen:

Folgende pharmakodynamische Interaktionen können möglicherweise auftreten:

Wirkungsverstärkung von Substanzen mit anticholinergen Eigenschaften (wie Amantadin, trizyklische Antidepressiva), Verstärkung der tachykarden Wirkung von ß-Sympathomimetika, Abschwächung der Wirkung von Prokinetika (z.B. Metoclopramid).

Da Trospiumchlorid die gastrointestinale Motilität und Sekretion beeinflussen kann, kann eine mögliche Veränderung der Resorption anderer gleichzeitig verabreichter Arzneimittel nicht ausgeschlossen werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen:

Eine Hemmung der Resorption von Trospiumchlorid durch Arzneimittel mit Guar, Colestyramin und Colestipol ist nicht auszuschließen. Deshalb wird die gleichzeitige Gabe dieser Arzneimittel mit Trospiumchlorid nicht empfohlen.

Obwohl Trospiumchlorid keine Beeinflussung der Pharmakokinetik von Digoxin gezeigt hat, kann eine Wechselwirkung mit anderen aktiv tubulär sezernierten Wirkstoffen nicht ausgeschlossen werden.

Metabolische Interaktionen von Trospiumchlorid wurden in vitro an Cytochrom-P450-Enzymen untersucht, die am Arzneistoffwechsel beteiligt sind (P450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Eine Wirkung auf ihre metabolischen Aktivitäten wurde nicht festgestellt. Da Trospiumchlorid nur geringfügig metabolisiert wird und die Esterhydrolyse der einzig relevante Stoffwechselweg ist, sind metabolische Interaktionen nicht zu erwarten.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen keine direkten oder indirekten schädigenden Wirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Bei der Ratte findet ein Übertritt von Trospiumchlorid in die Plazenta und in die Milch des Muttertieres statt.

Für Urivesc 60 mg liegen keine klinischen Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft oder Stillzeit vor.

Bei der Verschreibung an schwangere oder stillende Frauen ist daher Vorsicht geboten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Vornehmlich durch Störungen der Akkommodation kann es zu einer Beeinträchtigung der Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zur Bedienung von Maschinen kommen.

Untersuchungen anderer Parameter zur Messung der Fahrtüchtigkeit (visuelle Orientierung, allgemeine Reaktionsbereitschaft, Reaktion unter Stress, Konzentration und motorische Koordination) haben jedoch keine Hinweise auf einen Einfluss von Trospiumchlorid ergeben.

4.8 Nebenwirkungen

Die bei der Behandlung mit Trospiumchlorid beobachteten Nebenwirkungen werden vorwiegend durch die typischen anticholinergen Wirkungen verursacht wie Mundtrockenheit, Verdauungsstörungen und Verstopfung.

In zwei Phase 3, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien wurden 1165 Patienten über 12 Wochen entweder mit Urivesc 60 mg oder mit Placebo behandelt. Die folgende Tabelle listet die möglichen Nebenwirkungen auf, die für mit Urivesc 60 mg behandelte Patienten berichtet wurden:

In den nachfolgenden offenen Phasen der zwei Phase 3 Studien wurden die häufigsten Nebenwirkungen Verstopfung (6,8%) und Mundtrockenheit (6,5%) seltener berichtet.

Für die schnell freisetzenden Formulierungen von Trospiumchlorid wurden in der Zeit nach der Markteinführung folgende Nebenwirkungen beobachtet:

Herzerkrankungen: Tachyarrhythmie; Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Durchfall; Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Brustschmerzen; Erkrankungen des Immunsystems: Anaphylaxie; Untersuchungen: geringer bis mäßiger Anstieg der Serumtrans-aminasenspiegel; Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Myalgie, Arthralgie; Erkrankungen des Nervensystems: Schwindel; Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums: Dyspnoe; Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Angioödem, Stevens-Johnson Syndrom (SJS) / Toxische Epidermale Nekrolyse (TEN).

Die Häufigkeiten für die Retardkapsel Urivesc 60 mg sind nicht bekannt.

4.9 Überdosierung

Nach Verabreichung einer höchsten Einzeldosis von 360 mg Trospiumchlorid wurden bei gesunden Probanden verstärkt Mundtrockenheit, Tachykardie und Miktionsbeschwerden beobachtet. Fälle schwerwiegender Überdosierung oder Vergiftung mit Trospiumchlorid sind bisher nicht bekannt geworden. Verstärkte anticholinerge Symptome sind als Zeichen einer Vergiftung auch nach Einnahme von Trospiumchlorid als Retardformulierung zu erwarten.

Bei Vorliegen einer Vergiftung sollten folgende Maßnahmen ergriffen werden:

- Magenspülung und Verminderung der Resorption (z.B. Aktivkohle)

- lokale Gabe von Pilocarpin bei Glaukomkranken

- Katheterisierung bei Patienten mit Harnretention

- Gabe eines Parasympathomimetikums (z.B. Neostigmin) bei schweren Symptomen

- Gabe von Betablockern bei ungenügendem Ansprechen, ausgeprägter Tachykardie und/oder Kreislaufinstabilität (z.B. initial 1 mg Propranolol i.v. unter EKG- und Blutdruckkontrolle).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologische Spasmolytika,

ATC Code G04BD 09

Trospiumchlorid ist ein quaternäres Derivat von Nortropan und gehört deshalb zur Klasse der Parasympatholytika oder Anticholinergika. Die Substanz konkurriert konzentrationsabhängig mit Acetylcholin, dem körpereigenen Transmitter an postsynaptischen parasympathischen Bindungsstellen.

Trospiumchlorid hat eine hohe Affinität zu muskarinischen Rezeptoren vom sogenannten M₁-, M₂- und M₃-Subtyp und bindet nur vernachlässigbar gering an nikotinischen Rezeptoren.

In Folge dessen ist der anticholinerge Effekt von Trospiumchlorid als relaxierende Eigenschaft an der glatten Muskulatur und an Organfunktionen feststellbar, die über muskarinische Rezeptoren ausgelöst werden. Sowohl in präklinischen als auch in klinischen Untersuchungen vermindert Trospiumchlorid den kontraktilen Tonus der glatten Muskulatur im Gastrointestinal- und im Urogenitaltrakt.

Darüber hinaus kann es die Bronchial-, Speichel- und Schweißsekretion ebenso wie die Akkommodationsfähigkeit der Augen hemmen. Zentrale Effekte wurden bislang nicht beobachtet.

In zwei spezifischen Sicherheitsstudien, die an gesunden Freiwilligen durchgeführt wurden, konnte nachgewiesen werden, dass Trospiumchlorid keinen Einfluss auf die kardiale Repolarisation ausübt, jedoch eine regelhafte und dosisabhängige Erhöhung der Herzfrequenz bewirkt.

Eine Langzeitstudie mit der schnell freisetzenden Trospiumchlorid-Formulierung 20 mg 2 x täglich ergab eine Zunahme von QT>60msec bei 3/197 (1,5%) der eingeschlossenen Patienten. Die klinische Relevanz ist unklar. Die routinemäßige Erfassung der kardialen Sicherheit in zwei weiteren placebo-kontrollierten klinischen Studien mit drei-monatiger Dauer spricht nicht für einen derartigen Einfluss der schnell freisetzenden Trospiumchlorid-Formulierung: in der ersten Studie konnte eine Zunahme von QTcF>=60 msec bei 4/258 (1,6%) der mit Trospiumchlorid behandelten Patienten beobachtet werden, gegenüber 9/256 (3,5%) in der Placebogruppe. Vergleichbare Zahlen fanden sich in der zweiten Studie mit 8/326 (2,5%) der mit Trospiumchlorid behandelten Patienten gegenüber 8/325 (2,5%) in der Placebo-Gruppe.

Eine mittels EKG gemessene Zunahme der Herzfrequenz um ungefähr 6 Schläge pro Minute wurde in zwei pivotalen Phase-III Studien (IP631-018, IP631-022) bei Patienten beobachtet, denen die Trospiumchlorid Retardformulierung gegeben wurde (Gesamtzahl der mit dem Wirkstoff behandelten Patienten N= 948, Dauer der Studien = 9 Monate). Andere EKG Auffälligkeiten wurden nicht festgestellt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit einer oralen Einzeldosis von 20 mg Trospiumchlorid in Form der schnell freisetzenden Formulierung beträgt 9.6 ± 4.5 % (Mittelwert ± Standardabweichung).

Verglichen mit einer schnell freisetzenden Formulierung führte Urivesc 60 mg nach mehrfacher oraler Einnahme zu einer weiteren Abnahme des Cmax-Wertes und des AUC-Wertes um jeweils ungefähr 28% und 33%.

Die einmal täglich orale Einnahme (einfache und mehrfache Anwendung) der Trospiumchlorid 60 mg Retardformulierung führte zu maximalen Plasmaspiegeln von jeweils ungefähr 2 ng/ml und 1.9 ng/ ml (C_max). Nach einmaliger und mehrfacher Einnahme von 20 mg Trospiumchlorid als schnell freisetzende Formulierung waren die entsprechenden Werte höher und zeigten Plasmaspiegel von 2-4 ng/ml (Cmax). Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (T_max) betrug für beide Formulierungen ungefähr 5 Stunden, wohingegen die Steady-State-Konzentration leicht abwich und an Tag 8 bei wiederholter Gabe der 60 mg Retardformulierung erreicht wurde.

Die Einnahme von Urivesc 60 mg zusammen mit oder eine Stunde vor einer Mahlzeit mit hohem Fettanteil (50%) verringerte die orale Bioverfügbarkeit von Trospiumchlorid um 35% bzw. 72 %für den AUC_(0-Tlast)-Wert und um 60% bzw. 81 % für den C_max-Wert. Andere pharmakokinetische Parameter wie T_maxund t_½blieben bei Anwesenheit von Nahrung unverändert.

Die Einnahme eines Antacidums dagegen hatte keine Auswirkung auf die orale Bioverfügbarkeit von Urivesc 60 mg.

Wirksamkeit und Sicherheit in der zugelassenen Indikation wurden in Pivotalstudien durch Anwendung der Substanz auf nüchternen Magen oder mindestens eine Stunde vor einer Mahlzeit nachgewiesen. Gestützt auf diese Anwendungsart in den Pivotalstudien zur Wirksamkeit sollte Urivesc 60 mg trotz des Einflusses von Nahrung mit Wasser auf nüchternen Magen mindestens eine Stunde vor einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Die Proteinbindung lag, abhängig von der verwendeten Untersuchungsmethode, zwischen 48 und 78%,. Diese Werte wurden durch die Inkubation einer Reihe unterschiedlicher Trospiumchlorid-Konzentrationen (0,5-100µg/L) in vitro in Humanserum ermittelt.

Das Verhältnis von ³H-Trospiumchlorid im Plasma zum Vollblut war 1.6:1. Dieses Verhältnis zeigt, dass der Großteil des ³H-Trospiumchlorids im Plasma verteilt ist.

Trospiumchlorid hat eine hohe Verteilung in Nicht-ZNS Geweben, mit einem scheinbaren Verteilungsvolumen von > 600 L.

Biotransformation

Von einer nach oraler Einnahme resorbierten Trospiumchlorid Dosis machen Metabolite ungefähr 40% der ausgeschiedenen Dosis aus. Als Hauptmetabolisierungsweg wird eine Esterhydrolyse angenommen mit anschließender Konjugierung der Benzilsäure bei der Azoniaspironortropanol mit Glucuronsäure gebildet wird. Cytochrom P450 trägt nicht wesentlich zur Eliminierung von Trospium bei. Daten aus in vitro Untersuchungen an menschlichen Lebermikrosomen bezüglich des hemmenden Effekts von Trospium auf 7 Cytochrom P450 Isoenzymsubstrate ((P450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4) weisen auf eine fehlende Hemmung bei klinisch relevanten Konzentrationen hin.

Ausscheidung

Die terminale Eliminationshalbwertszeit war nach mehrfacher Gabe der Trospiumchlorid 60 mg Retardformulierung auf ungefähr 38,5 Stunden verlängert im Vergleich zu ungefähr 20 Stunden nach Gabe der schnell freisetzenden Formulierungen. Der größte Teil des systemisch verfügbaren Trospiumchlorids wird unverändert ausgeschieden hauptsächlich durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion. Ein geringer Teil (10% der renalen Ausscheidung) erscheint im Urin als Spiroalkohol, ein durch Esterhydrolyse gebildeter Metabolit.

Besondere Patientengruppen

Die pharmakokinetischen Daten bei älteren Patienten zeigen keine größeren Unterschiede. Geschlechtsspezifische Unterschiede wurden ebenfalls nicht beobachtet.

Eine schwere Nierenfunktionsstörung kann die Verfügbarkeit von Urivesc 60 mg wesentlich verändern. In einer Untersuchung an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 8 - 32 ml/min) war nach Einnahme von Trospiumchlorid als 20 mg schnell freisetzende Formulierung der mittlere AUC-Wert um das Vierfache erhöht, der Cmax-Wert um das Zweifache höher und die mittlere Halbwertzeit im Vergleich zu gesunden Probanden verdoppelt.

Pharmakokinetische Studien unter Verwendung der Retardformulierung von Trospiumchlorid wurden an Patienten mit Niereninsuffizienz nicht durchgeführt.

Daher wird Urivesc 60 mg nicht für Patienten mit Niereninsuffizienz empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Nach einmaliger Gabe von 40 mg der schnell freisetzenden Formulierung von Trospiumchlorid bei Patienten mit leichten (Child-Pugh 5-6) und mäßigen bis starken (Child-Pugh 7-12) Leberfunktionsstörungen war Cmax im Vergleich zu gesunden Kontrollen um jeweils 12% und 63% erhöht. Der AUC-Wert war jedoch um 5% und 15% verringert. Die mittlere orale und die mittlere renale Clearance lagen um 5% und 7% höher bei Probanden mit leichter und um 17% und 51% höher bei Patienten mit mäßigen/starken Leberfunktionsstörungen. Mit der Trospiumchlorid-Retardformulierung wurden keine pharmakokinetischen Untersuchungen an Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten für Trospiumchlorid keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei der Ratte findet ein Übertritt von Trospiumchlorid in die Plazenta und in die Milch des Muttertieres statt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt: Sucrose

Maisstärke

Methylacrylat-Methylmethacrylat-Methacrylsäure-Copolymer

Natriumdodecylsulfat

Ammoniumhydroxid

Mittelkettige Triglyceride

Ölsäure

Ethylcellulose

Titandioxid (E 171)

Hypromellose

Macrogol 400

Polysorbat 80

Triethylcitrat

Talkum

Kapselhülle: Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Drucktinte:

Shellack (20% verestert)

Eisen(II, III)-oxid (E 172)

Propylenglycol

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre verpackt in PVC/Aclar/Aluminium-Blisterpackungen oder Polyvinylchlorid (PVC)/Aluminium-Blisterpackungen und HDPE Flasche.

4 Jahre verpackt in PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Polyvinylchlorid (PVC)/Aluminium-Blisterpackungen, Polyvinylchlorid/Polyvinylidenchlorid (PVC/PVDC)/Aluminium Blisterpackungen oder PVC/Aclar/Aluminium-Blisterpackungen, HDPE Flasche mit LDPE Verschluß.

Originalpackungen mit 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84 90, 100 und 10x28 Kapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Madaus GmbH, 51101 Köln

Pharmazeutischer Unternehmer:

Rottapharm | Madaus GmbH, 51101 Köln

Tel.: 0221/8998-0; Fax: 0221/8998-711

Email: info@rottapharm-madaus.de

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

78767.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

29.10.2009

10. STAND DER INFORMATION

August 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig