Urokinase 10 000 Hs Medac
F a c h i n f o r m a t i o n
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Urokinase 10 000 HS medac
Wirkstoff: Urokinase
2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig
3. Zusammensetzung der Arzneimittel
3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe
Fibrinolytika
3.2 Bestandteile nach der Art und arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge
- arzneilich wirksame Bestandteile:
Eine Durchstechflasche Urokinase 10 000 HS medac mit
24 mg Trockensubstanz enthält 10 000 I.E. Urokinase,
- andere Bestandteile:
Natriummonohydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Human-Albumin.
4. Anwendungsgebiete
Zur Beseitigung von Gefäßverschlüssen durch frische oder ältere Gerinnsel bei Lungenembolie, Venenthrombose und akuter arterieller Thrombose sowie zur Rekanalisierung arteriovenöser Shunts.
5. Gegenanzeigen
Absolute Kontraindikationen bei Behandlung Erwachsener:
- Manifeste oder kurz zurückliegende Blutungen (besonders intrakranielle Blutung);
- hämorrhagischer und/oder ischämischer Insult oder andere paroxysmale zerebrovaskuläre Ereignisse, sofern sie nicht länger als zwei Monate zurückliegen;
- nach operativen Eingriffen bis zur primären Wundheilung (besonders im Schädel, innerhalb der letzten zwei Monate, oder an stark durchbluteten Geweben), frisches Polytrauma, Organbiopsie und intramuskuläre Injektion (weniger als 10 Tage);
- alle Formen verminderter Blutgerinnungsfähigkeit, besonders Spontanfibrinolysen und hämorrhagische Diathese;
- schwerer Bluthochdruck (systolisch über 200 mmHg, diastolisch über 100 mmHg oder Fundus hypertonicus III u. IV);
- schwere Leber- und Nierenschäden;
- erhöhte Blutungsbereitschaft bei Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. Ulcus duodeni sive ventriculi, Tumoren des Magen-Darm-Traktes, Colitis ulcerosa im Blutungsstadium);
- erhöhte Blutungsbereitschaft bei Erkrankungen des Urogenitaltraktes (z. B. Urolithiasis, Pyelonephritis, Glomerulonephritis, Tumoren des Urogenitaltraktes);
- erhöhte Blutungsbereitschaft bei kavernöser Lungenerkrankung (z. B. offene Lungentuberkulose), Bronchiektasen mit Neigung zu Hämoptysen);
- Aneurysma dissecans;
- Endocarditis lenta;
- akute Pankreatitis;
- Sepsis, septische Thrombose;
- in den ersten 4 Wochen post partum, Abort und Abortus imminens, Verdacht auf Placenta praevia;
- erhöhte Blutungsneigung durch Karzinom;
- mindestens 4 Wochen nach translumbaler Aortographie;
- weniger als 8 Tage nach unkomplizierter Lumbalpunktion.
Relative Kontraindikationen:
- Glaskörperblutungen;
- kurz zurückliegende Reanimation, Erkrankungen der Mitralklappe mit Vorhofflimmern;
- abnorm verlängerte Thromboplastin-, partielle Thromboplastin- und Blutungszeit;
- Thrombopenie;
- Schwangerschaft v. a. in den ersten 18 SSW;
- nicht einsehbare bzw. nicht komprimierbare Arterienpunktion.
Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit
Niedermolekulare Urokinasefragmente und aktives Plasmin passieren die Plazenta.
Wegen der Gefährdung des Fetus ist Urokinase in der gesamten Schwangerschaft nur bei vitaler Indikation unter besonderer Abwägung des Risikos anzuwenden.
Das Auftreten von Blutungen und vorzeitigen Wehen und vorzeitiger Plazentalösung ist nicht auszuschließen.
Urokinase darf während der ersten 4 Wochen post partum nicht angewendet werden.
6. Nebenwirkungen
Häufig sind Mikrohämaturie und Blutungen aus Stichkanälen, Hämatome und Sickerblutungen nach Punktionen, invasiven Maßnahmen, intramuskulären Injektionen, Traumata oder bei frischen Wunden.
In seltenen Fällen (ca. 1%) kann es zu lebensbedrohlichen Blutungskomplikationen (z. B. intrazerebrale, retroperitoneale, gastrointestinale und intrahepatische Blutungen) kommen.
Häufig kommt es zu vorübergehender Erhöhung der Transaminasen sowie zu einem Abfall des Hämatokrit ohne klinisch feststellbare Blutungen.
Gelegentlich kommt es zu Embolien durch den Zerfall von Thromben.
Gelegentlich treten vorübergehende Temperaturerhöhungen auf.
Vereinzelt wurden allergische Reaktionen mit Flush, Urticaria, Dyspnoe und Hypotension beobachtet.
Obwohl Urokinase auch bei Kindern angewendet worden ist, erlauben die zur Zeit vorliegenden Erfahrungen keine eindeutige Einschätzung der damit verbundenen Risiken.
Besondere Warnungen
Bei der Anwendung von aus Humanproteinen hergestellten Arzneimitteln ist die Übertragung von Infektionserkrankungen - auch bislang unbekannter Natur - nicht völlig auszuschließen.
Diese Gefahr ist wegen des durchgeführten Inaktivierungsverfahrens (Erhitzung in Lösung 10 Stunden bei +60°C) aber äußerst gering.
7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln
Eine erhöhte Blutungsgefahr besteht bei gleichzeitiger Gabe von:
- Antikoagulanzien wie z. B.
Heparin und Cumarinderivate,
- Arzneimitteln, die die Thrombozytenzahl oder -funktion beeinflussen, wie z. B.
Acetylsalicylsäure, Allopurinol, Clofibrinsäurederivate, Phenylbutazon, Indometacin, Ticlopidin, Para-Aminobenzoesäure, Dipyridamol, Tetrazykline, Valproinsäure, Thiourazile, Sulfonamide, Zytostatika, Dextrane, nichtsteroidale Antirheumatika.
- Hemmend auf die Urokinasewirkung wirken:
Antifibrinolytika, wie z. B.
Aprotinin, Epsilon-Aminocapronsäure und Tranexamsäure.
8. Warnhinweise
Keine.
9. Wichtigste Inkompatibilitäten
Keine bekannt.
10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
Soweit nicht anders verordnet gelten die folgenden Empfehlungen:
a) Systemische Lyse
Anwendung bei Erwachsenen:
Die Dosierungen richten sich nach den einzelnen Indikationen:
Arterielle Thrombosen
Für die Behandlung der arteriellen Verschlüsse werden initial 250 000 - 600 000 I.E. Urokinase/10-20 min empfohlen sowie als Erhaltungsdosis 80 000 - 150 000 I.E. Urokinase/h. Heparin wird simultan hinzugegeben, soweit durch die fibrinolytische Behandlung selbst nicht ein Gerinnungsdefekt induziert wurde.
Eine simultane Heparingabe ist in der Regel notwendig, um einen ausreichenden Schutz gegen eine Rethrombosierung zu gewährleisten. Beginn und Dauer der Heparingabe richten sich nach der Thrombinzeit, die zwischen dem 3-und 6fachen der Norm liegen sollte bzw. nach der aPTT, die auf das 1,5- bis 3fache der Norm verlängert sein sollte. Im allgemeinen ist eine Heparindosierung von 500-800 I.E. Heparin/h ausreichend.
Die Behandlungsdauer mit Urokinase hängt von dem klinischen Befund sowie dem apparativen Untersuchungsergebnis ab. Die durchschnittliche Behandlungsdauer ist mit 4-5 Tagen anzusetzen.
Lungenembolie
Für die Behandlung der Lungenembolie werden initial 2 000 oder 4 400 I.E. Urokinase/kg KG 10-20 min gegeben. Die Erhaltungsdosis beträgt 2 000 I.E. Urokinase/kg KG/h bei simultaner Verabreichung von Heparin oder 4 400 I.E. Urokinase/kg KG/h ohne Heparin. Bei simultaner Heparingabe sollte die Thrombinzeit als Parameter der Heparinzufuhr
zwischen dem 3- und 6fachen der Norm liegen.
Die Behandlungsdauer beträgt bei dem niedrig dosierten Urokinase/Heparin-Dosierungs-schema 24 Stunden, bei dem hochdosierten Urokinase-Dosierungsschema 12 Stunden.
Eine anschließende Heparingabe ist in der Regel notwendig, um einen ausreichenden Schutz gegen eine Rethrombosierung zu gewährleisten. Beginn und Dauer der Heparingabe richten sich am besten nach der Thrombinzeit, die als Parameter der Heparinzufuhr
zwischen dem 3- und 6fachen der Norm liegen soll. Im allgemeinen ist eine Heparindosierung von 500 – 800 I.E. Heparin/h ausreichend.
Tiefe venöse Thrombosen
Für die Behandlung der tiefen Venenthrombose werden initial 250 000-600 000 I.E. Urokinase über 10-20 Minuten i.v. gegeben. Die Erhaltungsdosis beträgt 40 000- 100 000 I.E./h.
Eine simultane Heparingabe ist in der Regel notwendig, um einen ausreichenden Schutz gegen eine Rethrombosierung zu gewährleisten. Beginn und Dauer der Heparingabe richten sich nach der Thrombinzeit, die zwischen dem 3-und 6fachen der Norm liegen sollte bzw. nach der aPTT, die auf das 1,5- bis 3fache der Norm verlängert sein sollte. Im allgemeinen ist eine Heparindosierung von 500-800 I.E. Heparin/h ausreichend.
Die Behandlungsdauer mit Urokinase beträgt abhängig vom objektiv gesicherten therapeutischen Erfolg im allgemeinen 7-14 Tage. In Ausnahmefällen kann sie bis zu 4 Wochen betragen.
b) Lokale Lyse
Thrombosierte arteriovenöse Shunts
Für die Lyse thrombosierter arteriovenöser Scribner-Shunts werden 5 000 bis 25 000 I.E. Urokinase in 1 ml physiologischer Kochsalzlösung bei größerem Volumen gelöst.
Die Lösung wird in die beiden Schenkel des arteriovenösen Shunts instilliert.
Die Maßnahme kann, falls erforderlich, alle 30 Minuten wiederholt werden.
Die Dauer der Anwendung sollte auf 2 Stunden begrenzt werden.
11. Art und Dauer der Anwendung
Art der Anwendung:
Zur i.v. Injektion, Infusion und lokalen Instillation nach vorgeschriebener Lösung.
Der Inhalt einer Durchstechflasche Urokinase 10 000 HS medac wird mit 2 ml Wasser für Injektionszwecke in Lösung gebracht.
Zur Tropfinfusion kann der Inhalt einer Durchstechflasche Urokinase 10 000 HS medac mit Wasser für Injektionszwecke gelöst und anschließend z. B. in Glucose 5 %- bzw. 10 % -Lösung oder physiologischer NaCl-Lösung auf ein Endvolumen von 50 ml verdünnt werden.
Dauer der Anwendung:
siehe Punkt 10 (Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben)
12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel
Bei Blutungen sollte die fibrinolytische Behandlung abgebrochen werden. Gleichzeitig können als Antidote Aprotinin, -Aminocapronsäure oder Tranexamsäure gegeben werden.
Therapie bei Überdosierung
Beim Auftreten von durch Kompressionen beherrschbaren Blutungen ist die Fortführung der Therapie unter sorgfältiger Überwachung möglich.
Für behandlungsbedürftige Blutungskomplikationen steht Aprotinin als rasch wirkendes Antifibrinolytikum (Hemmung der Plasminwirkung) zur Verfügung. Die Dosierung beträgt initial 500 000-1 000 000 KIE i.v., dann 50 000 KIE/h bis zum Erfolg.
Bei schwerer oder lebensbedrohlicher Blutung mit Hyperfibrinolyse ist die Substitution von Humanfibrinogen, Plasma oder Vollblut bei sofortigem Absetzen der Urokinaseanwendung angezeigt.
Zur Korrektur eines Volumendefizits können Volumenersatzmittel (keine Dextrane, keine Hydroxyethylstärke) angezeigt sein.
13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind
13.1 Pharmakologische Eigenschaften
Urokinase ist ein proteolytisches Enzym mit der Aminosäure Serin im aktiven Zentrum (syn.: Serinprotease).
Urokinase hat eine spezifische Affinität zum Plasminogenmolekül und wandelt Plasminogen direkt durch Hydrolyse der Arginin-Valin-Bindung in Plasmin um.
Durch die fibrinolytische Wirkung der Protease Plasmin können fibrinhaltige Thromben aufgelöst werden.
Die durch Urokinase ausgelöste Plasmaaktivität führt dosisabhängig zu einem Abfall des Plasminogen- und Fibrinogenspiegels sowie zu einem vermehrten Anfall von Fibrin- und Fibrinogenspaltprodukten, die sowohl direkt antikoagulatorisch wirken als auch die Heparinwirkung verstärken. Diese Urokinasewirkungen bestehen 12-24 h nach Infusionsende fort.
Die Umwandlung von Plasminogen in Plasmin durch Urokinase kann kompetitiv mit Epsilon-Aminocapronsäure, Tranexamsäure und p-Aminobenzoesäure gehemmt werden. Diese Fibrinolysehemmer heben jedoch die gerinnungshemmende Wirkung von zirkulierenden Fibrinogen-/Fibrinspaltprodukten nicht auf.
Urokinase muß intravenös oder intraarteriell zugeführt werden. Urokinase-inhibierende Plasmaproteine können die Urokinaseaktivität individuell verschieden stark hemmen (z. B. bei Urämie).
13.2 Toxikologische Eigenschaften
a) Lokale Verträglichkeit
Höhere Dosen als 22 500 I.E. Urokinase in die Glaskörper des Auges von Affen injiziert bewirken degenerative Prozesse an den Netzhäuten, reversible Linsentrübung, Glaskörpertrübungen und gelegentliche Glaskörperblutungen.
b) Akute Toxizität
Untersuchungen zur akuten Toxizität am Tier haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben.
c) Chronische Toxizität
Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratte und Hund haben keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte ergeben.
Eine Antikörperbildung am Tier wurde nicht untersucht.
d) Tumorerzeugendes und mutagenes Potential
Urokinase ist ein Polypeptid menschlicher Herkunft. Mutagene Wirkungen erscheinen in therapeutischen Dosierungen hinreichend sicher ausgeschlossen.
Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Urokinase liegen nicht vor.
e) Reproduktionstoxikologie
Embryotoxizitätsuntersuchungen an Ratten, Mäusen und Kaninchen haben keinen Hinweis auf ein teratogenes Potential ergeben. Die Fertilität von Ratten und die peri-/postnatale Entwicklung der Nachkommen wurde nicht beeinträchtigt.
Erkenntnisse zum Übergang von Urokinase in die Muttermilch und Erfahrungen mit der Anwendung bei Schwangeren liegen nicht vor. Das Auftreten von Blutungen und vorzeitigen Wehen sowie eine passive Immunisierung des Feten durch mütterliche Antikörper gegen Urokinase ist nicht auszuschließen.
13.3 Pharmakokinetik
Urokinase muß intravenös oder intraarteriell zugeführt werden.
Aus tierexperimentellen Untersuchungen ist bekannt, daß der Abbau von Urokinase enzymatisch erfolgt. Für den enzymatischen Abbau von Urokinase ist die Leber von großer Bedeutung. Die inaktiven Spaltprodukte werden über die Galle und vor allem über die Niere ausgeschieden.
Die Eliminationshalbwertszeit von Urokinase wird beim Menschen mit 9-16 Minuten angegeben.
Die Halbwertszeit der klinischen Wirkung ist von der Wirkdauer des aktivierten Plasmins abhängig und damit länger.
14. Sonstige Hinweise
Besondere Vorsichtshinweise für den Gebrauch
Erhöhte Blutungsgefahr besteht bei vorheriger oder gleichzeitiger Gabe von Antikoagulantien oder Plättchen-Aggregationshemmern.
Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen:
Während der Therapie:
Bei hoher Dosierung erfolgt die Überwachung wie bei jeder fibrinolytischen Behandlung mittels Fibrinogenbestimmung und Thrombinzeit. Bei einer Dosierung zwischen 20 000 und 40 000 I.E./Stunde ändern sich dagegen diese Laborwerte üblicherweise kaum; der Nachweis der fibrinolytischen Aktivität läßt sich hier durch eine Verkürzung der Euglobulinzeit sowie einer Erhöhung der Fibrinspaltprodukte erbringen.
Eingeschränkte Nierenfunktion/Leberfunktion
Eventuell Dosisreduktion bei eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion anhand der gemessenen Fibrinogenwerte (nicht unter 100 mg/dl) und Gerinnungsparameter.
15. Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt für Urokinase 10 000 HS medac 3 Jahre.
Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
Die rekonstituierte Lösung ist zum sofortigen Gebrauch bestimmt.
Die unter aseptischen Bedingungen hergestellte Lösung soll nicht länger als 8 Stunden aufbewahrt werden.
16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise
Keine.
17. Darreichungsformen und Packungsgrößen
Urokinase 10 000 HS medac
OP mit 1 Durchstechflasche mit 10 000 I.E. Urokinase N1
18. Stand der Information
Juli 2006
19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers
m e d a c
Gesellschaft für klinische
Spezialpräparate mbH
Fehlandtstraße 3
20354 Hamburg
Telefon: 04103/8006-0
Telefax: 04103/8006-100
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