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Urokinase 50.000 Hs Medac

Document: 08.08.2006   Fachinformation (deutsch) change

F a c h i n f o r m a t i o n


1. Bezeichnung des Arzneimittels


Urokinase 50 000 HS medac


Wirkstoff: Urokinase



2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht


Verschreibungspflichtig



3. Zusammensetzung der Arzneimittel


3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe


Fibrinolytika


3.2 Bestandteile nach der Art und arzneilich wirk­same Be­stand­teile nach Art und Menge


- arzneilich wirksame Bestandteile:



Eine Durchstechflasche Urokinase 50 000 HS medac mit

38 mg Trockensubstanz ent­hält 50 000 I.E. Urokina­se,


- andere Bestandteile:


Natriummonohydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Human-Albumin.



4. Anwendungsgebiete


Zur Beseitigung von Gefäßverschlüssen durch frische oder ältere Gerinnsel bei Lungenembolie, Venenthrombose und akuter arterieller Thrombose sowie zur Rekanalisierung arteriovenöser Shunts.



5. Gegenanzeigen


Absolute Kontraindikationen bei Behandlung Erwachsener:


- Manifeste oder kurz zurückliegende Blutungen (besonders in­trakranielle Blutung);

- hämorrhagischer und/oder ischämischer Insult oder ande­re pa­roxysmale zerebrovaskuläre Ereignisse, sofern sie nicht län­ger als zwei Monate zurückliegen;

- nach operativen Eingriffen bis zur primären Wundheilung (be­sonders im Schädel, innerhalb der letzten zwei Mona­te, oder an stark durchbluteten Geweben), frisches Polytrau­ma, Organ­biopsie und intramuskuläre Injektion (weni­ger als 10 Tage);

- alle Formen verminderter Blutgerinnungsfähigkeit, be­son­ders Spontanfibrinolysen und hämorrhagische Diathe­se;

- schwerer Bluthochdruck (systolisch über 200 mmHg, dia­sto­lisch über 100 mmHg oder Fundus hypertonicus III u. IV);

- schwere Leber- und Nierenschäden;

- erhöhte Blutungsbereitschaft bei Magen-Darm-Erkrankun­gen (z. B. Ulcus duodeni sive ventriculi, Tumoren des Magen-Darm-Trak­tes, Colitis ulcerosa im Blutungssta­dium);

- erhöhte Blutungsbereitschaft bei Erkrankungen des Uro­ge­ni­tal­traktes (z. B. Urolithiasis, Pyelonephri­tis, Glome­rulo­nephritis, Tumoren des Urogenitaltraktes);

- erhöhte Blutungsbereitschaft bei kavernöser Lungener­kran­kung (z. B. offene Lungentuberkulose), Bronchiekta­sen mit Neigung zu Hämoptysen);

- Aneurysma dissecans;

- Endocarditis lenta;

- akute Pankreatitis;

- Sepsis, septische Thrombose;

- in den ersten 4 Wochen post partum, Abort und Abortus im­mi­nens, Verdacht auf Placenta praevia;

- erhöhte Blutungsneigung durch Karzinom;

- mindestens 4 Wochen nach translumbaler Aortographie;

- weniger als 8 Tage nach unkomplizierter Lumbalpunktion.


Relative Kontraindikationen:


- Glaskörperblutungen;

- kurz zurückliegende Reanimation, Erkrankungen der Mit­ral­klappe mit Vorhofflimmern;

- abnorm verlängerte Thromboplastin-, partielle Thrombo­pla­stin- und Blutungszeit;

- Thrombopenie;

- Schwangerschaft v. a. in den ersten 18 SSW;

- nicht einsehbare bzw. nicht komprimierbare Arterien­punktion.


Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit


Niedermolekulare Urokinasefragmente und aktives Plasmin pas­sieren die Plazenta.


Wegen der Gefährdung des Fetus ist Urokinase in der ge­samten Schwan­ger­schaft nur bei vitaler Indikation unter besonde­rer Ab­wägung des Risi­kos anzu­wenden.


Das Auftreten von Blutungen und vorzeitigen Wehen und vor­zei­tiger Plazentalösung ist nicht auszuschließen.


Urokinase darf während der ersten 4 Wochen post partum nicht angewendet werden.



6. Nebenwirkungen


Häufig sind Mikrohämaturie und Blutungen aus Stichkanä­len, Hämatome und Sickerblutungen nach Punktionen, inva­siven Maß­nahmen, intramuskulären Injektionen, Traumata oder bei fri­schen Wunden.


In seltenen Fällen (ca. 1%) kann es zu lebensbedrohlichen Blu­tungskomplikationen (z. B. intrazerebrale, retroperi­to­nea­le, gastrointestinale und intrahepatische Blutungen) kommen.

Häufig kommt es zu vorübergehender Erhöhung der Transami­na­sen sowie zu einem Abfall des Hämatokrit ohne klinisch fest­stellbare Blutungen.


Gelegentlich kommt es zu Embolien durch den Zerfall von Thromben.


Gelegentlich treten vorübergehende Temperaturerhöhungen auf.


Vereinzelt wurden allergische Reaktionen mit Flush, Urti­ca­ria, Dyspnoe und Hypotension beobachtet.


Obwohl Urokinase auch bei Kindern angewendet worden ist, er­lauben die zur Zeit vorliegenden Erfahrungen keine ein­deutige Einschätzung der damit verbundenen Risiken.



Besondere Warnungen


Bei der Anwendung von aus Humanproteinen hergestellten Arz­nei­mitteln ist die Übertragung von Infektionserkran­kungen - auch bislang unbekannter Natur - nicht völlig auszuschlie­ßen.


Diese Gefahr ist wegen des durchgeführten Inaktivierungs­ver­fah­rens (Erhitzung in Lösung 10 Stunden bei +60°C) aber äußerst gering.



7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln


Eine erhöhte Blutungsgefahr besteht bei gleichzeitiger Gabe von:


- Antikoagulanzien wie z. B.

Heparin und Cumarinderiva­te,


- Arzneimitteln, die die Thrombozytenzahl oder -funk­tion beein­flussen, wie z. B.

Acetylsalicylsäure, Allopuri­nol, Clofibrinsäurederivate, Phe­nylbutazon, Indometacin, Ti­clo­pidin, Para-Aminobenzoe­säure, Dipyridamol, Tetrazy­kli­ne, Valproinsäure, Thioura­zile, Sulfon­amide, Zytosta­ti­ka, Dex­tra­ne, nichtsteroidale Antirheumatika.


- Hemmend auf die Urokinasewirkung wirken:

Antifibrinolytika, wie z. B.

Aprotinin, Epsilon-Aminoca­pronsäure und Tranexamsäure.



8. Warnhinweise


Keine.



9. Wichtigste Inkompatibilitäten


Keine bekannt.



10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben


Soweit nicht anders verordnet gelten die folgenden Emp­feh­lun­gen:


a) Systemische Lyse


Anwendung bei Erwachsenen:


Die Dosierungen richten sich nach den einzelnen Indika­tio­nen:


Arterielle Thrombosen


Für die Behandlung der arteriellen Verschlüsse werden in­itial 250 000 - 600 000 I.E. Uro­kinase/10-20 min empfoh­len sowie als Erhaltungsdosis 80 000 - 150 000 I.E. Uroki­na­se/h. Hepa­rin wird simultan hinzugegeben, soweit durch die fibrinolyti­sche Behandlung selbst nicht ein Gerinnungs­defekt induziert wurde.


Eine simultane Heparingabe ist in der Regel notwendig, um ei­nen ausreichenden Schutz gegen eine Rethrombosie­rung zu ge­währleisten. Beginn und Dauer der Heparingabe richten sich nach der Thrombinzeit, die zwischen dem 3-und 6fa­chen der Norm liegen sollte bzw. nach der aPTT, die auf das 1,5- bis 3fache der Norm verlängert sein sollte. Im allgemeinen ist eine Hepa­rindosierung von 500-800 I.E. Heparin/h aus­reichend.


Die Behandlungsdauer mit Urokinase hängt von dem klini­schen Befund sowie dem apparativen Untersuchungsergeb­nis ab. Die durchschnittliche Behandlungsdauer ist mit 4-5 Tagen anzu­set­zen.


Lungenembolie


Für die Behandlung der Lungenembolie werden initial 2 000 oder 4 400 I.E. Urokinase/kg KG 10-20 min gegeben. Die Erhal­tungs­dosis beträgt 2 000 I.E. Urokinase/kg KG/h bei si­multaner Ver­abreichung von Heparin oder 4 400 I.E. Uro­ki­na­se/kg KG/h ohne Heparin. Bei simultaner Heparin­gabe soll­te die Thrombinzeit als Parameter der Heparinzufuhr

zwischen dem 3- und 6fachen der Norm liegen.


Die Behandlungsdauer beträgt bei dem niedrig dosierten Urokinase/Heparin-Dosierungs-schema 24 Stunden, bei dem hochdosierten Urokinase-Dosierungsschema 12 Stunden.


Eine anschließende Heparingabe ist in der Regel notwen­dig, um einen ausreichenden Schutz gegen eine Rethrombo­sierung zu gewährleisten. Beginn und Dauer der Heparinga­be richten sich am besten nach der Thrombinzeit, die als Parameter der Heparinzufuhr

zwischen dem 3- und 6fachen der Norm liegen soll. Im allgemeinen ist eine Heparindosierung von 500 – 800 I.E. Heparin/h ausreichend.


Tiefe venöse Thrombosen


Für die Behandlung der tiefen Venenthrombose werden ini­tial 250 000-600 000 I.E. Urokinase über 10-20 Minuten i.v. gege­ben. Die Erhaltungsdosis beträgt 40 000- 100 000 I.E./h.


Eine simultane Heparingabe ist in der Regel notwendig, um ei­nen ausreichenden Schutz gegen eine Rethrombosie­rung zu ge­währleisten. Beginn und Dauer der Heparingabe richten sich nach der Thrombinzeit, die zwischen dem 3-und 6fa­chen der Norm liegen sollte bzw. nach der aPTT, die auf das 1,5- bis 3fache der Norm verlängert sein sollte. Im allgemeinen ist eine Hepa­rindosierung von 500-800 I.E. Heparin/h aus­reichend.


Die Behandlungsdauer mit Urokinase beträgt abhängig vom objek­tiv gesicherten therapeutischen Erfolg im allge­mei­nen 7-14 Tage. In Ausnahmefällen kann sie bis zu 4 Wo­chen be­tragen.


b) Lokale Lyse


Thrombosierte arteriovenöse Shunts


Für die Lyse thrombosierter arteriovenöser Scribner-Shunts werden 5 000 bis 25 000 I.E. Urokinase in 1 ml phy­sio­logischer Kochsalzlösung bei größerem Volumen ge­löst.


Die Lösung wird in die beiden Schenkel des arteriovenösen Shunts instilliert.


Die Maßnahme kann, falls erforderlich, alle 30 Minuten wie­der­holt werden.


Die Dauer der Anwendung sollte auf 2 Stunden begrenzt wer­den.



11. Art und Dauer der Anwendung


Art der Anwendung:


Zur i.v. Injektion, Infusion und lokalen Instillation nach vor­ge­schriebener Lö­sung.


Der Inhalt einer Durchstechflasche Urokinase 50 000 HS medac wird mit 2 ml Was­ser für Injektionszwecke in Lö­sung gebracht.


Zur Tropfinfusion kann der Inhalt einer Durchstechflasche Urokinase 50 000HS medac mit Wasser für Injek­tionszwecke ge­löst und an­schließend z. B. in Gluco­se 5 %- bzw. 10 % -Lösung oder physiologi­scher NaCl-Lösung auf ein End­volu­men von 50 ml verdünnt werden.


Dauer der Anwendung:


siehe Punkt 10 (Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben)



12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel


Bei Blutungen sollte die fibrinolytische Behandlung abge­bro­chen werden. Gleichzeitig können als Antidote Aproti­nin, -Ami­nocapronsäure oder Tranexamsäure gegeben wer­den.


Therapie bei Überdosierung


Beim Auftreten von durch Kompressionen beherrschbaren Blu­tun­gen ist die Fortführung der Therapie unter sorgfäl­ti­ger Über­wachung möglich.


Für behandlungsbedürftige Blutungskomplikationen steht Aproti­nin als rasch wirkendes Antifibrinolytikum (Hemmung der Plas­minwirkung) zur Verfügung. Die Dosierung beträgt initial 500 000-1 000 000 KIE i.v., dann 50 000 KIE/h bis zum Erfolg.


Bei schwerer oder lebensbedrohlicher Blutung mit Hyperfi­brino­lyse ist die Substitution von Humanfibrinogen, Plas­ma oder Vollblut bei sofortigem Absetzen der Urokinasean­wen­dung ange­zeigt.


Zur Korrektur eines Volumendefizits können Volumenersatz­mittel (keine Dextrane, keine Hydroxyethylstärke) ange­zeigt sein.



13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Phar­ma­ko­kinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die the­ra­peutische Verwendung erforderlich sind


13.1 Pharmakologische Eigenschaften


Urokinase ist ein proteolytisches Enzym mit der Aminosäu­re Serin im aktiven Zentrum (syn.: Serinprotease).


Urokinase hat eine spezifische Affinität zum Plasminogen­mo­le­kül und wandelt Plasminogen direkt durch Hydrolyse der Argi­nin-Valin-Bindung in Plasmin um.


Durch die fibrinolytische Wirkung der Protease Plasmin kön­nen fibrinhaltige Thromben aufgelöst werden.


Die durch Urokinase ausgelöste Plasmaaktivität führt do­sis­ab­hängig zu einem Abfall des Plasminogen- und Fibrino­gen­spiegels sowie zu einem vermehrten Anfall von Fibrin- und Fibrinogen­spaltprodukten, die sowohl direkt antikoa­gulatorisch wirken als auch die Heparinwirkung verstär­ken. Diese Urokina­sewirkungen bestehen 12-24 h nach Infu­sions­ende fort.


Die Umwandlung von Plasminogen in Plasmin durch Urokinase kann kompetitiv mit Epsilon-Aminocapronsäure, Tranexam­säure und p-Aminobenzoesäure gehemmt werden. Diese Fibri­nolyse­hemmer heben jedoch die gerinnungshemmende Wirkung von zir­kulierenden Fi­brinogen-/Fibrinspaltprodukten nicht auf.


Urokinase muß intravenös oder intraarteriell zugeführt wer­den. Urokinase-inhibierende Plasmaproteine können die Uro­kinaseak­tivität individuell verschieden stark hemmen (z. B. bei Urä­mie).


13.2 Toxikologische Eigenschaften


a) Lokale Verträglichkeit


Höhere Dosen als 22 500 I.E. Urokinase in die Glaskörper des Auges von Affen injiziert bewirken degenerative Pro­zesse an den Netz­häuten, reversible Linsentrübung, Glas­körpertrü­bungen und gelegentliche Glaskörperblutungen.


b) Akute Toxizität


Untersuchungen zur akuten Toxizität am Tier haben keine besondere Empfind­lich­keit ergeben.


c) Chronische Toxizität


Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratte und Hund haben keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte ergeben.


Eine Antikörperbildung am Tier wurde nicht untersucht.


d) Tumorerzeugendes und mutagenes Potential


Urokinase ist ein Polypeptid menschlicher Herkunft. Muta­gene Wirkungen erscheinen in therapeutischen Dosierungen hinreichend sicher ausgeschlossen.


Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Urokinase liegen nicht vor.


e) Reproduktionstoxikologie


Embryotoxizitätsuntersuchungen an Ratten, Mäusen und Ka­nin­chen haben keinen Hinweis auf ein teratogenes Potenti­al ergeben. Die Fertilität von Ratten und die peri-/post­nata­le Entwicklung der Nachkommen wurde nicht beeinträch­tigt.


Erkenntnisse zum Übergang von Urokinase in die Mutter­milch und Erfahrungen mit der Anwendung bei Schwangeren liegen nicht vor. Das Auftreten von Blutungen und vorzei­tigen Wehen sowie eine passive Immunisierung des Feten durch mütterliche Antikörper gegen Urokinase ist nicht auszuschließen.


13.3 Pharmakokinetik


Urokinase muß intravenös oder intraarteriell zugeführt wer­den.


Aus tierexperimentellen Untersuchungen ist bekannt, daß der Abbau von Urokinase enzymatisch erfolgt. Für den en­zymati­schen Abbau von Urokinase ist die Leber von großer Bedeu­tung. Die inaktiven Spaltprodukte werden über die Galle und vor allem über die Niere ausgeschieden.


Die Eliminationshalbwertszeit von Urokinase wird beim Men­schen mit 9-16 Minuten angegeben.


Die Halbwertszeit der klinischen Wirkung ist von der Wirk­dauer des aktivierten Plasmins abhängig und damit länger.



14. Sonstige Hinweise


Besondere Vorsichtshinweise für den Gebrauch


Erhöhte Blutungsgefahr besteht bei vorheriger oder gleichzeitiger Gabe von Antikoagulantien oder Plättchen-Aggregationshemmern.



Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaß­nah­men:


Während der Therapie:


Bei hoher Dosierung erfolgt die Überwachung wie bei jeder fi­brinolytischen Behandlung mittels Fibrinogenbestimmung und Thrombinzeit. Bei einer Dosierung zwischen 20 000 und 40 000 I.E./Stunde ändern sich dagegen diese Laborwerte üblicherwei­se kaum; der Nachweis der fibrinolytischen Ak­tivität läßt sich hier durch eine Verkürzung der Euglo­bu­linzeit sowie einer Er­höhung der Fibrinspaltprodukte er­bringen.


Eingeschränkte Nierenfunktion/Leberfunktion


Eventuell Dosisreduktion bei eingeschränkter Nieren- und Le­berfunktion anhand der gemessenen Fibrinogenwerte (nicht unter 100 mg/dl) und Gerinnungsparameter.



15. Dauer der Haltbarkeit


Die Dauer der Haltbarkeit beträgt für Urokinase 50 000 HS medac 3 Jah­re.


Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.


Die rekonstituierte Lösung ist zum sofortigen Gebrauch bestimmt.


Die unter aseptischen Bedingungen hergestellte Lösung soll nicht länger als 8 Stunden aufbewahrt werden.



16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise


Keine.



17. Darreichungsformen und Packungsgrößen


Urokinase 50 000 HS medac

OP mit 1 Durchstechflasche mit 50 000 I.E. Uroki­nase N1



18. Stand der Information


Juli 2006


19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unter­neh­mers


m e d a c

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Fehlandtstraße 3

20354 Hamburg


Telefon: 04103/8006-0

Telefax: 04103/8006-100


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