Valaciclovir Al 1000 Mg Filmtabletten

Fachinformation Valaciclovir AL 1000 mg

1. Bezeichnung des Arzneimittels Valciclovir AL 1000 mg Filmtabletten

Wirkstoff: Valaciclovir

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält: 1000 mg Valaciclovir (entspr. 1112,48 mg Valaciclovirhydrochlorid-Monohydrat)

Sonstige Bestandteile: u.a. 111,64 mg Lactose (entspr. 117,52 mg LactoseMonohydrat)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Cremefarbene, oblonge Filmtablette mit Bruchkerbe.

Die Filmtablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1. Anwendungsgebiete

Varicella zoster Infektionen (VZV)-Herpes zoster

Valaciclovir AL 1000 mg ist indiziert zur Behandlung von Herpes zoster (Gürtelrose) und Zoster ophthalmicus bei immunkompetenten Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4).

Valaciclovir AL 1000 mg ist indiziert zur Behandlung von Herpes zoster bei Erwachsenen mit leichter oder mäßiger Immunsuppression (siehe Abschnitt 4.4).

Herpes simplex (HSV) Infektionen Valaciclovir AL 1000 mg ist indiziert

- zur Behandlung und Prophylaxe von HSV-Infektionen der Haut und der Schleimhäute einschließlich

• Behandlung einer Erstinfektion von Genitalherpes bei immunkom

petenten Erwachsenen und Jugendliche und bei immunkomprimierten Erwachsenen.

• Behandlung von rezidivierenden Genitalherpes-Infektionen bei

immunkompetenten Erwachsenen und Jugendlichen und bei immunkomprimierten Erwachsenen.

• Prophylaxe rezidivierender Genitalherpes-Infektionen bei immun

kompetenten Erwachsenen und Jugendlichen und bei immunkomprimierten Erwachsenen.

- Behandlung und Prophylaxe rezidivierender okularer HSV-Infektionen (siehe Abschnitt 4.4)

Bislang wurden ausschließlich klinische Studien bei HSV-infizierten immunkomprimierten Patienten mit HIV-Infektion durchgeführt (siehe Abschnitt 5.1).

Cytomegelovirus-Infektionen (CMV)

Valaciclovir AL 1000 mg ist indiziert zur Prophylaxe und Erkrankung einer CMV-

Infektion nach durchgeführter Organtransplantation bei Erwachsenen und Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.4).

4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Varizella zoster-Infektionen (VZV)- Herpes zoster

Die Patienten sollten angewiesen werden, die Behandlung so schnell wie möglich nach der Diagnose des Herpes zoster zu beginnen. Es gibt keine Daten über eine Behandlung, die nach mehr als 72 Stunden nach Auftreten der Hautläsionen begonnen wird.

Immunkompetente Erwachsene

Die Dosierung bei immunkompetenten Patienten beträgt 1000 mg 3-mal täglich über 7 Tage (Tagesdosis: 3000 mg). Die Dosierung sollte entsprechend der Creatinin-Clearance reduziert werden (siehe weiter unten „Nierenfunktionssstö-rungen“).

Immunkomprimierte Erwachsene

Die Dosierung bei immunkomprimierten Patienten beträgt 3-mal täglich 1000 mg für mindestens 7 Tage (Tagesdosis: 3000 mg) und 2 Tage über das Verkrusten der Hautläsionen hinweg. Die Dosierung sollte entsprechend der Creatinin-Clearance angepasst werden (siehe weiter unten „Nierenfunktionsstörungen“).

Bei immunkomprimierten Patienten wird die antivirale Behandlung innerhalb einer Woche nach Blasenbildung oder zu jedem beliebigen Zeitpunkt vor dem vollständigen Verkrusten der Läsionen empfohlen.

Behandlung von Herpes simplex-Infektionen (HSV) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren

Immunkompetente Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre Die Dosierung beträgt 500 mg Valaciclovir 2-mal täglich (Tagesdosis: 1000 mg). Die Dosierung sollte entsprechend der Creatinin-Clearance angepasst werden (siehe weiter unten „Nierenfunktionsstörungen“).

Bei rezidivierenden Episoden sollte die Behandlungsdauer 3 bis 5 Tage betragen. Bei den ersten Episoden, die sehr viel stärker sein können, kann die Behandlung auf 10 Tage ausgeweitet werden. Die Behandlung sollte so früh wie möglich begonnen werden. Bei rezidivierenden Episoden der Herpes simplexInfektion sollte die Behandlung vorzugsweise während des Prodromalstadiums oder direkt nach Auftreten der ersten Anzeichen oder Symptome begonnen werden. Valaciclovir AL 1000 mg kann das Fortschreiten der Läsionen verhindern, sofern es bei den ersten Anzeichen oder Symptomen des HSV-Rezidivs eingenommen wird.

Herpes labialis

Bei Herpes labialis-Infektion (Fieberbläschen) ist die Dosierung von 2000 mg Valaciclovir 2-mal täglich für einen Tag die wirksame Dosis bei Erwachsenen und Jugendlichen. Die zweite Dosis sollte ungefähr 12 Stunden (nicht weniger als 6 Stunden) nach der ersten Dosis gegeben werden. Die Dosierung sollte entsprechend der Creatinin-Clearance reduziert werden (siehe weiter unten „Nierenfunktionsstörungen“). Bei Einhaltung dieses Dosierungsschemas sollte die Behandlung nicht länger als einen Tag fortgeführt werden, da dies zu keinem weiteren klinischen Nutzen geführt hat. Die Behandlung sollt bei den ersten Anzeichen von Fieberbläschen (z.B. Kribbeln, Juckreiz, Brennen) begonnen werden.

Immunkomprimierte Erwachsene

Zur Behandlung von HSV-Infektionen bei immunkomprimierten Patienten beträgt die Dosierung 1000 mg Valaciclovir 2-mal täglich für mindestens 5 Tage nach Abschätzung des klinischen und immunologischen Zustands des Patienten. Die Dosierung sollte entsprechend der Creatinin-Clearance reduziert werden (siehe weiter unten „Nierenfunktionsstörungen“). Zum Erreichen eines maximalen klinischen Nutzens sollte die Behandlung innerhalb von 48 Stunden begonnen werden. Eine genaue Überwachung der Entwicklung der Läsionen ist angezeigt.

Rezidiv-Prophylaxe von Herpes simplex-Infektionen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahre

Immunkompetente Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre Die Dosierung beträgt 500 mg Valaciclovir 1-mal täglich. Einige Patienten mit sehr häufigen Rezidiven (> 10 /Jahr ohne Behandlung) können zusätzlich davon profitieren, die tägliche Dosis von 500 mg in zwei Dosierungen von 250 mg aufzuteilen (2-mal täglich 250 mg). Die Dosierung sollte entsprechend der Creatinin-Clearance reduziert werden (siehe weiter unten „Nierenfunktionsstörungen“). Die Behandlung sollte nach 6 bis 12 Monaten erneut beurteilt werden.

Immunkomprimierte Erwachsene

Die Dosierung beträgt 500 mg Valaciclovir 2-mal täglich. Die Dosierung sollte entsprechend der Creatinin-Clearance reduziert werden (siehe weiter unten „Nierenfunktionsstörungen“). Die Behandlung sollte nach 6 bis 12 Monaten erneut beurteilt werden.

Prophylaxe der Cytomegalovirus-Infektion und -Erkrankung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahre

Die Dosierung beträgt 2000 mg Valaciclovir 4-mal täglich. Die Behandlung sollte so bald wie möglich nach der Transplantation begonnen werden. Die Dosierung sollte entsprechend der Creatinin-Clearance reduziert werden (siehe weiter unten „Nierenfunktionsstörungen“).

Die Behandlungsdauer beträgt üblicherweise 90 Tage, allerdings kann bei Hoch-Risiko-Patienten eine längere Behandlungsdauer erforderlich sein.

Besondere Behandlungsgruppen

Kinder

Die Wirksamkeit von Valaciclovir AL bei Kindern unter 12 Jahre wurde nicht beurteilt.

Ältere Personen

Die Möglichkeit des Vorliegens von Nierenfunktionsstörungen sollte in Betracht gezogen werden und die Dosierung sollten entsprechend angepasst werden (siehe weiter unten „Nierenfunktionsstörungen“). Es ist auf eine adäquate Hydrierung zu achten.

Nierenfunktionsstörungen

Vorsicht ist geboten, wenn Valaciclovir AL Patienten mit Nierenfunktionsstörungen gegeben wird. Es ist auf eine adäquate Hydrierung zu achten. Die Dosierung von Valaciclovir AL sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie in Tabelle 1 „Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörungen“ dargestellt reduziert werden.

Bei Patienten mit intermittierender Hämodialyse, sollte die Valaciclovir AL-Dosierung nach Durchführung der Dialyse gegeben werden. Die Creatinin-Clearance sollte regelmäßig überwacht werden, insbesondere in Phasen, in denen sich die Nierenfunktion schnell ändert, z.B. kurz nach einer Nierentransplantation oder dem Engraftment. Die Valaciclovir-Dosis muss entsprechend angepasst werden.

Leberinsuffizienz

Studien mit einer 1000 mg Dosierung von Valaciclovir bei erwachsenen Patienten zeigen, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter oder mäßiger Zirrhose (vorhandene Leberfunktion) nicht erforderlich ist. Pharmakokinetische Daten bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose (eingeschränkte Leberfunktion, Erfordernis eines portosystemischen Shunts) zeigen keinen Bedarf zur Dosisanpassung. Die klinische Erfahrung ist jedoch gering. Für höhere Dosen (Tagesdosis: 4000 mg oder mehr), siehe Abschnitt 4.4.

Tabelle 1. „Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörungen“

Indikation	Creatinin- Clearance (ml/min)	Valaciclovir-Dosis^a
Varizella zoster Infektion (VZV)
Behandlung von Herpes zoster (Gürtelrose) Bei immunkompetenten und immunkomprimierten Erwachsenen	> 50 30 bis 49 10 bis 29 10	1000 mg 3-mal täglich 1000 mg 2-mal täglich 1000 mg 1-mal täglich 500 mg 1-mal täglich
Herpes simplex Infektionen (HSV)
Behandlung von HSV-Infektionen
Immunkompetente Erwachsene und Jugendliche	> 30 < 30	500 mg 2-mal täglich 500 mg 1-mal täglich
Immunkomprimierte Erwachsene	> 30 < 30	1000 mg 2-mal täglich 1000 mg 1-mal täglich
Behandlung von Herpes labialis (Fieberbläschen) bei immunkompetenten Erwachsenen und Jugendlichen (alternative 1-	> 50 30 bis 49 10 bis 29 10	2000 mg 2-mal täglich (1 Tag) 1000 mg 2-mal täglich (1 Tag) 500 mg 2-mal täglich (1 Tag) 500 mg als Einzeldosis

Tages-Therapie)
Prophylaxe von HSV-Infektionen
Immunkompetente Erwachsene und Jugendliche	> 30 < 30	500 mg 1-mal täglich^b250 mg 1-mal täglich
Immunkomprimierte Erwachsene	> 30 < 30	500 mg 2-mal täglich 500 mg 1-mal täglich
Cytomegalievirus-Infektionen (CMV)
CMV-Prophylaxe nach einer Organtransplantation bei Erwachsenen und Jugendlichen	> 75 50 bis <75 25 bis <50 10 bis <25 <10 oder Dialyse	2000 mg 4-mal täglich 1500 mg 4-mal täglich 1500 mg 3-mal täglich 1500 mg 2-mal täglich 1500 mg 1-mal täglich

^aBei Patienten mit intermittierender Hämodialyse sollte die Dosis an Dialysetagen nach der Dialyse gegeben werden.

^bZur HSV-Prophylaxe bei immunkompetenten Personen mit einer Vorgeschichte von >10 Rezidiven/Jahr könnten bessere Ergebnisse durch eine Behandlung mit 250 mg 2-mal täglich erzielt werden.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Valaciclovir, Aciclovir oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hydrierungszustand

Bei Patienten mit Dehydratationsrisiko ist auf eine adäquate Flüssigkeitszufuhr zu achten. Dies gilt insbesondere für ältere Patienten.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei älteren Patienten

Da Aciclovir renal ausgeschieden wird, muss die Dosierung von Valaciclovir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen reduziert werden (siehe unter Abschnitt 4.2). Es ist wahrscheinlich, dass ältere Patienten eine reduzierte Nierenfunktion besitzen. Daher ist zu erwägen, ob eine Dosisreduktion für diese Patientengruppe erforderlich ist.

Sowohl ältere Patienten als auch Patienten mit Nierenfunktionsstörungen besitzen ein erhöhtes Risiko, neurologische Nebenwirkungen zu entwickeln, und sollten daher insbesondere auf Hinweise für diese Nebenwirkungen überwacht werden. In den berichteten Fällen waren diese Nebenwirkungen nach Beendigung der Behandlung im Allgemeinen reversibel (siehe unter Abschnitt 4.8).

Anwendung von höheren Dosierungen von Valaciclovir bei eingeschränkter Leberfunktion und Lebertransplantation

Es gibt keine Daten über den Einsatz höherer Dosen Valaciclovir (Tagesdosis: 4000 mg oder mehr) bei Patienten mit Lebererkrankungen. Es wurden keine speziellen Studien bei Patienten mit Lebertransplantationen durchgeführt, daher ist Vorsicht geboten bei Einsatz höherer Dosen als 4000 mg bei diesen Patienten.

Anwendung zur Behandlung einer Herpes zoster-Infektion Das klinische Ansprechen sollte genau überprüft werden, insbesondere bei immunkomprimierten Patienten. Es sollte der Einsatz einer intravenösen antiviralen Therapie in Betracht gezogen werden, wenn das Ansprechen auf die orale Therapie nicht ausreichend ist.

Patienten mit komplizierten Herpes zoster Infektionen, z.B. bei viszeraler Beteiligung, disseminiertem Zoster, motorischen Neuropathien, Encephalitis und ze-rebovaskulären Komplikationen, sollten mit einer intravenösen antiviralen Therapie behandelt werden.

Darüber hinaus sollten immunkomprimierte Patienten mit ophthalmischer Zoster-Infektion oder Patienten mit großem Risiko einer Disseminierung und einer viszeralen Organbeteiligung durch eine intravenöse antivirale Therapie behandelt werden.

Übertragung von Herpes genitalis-Infektionen

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie Sexualverkehr vermeiden sollten, wenn die Symptome vorhanden sind, auch wenn die Behandlung mit einem Virustatikum bereits begonnen wurde. Während einer Behandlung mit einem Virustatikum ist die Häufigkeit einer Übertragung signifikant reduziert. Jedoch ist eine Übertragung dennoch möglich. Daher wird empfohlen, zusätzlich zur Behandlung mit Valaciclovir Maßnahmen zu ergreifen, die das Übertragungsrisiko von Geschlechtskrankheiten verringern (so genannter „Safer Sex", insbesondere durch Anwendung von Kondomen).

Anwendung bei okularen HSV-Infektionen

Das klinische Ansprechen sollte bei diesen Patienten genau überwacht werden. Es sollte der Einsatz einer intravenösen antiviralen Therapie in Betracht gezogen werden, wenn das Ansprechen auf die orale Therapie nicht ausreichend ist.

Anwendung bei CMV-Infektionen

Daten zur Wirksamkeit von Valaciclovir bei transplantierten Patienten (~ 200) mit hohem Risiko für eine CMV-Erkrankung (z.B. Spender CMV-positiv/ Empfänger CMV-negativ oder unter Antithymozytenglobulin-Induktionstherapie) zeigen, dass Valaciclovir bei dieser Patientengruppe nur dann eingesetzt werden sollte, wenn Sicherheitsbedenken gegen die Anwendung von Valganciclovir oder Ganciclovir sprechen.

Die hohen Valaciclovir-Dosen, die zur CMV-Prophylaxe erforderlich sind, können zu häufigerem Auftreten von Nebenwirkungen einschließlich ZNS-Komplikationen führen, als bei Anwendung von niedrigeren Dosen für andere Indikationen (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten genau auf Veränderungen der Nierenfunktion hin untersucht werden und die Dosierung sollte entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hinweis

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Ga-lactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Valaciclovir AL 1000 mg nicht einnehmen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Valaciclovir mit nephrotoxischen Arzneimitteln sollte mit Vorsicht erfolgen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, und erfordert regelmäßige Überprüfung der Nierenfunktion. Diese Vorsichtsmaßnahmen gelten bei gleichzeitiger Anwendung mit Aminogly-kosiden, Organoplatin-Verbindungen, jodhaltige Kontrastmittel, Methotrexat, Pentamidin, Foscarnet, Ciclosporin und Tacrolimus.

Aciclovir wird vorwiegend über eine aktive tubuläre Sekretion unverändert im Urin ausgeschieden. Nach Verabreichung von 1000 mg Valaciclovir verringern Cimetidin und Probenecid die renale Clearance von Aciclovir, und führen durch Hemmung der aktiven renalen Sekretion zu einem Anstieg der AUC von Aciclovir um 25% bzw. 45%. Die gleichzeitige Einnahme von Cimetidin und Probenecid zusammen mit Valaciclovir führte zu einem Anstieg der AUC von Aciclovir um 65%. Andere gleichzeitig verabreichte Arzneimittel (z.B. Tenofovir), die um diesen Eliminationsmechanismus konkurrieren oder ihn hemmen können die Aciclovir-Plasmakonzentrationen auf diesem Weg erhöhen. In ähnlicher Weise kann die Anwendung von Valaciclovir die Plasmakonzentrationen der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel erhöhen.

Bei Patienten, die höheren Aciclovir-Dosen durch die Einnahme von Valaciclovir ausgesetzt sind (z.B. bei Dosierungen zur Behandlung der Zoster-Infektion oder CMV-Prophylaxe), ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die die aktive tubuläre Sekretion hemmen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Aciclovir und dem inaktiven Metaboliten von Mycophenolatmofetil, einem Immunsuppressivum, das bei Patienten nach Organtransplantation eingesetzt wird, wurden Anstiege in deren Plasma-AUCs beobachtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Valaciclovir und Mycophenolatmofetil bei gesunden Probanden konnten keine Veränderungen der maximalen Plasmaspiegel oder AUCs gezeigt werden. Es gibt nur begrenzte Daten über die gemeinsame Anwendung dieser Arzneimittel.

4.6. Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen begrenzte Daten über den Einsatz von Valaciclovir und eine geringe Datenmenge über den Einsatz von Aciclovir bei Schwangeren aus Schwangerschaftsregistern vor.

Die Verläufe von Schwangerschaften bei Frauen, die während der Schwangerschaft Valaciclovir oder Aciclovir (aktiver Metabolit von Valaciclovir, Darreichungsform oral oder intravenös) erhalten haben, wurden dokumentiert. Von 111 (Valaciclovir) bzw. 1246 (Aciclovir) Frauen wurde der Verlauf der Schwangerschaft prospektiv festgehalten, von diesen hatten 29 bzw. 756 Frauen Valaciclovir bzw. Aciclovir im 1. Trimenon der Schwangerschaft erhalten. Es wurde keine erhöhte Missbildungsrate oder Toxizität auf den Fetus/ das Neugeborene im Vergleich zur normalen Bevölkerung festgestellt.

Tierstudien zeigen keine Reproduktionstoxizität für Valaciclovir (siehe Abschnitt 5.3). Valaciclovir sollte nur dann in der Schwangerschaft eingesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung das potentielle Risiko überwiegt.

Stillzeit

Aciclovir, der Hauptmetabolit von Valaciclovir, wird in die Muttermilch ausgeschieden. Jedoch werden bei therapeutischen Valaciclovir-Dosen keine Effekte auf das gestillte Neugeborene/ den Säugling erwartet, da die vom Säugling aufgenommene Dosis weniger als 2% der zur Behandlung von neonatalem Herpes (siehe Abschnitt 5.2) eingesetzten intravenösen Aciclovir-Dosis entspricht. Valaciclovir sollte mit Vorsicht und ausschließlich bei klinischer Indikation während der Stillzeit eingesetzt werden.

Fertilität

Bei oraler Anwendung hatte Valaciclovir keinen Einfluss auf die Fertilität bei Ratten. Bei hohen parenteralen Aciclovir-Dosen wurden Hoden-Atrophy und Spermatogenese bei Ratten und Hunden beobachtet. Es wurden keine humanen Fertilitätsstudien mit Valaciclovir durchgeführt, nach Einnahme von 400 mg bis 1000 mg Aciclovir wurden jedoch keine Veränderungen der Spermien-Zahl, -Motilität oder -Morphologie berichtet

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Verkehrstüchtigkeit und zur Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Valaciclovir sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden. Weiterhin kann eine schädliche Wirkung auf diese Tätigkeiten nicht von der Pharmakologie des Wirkstoffs Valaciclovir abgeleitet werden.

4.8. Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen, die in mindestens einer Indikation von Patienten, die mit Valaciclovir in klinischen Studien behandelt wurden, waren Kopfschmerzen und Übelkeit. Die schwerwiegenden Nebenwirkungen wie thrombotisch-thrombozytopenische Purpura/hämolytisch urämisches Syndrom, akutes Nierenversagen und neurologische Störungen werden ausführlicher in anderen Abschnitten dieser Fachinformation besprochen.

Nebenwirkungen werden nachfolgend nach Organklasse und Häufigkeit aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10 000 bis < 1/1000)

Sehr selten (< 1/10 000)

Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Daten aus klinischen Studien wurden auf die Häufigkeitskategorien der Nebenwirkungen übertragen, sofern ein klinischer Zusammenhang mit Valaciclovir gezogen werden konnte. Bei Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung aber nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, wurde die gängigste Einschätzungsregel („rule of three") zur Eingruppierung in die Häufigkeitskategorien angewendet.

Bei Nebenwirkungen, die mit Valaciclovir nach der Markteinführung in Zusammenhang gebracht werden konnten und die gleichzeitig in klinischen Studien auftraten, wurde die in Studien beobachtete Inzidenz auf die Häufigkeitskategorien übertragen. Die Daten aus klinischen Studien stammen von 5855 Patienten, die Valaciclovir in klinischen Studien aufgrund zahlreicher Indikationen erhalten haben (Behandlung von Herpes zoster, Behandlung/Prophylaxe von Herpes genitalis und Behandlung von Fieberbläschen).

Daten aus klinischen Studien

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Kopfschmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Übelkeit

Daten nach der Markteinführung Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich: Leukopenie, Thrombozytopenie

Über Leukopenie wurde hauptsächlich bei immunkomprimierten Patienten berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems Selten: Anaphylaxie

Psychiatrische Erkrankungen und Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Schwindel

Gelegentlich: Verwirrtheit, Halluzinationen, vermindertes Bewußtsein, Tremor, Agitation

Selten: Ataxie, Dysarthrie, Konvulsionen, Enzephalopathie, Koma, psychotische Symptome

Neurologische Störungen, die manchmal schwerwiegend sind, können mit Enzephalopathie in Zusammenhang gebracht werden und schließen Verwirrtheit, Agitation, Konvulsionen, Halluzinationen und Koma ein. Diese Nebenwirkungen sind gewöhnlich reversibel und werden hauptsächlich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder anderen prädisponierenden Faktoren beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten nach Organtransplantation, die hohe Valaciclovir-Dosen (8 g täglich) zur Prophylaxe einer CMV-Infektion erhalten, sind neurologische Symptome häufiger als bei niedrigeren Dosen bei anderen Indikationen aufgetreten.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Erbrechen, Diarrhoe

Gelegentlich: Abdominelle Beschwerden

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Reversible Anstiege bei Leberfunktionstests (z.B. Bilirubin, Leberenzyme)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Exantheme einschließlich Photosensibilität, Pruritus Gelegentlich: Urtikaria Selten: Angiödem

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig: Nierenschmerzen

Selten: eingeschränkte Nierenfunktion, akutes Nierenversagen (insbesondere bei älteren Personen oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die höhere als die empfohlenen Dosierungen erhalten.

Nierenschmerzen können mit Nierenversagen in Verbindung stehen.

Über eine intratubuläre Ausfällung von Aciclovir-Kristallen in der Niere wurde auch berichtet. Eine adäquate Flüssigkeitsaufnahme sollte während der Behandlung gewährleistet sein (siehe Abschnitt 4.4).

Zusätzliche Informationen über bestimmte Behandlungsgruppen

Es gibt Berichte über das Auftreten von renaler Insuffizienz, mikroangiopathisch hämolytischer Anämie und Thrombozytopenie (manchmal zusammen auftretend) bei der Behandlung von stark immunsupprimierten Patienten, insbesondere von Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung, die im Rahmen von klinischen Studien hohe Dosen Valaciclovir (8 g täglich) über einen längeren Zeitraum erhielten. Diese Nebenwirkungen wurden auch bei Patienten mit gleicher Grund- oder Begleiterkrankung beobachtet, die nicht mit Valaciclovir behandelt wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Bei Patienten, die Überdosen Valaciclovir erhielten, wurden akutes Nierenversagen und neurologische Symptome, einschließlich Verwirrtheit, Halluzinationen, Unruhe, Bewusstseinstrübung, Krampfanfälle und Koma berichtet. Übelkeit und Erbrechen können ebenfalls auftreten.

Bei der Dosiseinstellung ist Vorsicht geboten, um versehentliche Überdosierungen zu vermeiden, denn viele der berichteten Fälle umfassten Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und ältere Patienten, die wiederholt Überdosen erhielten, weil versäumt wurde, die Dosis angemessen zu reduzieren.

Maßnahmen

Die Patienten sollten auf Anzeichen von Toxizität beobachtet werden. Hämodialyse verbessert das Ausschwemmen von Aciclovir aus dem Blut signifikant und kann daher als Möglichkeit zur Behandlung einer symptomatischen Überdosierung n Betracht gezogen werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Klassifizierung

Nukleoside und Nukleotide, exklusive Inhibitoren der Reversen Transkriptase ATC-Code: J05AB11

Der Wirkstoff Valaciclovir ist der L-Valinester von Aciclovir. Aciclovir ist ein Purin- (Guanin) Nukleosidanalogon.

Valaciclovir wird im menschlichen Organismus rasch und nahezu vollständig zu Aciclovir und Valin hydrolysiert, wahrscheinlich durch das Enzym Valaciclovir-Hydrolase.

Aciclovir ist ein spezifischer Hemmer von Herpes-Viren und hat in vitro eine Aktivität gegen Herpes-simplex-Viren (HSV) vom Typ 1 und 2, Varizella-zosterViren, Cytomegalieviren (CMV), Epstein-Barr-Viren (EBV) und das humane Herpes-Virus-6 (HHV-6). Aciclovir hemmt nach Phosphorylierung in die aktive Triphosphat-Form die DNA-Synthese des Herpes-Virus.

Der erste Schritt der Phosphorylierung erfordert die Aktivität eines virusspezifischen Enzyms. Im Fall von HSV, VZV und EBV ist dies die virale Thymidinkinase (TK), die nur in virusinfizierten Zellen vorliegt. Bei CMV wird die Selektivität darüber aufrecht erhalten, dass die Phosphorylierung zumindest teilweise über das Phosphotransferase-Genprodukt von UL97 vermittelt wird. Die notwendige Aktivierung von Aciclovir durch ein virusspezifisches Enzym erklärt die Spezifität weitgehend.

Der Phosphorylierungsprozess wird durch die zelluläre Kinase vervollständigt (Umwandlung vom Mono- in das Di- oder Triphosphat). Aciclovir-Triphosphat hemmt kompetitiv die virale DNA-Polymerase und der Einbau des Nukleosid-Analogons führt zu einer obligaten Kettenendigung, was die DNA-Synthese des Virus stoppt und damit die Virusreplikation blockiert.

Pharmakodynamische Effekte

Resistenzen beruhen normalerweise auf einem Thymidinkinase-MangelPhänotyp, wodurch ein Virus entsteht, das beim natürlichen Wirt Nachteile hat. Aufgrund subtiler Veränderungen der Thymidinkinase oder DNA-Polymerase des Virus wurde eine verminderte Empfindlichkeit für Aciclovir beschrieben. Die Virulenz dieser Varianten ähnelt der des Wildtyp-Virus.

Umfangreiche Untersuchungen an klinischen HSV- und VZV- Isolaten von Patienten, die eine Behandlung oder Prophylaxe mit Aciclovir erhielten, zeigten, dass Viren mit verminderter Empfindlichkeit für Aciclovir bei immunkompetenten Patienten äußerst selten und bei schwer abwehrgeschwächten Patienten, wie z.B. Empfängern von Organ- oder Knochentransplantaten, Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung eine Chemotherapie erhalten und Patienten, die eine Infektion mit dem Human Immunodefizienz Virus (HIV) haben, selten ist.

Klinische Studien

Varizella zoster Infektion

Valaciclovir beschleunigt die Schmerzbekämpfung: es reduziert die Dauer und die Stärke von Zoster-Schmerzen, wie z.B. akute oder bei über 50 jährigen Patienten postherpetische Neuralgie. Valaciclovir reduziert das Risiko okularer Komplikationen bei ophthalmischem Zoster.

Bei immunkomprimierten Patienten wird die intravenöse Therapie allgemein als Standard zur Zoster-Behandlung gesehen. Begrenzte Daten zeigen jedoch einen klinischen Nutzen von Valaciclovir zur Behandlung einer VZV-Infektion (Herpes Zoster) bei bestimmten abwehrgeschwächten Patienten, wie z.B. Empfängern von soliden Organtrankrebserkrankungen, HIV-, Autoimmun-, Lymphom-, Leukämie- Patienten und Stammzelltransplantationsempfängern.

Herpes simplex Virus-Infektion

Valaciclovir sollten bei okularen HSV-Infektionen entsprechend den geltenden Empfehlungen gegeben werden.

Es wurden Studien zur Behandlung und Prophylaxe von Genitalherpesinfektionen bei Patienten, die gleichzeitig mit HIV und HSV infiziert sind, mit einem CD4-Median von > 100 Zellen/mm³, durchgeführt. 2-mal täglich 500 mg Valaciclovir war der Behandlung mit 1-mal täglich 1000 mg zur Rezidiv-Prophylaxe überlegen. 2-mal täglich 1000 mg Valaciclovir war vergleichbar mit 5-mal täglich 200 mg Aciclovir im Hinblick auf die Dauer der Herpesepisode zur Behandlung von Rezidiven. Es wurden keine Studien mit Patienten mit schwerer Immunschwäche durchgeführt.

Die Wirksamkeit von Valaciclovir zur Behandlung anderer HSV-Hautinfektionen ist dokumentiert. Valciclovir ist wirksam bei der Behandlung von Herpes labialis (Fieberbläschen), Mucositis (durch Chemotherapie oder Radiotherapie ausgelöst), wiederauftretender HSV-Infektion im Gesicht und Herpes Gladiatorum. Aufgrund der Erfahrungen mit Aciclovir erscheint Valaciclovir genauso wirksam wie Aciclovir zur Behandlung von Erythema multiforme, Herpesekzem und Herpes-Rezidiven.

Die Wirksamkeit von Valaciclovir zur Reduktion der Übertragung von Genitalherpes-Infektionen bei immunkompetenten Erwachsenen bei Einnahme zur Unterdrückung rezidivierender Infektionen und in Kombination mit Praktiken des „Safer Sex" wurde erwiesen. Mit 1484 heterosexuellen, immunokompetenten Erwachsenen Paaren, von denen ein Teil HSV-2 infiziert war, wurde eine doppelblinde plazebokontrollierte Studie durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen ein signifikant vermindertes Übertragungsrisiko: 75% (symptomatische HSV-2-Übertragung), 50% (HSV-2-Serokonversion) und 48% (gesamte HSV-2-Übertragung) im Vergleich zu Plazebo.

Bei den Teilnehmern einer viralen Shedding-Untergruppe, reduzierte Valaciclovir signifikant das Shedding um 73 % im Vergleich zu Plazebo (siehe Abschnitt 4.4 für weitere Angaben zum Übertragungsrisiko).

Cytomegalievirus-Infektion (siehe Abschnitt 4.4)

Die CMV-Prophylaxe mit Valaciclovir bei Patienten, die solide Organtransplantationen (Niere, Herz) erhalten, führt zur Reduktion der Transplantatabstoßung, opportunistischer Infektionen oder anderer Herpesvirusinfektionen (HSV, VZV). Es gibt keine direkte Vergleichsstudie gegen Valganciclovir zur Beurteilung des optimalen Behandlungssschemas von Patienten, die eine solide Organtransplantation erhalten.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Valaciclovir ist ein Prodrug von Aciclovir Die Bioverfügbarkeit von Valaciclovir ist ca. 3,3- bis 5,5-fach größer als die in der Vergangenheit beobachtete Bioverfügbarkeit von oralem Aciclovir. Nach oraler Gabe wird Valaciclovir gut resorbiert und rasch und nahezu vollständig zu Aciclovir und Valin umgewandelt. Diese Umwandlung wird wahrscheinlich durch ein Enzym durchgeführt, das in der menschlichen Leber isoliert wurde und als Valaciclovir-Hydrolase bezeichnet wird. Die Bioverfügbarkeit von Aciclovir aus der Gabe von 1000 mg Valaciclovir beträgt 54% und wird durch Nahrung nicht reduziert.

Die Pharmakokinetik von Valaciclovir ist nicht dosisproportional. Das Ausmaß und der Anteil der Resorption sinkt mit steigender Dosis, was in einem weniger als proportionalen Anstieg von C_max über den therapeutischen Dosierungsbereich und einer reduzierten Bioverfügbarkeit bei Dosen über 500 mg führt. Geschätzte pharmakokinetische Parameter (PK) von Aciclovir nach Einnahme von 250 bis 2000 mg Valaciclovir bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion werden unten dargestellt.

Aciclovir	Parameter	250 mg (N	500 mg	1000 mg	2000 mg
PK		= 15)_	(N=15)	(N=1%)	(N=8)_

^Cmax

pg/mL

2,20 ± 0,38

3,37 ± 0,95

5,20 ± 1,92

8,30 ± 1,43

^Tmax

Stunden

(h)

0,75 (0,751,5)

1,0 (0,752,5)

2,0 (0,753,0

2,0 (1,53,0)

AUC

h x pg/mL

5,50 ± 0,82

11,1 ± 1,75

18,9 ± 4,51

29,5 ± 6,36

Cmax = Maximaler Plasmaspiegel

T_max = Zeit bis zum maximalen Plasmaspiegel

AUC = Gebiet unter der Konzentrations-Zeit-Kurve

C_max-und AUC-Werte werden in Mittelwert ± Standardabweichung angezeigt, T_max wird in Median und Bereich angezeigt.

Die maximalen Valaciclovir-Plasmakonzentrationen betragen nur ungefähr 4% der maximalen Plasmakonzentrationen von Aciclovir, treten bei einem Median von 30 bis 100 min nach der Einnahme auf und sind 3 Stunden nach der Verabreichung nicht mehr nachweisbar. Die Plasmaprofile von Valaciclovir und Aciclovir sind nach einmaliger und mehrmaliger Verabreichung vergleichbar.

Die Infektion mit Herpes zoster, Herpes simplex und HIV verändern die pharmakokinetischen Daten von Valaciclovir und Aciclovir nach oraler Einnahme von Valaciclovir im Vergleich zu gesunden Erwachsenen nicht signifikant. Bei Empfängern von Transplantaten, die Valaciclovir in einer Dosierung von 4-mal täglich 2000 mg erhalten, sind die Aciclovir Plasmakonzentrationen ähnlicher derer oder größer als die Plasmakonzentrationen gesunder Freiwilliger, die die selbe Dosierung erhalten. Die Flächen unter der Kurve (AUCs) sind beträchtlich größer.

Verteilung

Die Plasmabindung von Valaciclovir ist sehr niedrig (15%). Die Penetration in die ZSF, die aus ZSF/Plasma-AUC-Wert ermittelt wird, ist unabhängig von der Nierenfunktion und beträgt ca. 25 % für Aciclovir und den Metaboliten 8-OH-ACV und ca. 2,5% für den Metaboliten CMMG.

Biotransformation

Nach oraler Gabe wird Valaciclovir durch First-pass-Metabolisierung im Intestinum und/oder der Leber zu Aciclovir und L-Valin umgewandelt.

Aciclovir wird zu einem geringen Ausmaß zu den Metaboliten 9(Carboxymethoxy)methylguanin (CMMG) durch die Enzyme Alkohol- und Aldehyd-Dehydrogenase und zu 8-Hydroxy-Aciclovir (8-OH-ACV) durch die Aldehydoxidase abgebaut. Ca. 88% der im Plasma gefundenen Bestandteile werden dem Aciclovir zugeschrieben, 11% dem CMMG und 1% dem 8-OH-ACV. Weder Valaciclovir noch Acivlovir werden durch CytochromP450-Enzyme me-tabolisiert.

Eliminierung

Valaciclovir wird in erster Linie als Aciclovir (mehr als 80% der ermittelten Dosis) und dem Aciclovir-Metaboliten CMMG (ca. 14% der ermittelten Dosis) mit dem Urin ausgeschieden. Der Metabolit 8-OH-ACV wird nur in sehr geringem Ausmaß im Urin wiedergefunden (<2% der ermittelten Dosis). Weniger als 1% der gegebenen Dosis von Valaciclovir wird unverändert im Urin nachgewiesen. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir nach einmaliger oder mehrmaliger Verabreichung etwa 3 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Die Elimination von Aciclovir korreliert mit der Nierenfunktion und die Exposition mit Aciclovir wird mit steigender Nierenfunktionsstörung ansteigen. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium beträgt die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir nach Einnahme von Valaciclovir ca. 14 Stunden, verglichen mit ungefähr 3 Stunden bei normaler Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2).

Die Menge an Aciclovir und seiner Metaboliten CMMG und 8-OH-ACV in Plasma und Zerebrospinalflüssigkeit (ZSF) wurde im steady-state nach mehrmaliger Verabreichung von Valaciclovir bei 6 Probanden mit normaler Nierenfunktion (durchschnittliche Creatinin-Clearance 111 ml/min, Bereich 91 - 144 mL/min), die 2000 mg alle 6 Stunden erhielten und 3 Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (durchschnittliche CL_cr 26 mL/min, Bereich 17-31 mL/min), die 1500 mg alle 12 Stunden erhielten, bestimmt. Sowohl im Plasma als auch in der ZSF waren die Konzentrationen von Aciclovir, CMMG und 8-OH-ACV bei schwerer Nierenfunktionsstörung durchschnittlich 2, 4 und 5-6-mal höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Leberfunktionsstörungen

Pharmakokinetische Daten weisen darauf hin, dass verminderte Leberfunktion zwar die Geschwindigkeit der Umwandlung von Valaciclovir in Aciclovir senkt, nicht aber das Ausmaß der Umwandlung. Die Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir bleibt unverändert.

Schwangere Frauen

Eine Studie über die pharmakokinetischen Daten von Valaciclovir und Aciclovir in der späten Schwangerschaft deuten darauf hin, dass eine Schwangerschaft die Pharmakokinetik von Valaciclovir nicht beeinflusst.

Übergang in die Muttermilch

Nach der Einnahme von 500 mg Valaciclovir betrugen die maximalen AciclovirKonzentrationen (C_max) in der Muttermilch 0,5 bis 2,3-mal der mütterlichen Aciclovir Serum-Konzentration. Der Median der Aciclovir-Konzentration in der Muttermilch war 2,24 pg/mL (9,95 pmol/L). Mit einer mütterlichen ValaciclovirDosis von 500 mg 2-mal täglich würde diese Konzentration einer Belastung eines Säuglings mit einer oralen Aciclovir-Dosis von ungefähr 0,61 mg/kg/Tag bedeuten. Die Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir aus der Muttermilch war ähnlich derer des Serums. Unverändertes Valaciclovir wurde nicht im mütterlichen Serum, Muttermilch oder Urin des Säuglings gefunden.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Nicht-klinische Daten, die auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum karzinogenen Potential weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für den Menschen hin.

Valaciclovir hat die Fertilität bei männlichen oder weiblichen Ratten nach oraler Verabreichung nicht beeinflusst.

Valaciclovir war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen. Valacilcovir wird nahezu vollständig zu Aciclovir metabolisiert. Die subkutane Anwendung von Aciclovir hatte keine teratogenen Auswirkungen auf Ratten oder Kaninchen unter international anerkannten Testmethoden.

In zusätzlichen Studien an Ratten wurden fetale Abnormitäten und mütterliche Toxizität bei subkutanen Dosen, die zu Plasmaspiegeln von 100 pg/mL (> 10-mal so viel wie eine Einzeldosis von 2000 mg bei Menschen mit normaler Nierenfunktion) beobachtet.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich], vorverkleisterte Maisstärke, Povidon K30, Titandioxid (E171).

Filmüberzug:

Hypromellose, Macrogol 400, Polysorbat 80 [pflanzlich], Titandioxid (E171).

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen

OP mit 5, 7, 21 oder 42 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen vermarktet.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

ALIUD PHARMA GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 89150 Laichingen

Telefon: 07333 9651-0 Telefax: 07333 9651-6004 E-Mail: info@aliud.de

8. Zulassungsnummer

Valaciclovir AL 1000 mg Filmtabletten

79312.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

10. Stand der Information

Juni 2014

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig