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Valaciclovir amneal 500 mg filmtabletten



Gebrauchsinformation Valaciclovir amneal 500 mg filmtabletten


1818- 8 -

PA Anlage


zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 75310.00.00

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PB Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben


PCX Gebrauchsinformation: Information für den Anwender


Valaciclovir Pfizer 500 mg Filmtabletten

Valaciclovir



Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen.


  • Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

  • Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

  • Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

  • Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.


Diese Packungsbeilage beinhaltet:


1. Was ist Valaciclovir Pfizer und wofür wird es angewendet?

2. Was müssen Sie vor der Einnahme von Valaciclovir Pfizer beachten?

3. Wie ist Valaciclovir Pfizer einzunehmen?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie ist Valaciclovir Pfizer aufzubewahren?

6. Weitere Informationen



1. WAS IST VALACICLOVIR PFIZER UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?


Valaciclovir Pfizer gehört zur Gruppe der antiviralen Arzneimittel. Es wirkt, indem es das Wachstum von Viren wie das Herpes-simplex-Virus (HSV), das Varizella-zoster-Virus (VZV) und das Zytomegalie-Virus (CMV) hemmt.


Valaciclovir Pfizer wird angewendet

  • zur Behandlung der Gürtelrose (bei Erwachsenen)

  • zur Behandlung von HSV-Infektionen der Haut und von Genitalherpes (bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahre). Es wird auch angewendet um ein Wiederauftreten dieser Infektionen zu verhindern

  • zur Behandlung von Lippenherpes (bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahre)

  • zur Vorbeugung von CMV-Infektionen nach Organtransplantationen (bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahre)

  • zur Behandlung und Vorbeugung von HSV-Infektionen der Augen


2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON VALACICLOVIR PFIZER BEACHTEN?


Valaciclovir Pfizer darf nicht eingenommen werden,

  • wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Valaciclovir oder Aciclovir oder einen der in Abschnitt 6 aufgeführten sonstigen Bestandteile sind.

  • Nehmen Sie Valaciclovir Pfizer nicht ein, wenn dies auf Sie zutrifft. Wenn Sie sich nicht sicher sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Valaciclovir Pfizer einnehmen.


Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valaciclovir Pfizer ist erforderlich


Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Valaciclovir Pfizer einnehmen, wenn

  • Sie Probleme mit den Nieren haben

  • Sie Probleme mit der Leber haben

  • Sie älter als 65 Jahre sind

  • Ihr Immunsystem geschwächt ist


Wenn Sie nicht sicher sind, ob dies auf Sie zutrifft, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Valaciclovir Pfizer einnehmen.


Verhütung der Übertragung von Genitalherpes

Falls Sie Valaciclovir Pfizer einnehmen, um Herpes im Genitalbereich zu behandeln oder vorzubeugen, oder falls Sie früher einmal Genitalherpes hatten, sollten Sie sich weiterhin beim Geschlechtsverkehr schützen („Safer Sex“), auch indem Sie Kondome benutzen. Dies ist wichtig, um zu verhindern, dass Sie die Infektion auf andere übertragen. Falls Sie wunde Stellen oder Bläschen im Genitalbereich haben, sollten Sie keinen Sex haben.


Bei Einnahme von Valaciclovir Pfizer mit anderen Arzneimitteln


Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen / anwenden bzw. vor kurzem eingenommen / angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel, wie pflanzliche Mittel, handelt.


Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, die Auswirkungen auf die Nieren haben. Dies sind z. B.: Aminoglykoside, organische Platinverbindungen, Jod-haltige Kontrastmittel, Methotrexat, Pentamidin, Foscarnet, Ciclosporin, Tacrolimus, Cimetidin und Probenecid.


Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker immer über andere Arzneimittel, die Sie einnehmen, wenn Sie Valaciclovir Pfizer zur Behandlung einer Gürtelrose einnehmen oder nachdem Sie eine Organtransplantation hatten.


Schwangerschaft und Stillzeit


Es wird normalerweise nicht empfohlen, Valaciclovir Pfizer während der Schwangerschaft einzunehmen. Falls Sie schwanger sind, glauben, schwanger zu sein oder planen, schwanger zu werden, nehmen Sie Valaciclovir Pfizer nicht ein, ohne vorher Ihren Arzt um Rat zu fragen.

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, wird Ihr Arzt den Nutzen der Einnahme von Valaciclovir Pfizer gegen das Risiko für Ihr Baby abwägen.


Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen


Valaciclovir Pfizer kann Nebenwirkungen verursachen, die Ihre Fähigkeit zum Steuern eines Fahrzeugs beeinträchtigen können.

Sie dürfen sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen, wenn Sie sich nicht sicher sind, ob Sie durch die Nebenwirkungen beeinträchtigt sind.


3. WIE IST VALACICLOVIR PFIZER EINZUNEHMEN?


Nehmen Sie Valaciclovir Pfizer immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.


Die einzunehmende Dosis hängt davon ab, warum Ihr Arzt Ihnen Valaciclovir Pfizer verordnet hat. Ihr Arzt wird dies mit Ihnen besprechen.


Behandlung der Gürtelrose

  • Die übliche Dosis beträgt 1000 mg (zwei 500 mg-Tabletten) 3 mal täglich.

  • Nehmen Sie Valaciclovir Pfizer 7 Tage lang ein.


Behandlung von Lippenherpes

  • Die übliche Dosis beträgt 2000 mg (vier 500 mg-Tabletten) 2 mal täglich.

  • Die zweite Dosis sollte 12 Stunden (aber nicht früher als 6 Stunden) nach der ersten Dosis eingenommen werden.

  • Nehmen Sie Valaciclovir Pfizer nur einen Tag lang ein (zwei Dosen).


Behandlung von HSV-Infektionen der Haut und Genitalherpes

  • Die übliche Dosis beträgt 500 mg (eine 500 mg-Tablette) 2 mal täglich.

  • Bei der ersten Infektion nehmen Sie Valaciclovir Pfizer 5 Tage lang ein oder, falls Ihr Arzt es Ihnen so verordnet, bis zu 10 Tage lang. Bei wieder auftretenden Infektionen beträgt die Dauer der Behandlung normalerweise 3 bis 5 Tage.





Vermeidung des Wiederauftretens von HSV-Infektionen, wenn Sie schon einmal eine HSV-Infektion hatten

  • Die übliche Dosis ist eine 500 mg-Tablette 1 mal täglich.

  • Für manche Personen, bei denen die HSV-Infektion häufig wieder auftritt, kann es von Nutzen sein, 2 mal täglich eine halbe 500 mg-Tablette (entspricht 2-mal 250 mg Valaciclovir) einzunehmen.

  • Nehmen Sie Valaciclovir Pfizer so lange ein, bis Ihnen Ihr Arzt sagt, dass Sie die Einnahme beenden sollen.


Vorbeugung einer Infektion mit CMV (Zytomegalie-Virus)

  • Die übliche Dosis beträgt 2000 mg (vier 500 mg-Tabletten) 4-mal täglich.

  • Nehmen Sie die Dosen im Abstand von etwa 6 Stunden ein.

  • Üblicherweise werden Sie so bald wie möglich nach Ihrer Operation mit der Einnahme von Valaciclovir Pfizer beginnen.

  • Nehmen Sie Valaciclovir Pfizer nach Ihrer Operation etwa 90 Tage lang ein, bis Ihnen Ihr Arzt sagt, dass Sie die Einnahme beenden sollen.


Ihr Arzt wird möglicherweise die Dosierung von Valaciclovir Pfizer anpassen, wenn

  • Sie über 65 Jahre alt sind

  • Sie ein geschwächtes Immunsystem haben

  • Sie Nierenprobleme haben

  • Wenn einer dieser Punkte auf Sie zutrifft, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Valaciclovir Pfizer einnehmen.


Wie das Arzneimittel einzunehmen ist

  • Nehmen Sie das Arzneimittel ein.

  • Schlucken Sie die ganze Tablette mit Wasser herunter.

  • Nehmen Sie Valaciclovir Pfizer jeden Tag zur selben Zeit ein.

  • Nehmen Sie Valaciclovir Pfizer nach den Anweisungen Ihres Arztes oder Apothekers ein.


Menschen über 65 Jahre oder mit Nierenfunktionsstörungen


Während Sie Valaciclovir Pfizer einnehmen, ist es sehr wichtig, dass Sie über den Tag regelmäßig Wasser trinken. Dies hilft, Nebenwirkungen zu verringern, die die Nieren oder das Nervensystem beeinträchtigen können. Ihr Arzt wird Sie sorgfältig auf Anzeichen solcher Nebenwirkungen hin überwachen. Nebenwirkungen auf das Nervensystem könnten z.B. ein Gefühl von Verwirrtheit oder Unruhe sein, oder eine ungewöhnliche Schläfrigkeit oder Benommenheit.


Wenn Sie eine größere Menge von Valaciclovir Pfizer eingenommen haben, als Sie sollten


Valaciclovir Pfizer ist normalerweise nicht schädlich, wenn Sie nicht über mehrere Tage zu viel davon einnehmen. Wenn Sie zu viele Tabletten einnehmen, kann es sein, dass Ihnen übel wird, Sie sich erbrechen beziehungweise verwirrt, unruhig oder ungewöhnlich schläfrig sind. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie zu viel Valaciclovir Pfizer eingenommen haben. Nehmen Sie die Tablettenpackung dafür mit.





Wenn Sie die Einnahme von Valaciclovir Pfizer vergessen haben


  • Wenn Sie vergessen haben, Valaciclovir Pfizer einzunehmen, nehmen Sie es, sobald Sie sich daran erinnern. Wenn es dann aber schon fast Zeit ist für Ihre nächste Dosis, lassen Sie die vergessene Dosis aus.

  • Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.


4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?


Wie alle Arzneimittel kann Valaciclovir Pfizer bei manchen Menschen zu Nebenwirkungen führen. Die folgenden Nebenwirkungen können bei diesem Arzneimittel auftreten:


Reaktionen, auf die Sie achten müssen:


  • Schwere allergische Reaktionen (Anaphylaxie). Diese sind selten bei Einnahme von Valaciclovir Pfizer und gehen einher mit rascher Entwicklung von Symptomen einschließlich:

  • Rötung, juckender Hautausschlag

  • Anschwellen der Lippen, des Gesichts, des Halses und Rachens, das Atembeschwerden verursacht (Quincke-Ödem)

  • Blutdruckabfall, der zum Kollaps führt

  • Wenn Sie eine allergische Reaktion entwickeln, nehmen Sie Valaciclovir Pfizer nicht mehr ein und wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt.


Sehr häufig(betrifft mehr als 1 von 10 Behandelten)

  • Kopfschmerzen


Häufig(betrifft bis zu 1 von 10 Behandelten):

  • Übelkeit

  • Schwindel

  • Erbrechen

  • Durchfall

  • Hautreaktionen nach Sonneneinstrahlung (Photosensibilität)

  • Hautausschlag


Gelegentlich(betrifft bis zu 1 von 100 Behandelten)

  • Verwirrtheit

  • Sehen oder Hören von Dingen, die nicht da sind (Halluzinationen)

  • Starke Benommenheit

  • Zittern

  • Unruhe


Diese Nebenwirkungen auf das Nervensystem treten üblicherweise bei Menschen mit Nierenfunktionsstörungen, bei älteren Menschen oder bei Patienten nach einer Organtransplantation auf, die hohe Valaciclovir Pfizer-Dosen von 8 Gramm oder mehr pro Tag einnehmen. Sie bessern sich normalerweise, wenn Valaciclovir Pfizer abgesetzt oder die Dosis reduziert wird.





Andere gelegentlich auftretende Nebenwirkungen:

  • Kurzatmigkeit

  • Magenbeschwerden

  • Hautausschlag, manchmal mit Juckreiz, Nesselsucht

  • Schmerzen im unteren Rücken (Nierenschmerzen)



Gelegentlich auftretende Nebenwirkungen, die bei Blutuntersuchungen festgestellt werden können:

  • Verringerung der Anzahl der weißen Blutkörperchen

  • Verringerung der Anzahl der Blutplättchen, das sind Zellen, die

Zur Blutgerinnung beitragen

  • Anstieg von Substanzen, die in der Leber produziert werden


Selten(betrifft bis zu 1 von 1000 Behandelten)

  • Unsicherer Gang und fehlende Koordination

  • langsame, verwaschene Sprache

  • Krampfanfälle

  • veränderte Hirnfunktionen (Enzephalopathie)

  • Bewusstlosigkeit (Koma)

  • wirre oder unruhige Gedanken


Diese Nebenwirkungen auf das Nervensystem treten üblicherweise bei Menschen mit Nierenfunktionsstörungen, bei älteren Menschen oder bei Patienten nach einer Organtransplantation auf, die hohe Valaciclovir Pfizer-Dosen von 8 Gramm oder mehr pro Tag einnehmen. Sie bessern sich normalerweise, wenn Valaciclovir Pfizer abgesetzt oder die Dosis reduziert wird.


Andere selten auftretende Nebenwirkungen:

  • Nierenfunktionsstörungen, die dazu führen können, dass Sie wenig oder nicht Wasser lassen können.


5. WIE IST VALACICLOVIR PFIZER AUFZUBEWAHREN?


Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.


Sie dürfen Valaciclovir Pfizer nach dem auf der Blisterpackung und dem Umkarton nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.


Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.


Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme hilft, die Umwelt zu schützen.






6. Weitere INformationen


Was Valaciclovir Pfizer enthält


  • Der Wirkstoff ist Valaciclovir. Jede 500 mg Filmtablette enthält 500 mg Valaciclovir (als hydriertes Valaciclovirhydrochlorid).


Die sonstigen Bestandteile sind:

mikrokristalline Cellulose, Crospovidon (Typ A), Povidon K90, Magnesiumstearat, Opadry Blue 13B50578 (Hypromellose, Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132),Titandioxid (E 171), Macrogol 400, Polysorbat 80).


Wie Valaciclovir Pfizer aussieht und Inhalt der Packung


Filmtablette


Blaue, kapselförmige Filmtabletten mit einer unterbrochenen Bruchrille auf beiden Seiten und einem „F“ auf der einen und einer „9“ und einer „3“ auf der anderen Seite.

Die Filmtablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.


Valaciclovir Pfizer ist in durchsichtigen PVC/PVdC-Blisterpackungen mit Aluminiumfolie erhältlich.


Blisterpackungen mit 10 und 42 Filmtabletten.


Pharmazeutischer Unternehmer


PFIZER PHARMA GmbH

Linkstr. 10

10785 Berlin

Tel.: 030 550055-51000

Fax: 030 550054-10000


Hersteller


Pfizer Service Company

Hoge Wei 10, 1930, Zaventem

Belgien


oder


Pfizer PGM

Zone industrielle, 29, route des Industries,

37530 Pocé -Sur-Cisse

Frankreich





oder


Milpharm Limited

Ares Block, Odyssey Business Park,

West End Road,

South Ruislip HA4 6QD

Vereinigtes Königreich


Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:


Österreich Valaciclovir Aurobindo 500 mg Filmtabletten

Belgien Valaciclovir Aurobindo 500 mg comprimés pelliculés

Dänemark Valaciclovir Pfizer

Finnland Valaciclovir Pfizer 500 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Frankreich VALACICLOVIR PFIZER 500 mg, comprimé pelliculé

Deutschland Valaciclovir Pfizer 500 mg Filmtabletten

Griechenland Valaciclovir Aurobindo 500 mg επικαλυμμένομελεπτόυμένιοδισκίο

Irland Valaciclovir Pfizer 500 mg film-coated tablets

Italien Valaciclovir Pfizer 500 mg compresse rivestite con film

Niederlande Valaciclovir Pfizer 500 mg, filmomhulde tabletten

Norwegen Valaciclovir Aurobindo 500 mg tabletter, filmdrasjerte

Portugal Valaciclovir Parke-Davis

Slowenien Valaciklovir Pfizer 500 mg filmsko obložene tablete

Spanien VALACICLOVIR AUROBINDO 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Schweden Valaciclovir Aurobindo 500 mg filmdragerade tabletter

Vereinigtes

Königreich Valaciclovir 500 mg film-coated tablets


Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im[MM/JJJJ]






1818188

Valaciclovir Amneal 500 mg Filmtabletten

Fachinformation Valaciclovir amneal 500 mg filmtabletten


2626- 2 -

FA Anlage


zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 75310.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben



Fachinformation


FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels


Valaciclovir Pfizer 500 mg Filmtabletten


Valaciclovir


FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


1 Filmtablette enthält Valaciclovirhydrochlorid (hydriert) entsprechend 500 mg Valaciclovir.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.


FE 3. Darreichungsform


Filmtablette


Blaue, kapselförmige Filmtabletten mit einer unterbrochenen Bruchrille auf beiden Seiten und einem „F“ auf der einen und einer „9“ und einer „3“ auf der anderen Seite.


FG 4. Klinische Angaben


FH 4.1 Anwendungsgebiete


Varicella-zoster-Virus (VZV)-Infektionen – Herpes zoster


Valaciclovir Pfizer ist angezeigt zur Behandlung von Herpes zoster (Gürtelrose) und Zoster ophthalmicus bei immunkompetenten Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4).


Valaciclovir Pfizer ist angezeigt zur Behandlung von Herpes zoster bei Erwachsenen mit leichter oder mäßiger Immunsuppression (siehe Abschnitt 4.4).


Herpes-simplex-Virus (HSV)-Infektionen


Valaciclovir Pfizer ist angezeigt

  • zur Behandlung und Suppression von HSV-Infektionen der Haut und Schleimhäute, einschließlich

  • Behandlung von primärem Herpes genitalis bei immunkompetenten Erwachsenen und Jugendlichen und bei immungeschwächten Erwachsenen

  • Behandlung von rezidivierendem Herpes genitalis bei immunkompetenten Erwachsenen und Jugendlichen und bei immungeschwächten Erwachsenen

  • Suppression von rezidivierendem Herpes genitalis bei immunkompetenten Erwachsenen und Jugendlichen und bei immungeschwächten Erwachsenen


  • zur Behandlung und Suppression von rezidivierenden HSV-Infektionen der Augen (siehe Abschnitt 4.4).


Es wurden keine klinischen Studien bei immungeschwächten Patienten mit einer HSV-Infektion durchgeführt, deren Immunschwäche eine andere Ursache als eine HIV-Infektion hatte (siehe Abschnitt 5.1).

Zytomegalie-Virus (CMV)-Infektionen


Valaciclovir Pfizer ist angezeigt zur Prophylaxe einer CMV-Infektion und –Erkrankung nach einer Organtransplantation bei Erwachsenen und Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.4).


FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Varicella-zoster-Virus (VZV)-Infektionen – Herpes zoster und Zoster ophthalmicus


Die Patienten sollten mit der Behandlung sobald wie möglich nach der Diagnose eines Herpes zoster beginnen. Es gibt keine Daten zu einer Behandlung, die mehr als 72 Stunden nach dem Auftreten des Hautausschlags begonnen wird.


Immunkompetente Erwachsene

Die Dosierung beträgt 3 mal täglich 1000 mg an 7 aufeinanderfolgenden Tagen (tägliche Gesamtdosis: 3000 mg). Diese Dosierung sollte entsprechend der Kreatinin-Clearance reduziert werden (siehe Abschnitt unten zu Patienten mit Nierenfunktionsstörungen).


Immungeschwächte Erwachsene

Die Dosierung beträgt 3 mal täglich 1000 mg an mindestens 7 aufeinanderfolgenden Tagen (tägliche Gesamtdosis: 3000 mg) und 2 Tage lang, nachdem die Läsionen verkrustet sind. Diese Dosierung sollte entsprechend der Kreatinin-Clearance reduziert werden (siehe Abschnitt unten zu Patienten mit Nierenfunktionsstörungen).


Bei immungeschwächten Patienten wird die Einleitung einer antiviralen Therapie innerhalb einer Woche nach der Bläschenbildung beziehungsweise zu jedem Zeitpunkt vor der vollständigen Verkrustung der Läsionen empfohlen.


Behandlung von Herpes-simplex-Virus (HSV)-Infektionen bei Erwachsenen und Jugendlichen (≥ 12 Jahre)


Immunkompetente Erwachsene und Jugendliche (≥ 12 Jahre)

Die Dosierung beträgt 2 mal täglich 500 mg (tägliche Gesamtdosis: 1000 mg). Diese Dosierung sollte entsprechend der Kreatinin-Clearance reduziert werden (siehe Abschnitt unten zu Patienten mit Nierenfunktionsstörungen).


Die Behandlung von rezidivierenden HSV-Infektionen sollte über einen Zeitraum von 3 bis 5 Tagen erfolgen. Bei Erstinfektionen, die schwerer sein können, kann es notwendig sein, die Behandlung auf 10 Tage auszudehnen. Die Behandlung sollte so früh wie möglich begonnen werden. Bei rezidivierenden Herpes-simplex-Infektionen sollte dies möglichst während des Prodromalstadiums oder sofort nach Auftreten der ersten Anzeichen und Symptome eines HSV-Rezidivs sein. Die Entwicklung von Läsionen kann verhindert werden, wenn Valaciclovir Pfizer bei den ersten Anzeichen und Symptomen eines HSV-Rezidivs eingenommen wird.


Herpes labialis

Eine Dosierung von 2 mal täglich 2000 mg an einem Tag ist eine wirksame Behandlung eines Herpes labialis (Lippenherpes) bei Erwachsenen und Jugendlichen. Die zweite Dosis sollte im Abstand von etwa 12 Stunden (aber nicht früher als 6 Stunden) nach der ersten Dosis genommen werden. Diese Dosierung sollte entsprechend der Kreatinin-Clearance reduziert werden (siehe Abschnitt unten zu Patienten mit Nierenfunktionsstörungen).

Bei diesem Dosierungsschema sollte die Behandlung nicht länger als einen Tag dauern, da eine längere Behandlung keinen zusätzlichen klinischen Nutzen gezeigt hat. Die Therapie sollte bei den ersten Symptomen eines Lippenherpes (z.B. Kribbeln, Jucken oder Brennen) begonnen werden.


Immungeschwächte Erwachsene

Zur Behandlung der Herpes-simplex-Virus-Infektion bei immungeschwächten Erwachsenen beträgt die Dosierung 2 mal täglich 1000 mg an mindestens 5 aufeinanderfolgenden Tagen unter Berücksichtigung der Schwere der Erkrankung und des Immunstatus des Patienten. Bei Erstinfektionen, die schwerer sein können, kann es notwendig sein, die Behandlung auf 10 Tage auszudehnen. Die Behandlung sollte so früh wie möglich beginnen. Diese Dosierung sollte entsprechend der Kreatinin-Clearance reduziert werden (siehe Abschnitt unten zu Patienten mit Nierenfunktionsstörungen). Um den größtmöglichen klinischen Nutzen zu erzielen, sollte die Behandlung innerhalb von 48 Stunden begonnen werden. Die Entwicklung der Läsionen sollte genau beobachtet werden.


Suppression von rezidivierenden Herpes-simplex-Virus (HSV)-Infektionen bei Erwachsenen und Jugendlichen (≥ 12 Jahre)


Immunkompetente Erwachsene und Jugendliche (≥ 12 Jahre)

Die Dosierung beträgt 1 mal täglich 500 mg. Einige Patienten mit häufigen Rezidiven (≥ 10/Jahr ohne Therapie) können von einer Aufteilung der Tagesdosis auf 2 mal täglich 250 mg, zusätzlich profitieren. Diese Dosierung sollte entsprechend der Kreatinin-Clearance reduziert werden (siehe Abschnitt unten zu Patienten mit Nierenfunktionsstörungen).

Die Behandlung sollte nach 6 bis 12 Monaten erneut beurteilt werden.


Immungeschwächte Erwachsene

Die Dosierung beträgt 2 mal täglich 500 mg. Diese Dosierung sollte entsprechend der Kreatinin-Clearance reduziert werden (siehe Abschnitt unten zu Patienten mit Nierenfunktionsstörungen).

Die Behandlung sollte nach 6 bis 12 Monaten erneut beurteilt werden.





Prophylaxe einer Zytomegalie-Virus (CMV)-Infektion und –Erkrankung bei Erwachsenen und Jugendlichen (≥ 12 Jahre)


Die Dosierung von Valaciclovir Pfizer beträgt 4 mal täglich 2000 mg. Die Behandlung sollte so früh wie möglich nach der Transplantation begonnen werden. Diese Dosierung sollte entsprechend der Kreatinin-Clearance reduziert werden (siehe Abschnitt unten zu Patienten mit Nierenfunktionsstörungen).


Üblicherweise beträgt die Behandlungsdauer 90 Tage, die jedoch bei Hochrisiko-Patienten möglicherweise verlängert werden muss.


Besondere Personengruppen


Kinder

Die Wirksamkeit von Valaciclovir Pfizer bei Kindern unter 12 Jahren wurde nicht untersucht.


Ältere Patienten

Bei älteren Patienten muss die Möglichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion in Betracht gezogen und die Dosierung entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt unten zu Patienten mit Nierenfunktionsstörungen). Auf eine angemessene Flüssigkeitszufuhr ist zu achten.


Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Vorsicht ist bei der Anwendung von Valaciclovir Pfizer bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion geboten. Auf eine angemessene Flüssigkeitszufuhr ist zu achten.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosierung wie unten in Tabelle 1 gezeigt reduziert werden.


Bei Hämodialysepatienten (intermittierende Hämodialyse) sollte die Dosis nach der Hämodialyse eingenommen werden. Die Kreatinin-Clearance sollte regelmäßig überwacht werden, besonders in der Zeit, wenn sich die Nierenfunktion rasch verändert, z.B. unmittelbar nach einer Nierentransplantation oder während des Anwachsens des Transplantats (engraftment). Die Dosierung von Valaciclovir Pfizer ist entsprechend anzupassen.


Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Klinische Studien bei Erwachsenen mit einer Dosierung von 1000 mg Valaciclovir zeigen, dass eine Anpassung der Dosis bei Patienten mit einer leichten oder mäßigen Zirrhose (mit erhaltener Synthesefunktion der Leber) nicht notwendig ist. Die pharmakokinetischen Daten bei Erwachsenen mit fortgeschrittener Zirrhose (eingeschränkte Synthesefunktion der Leber und Hinweise auf einen portosystemischen Umgehungskreislauf) deuten nicht auf die Notwendigkeit einer Dosisanpassung hin. Jedoch ist die klinische Erfahrung begrenzt. Für höhere Dosierungen (4000 mg oder mehr pro Tag) siehe Abschnitt 4.4.


Tabelle 1: DOSISANPASSUNG FÜR PATIENTEN MIT NIERENFUNKTIONSSTÖRUNGEN

Anwendungsgebiete

Kreatinin-
Clearance
(ml/min)

Valaciclovir-
Dosis a

Varicella-zoster-Virus (VZV)-Infektionen



Behandlung eines Herpes zoster (Gürtelrose)
bei immunkompetenten und immungeschwächten Erwachsenen

50
30 bis 49
10 bis 29
10

3 mal täglich 1000 mg
2 mal täglich 1000 mg
1 mal täglich 1000 mg
1 mal täglich 500 mg

Herpes-simplex-Virus (HSV)-Infektionen



Behandlung einer HSV-Infektion



- immunkompetente Erwachsene und Jugendliche

30
< 30

2 mal täglich 500 mg
1 mal täglich 500 mg

- immungeschwächte Erwachsene

30
< 30

2 mal täglich 1000 mg
1 mal täglich 1000 mg

Behandlung eines Herpes labialis (Lippenherpes) bei immunkompetenten Erwachsenen und Jugendlichen
(alternatives 1-Tages-Schema)

50
30 to 49
10 to 29
< 10

2 mal 2000 mg an einem Tag
2 mal 1000 mg an einem Tag
2 mal 500 mg an einem Tag
500 mg Einzeldosis

Suppression einer HSV-Infektion



- immunkompetente Erwachsene und Jugendliche

30
< 30

1 mal täglich 500 mg b
1 mal täglich 250 mg

- immungeschwächte Erwachsene

30
< 30

2 mal täglich 500 mg
1 mal täglich 500 mg

Zytomegalie-Virus (CMV)-Infektionen



CMV-Prophylaxe bei erwachsenen und jugendlichen Organtransplantat-Empfängern

75
50 bis < 75
25 bis < 50
10 bis < 25
< 10 oder bei Dialyse

4 mal täglich 2000 mg
4 mal täglich 1500 mg
3 mal täglich 1500 mg
2 mal täglich 1500 mg
1 mal täglich 1500 mg

a Hämodialysepatienten (intermittierende Hämodialyse): die Dosis sollte nach der Hämodialyse eingenommen werden.

b Zur Suppression einer HSV-Infektion bei immunkompetenten Personen mit 10 Rezidiven/Jahr in der Vorgeschichte können mit 2 mal täglich 250 mg bessere Ergebnisse erzielt werden.




FI 4.3 Gegenanzeigen


Überempfindlichkeit gegen Valaciclovir oder Aciclovir oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1).


FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Dehydratation

Wenn das Risiko einer Dehydratation besteht, was insbesondere bei älteren Patienten vorkommen kann, ist auf eine angemessene Flüssigkeitszufuhr zu achten.


Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und älteren Patienten

Da Aciclovir renal ausgeschieden wird, ist die Dosierung von Valaciclovir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2). Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit für eine Einschränkung der Nierenfunktion erhöht ist, ist bei dieser Patientengruppe eine Dosisreduktion in Erwägung zu ziehen.

Sowohl ältere Patienten als auch Patienten mit Nierenfunktionsstörungen haben ein erhöhtes Risiko, für neurologische Nebenwirkungen und sollten daher engmaschig auf entsprechende Anzeichen überwacht werden. In den berichteten Fällen waren diese Nebenwirkungen im Allgemeinen nach Beendigung der Behandlung reversibel (siehe Abschnitt 4.8).


Anwendung von höheren Dosen von Valaciclovir bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen und Lebertransplantation

Es liegen keine Daten zur Anwendung von höheren Valaciclovir-Dosen (4000 mg oder mehr pro Tag) bei Patienten mit Lebererkrankungen vor. Spezifische Studien zur Anwendung von Valaciclovir bei lebertransplantierten Patienten wurden nicht durchgeführt. Die Anwendung von mehr als 4000 mg sollte daher bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen.


Anwendung zur Behandlung des Herpes zoster

Besonders bei immungeschwächten Patienten sollte das klinische Ansprechen auf die Behandlung sorgfältig überwacht werden. Eine intravenöse antivirale Therapie sollte in Erwägung gezogen werden, wenn das Ansprechen auf die orale Therapie nicht für ausreichend erachtet wird.


Patienten mit kompliziertem Herpes zoster wie solche mit Beteiligung innerer Organe, disseminiertem Herpes zoster, Motorneuropathien, Enzephalitis und zerebrovaskulären Komplikationen sollten eine intravenöse antivirale Therapie erhalten.


Außerdem sollten immungeschwächte Patienten mit einem Zoster ophthalmicus und Patienten mit einem hohen Risiko für eine Dissemination und einerBeteiligung innerer Organe eine intravenöse antivirale Therapie erhalten.


Übertragung von Herpes genitalis

Den Patienten sollte geraten werden, bei bestehenden Symptomen keinen Geschlechtsverkehr zu haben, selbst wenn die antivirale Behandlung bereits begonnen wurde.




Während der Suppressionstherapie mit antiviralen Arzneimitteln ist die Virusausscheidung signifikant reduziert, jedoch besteht weiterhin das Risiko einer Übertragung. Es wird daher den Patienten empfohlen, zusätzlich zur Therapie mit Valaciclovir auf geschützten Geschlechtsverkehr („Safer Sex“) zu achten.


Anwendung bei HSV-Infektionen der Augen

Das klinische Ansprechen auf die Therapie sollte bei diesen Patienten eng überwacht werden. Eine intravenöse antivirale Therapie sollte in Erwägung gezogen werden, wenn es unwahrscheinlich ist, dass eine orale Therapie ausreichend ist.


Anwendung bei CMV-Infektionen

Daten zur Wirksamkeit von Valaciclovir bei etwa 200 Transplantationspatienten mit einem hohen Risiko für eine CMV-Erkrankung (z.B. Spender CMV-positiv/Empfänger CMV-negativ oder bei einer Induktionstherapie mit Antithymozytenglobulin) zeigen, dass Valaciclovir nur dann bei diesen Patienten angewendet werden sollte, wenn die Anwendung von Valganciclovir oder Ganciclovir aus Sicherheitsgründen ausgeschlossen ist.


Die zur CMV-Prophylaxe benötigten hohen Dosen von Valaciclovir können im Vergleich zu niedrigeren Dosierungen bei anderen Indikationen häufiger zu Nebenwirkungen, einschließlich neurologischen Störungen führen (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten sorgfältig auf Veränderungen der Nierenfunktion überwacht werden, und die Dosierung sollte entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).


FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Valaciclovir sollte nur mit Vorsicht mit nephrotoxischen Arzneimitteln kombiniert werden, besonders bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Es sollte eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion erfolgen. Dies gilt für die gleichzeitige Gabe von Aminoglykosiden, organischen Platinverbindungen, Iod-haltigen Kontrastmittel, Methotrexat, Pentamidin, Foscarnet, Ciclosporin und Tacrolimus.


Aciclovir wird hauptsächlich unverändert renal durch aktive tubuläre Sekretion in den Urin ausgeschieden. Nach der Gabe von 1000 mg Valaciclovir verringern Cimetidin und Probenecid die renale Ausscheidung von Aciclovir und erhöhen die AUC von Aciclovir um etwa 25% bzw. 45%, weil die aktive renale Ausscheidung von Aciclovir gehemmt wird. Werden Cimetidin und Probenecid zusammen mit Valaciclovir gegeben, erhöht sich die AUC von Aciclovir um etwa 65%. Gleichzeitig angewendete Arzneimittel (einschließlich z.B. Tenofovir), die ebenfalls durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden oder die die aktive tubuläre Sekretion hemmen, können die Plasmakonzentration von Aciclovir erhöhen. Genauso können sich durch die Einnahme von Valaclovir die Plasmakonzentrationen der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel erhöhen.


Bei Patienten, die höhere Dosierungen von Valaciclovir erhalten (z.B. zur Herpes-zoster-Behandlung oder CMV-Prophylaxe), ist während der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die die aktive tubuläre Sekretion hemmen, besondere Vorsicht geboten.





Bei einer gemeinsamen Anwendung von Valaclovir und Mycophenolatmofetil, einem immunsuppressiven Wirkstoff, der bei Transplantationspatienten verwendet wird, wurde ein Anstieg der AUCs von Aciclovir und dem inaktiven Metaboliten von Mycophenolatmofetil im Plasma gefunden. Bei gesunden Freiwilligen wurden keine Veränderungen der Spitzenkonzentrationen oder AUCs beobachtet, wenn Valaciclovir und Mycophenolatmofetil zusammen angewendet wurden. Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrung mit der Anwendung dieser Kombination.


FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Aus Schwangerschaftsregistern sind wenige Daten zur Anwendung von Valaciclovir und mäßig viele Daten zur Anwendung von Aciclovir in der Schwangerschaft verfügbar. Hierzu wurde der Ausgang der Schwangerschaft bei Frauen erfasst, die Valaciclovir oder Aciclovir (oral oder intravenös), dem aktiven Metaboliten von Valaciclovir, ausgesetzt waren. Der Ausgang von 111 (Valaciclovir) und 1246 (Aciclovir) Schwangerschaften (29 bzw. 756 Schwangere hatten Valaciclovir bzw. Aciclovir während des ersten Trimenon erhalten) sowie die Erfahrungen aus der Vermarktung deuten nicht auf Missbildungen oder eine fötale/neonatale Toxizität hin. Tierexperimentelle Studien haben keine Reproduktionstoxizität von Valaciclovir gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Valaciclovir sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung gegenüber den möglichen Risiken überwiegt.


Stillzeit

Aciclovir, der Hauptmetabolit von Valaciclovir, tritt in die Muttermilch über. Bei der Einnahme einer therapeutischen Dosis von Valaciclovir durch die Mutter wird kein Effekt auf das gestillte Neugeborene/den gestillten Säugling erwartet, da die Menge, der das Kind ausgesetzt ist, weniger als 2% der therapeutischen Dosis von intravenösem Aciclovir zur Behandlung eines neonatalen Herpes entspricht (siehe Abschnitt 5.2). Valaciclovir sollte mit Vorsicht während der Stillzeit angewendet werden und nur, wenn klinisch indiziert.


Fertilität

Bei der oralen Verabreichung von Valaciclovir an Ratten zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität. Bei Verabreichung einer hohen parenteralen Aciclovir-Dosis an Ratten und Hunde wurden eine Hodenatrophie und eine Aspermatogenese beobachtet. Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Valaciclovir an Menschen durchgeführt, jedoch wurden nach der Behandlung von 20 Patienten mit 400 bis 1000 mg Aciclovir täglich über einen Zeitraum von 6 Monaten keine Veränderungen der Zahl, Motilität oder Morphologie der Spermien festgestellt.


FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Valaciclovir Pfizer sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden. Von der Pharmakologie des Wirkstoffs kann ein nachteiliger Einfluss auf diese Tätigkeiten nicht abgeleitet werden.




FJ 4.8 Nebenwirkungen


Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens einer Indikation von mit Valaciclovir Pfizer in klinischen Studien behandelten Patienten berichtet wurden, sind Kopfschmerzen und Übelkeit. Schwere Nebenwirkungen wie thrombotisch-thrombozytopenische Purpura/hämolytisch-urämisches Syndrom, akutes Nierenversagen und neurologische Störungen werden in anderen Abschnitten der Fachinformation genauer beschrieben.


Die folgenden Nebenwirkungen sind nach dem MedDRA-Organsystem und nach Häufigkeiten aufgelistet.


Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig

1/10

Häufig

1/100, < 1/10

Gelegentlich

1/1.000, < 1/100

Selten

1/10.000, < 1/1.000

Sehr selten

< 1/10.000



Die Daten aus klinischen Studien wurden zur Bestimmung der Nebenwirkungshäufigkeiten verwendet, wenn es in den Studien einen Beleg für einen Zusammenhang mit der Valaciclovir-Behandlung gab.


Zur Bestimmung der Häufigkeit von Nebenwirkungen, die während der Vermarktung, aber nicht in klinischen Studien, festgestellt wurden, wurde der konservativste Wert der Punktschätzung (sogenannte „Dreierregel“) verwendet. Für Nebenwirkungen, die sowohl während der Vermarktung als auch in klinischen Studien im Zusammenhang mit Valaciclovir beobachtet wurden, wurde die Nebenwirkungshäufigkeit aus den klinischen Studien verwendet. Die Sicherheitsdatenbank aus klinischen Studien basiert auf Daten von 5855 Patienten, die Valaciclovir für verschiedene Indikationen erhielten (Behandlung von Herpes zoster, Behandlung/Suppressionstherapie von Herpes genitalis und Behandlung von Lippenherpes).


Daten aus klinischen Studien


Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit


Daten nach der Markteinführung


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Leukopenie, Thrombozytopenie

Leukopenie wird hauptsächlich bei immungeschwächten Patienten berichtet.


Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Anaphylaxie





Psychiatrische Erkrankungen und Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel

Gelegentlich: Verwirrtheit, Halluzination, Bewusstseinstrübung, Tremor, Unruhe

Selten: Ataxie, Dysarthrie, Krampfanfälle, Enzephalopathie,

Koma,Psychosen


Neurologische Störungen, die manchmal schwerwiegend sein können, können mit einer Enzephalopathie in Zusammenhang stehen und zeigen sich in Verwirrtheit, Unruhe, Krampfanfälle, Halluzinationen und Koma. Diese Ereignisse sind im Allgemeinen reversibel und werden üblicherweise bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder mit anderen Erkrankungen, die das Auftreten dieser Ereignisse begünstigen können (siehe Abschnitt 4.4), beobachtet. Bei Patienten nach Organtransplantation, die hohe Dosen Valaciclovir Pfizer (8 g täglich) zur CMV-Prophylaxe erhalten hatten, traten neurologische Störungen häufiger auf als unter niedrigeren Dosierungen bei anderen Indikationen.


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Erbrechen, Durchfall

Gelegentlich: Bauchbeschwerden


Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: vorübergehender Anstieg der Leber-Laborwerte (z.B. Bilirubin, Leberenzyme)


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschläge einschließlich Photosensibiltätsreaktionen, Pruritus

Gelegentlich: Urtikaria

Selten: angioneurotisches Ödem (Quincke-Ödem)


Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nierenschmerzen

Selten: Nierenfunktionsstörungen, akutes Nierenversagen (besonders bei älteren Patienten oder bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, die ein höhere als die empfohlene Dosierung erhielten)


Nierenschmerzen können mit Nierenversagen in Zusammenhang stehen.


Es wurde außerdem über eine intratubuläre Kristallablagerung von Aciclovir in der Niere berichtet. Auf eine angemessene Flüssigkeitsaufnahme während der Behandlung ist zu achten (siehe Abschnitt 4.4).


Zusätzliche Informationen zu besonderen Personengruppen

Bei der Behandlung von stark immunsupprimierten Patienten, insbesondere von Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung, die im Rahmen von klinischen Studien hohe Dosen Valaciclovir (8 g täglich) über einen längeren Zeitraum erhielten, wurde über das Auftreten folgender, manchmal auch zusammen auftretender, Nebenwirkungen berichtet: Beeinträchtigung der Nierenfunktion, mikroangiopathische hämolytische Anämie und Thrombozytopenie. Diese Nebenwirkungen wurden auch bei Patienten mit gleicher Grund- oder Begleiterkrankung beobachtet, die nicht mit Valaciclovir behandelt wurden.


FO 4.9 Überdosierung


Symptome

Bei Patienten, die zu hohe Valaciclovir-Dosen erhielten, wurden akutes Nierenversagen und neurologische Störungen einschließlich Verwirrtheit, Halluzinationen, Unruhe, Bewusstseinstrübung, und Koma berichtet. Übelkeit und Erbrechen können ebenfalls auftreten. Es ist Vorsicht geboten, um versehentliche Überdosierungen zu vermeiden: viele der berichteten Fälle betrafen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und ältere Patienten, die wiederholt zu hohe Dosen erhielten, weil versäumt wurde, die Dosis angemessen zu reduzieren.


Maßnahmen

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen von Toxizität beobachtet werden. Durch eine Hämodialyse kann Aciclovir wirkungsvoll aus dem Blut entfernt werden. Eine Hämodialyse kann daher als Maßnahme zur Behandlung einer symptomatischen Überdosierung in Erwägung gezogen werden.


FF 5. Pharmakologische Eigenschaften


F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Nukleoside und Nukleotide, exkl. Inhibitoren der Reversen Transkriptase

ATC-Code: J05AB11


Wirkungsmechanismus


Valaciclovir, ein Virustatikum, ist der L-Valin-Ester von Aciclovir. Aciclovir ist ein Purin (Guanin)-Nukleosidanalogon.


Valaciclovir wird rasch und fast vollständig, vermutlich durch das Enzym Valaciclovir-Hydrolase zu Aciclovir und Valin hydrolisiert.


Aciclovir ist ein spezifischer Inhibitor von Herpesviren mit In-Vitro-Wirksamkeit gegen Herpes-simplex-Virus (HSV)- Typ 1 und 2, Varicella-zoster-Virus (VZV), Zytomegalie-Virus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV) und das menschliche Herpes-Virus 6 (HHV-6). Aciclovir wird im Organismus zu Aciclovir-triphosphat phosphoryliert, welches eine Hemmung der Herpes-Virus-DNA-Synthese bewirkt.


Der erste Schritt der Phosphorylierung erfordert die Aktivität eines virusspezifischen Enzyms. In Herpes-simplex-, Varicella-zoster- und Epstein-Barr-Virus-infizierten Zellen ist dieses Enzym die virusspezifische Thymidinkinase, die nur in virusinfizierten Zellen vorhanden ist. In CMV-infizierten Zellen wird die Phosporylierung zumindest teilweise durch eine Phosphotransferase (UL97) vermittelt. Die Notwendigkeit des Vorhandenseins eines virusspezifischen Enzyms zur Aktivierung von Aciclovir erklärt die selektive Wirkung dieses Arzneistoffs.


Der letzte Schritt der Phosphorylierung (Umwandlung des Mono- in das Triphosphat) erfolgt dann durch zelluläre Kinasen.




Aciclovir-triphosphat hemmt kompetitiv die Virus-DNA-Polymerase und führt nach Einbau in die Virus-DNA zum Kettenabbruch bei der DNA-Synthese. Diese Einzelschritte führen insgesamt zu einer Blockierung der Virusreplikation.


Pharmakodynamische Eigenschaften


Die Aciclovir-Resistenz beruht meistens auf einem Fehlen der Thymidinkinase, was mit einem Selektionsnachteil im Wirt verbunden ist. Veränderungen der Thymidinkinase oder der DNA-Polymerase führen zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Aciclovir. Die Virulenz dieser Virus-Varianten ist mit denen des Wildtyps vergleichbar.


An klinischen HSV- und VZV-Isolaten von Patienten, die Aciclovir zur Behandlung oder zur Prophylaxe erhielten, konnte gezeigt werden, dass eine herabgesetzte Empfindlichkeit von Viren gegenüber Aciclovir bei immunkompetenten Patienten extrem selten ist und bei stark immunsupprimierten Patienten, z. B. Organ- oder Knochenmarktransplantatempfängern, HIV-Infizierten und Patienten, die wegen maligner Erkrankungen Chemotherapeutika erhielten, gelegentlich vorkommt.


Klinische Studien


Varicella-zoster-Virus-Infektionen

Valaciclovir Pfizer beschleunigt die Beseitigung des Schmerzes: Es vermindert die Schmerzdauer und den Anteil der Patienten mit durch Herpes zoster verursachten Schmerzen, einschließlich akute Schmerzen und bei Patienten über 50 Jahre auch Schmerzen durch eine post-herpetische Neuralgie. Valaciclovir Pfizer vermindert das Risiko von Komplikationen bei Zoster ophthalmicus.


Eine intravenöse Therapie ist bei immungeschwächten Patienten im Allgemeinen die Standard-Behandlung von Herpes zoster. Ein begrenzte Anzahl von Daten zeigt jedoch einen klinischen Nutzen von Valaciclovir bei der Behandlung von VZV-Infektionen (Herpes zoster) bei bestimmten immungeschwächten Patienten einschließlich solchen mit soliden malignen Tumoren, HIV, Autoimmunerkrankungen, Lymphom, Leukämie und nach einer Stammzelltransplantation.


Herpes-simplex-Virus-Infektionen

Zur Behandlung einer HSV-Infektion der Augen sollte Valaciclovir gemäß der gültigen Therapieleitlinien angewendet werden.


Es wurden klinische Studien durchgeführt, in denen Valaciclovir zur Behandlung und Suppression von Herpes genitalis bei HIV-Patienten eingesetzt wurde. Diese Patienten hatten eine mittlere CD4-Zahl von 100 Zellen/mm3. Zur Suppression von symptomatischen Rezidiven waren 2 mal 500 mg Valaciclovir täglich einer einmal täglichen Gabe von 1000 mg überlegen. Zur Behandlung von Rezidiven waren 2 mal 1000 mg Valaciclovir täglich vergleichbar mit der oralen Gabe von 5 mal 200 mg Aciclovir täglich in Bezug auf die Dauer der Herpeserkrankung. Valaciclovir wurde nicht bei stark immunsupprimierten Patienten untersucht.


Die Wirksamkeit von Valaciclovir zur Behandlung von anderen HSV-Hautinfektionen wurde beschrieben. Es wurde gezeigt, dass Valaciclovir bei der Behandlung von Herpes labialis (Lippenherpes), Schleimhautentzündung aufgrund von Chemotherapie oder Radiotherapie, Reaktivierung einer HSV-Infektion im Gesichtsbereich und Herpes gladiatorum wirksam ist. Basierend auf den Erfahrungen mit Aciclovir, ist Valaciclovir wahrscheinlich so wirksam wie Aciclovir bei der Behandlung von Erythema multiforme, Eczema herpeticum und herpetischer Paronychie.


Es hat sich gezeigt, dass Valaciclovir das Risiko einer Übertragung von Herpes genitalis bei immunkompetenten Erwachsenen reduzieren kann, wenn es zur Suppressionstherapie in Kombination mit geschütztem Geschlechtsverkehr angewendet wird. Die Ergebnisse einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 1484 heterosexuellen, immunkompetenten, erwachsenen Paaren, von denen ein Partner eine HSV-2-Infektion hatte, zeigten eine signifikante Reduktion des Übertragungsrisikos: um 75% (symptomatische HSV-2-Infektion), 50% (HSV-2-Serokonversion) und 48% (HSV-2-Infektion insgesamt) für Valaciclovir im Vergleich zu Placebo. Bei den Patienten, die in einer Teilstudie zur Untersuchung der Virusausscheidung teilgenommen hatten, verminderte Valaciclovir signifikant die Ausscheidung um 73% im Vergleich zu Placebo (siehe Abschnitt 4.4 für zusätzliche Informationen zur Verminderung der Übertragung).


Zytomegalie-Virus-Infektionen (siehe Abschnitt 4.4)

Wird Valaciclovir bei Patienten mit Organtransplantationen (Niere, Herz) zur CMV-Prophylaxe angewendet, wird das Auftreten von akuten Abstoßungsreaktionen, opportunistischen Infektionen und anderen Herpes-Virus-Infektionen (HSV, VZV) vermindert. Es gibt keine direkte Vergleichsstudie mit Valganciclovir, um das optimale therapeutische Management von Patienten nach Organtransplantation zu bestimmen.


F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Resorption


Valaciclovir ist eine Vorstufe (Prodrug) von Aciclovir. Die Bioverfügbarkeit von Aciclovir aus Valaciclovir ist ca. 3,3- bis 5,5-fach höher im Vergleich zu oralem Aciclovir. Nach der oralen Einnahme wird Valaciclovir gut resorbiert und rasch und fast vollständig zu Aciclovir und Valin hydrolisiert. Diese Umwandlung wird wahrscheinlich durch ein Enzym, das in der Leber gebildet wird, katalysiert (Valaciclovir-Hydrolase). Die Bioverfügbarkeit von Aciclovir beträgt nach Einnahme von 1000 mg Valaciclovir, 54% und nimmt durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht ab. Die Pharmakokinetik von Valaciclovir verläuft nicht dosisproportional. Der Anteil und das Ausmaß der Resorption nimmt mit steigender Dosis ab, was zu einem weniger als proportionalen Anstieg von Cmaxim therapeutischen Dosierungsbereich und zu einer verminderten Bioverfügbarkeit von Dosen über 500 mg führt. Die geschätzten pharmakokinetischen (PK)-Parameter von Aciclovir nach der Gabe einer einzelnen Dosis von 250 bis 2000 mg Valaciclovir bei gesunden Personen mit normaler Nierenfunktion sind nachfolgend dargestellt.


PK-Parameter von Aciclovir

250 mg
(N=15)

500 mg
(N=15)

1000 mg
(N=15)

2000 mg
(N=8)

Cmax

mikrogramm/ml

2,20 0,38


3,37 0,95

5,20 1,92

8,30 1,43

Tmax

Stunden (h)

0,75 (0,75–1,5)

1,0 (0,75–2,5)

2,0 (0,75–3,0)

2,0 (1,5–3,0)

AUC

h.mikrogramm/ml

5,50 0,82


11,1 1,75

18,9 4,51

29,5 6,36

Cmax= Spitzenkonzentration; Tmax= Zeit bis zur Spitzenkonzentration; AUC = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve. Werte für Cmaxund AUC zeigen Mittelwerte Standardabweichung. Werte für Tmaxzeigen den Mittelwert und den Bereich.


Die Spitzenkonzentrationen von unverändertem Valaciclovir im Plasma betrugen nur etwa 4% der entsprechenden Aciclovir-Spiegel und wurden 30 bis 100 Minuten nach oraler Gabe gemessen. Drei Stunden nach Einnahme der Dosis war Valaciclovir im Plasma nicht mehr messbar. Valaciclovir und Aciclovir haben sowohl nach Einmal- als auch nach Mehrfachgabe ein vergleichbares pharmakokinetisches Profil. Die Pharmakokinetik von Valaciclovir und Aciclovir nach der oralen Einnahme von Valaciclovir wird durch eine Herpes-zoster-, Herpes-simplex- und HIV-Infektion im Vergleich zu der bei gesunden Erwachsenen nicht signifikant verändert. Bei Transplantat-Empfängern, die 4-mal täglich 2000 mg erhielten, waren die Spitzenkonzentrationen von Aciclovir ähnlich oder höher als bei gesunden Freiwilligen, die die gleiche Dosis erhalten hatten. Die geschätzten täglichen AUCs sind merklich größer.


Verteilung


Die Plasmaproteinbindung von Valaciclovir ist sehr gering (15%). Die Aufnahme in die Zerebrospinalflüssigkeit, die durch das Verhältnis von CSF/Plasma-AUC bestimmt wird, ist unabhängig von der Nierenfunktion und beträgt etwa 25% für Aciclovir und den Metaboliten 8-OH-ACV sowie etwa 2,5% für den Metaboliten CMMG.


Biotransformation


Nach Einnahme wird Valaciclovir durch einen First-Pass-Metabolismus im Darm und in der Leber zu Aciclovir und L-Valin umgewandelt. Aciclovir wird zu einem kleinen Teil durch Alkohol- und Aldehyddehydrogenase bzw. durch Aldehydoxidase in die Metaboliten 9-(Carboxymethoxy)-methylguanin (CMMG) bzw. 8-Hydroxy-Aciclovir (8-OH-ACV) umgewandelt. Aciclovir macht ungefähr 88% der gesamten Plasmakonzentration aus, CMMG 11% und 8-OH-ACV 1%. Valaclovir und Aciclovir werden nicht vom Cytochrom-P-450-Enzymsystem metabolisiert.


Elimination


Valaciclovir wird im Urin hauptsächlich als Aciclovir (mehr als 80% der im Urin wiedergefundenen Dosis) und in Form des Aciclovir-Metaboliten CMMG (etwa 14% der im Urin wiedergefundenen Dosis) ausgeschieden. Der Metabolit 8-OH-ACV wird nur in geringen Mengen im Urin nachgewiesen ( 2% der im Urin wiedergefundenen Dosis). Weniger als 1% der angewendeten Valaciclovir-Dosis werden im Urin unverändert ausgeschieden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir im Plasma sowohl nach Einmal- als auch nach Mehrfachgabe von Valaciclovir etwa 3 Stunden.





Besondere Personengruppen


Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Ausscheidung von Aciclovir korreliert mit der Nierenfunktion. Die Plasmakonzentration von Aciclovir steigt mit der Schwere der Nierenfunktionsstörung. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium beträgt die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit von Aciclovir nach der Einnahme von Valaciclovir etwa 14 Stunden im Vergleich zu etwa 3 Stunden bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2).


Die Konzentration von Aciclovir und seiner Metaboliten CMMG und 8-OH-ACV im Plasma und in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) wurde im Steady-State untersucht, nachdem 6 Personen mit normaler Nierenfunktion (mittlere Kreatinin-Clearance 111 ml/min, Bereich 91-144 ml/min) alle 6 Stunden 2000 mg und 3 Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (mittlere CLcr 26 ml/min, Bereich 17-31 ml/min) 1500 mg alle 12 Stunden erhalten hatten. Im Plasma und in der CSF waren die Konzentrationen von Aciclovir, CMMG und 8-OH-ACV bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen im Durchschnitt 2-, 4- bzw.

5-6 mal höher als bei Personen mit normaler Nierenfunktion.


Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die pharmakokinetischen Daten deuten darauf hin, dass durch die eingeschränkte Leberfunktion die Umwandlung von Valaciclovir zu Aciclovir langsamer erfolgt, die Umwandlung selber aber nicht beeinträchtigt ist. Die Halbwertszeit von Aciclovir ist nicht beeinträchtigt.


Schwangere Frauen

Eine klinische Studie zur Pharmakokinetik von Valaciclovir und Aciclovir während des späten Stadiums der Schwangerschaft zeigte, dass eine Schwangerschaft die Pharmakokinetik von Valaciclovir nicht beeinflusst.


Aufnahme in die Muttermilch

Nach Einnahme einer 500 mg-Dosis Valaciclovir wurden in der Muttermilch von stillenden Frauen Aciclovir-Spitzenkonzentrationen (Cmax) gefunden, die dem 0,5 bis 2,3fachen der entsprechenden Aciclovir-Konzentration im mütterlichen Serum entsprachen. Die mittlere Aciclovir-Konzentration in der Muttermilch war 2,24 µg/ml (9,95 µmol/l). Bei einer Valaciclovir-Dosierung für die Mutter von 500 mg 2 mal täglich wäre der zu stillende Säugling einer Aciclovir-Konzentration von ca. 0,61 mg/kg/Tag ausgesetzt. Die Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir aus der Muttermilch war ähnlich wie die aus dem Plasma. Unverändertes Valaciclovir wurde weder im mütterlichen Serum noch in der Muttermilch oder im Urin des Kindes gemessen.


F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.


Die Fertilität wurde bei männlichen und weiblichen Ratten durch die orale Gabe von Valaciclovir nicht beeinträchtigt.


Valaclovir war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen. Valaclovir wird fast vollständig zu Aciclovir metabolisiert. Bei international anerkannten Tests erzeugte die subkutane Verabreichung von Aciclovir keinen teratogenen Effekt bei Ratten oder Kaninchen. In weiteren Studien an Ratten wurden fötale Missbildungen und maternaltoxische Effekte bei subkutan verabreichten Dosen beobachtet, die einen Plasmaspiegel von Aciclovir von 100 microgramm/ml ergaben ( 10-fach höher als eine 2000 mg Einzeldosis Valaciclovir bei Menschen mit normaler Nierenfunktion).


FR 6. Pharmazeutische Angaben


F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon (Typ A)

Povidon K-90

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]


Filmüberzug:

Hypromellose

Indigocarmin-Aluminiumsalz

Titandioxid

Macrogol 400

Polysorbat 80


FS 6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit


2 Jahre


FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.


FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Transparente Blisterpackung aus PVC/PVdC mit Aluminiumfolie


Packungsgrößen

Blisterpackungen mit 10 und 42 Filmtabletten.





F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine besonderen Anforderungen.


FZ 7. Inhaber der Zulassung

PFIZER PHARMA GmbH

Linkstr. 10

10785 Berlin

Tel.: 030 550055-51000

Fax: 030 550054-10000


F5 8. Zulassungsnummer


75310.00.00


F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung


[siehe Unterschrift]


F10 10. Stand der Information


...


F11 11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig


2626263- 3 -

Valaciclovir Amneal 500 mg Filmtabletten