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Valberg pr 500 mg



Gebrauchsinformation Valberg pr 500 mg

Gebrauchsinformation: Information fur den Anwender

Valberg PR 500 mg Retardtabletten

Zur Anwendung bei Kindem und Erwachsenen Wirkstoffe: Natriumvalproat, Valproinsaure

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusatzlichen Uberwachung. Dies ermoglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse uber die Sicherheit. Sie konnen dabei helfen, indem Sie jede auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende Abschnitt 4.

WARNHINWEIS

Wird Valproat wahrend der Schwangerschaft eingenommen, kann es beim Kind zu Geburtsfehlern und fruhkindlichen Entwicklungsstorungen kommen.

Wenn Sie eine Frau im gebarfahigen Alter sind, sollten Sie wahrend der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden.

Ihr Arzt wird dieses mit Ihnen besprechen, Sie sollten aber auch den in Abschnitt 2 dieser Packungsbeilage angegebenen Anweisungen folgen. Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein._


Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfaltig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthalt wichtige Informationen.

•    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

•    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

•    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

•    Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.


Was in dieser Packungsbeilage steht

1.    Was ist Valberg PR 500 mg und wofur wird es angewendet?

2.    Was sollten Sie vor der Einnahme von Valberg PR 500 mg beachten?

3.    Wie ist Valberg PR 500 mg einzunehmen?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist Valberg PR 500 mg aufzubewahren?

6.    Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Valberg PR 500 mg und wofur wird es angewendet?

Valberg PR 500 mg ist ein Mittel zur Behandlung von Anfallsleiden (Antiepileptikum) und Manien.

Valberg PR 500 mg wird angewendet zur Behandlung von

•    Anfallen, die von beiden Gehirnhalften ausgehen (generalisierte Anfalle, z. B. Absencen, myoklonische und tonisch-klonische Anfalle).

•    Anfallen, die von einem umschriebenen Gebiet des Gehirns ausgehen (fokale Anfalle) und sich unter Umstanden auf beide Hirnhalften ausbreiten (sekundar generalisierte Anfalle).

•    Valberg PR 500 mg kann bei anderen Anfallsformen, z. B. Anfallen mit gemischter (komplexer) Symptomatik sowie bei Anfallen, die sich von einem umschriebenen Hirngebiet auf beide Hirnhalften ausbreiten (sekundar generalisierte Anfalle) zusammen mit anderen Arzneimitteln

gegen Anfallsleiden verabreicht werden, wenn diese Anfallsformen auf die ubliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

• Manie, wenn Sie sich sehr aufgeregt, freudig erregt, aufgewuhlt, enthusiastisch oder hyperaktiv fuhlen. Manie tritt bei einer Krankheit auf, die als „bipolare Storung“ bezeichnet wird. Valberg PR 500 mg kann eingesetzt werden, wenn Lithium nicht verwendet werden kann.

Hinweis:

Bei Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsformen auf Valberg PR 500 mg ist auf ausreichende Serumspiegel von Valproinsaure zu achten.

Bei Kleinkindern ist Valberg PR 500 mg nur in Ausnahmefallen Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Anfallsleiden; das Mittel sollte bei Kleinkindern nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung und moglichst nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden angewendet werden.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Valberg PR 500 mg beachten?

Valberg PR 500 mg darf nicht eingenommen werden,

•    wenn Sie uberempfindlich (allergisch) gegen Valproinsaure, Natriumvalproat oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

•    bei Lebererkrankungen in der eigenen oder familiaren Vorgeschichte sowie bestehenden schwerwiegenden Funktionsstorungen von Leber oder Bauchspeicheldruse.

•    bei Funktionsstorungen der Leber mit todlichem Ausgang wahrend einer Valproinsaure-Behandlung bei Geschwistern.

•    bei angeborenen oder erworbenen Storungen im Stoffwechsel des Blutfarbstoffes (Porphyrie).

•    bei bekannten Storungen des Harnstoffzyklus (Storungen des Abbaus stickstoffhaltiger Stoffwechselprodukte).

•    bei Blutgerinnungsstorungen.

•    Wenn Sie einen genetischen Defekt haben, der eine mitochondriale Erkrankung verursacht (z. B. Alpers-Huttenlocher-Syndrom).

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valberg PR 500 mg ist erforderlich,

•    bei einer fruheren Schadigung des Knochenmarks; in diesem Fall ist eine strenge arztliche Uberwachung erforderlich (Blutbildkontrollen).

•    bei systemischen Lupus erythematodes (eine Reaktion der korpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe).

•    bei Stoffwechselerkrankungen, insbesondere angeborenen Enzymmangelkrankheiten (siehe auch unter „Valberg PR 500 mg darf nicht eingenommen werden“).

•    bei eingeschrankter Nierenfunktion und/oder EiweiBmangel im Blut kann eine Verringerung der Valproinsaure-Dosis erforderlich sein.

•    bei einem chirurgischen oder zahnarztlichen Eingriff (z. B. dem Ziehen eines Zahns). Da bei Einnahme von Valberg PR 500 mg eine erhohte Blutungsneigung bestehen kann, muss der behandelnde Arzt daruber informiert werden, dass Sie Valberg PR 500 mg einnehmen, damit die Blutgerinnung uberpruft wird.

•    bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die die Blutgerinnung hemmen (z. B. Vitamin-K-Antagonisten). Da es zu einer erhohten Blutungsneigung kommen kann, muss die Blutgerinnung (INR-Wert) regelmaBig uberpruft werden. Ebenso kann bei gleichzeitiger Einnahme von Acetylsalicylsaure (z. B. ASS, Aspirin) die Blutungsneigung verstarkt sein, so dass regelmaBige Kontrollen der Blutgerinnung erforderlich sind (Bestimmung der Blutungszeit und/oder Blutplattchenzahl; siehe auch unter „Einnahme von Valberg PR 500 mg zusammen mit anderen Arzneimitteln“ und Abschnitt 4.. Generell sollte bei Kindern unter 12 Jahren die

gleichzeitige Einnahme von Valberg PR 500 mg und Salicylaten (z. B. ASS, Aspirin) unterbleiben und bei Jugendlichen nur auf ausdruckliche arztliche Anweisung erfolgen.

•    bei einer bestehenden HIV-Infektion, da Valberg PR 500 mg eventuell die Vermehrung von HI-Viren stimulieren kann.

Unter der Therapie mit Valberg PR 500 mg kann eine Gewichtszunahme auftreten. Sie sollten MaBnahmen ergreifen, um diese moglichst gering zu halten.

Valberg PR 500 mg kann Schilddrusenhormone aus der PlasmaeiweiBbindung verdrangen, so dass diese rascher abgebaut werden und somit falschlicherweise ein Verdacht auf eine Schilddrusenunterfunktion entstehen kann.

Fragen Sie in diesen Fallen vor Behandlungsbeginn den Arzt. Dies gilt auch, wenn diese Angaben bei lhnen fruher einmal zutrafen.

Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Valberg PR 500 mg behandelt wurden, hatten Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich das Leben zu nehmen. Wenn Sie zu irgendeinem Zeitpunkt solche Gedanken haben, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung.

Frauen im gebarfahigen Alter

Sie sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen, wenn Sie schwanger oder im gebarfahigen Alter sind, es sei denn, Ihr Arzt hat es Ihnen ausdrucklich empfohlen. Wenn Sie im gebarfahigen Alter sind, mussen Sie eine wirksame Verhutungsmethode anwenden.

Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Valberg PR 500 mg einnehmen.

Leber- und/oder Pankreasschadigung

Gelegentlich sind schwere (bis todlich verlaufende) Schadigungen der Leber, selten auch der Bauchspeicheldruse aufgetreten.

Am haufigsten betroffen sind Sauglinge und Kinder unter 3 Jahren mit schweren Anfallsformen, besonders, wenn zusatzlich eine Hirnschadigung, geistige Zuruckgebliebenheit oder bekannte Stoffwechselstorungen vorliegen.

Bei diesen Patienten sollte Valberg PR 500 mg moglichst als alleiniges Arzneimittel gegen Anfallsleiden eingenommen werden.

In der Mehrzahl der Falle wurden die Leberschaden in den ersten 6 Behandlungsmonaten beobachtet. Daher ist insbesondere wahrend der ersten 6 Behandlungsmonate eine engmaschige arztliche Uberwachung der Patienten erforderlich.

Bei einer Schadigung der Leber oder der Bauchspeicheldruse zeigen sich klinische Auffalligkeiten haufig vor einer Veranderung der Blutwerte.

Patienten bzw. deren Eltern/Bezugspersonen sollen bei Auftreten der folgenden Beschwerden sofort Kontakt mit dem behandelnden Arzt aufnehmen, da diese Anzeichen einer Schadigung der Leber oder Bauchspeicheldruse sein konnen:

•    Appetitverlust, Ubelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valberg PR 500 mg,

•    Mudigkeit, Schlappheit, Teilnahmslosigkeit, Bewusstseinsstorungen, Verwirrtheit, Unruhe,

•    Zunahme von Haufigkeit oder Schwere der Anfalle,

•    auffallig haufig blaue Flecken/Nasenbluten,

•    Wassereinlagerungen an den Augenlidern oder Beinen,

•    Gelbsucht.

Storungen des Harnstoffzyklus (Hyperammonamie)

Unter der Behandlung mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonamie) kommen. Suchen Sie deshalb beim Auftreten von Symptomen wie Abgeschlagenheit, Mudigkeit, Erbrechen, erniedrigtem Blutdruck oder bei Zunahme der Anfalle Ihren Arzt auf. Dieser sollte dann die Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsaure bestimmen; ggf. ist Valberg PR 500 mg abzusetzen. Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Storung des Harnstoffzyklus sollte der Ammoniakspiegel im Blut bereits vor Beginn der Valproinsauretherapie bestimmt werden (siehe unter „Valberg PR 500 mg darf nicht eingenommen werden“).

Mitochondriale Erkrankungen

Ihnen ist bekannt, dass es in Ihrer Familie eine durch einen genetischen Defekt verursachte mitochondriale Erkrankung gibt.

Altere Menschen

Bei alteren Patienten konnen die unter den Nebenwirkungen aufgefuhrten Storungen des Magen-Darm-Traktes und zentralnervosen Storungen (Mudigkeit) bei Behandlungsbeginn verstarkt auftreten.

Kinder und Jugendliche

Auf Grund des hohen Wirkstoffgehaltes ist Valberg PR 500 mg im Allgemeinen fur Kinder unter 3 Jahren nicht geeignet. Hierfur stehen andere Darreichungsformen und Dosisstarken zur Verfugung.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren:

Bei Kleinkindern ist Valberg PR 500 mg nur in Ausnahmefallen Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Anfallsleiden; das Mittel sollte bei Kleinkindern nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung und moglichst nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden angewendet werden.

Valberg PR 500 mg sollte nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren zur Behandlung von Manie eingesetzt werden.

Einnahme von Valberg PR 500 mg zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden kurzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben, oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie eines der folgenden Arzneimitteln einnehmen:

•    Carbapeneme (Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, wie z. B. Imipenem, Panipenem, Meropenem).

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsaure und Carbapenemen sollte vermieden werden, weil dadurch die Wirksamkeit von Valproinsaure vermindert werden kann.

Die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von Valberg PR 500 mg werden verstarkt durch:

•    Felbamat (Mittel gegen Anfallsleiden), das dosisabhangig die Serumkonzentrationen von freier Valproinsaure erhoht.

•    Cimetidin (Mittel gegen Magengeschwure).

•    Erythromycin (Mittel gegen bakterielle Infektionen).

•    Acetylsalicylsaure (z. B. Aspirin, ASS: Mittel gegen Fieber und Schmerzen); die Konzentration an freier Valproinsaure im Serum wird erhoht, zudem kann die Blutungsneigung erhoht sein.

Die Wirkung von Valberg PR 500 mg wird abgeschwacht durch:

•    andere Arzneimittel gegen Anfalle wie Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin, durch beschleunigte Valproinsaure-Ausscheidung.

Mefloquin (Mittel gegen Malaria).

Die Wirkung von Valberg PR 500 mg kann verstarkt oder abgeschwacht werden durch:

•    Fluoxetin (Mittel gegen Depressionen); durch Erhohung der Valproinsaurekonzentration im Serum. Es sind jedoch auch Falle beschrieben, in denen die Valproinsaurekonzentration im Serum erniedrigt wurde.

Valberg PR 500 mg verstarkt die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von:

•    Arzneimitteln gegen Anfalle wie:

-    Phenobarbital (durch Erhohung der Serumkonzentrationen von Phenobarbital), was sich insbesondere bei Kindern in verstarkter Mudigkeit auBern kann,

-    Phenytoin (durch Verminderung der Bindung des Phenytoins an PlasmaeiweiB); hierdurch kann das Risiko fur das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschadigung, erhoht sein („Nebenwirkungen“ beachten),

-    Primidon,

-    Carbamazepin,

-    Felbamat; der Serumspiegel von Felbamat kann durch gleichzeitige Einnahme von Valproinsaure verdoppelt werden.

-    Lamotrigin (durch Hemmung des Abbaus von Lamotrigin). Es besteht der Verdacht, dass bei einer Kombination von Lamotrigin mit Valberg PR 500 mg das Risiko von Hautreaktionen erhoht ist.

•    Neuroleptika (Mittel gegen seelische Erkrankungen).

•    Benzodiazepine (angst- und spannungslosende Arzneimittel) wie Diazepam (durch Erhohung des freien Diazepams, verminderten Abbau und verminderte Ausscheidung) und Lorazepam (insbesondere durch verminderte Ausscheidung).

•    Barbiturate (Beruhigungsmittel).

•    Arzneimittel gegen Depressionen.

•    Codein (u. a. in Hustenmitteln enthalten).

•    Zidovudin (Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen)

•    Arzneimittel mit gerinnungshemmender Wirkung (z. B. Vitamin-K-Antagonisten), da die Blutungsneigung erhoht sein kann.

Bei Kindern kann der Serumspiegel von Phenytoin (anderes Arzneimittel gegen Anfalle) bei gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam (Benzodiazepin; angst- und spannungslosendes Arzneimittel sowie Arzneimittel gegen Anfalle) und Valproinsaure erhoht werden.

Insbesondere bei der Kombination von Valberg PR 500 mg mit anderen Arzneimitteln gegen Krampfanfalle, Depressionen und seelische Erkrankungen konnen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten. Daher durfen diese Arzneimittel nicht ohne Rucksprache mit Ihrem Arzt mit Valberg PR 500 mg kombiniert werden.

Sonstige

•    Es gibt Hinweise darauf, dass bei gleichzeitiger Einnahme von Topiramat das Risiko fur Nebenwirkungen, die durch Valberg PR 500 mg bedingt sind, ansteigt; dies gilt insbesondere fur eine Erkrankung des Gehirns (Encephalopathie).

•    Bei Diabetikem kann eine Untersuchung auf Keton-Korper im Urin falsch ausfallen, da Valproinsaure selbst teilweise zu Keton-Korpern verstoffwechselt wird.

•    Andere Arzneimittel, die den Leberstoffwechsel belasten, konnen das Risiko der Entstehung von Leberschaden erhohen.

•    Die Wirkung von empfangnisverhutenden Hormonpraparaten („Pille“) wird durch Valberg PR 500 mg nicht vermindert.

•    Bei gleichzeitiger Behandlung von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam (Arzneimittel gegen Anfalle) trat bei Patienten mit Anfallen vom Absence-Typ (spezielle von beiden Gehirnhalften ausgehende Anfallsform) in der Vorgeschichte ein Absence-Status (langerdauernder Dammerzustand) auf.

• Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Storung (seelische Storung) trat bei gleichzeitiger

Behandlung mit Valproinsaure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Katatonie (Zustand starren Verhaltens, der durch AuBenreize nicht zu beenden ist) auf.

Beachten Sie bitte, dass diese Angaben auch fur vor kurzem angewandte Arzneimittel gelten konnen.

Einnahme von Valberg PR 500 mg zusammen mit Nahrungsmitteln, Getranken und Alkohol

Alkoholkonsum kann die Wirkung von Valberg PR 500 mg beeinflussen und die Nebenwirkungen verstarken. Meiden Sie deshalb den Genuss von Alkohol wahrend der Behandlung.

Sie sollten moglichst keine sauren Getranke oder eisgekuhlte Speisen gleichzeitig mit Valberg PR 500 mg einnehmen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebarfahigkeit

Schwangerschaft

Wichtige Hinweise fur Frauen

•    Valproat kann das ungeborene Kind schadigen, wenn eine Frau das Arzneimittel wahrend der Schwangerschaft einnimmt.

•    Valproat birgt ein Risiko, wenn es wahrend der Schwangerschaft angewendet wird. Je hoher die Dosis, desto hoher das Risiko, es sind jedoch alle Dosen risikobehaftet.

•    Das Arzneimittel kann schwerwiegende Geburtsfehler verursachen und die Entwicklung des Kindes wahrend des Wachstums beeintrachtigen. Zu den beobachteten Geburtsfehlern zahlen Spina bifida (bei der die Knochen der Wirbelsaule nicht normal ausgebildet sind), Gesichts- und Schadeldeformationen, Missbildungen des Herzens, der Nieren, der Harnwege, der Sexualorgane sowie GliedmaBendefekte.

•    Wenn Sie Valproat wahrend der Schwangerschaft einnehmen, haben Sie ein hoheres Risiko als andere Frauen, ein Kind mit Geburtsfehlern zu bekommen, die eine medizinische Behandlung erfordern. Da Valproat seit vielen Jahren angewendet wird, ist bekannt, dass bei Frauen, die Valproat einnehmen, ungefahr 10 von 100 Neugeborenen mit einem Geburtsfehler zur Welt kommen. Im Vergleich dazu sind es 2 - 3 von 100 Neugeborenen bei Frauen ohne Epilepsie.

•    Schatzungen zufolge kann es bei bis zu 30 - 40 % der Kinder im Vorschulalter, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft Valproat eingenommen hat, zu Problemen in der fruhkindlichen Entwicklung kommen. Die betroffenen Kinder lernen langsamer laufen und sprechen, sind geistig weniger leistungsfahig als andere Kinder und haben Sprach- und Gedachtnisprobleme.

•    Autistische Storungen werden haufiger bei Kindern diagnostiziert, die Valproat exponiert waren, und es gibt einige Hinweise, dass bei diesen Kindern das Risiko fur die Entwicklung von Symptomen einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitatsstorung (ADHS) erhoht ist.

•    Wenn Sie eine Frau im gebarfahigen Alter sind, sollte Ihnen Ihr Arzt Valproat nur dann verschreiben, wenn keine andere Behandlung bei Ihnen wirkt.

•    Bevor Ihr Arzt Ihnen dieses Arzneimittel verschreibt, wird er Ihnen erklaren, was Ihrem Baby zustoBen kann, wenn Sie unter Einnahme von Valproat schwanger werden. Wenn Sie zu einem spateren Zeitpunkt entscheiden, dass Sie ein Kind bekommen mochten, sollten Sie Ihr Arzneimittel erst absetzen, wenn Sie dies mit Ihrem Arzt besprochen und sich auf einen Plan zur Umstellung auf ein anderes Arzneimittel (falls dies moglich ist) verstandigt haben.

•    Sprechen Sie mit Ihrem Arzt uber die Einnahme von Folsaure, wenn Sie versuchen, schwanger zu werden. Folsaure kann das allgemeine Risiko fur Spina bifida und eine fruhe Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften existiert. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko fur Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

ERSTVERORDNUNG

Wenn Ihnen Valproat zum ersten Mal verschrieben wurde, hat Ihnen Ihr Arzt die Risiken fur das ungeborene Kind erklart, falls Sie schwanger werden. Sobald Sie im gebarfahigen Alter sind, mussen Sie sicherstellen, dass Sie wahrend der gesamten Behandlung eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, falls Sie eine Beratung zur geeigneten Verhutungsmethode benotigen.

Kernbotschaften:

•    Stellen Sich sicher, dass Sie eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden.

•    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

FORTSETZUNG DER BEHANDLUNG OHNE KINDERWUNSCH

Wenn Sie die Behandlung mit Valproat fortsetzen, aber nicht planen, ein Kind zu bekommen, mussen Sie sicherstellen, dass Sie eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, falls Sie eine Beratung zur geeigneten Verhutungsmethode benotigen.

Kernbotschaften:

•    Stellen Sich sicher, dass Sie eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden.

•    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

FORTSETZUNG DER BEHANDLUNG BEI KINDERWUNSCH

Wenn Sie die Behandlung mit Valproat fortsetzen und schwanger werden wollen, durfen Sie weder Valproat noch Ihr Verhutungsmittel absetzen, bevor Sie nicht mit Ihrem verordnenden Arzt daruber gesprochen haben. Sie sollten ein ausfuhrliches Gesprach mit Ihrem Arzt fuhren, bevor Sie schwanger werden, damit Sie einige MaBnahmen ergreifen konnen, damit Ihre Schwangerschaft so reibungslos wie moglich verlauft und die Risiken fur Sie und Ihr ungeborenes Kind so weit wie moglich gesenkt werden konnen.

Eventuell muss Ihr Arzt Ihre Valproat-Dosis verandern oder Sie auf ein anderes Arzneimittel umstellen, bevor Sie versuchen, schwanger zu werden.

Wenn Sie schwanger werden, werden Sie sowohl in Hinblick auf die Behandlung Ihrer zugrundeliegenden Erkrankung als auch auf die Entwicklung Ihres ungeborenen Kindes engmaschig uberwacht.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt uber die Einnahme von Folsaure, wenn Sie versuchen, schwanger zu werden. Folsaure kann das allgemeine Risiko fur Spina bifida und fruhe Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften besteht. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko fur Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

Kernbotschaften:

•    Setzen Sie Ihr Verhutungsmittel nicht ab, bevor Sie mit Ihrem Arzt gesprochen haben und gemeinsam einen Plan erarbeitet haben, um sicherzustellen, dass Ihre Epilepsie/bipolare Storung gut eingestellt ist und die Risiken fur Ihr Baby minimiert wurden.

•    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

UNGEPLANTE SCHWANGERSCHAFT BEI FORTSETZUNG DER BEHANDLUNG

Bei Babys von Muttern, die mit Valproat behandelt wurden, besteht ein schwerwiegendes Risiko fur Geburtsfehler und Entwicklungsprobleme, die zu schwerwiegenden Behinderungen fuhren konnen. Wenn Sie Valproat einnehmen und vermuten, schwanger zu sein oder wenn Sie schwanger sein konnten, wenden Sie sich bitte umgehend an Ihren Arzt. Setzen Sie Ihre Arzneimittel nicht ab, bevor Ihr Arzt Sie dazu aufgefordert hat.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt uber die Einnahme von Folsaure. Folsaure kann das allgemeine Risiko fur Spina bifida und eine fruhen Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften besteht. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko fur Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

Kernbotschaften:

•    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

•    Setzen Sie Valproat nicht ab, bevor Ihr Arzt Sie dazu aufgefordert hat.

Lesen Sie sich bitte unbedingt die Patienteninformationsbroschure durch und unterzeichnen Sie das Formular zur Bestatigung der Risikoaufklarung, die Ihnen auszuhandigen und von Ihrem Arzt oder Apotheker mit Ihnen zu besprechen sind.

Stillzeit

Valproinsaure (der Wirkstoff von Valberg PR 500 mg) tritt in die Muttermilch uber. Die Mengen sind jedoch gering und bedeuten im Allgemeinen kein Risiko fur das Kind, so dass ein Abstillen in der Regel nicht notig ist.

Zeugungsfahigkeit

Dieses Arzneimittel kann lhre Zeugungsfahigkeit beeintrachtigen. Einzelne Fallberichte zeigten jedoch, dass diese Effekte nach dem Absetzen des Wirkstoffes reversibel sind.

Verkehrstuchtigkeit und Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sie durfen sich nicht ohne Rucksprache mit Ihrem Arzt an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.

Besonders zu Beginn einer Behandlung mit Valberg PR 500 mg, bei hoherer Dosierung und/oder gleichzeitiger Einnahme anderer, ebenfalls am Zentralnervensystem angreifenden Arzneimitteln, konnen zentralnervose Wirkungen wie z. B. Schlafrigkeit oder Verwirrtheit, das Reaktionsvermogen soweit verandern, dass - unabhangig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens - die Fahigkeit zur aktiven Teilnahme am StraBenverkehr oder zum Bedienen von elektrischen Werkzeugen und Maschinen vermindert wird. Dies gilt in verstarktem MaBe im Zusammenwirken mit Alkohol.

Valberg PR 500 mg enthalt Natrium

Eine Retardtablette enthalt 2 mmol (46,1 mg) Natrium. Wenn Sie eine kochsalzarme Diat einhalten mussen, sollten Sie dies berucksichtigen.

3. Wie ist Valberg PR 500 mg einzunehmen?

Die Behandlung mit Valberg PR 500 mg muss von einem Arzt eingeleitet und uberwacht werden, der auf die Behandlung von Epilepsie oder bipolaren Storungen spezialisiert ist.

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die ubliche Dosis:

Epilepsien:

Die Dosierung ist individuell vom (Fach)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei moglichst niedriger Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Ohne vorherige Rucksprache mit Ihrem Arzt durfen Sie keine Behandlungs- oder Dosisanderungen vornehmen, um den Behandlungserfolg nicht zu gefahrden.

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

Bei alleiniger Gabe (Monotherapie) betragt die Anfangsdosis in der Regel 5 - 10 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht, die alle 4 - 7 Tage um etwa 5 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht erhoht werden sollte.

Die volle Wirkung ist in einigen Fallen erst nach 4 - 6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollten deshalb nicht zu fruh uber mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis betragt wahrend der Langzeitbehandlung im Allgemeinen:

•    30 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht/Tag fur Kinder

•    25 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht/Tag fur Jugendliche

•    20 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht/Tag fur Erwachsene und altere Patienten.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen: siehe Dosierungstabelle

Lebensalter

Korpergewicht (in kg)

durchschnittliche Dosis in mg/Tag*

Anzahl

Erwachsene

ab ca. 60

1200 - 2100

2 - 4 Retardtabletten Valberg PR 500 mg

Jugendliche ab 14 Jahre

ca. 40 - 60

1000 - 1500

2 - 3 Retardtabletten Valberg PR 500 mg

Kinder:** 3 - 6 Jahre

ca. 15 - 25

450 - 750

/ - 1 / Retardtabletten Valberg PR 500 mg

7 - 14 Jahre

ca. 25 - 40

750 - 1200

1/ - 2 Retardtabletten Valberg PR 500 mg

Hinweise:

* Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat

** Fur Kinder bis zu 3 Jahren sollten vorzugsweise die zur Verfugung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Losung bzw. „Saft“) verwendet werden.

Fur Kindern bis zu 6 Jahren eignen sich besonders die zur Verfugung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Losung bzw. „Saft“ oder Tabletten zu 150 mg) .

Wird Valberg PR 500 mg zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden eingenommen oder soll es eine fruhere Medikation ersetzen, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Arzneimittel gegen Anfallsleiden, besonders des Phenobarbitals, unverzuglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Die Konzentration von Valproinsaure im Blutserum (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 pg/ml nicht uberschreiten.

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion und Eiweibmangel im Blut ist der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht zu ziehen und die Dosis ggf. zu verringern. Entscheidend fur eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild und nicht der Valproinsaurespiegel im Serum sein.

Die Tagesdosis wird auf 1 - 2 Einzelgaben verteilt.

Folgende Tagesdosen werden empfohlen: siehe Dosierungstabelle oben

Die bisherige Behandlung mit konventionellen valproinsaurehaltigen Arzneimitteln wird durch Valberg PR 500 mg schrittweise ersetzt, bis die Behandlung mit Einzelgaben von Valberg PR 500 mg fortgefuhrt werden kann.

Die Umstellung wird vom Arzt individuell vorgenommen.

Fur die Wahl der Dosisstarke und Einnahmehaufigkeit sind der Serumspiegel und das klinische Bild ausschlaggebend.

Zur stufenweisen Steigerung der Dosis und fur eine prazise Einstellung der Erhaltungsdosis stehen verschiedene Dosisstarken und Darreichungsformen zur Verfugung.

Wieviel von Valberg PR 500 mg und wie oft sollten Sie Valberg PR 500 mg einnehmen?

Die erforderliche Anzahl wird im Einzelfall vom behandelnden Arzt genau festgelegt.

Bitte halten Sie sich an seine Anweisungen, da das Arzneimittel sonst nicht richtig wirken kann.

Wie und wann sollten Sie Valberg PR 500 mg einnehmen?

Die Retardtabletten sollten moglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nuchtern) unzerkaut mit reichlich Flussigkeit (z. B. ein Glas Wasser) eingenommen werden.

Manie:

Die tagliche Dosis sollte individuell von Ihrem Arzt festgelegt und kontrolliert werden.

Anfangsdosis

Die empfohlene Anfangsdosis betragt 750 mg.

Durchschnittliche Tagesdosis

Die empfohlene tagliche Dosis betragt ublicherweise zwischen 1.000 mg und 2.000 mg.

Wie lange sollten Sie Valberg PR 500 mg einnehmen?

Epilepsie

Die Behandlung von Anfallsleiden ist grundsatzlich eine Langzeitbehandlung.

Uber die Einstellung, Behandlungsdauer, Dosierung und das Absetzen von Valberg PR 500 mg sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neuropadiater) in Abhangigkeit vom individuellen Krankheitsverlauf entscheiden.

Im Allgemeinen ist eine Dosisverringerung und ein Absetzen des Arzneimittels fruhestens nach zwei-bis dreijahriger Anfallsfreiheit zu erwagen.

Das Absetzen muss schrittweise uber ein bis zwei Jahre erfolgen, Kinder konnen der Dosis pro kg Korpergewicht entwachsen, anstelle altersgemaBer Dosisanpassung wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte.

Gelegentlich konnen die Bestandteile der Retardtabletten als weiBer Ruckstand sichtbar im Stuhl wieder erscheinen. Dies bedeutet aber keine Beeintrachtigung der Wirkung des Arzneimittels, da der Wirkstoff im Laufe der Darmpassage aus dem Tablettengerust (Matrix) vollstandig herausgelost wird.

Wenn Sie eine groBere Menge von Valberg PR 500 mg eingenommen haben als Sie sollten

Wenn Sie zu viel von Valberg PR 500 mg eingenommen haben, nehmen Sie oder Ihre Angehorige sofort Kontakt zu einem Arzt auf (z. B. Vergiftungsnotruf).

Symptome einer Uberdosierung konnen sein:

Verwirrtheit, Schlafrigkeit, Koma mit verminderter Muskelspannung, verminderte Reflexe, Pupillenverengung sowie eingeschrankte Atem- oder Herzfunktion.

Daruber hinaus riefen hohe Dosen bei Erwachsenen wie bei Kindern neurologische Storungen wie erhohte Anfallsneigung oder Verhaltensanderungen hervor.

Wenn Sie die Einnahme von Valberg PR 500 mg vergessen haben

Keinesfalls durfen Sie die vergessene Dosis durch die Einnahme der doppelten Menge ausgleichen. Bitte nehmen Sie dann Ihr Arzneimittel weiter so ein, wie es in seiner Anwendung vorgeschrieben ist.

Wenn Sie die Einnahme von Valberg PR 500 mg abbrechen

Sie durfen auf keinen Fall die Behandlung mit Valberg PR 500 mg eigenmachtig unterbrechen oder vorzeitig beenden. Sie konnen damit den Behandlungserfolg gefahrden und erneut epileptische Anfalle auslosen.

Bitte sprechen Sie vorher mit Ihrem Arzt, wenn Unvertraglichkeiten oder eine Ánderung in Ihrem Krankheitsbild eintreten.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind moglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten mussen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Haufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr haufig:

kann mehr als 1 von 10 Behandelten

Haufig:

kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen

Gelegentlich:

kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen

Selten:

kann bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen

Sehr selten:

kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen

Nicht bekannt:

Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Haufig

Blutbildveranderungen auf Grund einer vorubergehenden Unterdruckung des Knochenmarks; Blutplattchenmangel (Thrombozytopenie) einhergehend mit Blutergussen und Blutungsneigung

Gelegentlich

Blutungen

Selten

Verringerung der Vorstufe eines Gerinnungsfaktors im Blut (Fibrinogenmangel)

Sehr selten

Verminderung verschiedener weiBer Blutkorperchen (Lymphopenie, Neutropenie) bis hin zu schweren Blutbildveranderungen, z. B. schwerwiegender Mangel an weiBen Blutkorperchen einhergehend mit plotzlichem hohen Fieber, starken Halsschmerzen und Eiterblaschen im Mund (Agranulozytose), schwerwiegende Blutarmut (Anamie);

Verminderung aller Blutzellen (Panzytopenie);

Zu viele weiBe Blutzellen im Blut (Lymphozytose);

Verlangerung der Blutungszeit aufgrund einer eingeschrankten Bildung von Blutgerinnseln und/oder einer bestimmten Erkrankung der Blutplattchen (Mangel an Faktor VIII/von Willebrand Faktor) (siehe auch Abschnitt 2. unter „Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valberg PR 500 mg ist erforderlich“.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten

Reaktionen der korpereigegen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe (SLE; systemischer Lupus erythematodes);

BlutgefaBentzundung (Vaskulitis)

Hormonelle (endokrine) Erkrankungen

Haufig

unregelmaBige Menstruation Selten

fehlende Menstruation, zystisch vergroBerte Eierstocke (polyzystische Ovarien); erhohte Testosteronspiegel

Stoffwechsel- und Ernahrungsstorungen

Sehr haufig

Erhohung des Ammoniakspiegels im Blut (Hyperammonamie); eine maBig ausgepragte, isoliert auftretende Hyperammonamie ist ublicherweise vorubergehend und erfordert keinen Therapieabbruch. Eine Hyperammonamie kann jedoch mit Beschwerden wie Erbrechen, Gangunsicherheit, Teilnahmslosigkeit, zunehmender Bewusstseinstrubung, erniedrigtem Blutdruck oder Zunahme der Anfallsfrequenz begleitet sein (siehe auch Abschnitt 2. unter „Warnhinweis - Storungen des Harnstoffzyklus (Hyperammonamie)“).

Selten

Auftreten einer bestimmten Nierenfunktionsstorung (Fanconi-Syndrom), die sich nach Absetzen von Valberg PR 500 mg wieder zuruckbildet;

Stoffwechselerkrankung, die durch eine Storung der Bildung des roten Blutfarbstoffes verursacht wird (Porphyrie)

Sehr selten

verminderte Natrium-Konzentration im Blut;

Falle von verminderter Korpertemperatur wurden berichtet, ebenso ein bestimmter B-Vitaminmangel (Biotin-Mangel).

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich

Hyperaktivitat, Gereiztheit, Verwirrtheit

Sehr selten Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems

Haufig

Zittern der Hande, Missempfindungen (Parasthesien), Kopfschmerzen, Mudigkeit, Schlafrigkeit, Teilnahmslosigkeit;

Koordinationsstorungen (Ataxie), z. B. Gangunsicherheit Gelegentlich

Hyperaktivitat, Gereiztheit, Verwirrtheit;

Eine Erkrankung des Gehirns (Encephalopathie), einhergehend mit korperlicher Erstarrung bei wachem Bewusstsein (Stupor) oder mit Schlafrigkeit einhergehende Bewusstseinsstorung (Lethargie) bis hin zu vorubergehendem Koma, z. T. mit erhohter Anfallsfrequenz; die Beschwerden bilden sich nach Absetzen von Valberg PR 500 mg oder Verminderung der Dosis zuruck, selten ist die Encephalopathie jedoch chronisch. Die Mehrzahl dieser Falle trat bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden, insbesondere Phenobarbital, auf.

Bei einer Langzeitbehandlung mit Valberg PR 500 mg zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden kann es zu Zeichen einer Hirnschadigung (Enzephalopathie) kommen, die mit vermehrten Krampfanfallen, Antriebslosigkeit, korperlicher Erstarrung (Stupor), Muskelschwache, Bewegungsstorungen und Veranderungen im EEG einhergehen kann.

Muskelsteifigkeit (Spastizitat)

Selten

Erhohung des Ammoniakspiegels im Blut, einhergehend mit Storungen des Nervensystems (siehe auch „Stoffwechsel- und Ernahrungsstorungen“).

Sehr selten

Hirnleistungsstorung, einhergehend mit einer Schrumpfung des Gehirngewebes, die sich nach Absetzen von Valberg PR 500 mg zuruckbilden;

Parkinson-Syndrom (Zittern der Muskeln, eingeschrankte Bewegungen, so genanntes Maskengesicht, etc.), das sich nach Absetzen von Valberg PR 500 mg zuruckbildet.

Erkrankungen des Ohres und des Gleichgewichtorgans

Selten

Vorubergehender oder bleibender Horverlust, wobei ein ursachlicher Zusammenhang mit Valberg PR 500 mg nicht erwiesen ist.

Sehr selten

Ohrgerausche (Tinnitus)

Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes Gelegentlich

Ubelkeit, Erbrechen, gesteigerter Speichelfluss, Durchfall, Magenschmerzen; diese Beschwerden treten gewohnlich zu Beginn der Behandlung auf und bilden sich von selbst oder nach Verringerung der Dosis von Valberg PR 500 mg zuruck.

Selten

Entzundung der Bauchspeicheldruse (Pankreatitis, siehe Abschnitt 2. unter „Warnhinweis - Leber-und/oder Pankreasschadigung“), teilweise mit todlichem Ausgang.

Entzundung der Mundschleimhaut (Stomatitis)

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich

Schwerwiegende, bis todlich verlaufende Leberfunktionsstorungen, die unabhangig von der Dosis von Valberg PR 500 mg auftreten. Bei Kindern, besonders bei zusatzlicher gleichzeitiger Einnahme von anderen Arzneimitteln gegen Anfalle ist das Risiko einer Leberschadigung deutlich erhoht (siehe Abschnitt 2. unter „Warnhinweis - Leber- und/oder Pankreasschadigung“).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Haufig

Vorubergehender Haarausfall, Dunnerwerden des Haares Gelegentlich

Ansammlung von Gewebsflussigkeit in Armen und Beinen (periphere Odeme)

Selten

Hautreaktionen, wie z. B. Hautausschlag (exanthematoser Hautausschlag); Hautausschlag mit roten (nassenden) unregelmaBigen Flecken (Erythema (exsudativum) multiforme)

Sehr selten

Schwere, akute (Uberempfindlichkeits-)Reaktionen, die von Fieber und Hautblaschen/Hautabschalung begleitet werden (toxische epidermale Nekrolyse);

Schwere Uberempfindlichkeitsreaktionen mit (hohem) Fieber, roten Flecken auf der Haut, Gelenkschmerzen und/oder Augenentzundungen (Stevens-Johnson-Syndrom)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten

Nachtliches Einnassen bei Kindern

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Haufig

Gewichtszunahme (siehe Abschnitt 2. unter „Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valberg PR 500 mg ist erforderlich“), gesteigerter Appetit oder Gewichtsabnahme, Appetitverlust

Bei der Behandlung von Manien wurden zudem Benommenheit und extrapyramidale Storungen (Bewegungsstorungen, die die Steuerung der Muskeltatigkeit durch das Gehirn betreffen) beschrieben.

Es wurden Falle von Verringerungen der Knochendichte (Osteoporose bis hin zu Knochenbruchen) berichtet. Bitte beraten Sie sich mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie Antiepileptika uber eine lange Zeit anwenden, wenn bei Ihnen eine Osteoporose festgestellt wurde oder wenn Sie gleichzeitig Kortison oder andere Steroidhormone einnehmen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie konnen Nebenwirkungen auch direkt uber das aufgefuhrte nationale Meldesystem anzeigen:

Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

Indem Sie Nebenwirkungen melden, konnen Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen uber die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfugung gestellt werden.

5. Wie ist Valberg PR 500 mg aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel fur Kinder unzuganglich auf.

Sie durfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und auf der Blisterpackung bzw. dem Etikett der Flasche nach Verwendbar bis (Verw. bis) angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Aufbewahrungsbedingungen:

Fur dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen Was Valberg PR 500 mg enthalt

Die Wirkstoffe sind Natriumvalproat, Valproinsaure

1 Retardtablette enthalt 500 mg Natriumvalproat (entsprechend 333 mg Natriumvalproat und 145 mg Valproinsaure).

Die sonstigen Bestandteile sind:

Hypromellose 4000 mPas, Hypromellose 15000 mPas, Acesulfam-Kalium, Siliciumdioxid-Hydrat, Natriumdodecylsulfat, Dibutyldecandioat, basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph. Eur.), Magnesiumstearat (Ph. Eur.) pflanzlich, Titandioxid (E 171).

Wie Valberg PR 500 mg aussieht und Inhalt der Packung

Valberg PR 500 mg ist eine weiBe, langliche Retardtablette mit einem Filmuberzug und mit einer beidseitigen Bruchrille.

Die Retardtablette kann in gleiche Halften geteilt werden.

Valberg PR 500 mg ist sowohl in Blisterpackungen als auch in Glasflaschen in Packungen mit 50 (N1), 100 (N2) und 200 (N3) Retardtabletten erhaltlich.

Valberg PR 500 mg ist in Polypropylenflaschen in Packungen mit 30 (N1), 50 (N1), 100 (N2) und 200 (N3) Retardtabletten erhaltlich.

Es werden moglicherweise nicht alle PackungsgroBen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Institut fur industrielle Pharmazie F&E GmbH

BenzstraBe 2a

D-63741 Aschaffenburg

Tel.: +49-6021-58593-0

Fax: +49-6021-58593-29

E-Mail: regaffairs@iip.de

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt uberarbeitet im Marz 2015.

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Valberg PR 500 mg

Fachinformation Valberg pr 500 mg

Stufenplanverfahren vom 09.01.2013 ENR: 2 163 471

1.3.1 Summary of Product Characteristics



Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Valberg PR 500 mg, Retardtabletten
Wirkstoff: Natriumvalproat, Valproinsäure

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Retardtablette enthält 333 mg Natriumvalproat und 145 mg Valproinsäure (insgesamt entsprechend 500 mg Natriumvalproat).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Retardtablette

Valberg PR 500 mg ist eine weiße, längliche Retardtablette mit einem Filmüberzug und mit einer beidseitigen Bruchrille.

Die Retardtablettekann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

  • Behandlung von:

    • generalisierten Anfällen in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und tonisch-klonischen Anfällen

    • fokalen und sekundär generalisierten Anfällen

und zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer Symptomatologie sowie fokalen Anfällen mit sekundärer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

  • Behandlung von manischen Episoden bei einer bipolaren Störung, wenn Lithium kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird. Die weiterführende Behandlung nach einer manischen Episode kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die auf Natriumvalproat bei der Behandlung der akuten Manie angesprochen haben.

Hinweis:

Bei der Umstellung der bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsform aufValberg PR 500 mg ist auf ausreichende Serumspiegel von Valproinsäure zu achten.

Bei Kleinkindern sind valproinsäurehaltige Arzneimittel nur in Ausnahmefällen Mittel der ersten Wahl; Valberg PR 500 mg sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst als Monotherapie angewendet werden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Valberg PR 500 mg, Retardtabletten, sind teilbar, wodurch eine individuelle Dosierung ermöglicht wird. Durch Retardierung werden Spitzenkonzentrationen der Valproinsäure im Blut vermieden und für einen gleichmäßigeren Wirkstoffspiegel im Blut über den ganzen Tag gesorgt.



Manische Episoden bei bipolaren Störungen

Erwachsene

Die tägliche Dosis sollte individuell vom behandelnden Arzt festgelegt und kontrolliert werden.

Die initial empfohlene tägliche Dosis beträgt 750 mg. Zudem zeigte in klinischen Studien eine Anfangsdosis von 20 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht ebenfalls ein akzeptables Sicherheitsprofil. Die Retardtabletten können ein- oder zweimal täglich gegeben werden. Die Dosis sollte so schnell wie möglich gesteigert werden, um die niedrigste therapeutische Dosis zu erreichen, die den gewünschten klinischen Effekt erzielt. Die tägliche Dosis sollte an das klinische Ansprechen angepasst werden, um die niedrigste wirksame Dosis für den Patienten individuell zu ermitteln.

Die durchschnittliche tägliche Dosis beträgt üblicherweise zwischen 1.000 und 2.000 mg Natriumvalproat. Patienten, die tägliche Dosierungen über 45 mg/kg/Tag Körpergewicht erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden.

Die weiterführende Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren Störung sollte unter Verwendung der niedrigsten effektiven Dosis individuell angepasst werden.



Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Valberg PR 500 mg bei der Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren Störung wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.



Epilepsien

Die Dosierung ist individuell vom (Fach-)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei niedrigster Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden soll. Die tägliche Dosierung sollte dem Alter und Körpergewicht entsprechend festgelegt werden.



Eine enge Korrelation zwischen der täglichen Dosis, der Serumkonzentration und der therapeutischen Wirkung ist nicht nachgewiesen worden. Die optimale Dosierung sollte daher im Wesentlichen anhand des klinischen Ansprechens festgelegt werden. Die Bestimmung des Valproinsäure-Serumspiegels kann zusätzlich zur klinischen Überwachung in Betracht gezogen werden, wenn eine angemessene Kontrolle der Anfälle nicht erzielt wird oder unerwünschte Wirkungen vermutet werden. Der Wirkungsbereich liegt im Allgemeinen zwischen 40 - 100 mg/l(300 - 700 µmol/l).



Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.



Bei den meisten Patienten, die mit nicht retardierten Darreichungsformen vorbehandelt wurden, kann die Umstellung auf die retardierte Darreichungsform sofort oder innerhalb weniger Tage erfolgen. Dabei sollte die vorher verabreichte Dosis in gleicher Höhe weiter eingenommen werden. Eine Dosisreduzierung nach Anfallsabnahme ist möglich.



Dosierung

In der Monotherapie beträgt die Initialdosis in der Regel 5-10 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht.Die Tagesdosis wird danach schrittweise alle 4-7 Tage um etwa 5 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht erhöht, bis die anfallskontrollierende Dosierung erreicht ist.

Die volle Wirkung ist in einigen Fällen erst nach 4-6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollen deshalb nicht zu früh über mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis beträgt (während der Langzeitbehandlung) für:

  • Erwachsene und ältere Patienten im Allgemeinen 20 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht

  • Jugendliche 25 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht

  • Kinder 30 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht.



Ältere Patienten

Obwohl die Pharmakokinetik von Valberg PR 500 mg modifiziert ist, ist dies von begrenzter klinischer Bedeutung, und die Dosierung sollte anhand der Anfallskontrolle ermittelt werden.



Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen:

Dosierungstabelle

Lebensalter

Körpergewicht
in kg

Durchschnittl. Dosis* in mg/Tag

Anzahl

Kinder:**

3 - 6 Jahre

7 - 14 Jahre


ca. 15 – 25

ca. 25 – 40


450 – 600

750 - 1200


1 Retardtabletten Valberg PR 500 mg
1½ - 2 Retardtabletten Valberg PR 500 mg

Jugendliche ab 14 Jahre

ca. 40 – 60

1000 - 1500

2 - 3 Retardtabletten Valberg PR 500 mg

Erwachsene

ab ca. 60

1200 - 2100

2 - 4 Retardtabletten Valberg PR 500 mg

Hinweise:

* Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat

** Für Kinder bis zu 3 Jahren sollten vorzugsweise die zur Verfügung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Lösung) verwendet werden. Zur Behandlung von Kindern über 3 Jahre steht auchValhel PR 300 mg, teilbare Retardtablette, zur Verfügung.



Die Tagesdosis kann auf 1 - 2 Einzelgaben verteilt werden.



Kombinationstherapie und besondere Patientengruppen

Wird Valberg PR 500 mgin Kombination oder als Substitutionstherapie zu einer früheren Medikation gegeben, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Antiepileptika, besonders die des Phenobarbitals, unverzüglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.



Andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden beschleunigen den Abbau von Valproinsäure. Werden diese Arzneimittel abgesetzt, steigt die Valproinsäurekonzentration im Blut langsam an, so dass die Valproinsäurekonzentration im Serum über einen Zeitraum von 4-6 Wochen nach Absetzen der Begleitmedikation kontrolliert werden muss. Die Tagesdosis von Valberg PR 500 mgist gegebenenfalls zu vermindern.



Die Serumkonzentration (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 mg/l Valproinsäure nicht überschreiten.



Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hyproproteinämie muss der Anstieg an freier Valproinsäure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis ggf. reduziert werden. Entscheidend für eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild sein, da eine Bestimmung der Valproinsäuregesamtkonzentration im Serum zu falschen Schlussfolgerungen führen kann (siehe auch Abschnitt 5.2).



Zur stufenweisen Steigerung der Dosis und für eine präzise Einstellung der Erhaltungsdosis stehen auch Retardtabletten mit 199,8 mg Natriumvalproat und 87 mg Valproinsäure (insgesamt entsprechend 300 mg Natriumvalproat) zur Verfügung.



Art der Anwendung

Die Retardtabletten Valberg PR 500 mg sollten möglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nüchtern) unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser, jedoch nicht mit kohlensäurehaltigem Mineralwasser) eingenommen werden.



Dauer der Anwendung

Die antiepileptische Therapie und die Therapie bipolarer Störungen sind grundsätzlich Langzeittherapien.

Über die Behandlungsdauer und das Absetzen von Valberg PR 500 mg sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neuropädiater) entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation bei der Behandlung von Epilepsien frühestens nach zwei- bis dreijähriger Anfallsfreiheit zu erwägen.

Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduktion über ein bis zwei Jahre erfolgen, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte. Bei Kindern kannbei der Dosisreduktion das Entwachsen der Dosis pro kg Körpergewicht berücksichtigt werden.

Die Erfahrungen mit Valberg PR 500 mg in der Langzeitanwendung sind, besonders bei Kindern unter 6 Jahren, begrenzt.

4.3 Gegenanzeigen

  • Valberg PR 500 mg darf nicht angewendet werden bei:

  • Überempfindlichkeit gegen valproinsäurehaltige Arzneimittel oder die sonstigen Bestandteile des Arzneimittels (siehe Abschnitt 6.1),

  • Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifesten schwerwiegenden Leber- und Pankreasfunktionsstörungen,

  • Leberfunktionsstörungen mit tödlichem Ausgang während einer Valproinsäure-Therapie bei Geschwistern,

  • hepatischer Porphyrie,

  • Blutgerinnungsstörungen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Gelegentlich sind schwere Schädigungen der Leber, seltenSchädigungen des Pankreas beobachtet worden. Am häufigsten betroffen sind Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfällen leiden. Das Risiko einer Leber- oder Pankreasschädigung ist insbesondere bei Kombinationsbehandlung mit mehreren Antiepileptika oder wenn zusätzlich eine Hirnschädigung, mentale Retardierung und/oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung vorliegen, erhöht. Bei diesenPatienten sollte die Anwendung der Valproinsäure mit besonderer Vorsicht und als Monotherapie erfolgen.



Leberschäden wurden in der Mehrzahl der Fälle innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie beobachtet, insbesondere zwischen der 2. und 12. Woche. BeiKindern über 3 Jahren und vor allem jenseits des 10. Lebensjahres nimmt die Häufigkeit der Erkrankungen beträchtlich ab.

Der Verlauf dieser Erkrankungen kann letal sein. Ein gemeinsames Auftreten von Hepatitis und Pankreatitis erhöht das Risiko eines letalen Verlaufs.



Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschädigung

Schwerwiegenden oder tödlichen Leber-und/oder Pankreasschädigungen können unspezifische Symptome vorausgehen wie erneutes Auftreten oder Zunahme der Häufigkeit bzw. der Schwere von epileptischen Anfällen, Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit, Unruhe, Bewegungsstörungen, körperliches Unwohlsein und Schwächegefühl, Appetitverlust, Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproinsäure, Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Lethargie und, insbesondere bei Leberschädigung, auffällig häufig Hämatome, Nasenbluten sowie unterschiedlich lokalisierte oder generalisierte Ödeme. Hinsichtlich dieser Anzeichen sollten Patienten, vor allem Säuglinge und Kleinkinder, ärztlich engmaschig überwacht werden.



Sind die oben erwähnten Beschwerden anhaltend oder schwerwiegend, so sind neben einer gründlichen Untersuchung auch entsprechende Laboruntersuchungen (s. unten „Maßnahmen zur Früherkennung“) vorzunehmen. Da jedoch die Blutwerte bei Erkrankung nicht in allen Fällen auffällig sein müssen, sollte der behandelnde Arzt sich nicht ausschließlich auf veränderte Blutwerte verlassen. Insbesondere zu Beginn der Behandlung können in Einzelfällen Werte der Leberenzyme auch unabhängig von einer Leberfunktionsstörung vorübergehend erhöht sein. Deshalb sind stets Anamnese und klinisches Bild von entscheidender Bedeutung für die Beurteilung.



Maßnahmen zur Früherkennung einer Leberschädigung und/oder Pankreasschädigung

Vor Behandlungsbeginn sind eine ausführliche Anamnese, insbesondere hinsichtlich Stoffwechselstörungen, Hepatopathien, Pankreasaffektionen und Gerinnungsstörungen beim Patienten und in der Familie, klinische und laborchemische Untersuchungen (z. B. PTT, Fibrinogen, Gerinnungsfaktoren, INR, Gesamteiweiß, Bestimmung von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, SGOT, SGPT, Gamma-GT, Lipase, Alpha-Amylase im Blut, Blutzucker) durchzuführen.

Vier Wochen nach Behandlungsbeginn sollte eine laborchemische Kontrolle mit Bestimmung der Gerinnungsparameter wie INR und PTT, SGOT, SGPT, Bilirubin und Amylase durchgeführt werden.

Bei klinisch unauffälligen Kindern sollten das Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT, bei jeder zweiten ärztlichen Untersuchung außerdem die Gerinnungsparameter bestimmt werden.



Bei klinisch unauffälligen Patienten mit krankhaft erhöhten 4-Wochen-Werten sollte eine Verlaufskontrolle drei Mal im Abstand von maximal 2 Wochen, dann ein Mal pro Monat bis zum 6. Behandlungsmonat durchgeführt werden.



Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen sind im ersten Halbjahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborparameter sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn anzuraten.



Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffälligkeiten sind nur noch 2-3 ärztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.



Eltern sind auf mögliche Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschädigung hinzuweisen (siehe Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschädigung) und angehalten, bei klinischen Auffälligkeiten und unabhängig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt zu informieren.



Ein sofortiger Therapieabbruch ist zu erwägen bei:

nicht erklärbarer Störung des Allgemeinbefindens, klinischen Zeichen einer Leber- oder Pankreasaffektion oder Blutungsneigung, mehr als 2- bis 3facher Erhöhung der Lebertransaminasen auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion durch evtl. Begleitmedikation bedenken), leichter (eineinhalb- bis zweifacher) Erhöhung der Lebertransaminasen bei gleichzeitigem, akut fieberhaften Infekt, ausgeprägter Störung des Gerinnungsstatus.



Suizidale Gedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Valberg PR 500 mg nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.



Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Natriumvalproat und Carbapenem-haltigen Arzneimiteln wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).



Eine Retardtablette Valberg PR 500 mg enthält 2 mmol (46,1 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.



Vorsichtsmaßnahmen

Metabolische Erkrankungen, insbesondere angeborene Enzymopathien

Unter der Behandlung mit valproinsäurehaltigen Präparaten kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonämie) kommen. Deshalb ist beim Auftreten von Symptomen wie Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotension sowie bei der Zunahme der Anfallsfrequenz der Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsäure zu bestimmen; ggf. ist die Dosis des Präparates zu reduzieren.



Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte bereits vor Beginn einer Valproinsäuretherapie eine genaue Abklärung eventueller Stoffwechselabweichungen erfolgen, um das Auftreten einer Hyperammonämie zu vermeiden.



Knochenmarkschädigung

Patienten mit einer vorausgegangenen Knochenmarkschädigung müssen strengüberwacht werden.



Reaktionen des Immunsystems

Obwohl Störungen des Immunsystems während der Anwendung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln nur selten beobachtet wurden, sollten diese bei Patienten mit einem systemischen Lupus erythematodes nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.



Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Hyproproteinämie muss der Anstieg an freier Valproinsäure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis entsprechend reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).



Weitere Vorsichtshinweise

Zu beachten ist, dass zu Beginn einer Valproinsäurebehandlung, ähnlich wie bei anderen Antiepileptika, eine passagere Transaminasenerhöhung ohne klinische Symptome auftreten kann. Selten kann auch eine harmlose, meist vorübergehende Übelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetitlosigkeit, auftreten, die sich von selbst oder bei einer Verminderung der Dosis wieder zurückbildet.



Vor einem operativen Eingriff ist der Gerinnungsstatus zu überprüfen.



Bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten wird eine engmaschige Kontrolle des INR-Wertes empfohlen.



Bei der Beobachtung nicht dosisabhängiger Nebenwirkungen ist das Absetzen des Arzneimittels angezeigt.



Patienten sollen auf eine mögliche Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung hingewiesen werden. Geeignete Maßnahmen zur Gewichtskontrolle sind zu ergreifen.



Frauen im gebärfähigen Alter, siehe Abschnitt 4.6.

Alle Frauen im gebärfähigen Alter, die an Epilepsie leiden, sollten über das mit einer Schwangerschaft verbundene Risiko adäquat beraten werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Valproinsäure

Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und Carbamazepin erhöhen die Valproinsäure-Ausscheidung und vermindern dadurch die Wirkung.



Mefloquin verstärkt den Abbau von Valproinsäure und besitzt außerdem potenziell krampfauslösende Wirkungen. Eine gleichzeitige Anwendung kann daher zu epileptischen Anfällen führen.



Ein Absinken der Serumspiegel von Valproinsäure wurde beobachtet, wenn gleichzeitig Carbapeneme (z. B. Panipenem, Meropenem, Imipenem) angewendet werden. Daraus resultiert ein 60-100%iger Abfall des Valproinsäurespiegels innerhalb von etwa 2 Tagen. Aufgrund der Geschwindigkeit und des Ausmaßes des Abfalls wird die gleichzeitige Anwendung von Carbapenem-haltigen Arzneimitteln und Valproinsäure als nicht kontrollierbar angesehen und sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4)



Die Valproinsäurekonzentration im Serum kann durch gleichzeitige Gabe von Cimetidin und Erythromycin erhöht werden.



Durch die gleichzeitige Gabe von Fluoxetin kann die Valproinsäurekonzentration im Serum ebenfalls erhöht werden; es sind jedoch auch Fälle beschrieben, in denen sie erniedrigt wurde.



Felbamat erhöht dosisabhängig die Serumkonzentration von freier Valproinsäure linear um 18 %.



Arzneimittel mit einer hohen Bindung an Plasmaproteine, wie z. B. Acetylsalicylsäure, können die Valproinsäure kompetitiv aus ihrer Proteinbindung verdrängen und die Konzentration freier Valproinsäure im Serum erhöhen.

Die gleichzeitige Gabe von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und Acetylsalicylsäure sollte bei fieberhaften Erkrankungen bei Säuglingen und Kindern unterbleiben und bei Jugendlichen nur auf ausdrückliche ärztliche Anweisung erfolgen.



Auswirkungen von Valproinsäure auf andere Arzneimittel

Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Erhöhung der Phenobarbital-Konzentration durch Valproinsäure, was sich in einer starken Sedierung (besonders bei Kindern) äußern kann. Falls diese auftritt, muss die Phenobarbital- bzw. Primidondosis erniedrigt werden (Primidon wird z. T. zu Phenobarbital metabolisiert). Deshalb ist insbesondere innerhalb der ersten 15 Tage einer Kombinationstherapie eine sorgfältige Überwachung empfehlenswert.



Bei bestehender Therapie mit Phenytoin kann durch die zusätzliche Gabe oder eine Dosiserhöhung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln die Menge von freiem Phenytoin ansteigen (Konzentration des nicht eiweißgebundenen wirksamen Anteils), ohne dass der Serumspiegel des Gesamtphenytoins erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöht werden (siehe Abschnitt 4.8).



In der Kombinationstherapie Carbamazepin und Valproinsäure wurden Symptome beschrieben, die möglicherweise auf die Potenzierung des toxischen Effektes von Carbamazepin durch Valproinsäure zurückzuführen sind. Klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinationstherapie angezeigt; die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden.



Valproinsäure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin, dessen Dosierung daher ggf. angepasst werden sollte. Es gibt Verdachtsmomente, dass bei einer Kombination von Lamotrigin und valproinsäurehaltigen Arzneimitteln das Risiko von Hautreaktionen erhöht ist, da einzelne Fälle schwerer Hautreaktionen berichtet wurden, die innerhalb von 6 Wochen nach Beginn einer Kombinationstherapie auftraten und sich teilweise nach Absetzen der Medikation oder erst nach entsprechender Behandlung zurückbildeten.



Valproinsäure kann den Serumspiegel von Felbamat um ca. 50 % erhöhen.

In Kombination mit Benzodiazepinen, Barbituraten sowie Neuroleptika, MAO-Hemmern und Antidepressiva kann Valproinsäure die zentral dämpfende Wirkung dieser Arzneimittel verstärken. Bei entsprechenden Kombinationen sollten die Patienten sorgfältig beobachtet und die Dosierungen ggf. angepasst werden.



Auch der Metabolismus und die Proteinbindung von anderen Wirkstoffen wie Codein werden beeinflusst.



Valproinsäure erhöht möglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin, was zu einem Ansteigen der Toxizität von Zidovudin führen kann.



Bei gleichzeitiger Einnahme von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und Antikoagulanzien oder Antiaggreganzien kann es zu erhöhter Blutungsneigung kommen. Deshalb werden bei gleichzeitiger Anwendung regelmäßige Kontrollen der Blutgerinnungswerte (siehe Abschnitt 4.4) empfohlen.



Valproat verdrängte bei gesunden Probanden Diazepam aus der Plasmaalbuminbindung und hemmte seinen Metabolismus. Bei einer Kombinationsbehandlung kann die Konzentration von ungebundenem Diazepam erhöht sowie die Plasmaelearance und das Verteilungsvolumen der freien Diazepam-Fraktion (um 25 %; 20 %) reduziert sein. Die Halbwertszeit bleibt jedoch unverändert.



Die gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Lorazepam hatte bei Gesunden eine Erniedrigung der Plasmaelearance von Lorazepam um bis 40 % zur Folge.



Der Serumspiegel von Phenytoin bei Kindern kann nach gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam und Valproinsäure erhöht werden.



Sonstige Wechselwirkungen

Es wird daraufhingewiesen, dass potentziell hepatotoxische Arzneimittel, wie auch Alkohol, die Lebertoxizität von Valproinsäure verstärken können.



Die Wirkung von empfängnisverhütenden Hormonpräparaten („Pille“) wird durch Valproinsäure nicht vermindert, da Valproinsäure keine enzyminduzierende Wirkung besitzt.



Da Valproinsäure teilweise zu Ketonkörpern metabolisiert wird, sollte bei Diabetikern mit Verdacht auf Ketoazidose eine mögliche falsch positive Reaktion eines Tests auf Ketonkörper-Ausscheidung berücksichtigt werden.



Bei gleichzeitiger Behandlung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam trat bei Patienten mit Anfallen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Absence-Status auf.



Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Störung trat bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Katatonie auf.



Die Bioverfügbarkeit von Natriumvaiproat/Valproinsäure in der Retardformulierung wird durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht signifikant beeinflusst.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Dieses Arzneimittel sollte nicht während der Schwangerschaft und von Frauen im gebärfähigen Alter verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z. B. in Situationen, in denen andere Behandlungen unwirksam sind oder nicht vertragen werden). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.



Frauen im gebärfähigen Alter

Bevor eine Behandlung mit Valproinsäure bei Frauen im gebärfähigen Alter, die an Epilepsiejeglicher Form leiden, begonnen wird, sollte der Rat eines Spezialisten eingeholt werden. Die Frauen sollten auf die Notwendigkeit von Planung und Überwachung einer Schwangerschaft hingewiesen werden.

Wegen der potenziellen Risiken für den Fetus sollte der Nutzen einer Anwendung gegen die Risiken abgewogen werden. Wenn die Behandlung mit Valproat als notwendig erachtet wird, sollten die im Folgenden beschriebenen Vorsichtsmaßnahmen berücksichtigt werden, um das potenzielle teratogene Risiko zu minimieren.



Im Falle einer Einnahme des Arzneimittels bei bipolaren Störungen sollte bei der Planung einer Schwangerschaft ein Beenden der Valproinsäurebehandlung in Erwägung gezogen werden.



Schwangerschaft

Aus der Erfahrung mit an Epilepsie erkrankten Müttern, die während der Schwangerschaft Valproinsäure einnahmen, kann das damit verbundene Risiko wie folgt beschrieben werden:

Es konnte gezeigt werden, dass die Rate von Missbildungen bei Kindern epilepsiekranker Mütter, die antiepileptisch behandelt werden, 2- bis 3-mal höher ist als die Rate (etwa 3 %), die bei der Allgemeinbevölkerung berichtet wird.

Bei Mehrfachtherapie wurde eine Zunahme der Anzahl von Kindern mit Missbildungen berichtet.



Die Missbildungen betreffen am häufigsten Lippen-Gaumen-Spalten und kardiovaskuläre Fehlbildungen.



Selten wurden Entwicklungsverzögerungen bei Kindern, die von Müttern geboren wurden, die an einer Epilpsie litten, beobachtet. Eine Differenzierung, ob genetische, soziale oder Umweltfaktoren, die mütterliche Epilepsie oder die antiepileptische Behandlung diesen Entwicklungsverzögerungen zu Grunde liegen, ist nicht möglich.



Trotz der möglichen Risiken sollte die Behandlung mit Antiepileptika während der Schwangerschaft nicht ohne ärztliche Zustimmung unterbrochen werden, da ein plötzlicher Therapieabbruch bzw. eine unkontrollierte Verminderung der Dosis zu epileptischen Anfällen der Schwangeren führen können, welche ernste Konsequenzen für beide, die Mutter und den Fetus haben könnten.



Risiken, die mit Valproinsäure in Verbindung gebracht werden:

Valproinsäure passiert die Plazenta und erreicht im fetalen Serum höhere Konzentrationen als im maternalen Serum.



Bei Kindern von Müttern, die an Epilepsie leiden und mit Valproinsäure behandelt werden, ist eine erhöhte Rate anderer leichterer oder schwerwiegender Fehlbildungen, wie Neuralrohrdefekte, kraniofaziale Missbildungen, Missbildungen der Extremitäten und des Herz-Kreislauf-Systems sowie Mehrfachanomalien der verschiedenen Organsysteme, berichtet worden. Ein fetales Antiepileptika-Syndrom ist bekannt. Einige Daten weisen auf die Möglichkeit eines Zusammenhangs zwischen der intrauterinen Valproatwirkung und dem Risiko von Entwicklungsverzögerungen (häufig in Verbindung mit kraniofazialen Abnormalitäten), insbesondere des verbalen IQ, hin.



Eine frühzeitige Folsäuresubstitution (5 mg/Tag) sollte während der Schwangerschaft, möglichst jedoch bereits bei der Planung einer Schwangerschaft bzw. vor Konzeption, durchgeführt werden, um das Risiko von Neuralrohrdefekten zu vermindern.



Falls valproinsäurehaltige Arzneimittel unverzichtbar sind, sollten diese in der Schwangerschaft, besonders im ersten Trimenon, in der niedrigsten anfallskontrollierenden Dosis angewendet werden. Eine Kombination mit anderen Antiepileptika erhöht das Fehlbildungsrisiko. Deshalb sollte Valproinsäure, wenn möglich, als Monotherapie angewendet werden.



Da Fehlbildungen mit großer Wahrscheinlichkeit durch Spitzenkonzentrationen im Plasma ausgelöst werden, sollte bei Kinderwunsch, auf jeden Fall jedoch zwischen dem 20. und 40. Schwangerschaftstag, die Tagesdosis in mehreren kleinen Dosen über den Tag verteilt eingenommen werden. Zusätzlich sollte eine regelmäßige Kontrolle der Serumkonzentration vorgenommen werden, da offenbar bei gleich bleibender Dosierung die Serumkonzentrationen im Verlauf der Schwangerschaft erheblichen Veränderungen unterliegen können. Nach einer ungefähr gleich bleibenden Konzentration der freien Valproinsäure im ersten und zweiten Trimenon wurde ein Anstieg im dritten Trimenon bis zum Geburtstermin auf das Dreifache beobachtet.



Pränataldiagnostische Maßnahmen zur Früherkennung von Schädigungen (Ultraschall und Alpha-Fetoproteinbestimmung) werden empfohlen.



Risiken für Neugeborene

Es liegen Fallberichte über eine Störung der Blutgerinnung (hämorrhagisches Syndrom) bei Neugeborenen vor, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Valproinsäure behandelt worden waren. Dieses Syndrom ist auf eine Hypofibrinogenämie zurückzuführen. Auch von Todesfällen durch völliges Fehlen von Fibrin ist berichtet worden. Die Hypofibrinogenämie tritt möglicherweise gemeinsam mit einem Abfall von Gerinnungsfaktoren auf. Dennoch muss dieses Syndrom von einem Abfall Vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktoren, der durch Enzyminduktoren, wie z. B. Phenobarbital, verursacht wird, unterschieden werden. Daher sollten Blutplättchen, Fibrinogenspiegel und Gerinnungsfaktoren bei Neugeborenen untersucht und Gerinnungstests durchgeführt werden.



Entzugserscheinungen sind bei Neugeborenen deren Mütter während der Schwangerschaft valproinsäurehaltige Arzneimittel erhielten, beschrieben worden.



Stillzeit

Valproinsäure tritt in geringer Menge (1 - 10 % des mütterlichen Serumspiegels) in die Muttermilch über. Bisher sind bei gestillten Kindern, die während der neonatalen Periode überwacht wurden, keine klinischen Symptome aufgetreten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zu Beginn einer Therapie mit Valberg PR 500 mg, bei höherer Dosierung und/oder in Kombination mit am Zentralnervensystem wirkenden Arzneimitteln können zentralnervöse Wirkungen wie z. B. Schläfrigkeit und/oder Verwirrtheit das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass - unabhängig von der Auswirkung des behandelten Grundleidens - die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)



Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Thrombozytopenien

Häufig: Leukopenien, die sich oft unter Beibehalten der Medikation, aber immer nach Absetzen von Valproinsäure vollständig zurückbilden.

Gelegentlich: periphere Ödeme und Blutungen

Sehr selten kann eine Beeinträchtigung der Knochenmarksfunktion zu Lymphopenien, Neutropenien, Panzytopenie oder Anämie führen.

Valproinsäure kann zu einer erniedrigten Konzentration von Fibrinogen bzw. Faktor VIII führen sowie die sekundäre Phase der Plättchenaggregation hemmen und dadurch eine verlängerte Blutungszeit bedingen.



Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Lupus erythematodes und Vaskulitiden

Häufigkeit nicht bekannt: Allergische Reaktionen wurden berichtet (siehe auch „Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes“).



Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig kann eine isolierte und mäßig ausgeprägte Hyperammonämie ohne Veränderung der Leberfunktionsparameter auftreten, die keinen Therapieabbruch erfordert. Zusätzlich sind jedoch Fälle berichtet, bei denen neurologische Symptome auftreten. In diesen Fällen sollten weitere Untersuchungen erfolgen.

Dosisabhängig häufig: Gewichtszunahme (Risikofaktor für polyzystisch-ovarielles Syndrom, siehe Abschnitt 4.4) oder -abnahme, erhöhter Appetit oder auch Appetitlosigkeit.

Selten wurde nach Absetzen von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln reversibles Fanconi-Syndrom (metabolische Azidose, Phosphaturie, Aminoazidurie, Glucosurie) in der Literatur berichtet, der Mechanismus ist jedoch bis jetzt unklar.

Sehr selten: Hyponatriämie



Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Reizbarkeit, Hyperaktivität, Verwirrtheit, besonders zu Beginn der Behandlung.

Häufigkeit nicht bekannt: Halluzinationen wurden beobachtet.



Erkrankungen des Nervensystems

Dosisabhängig häufig: Schläfrigkeit, Tremor oder Parästhesien.

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Spastizität und Ataxie, besonders zu Beginn der Behandlung.

Ebenfalls gelegentlich Fälle von Stupor bis hin zum transienten Koma, die zum Teil mit einer erhöhten Anfallsfrequenz verbunden waren und deren Symptomatik sich bei Reduktion der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels zurückbildete. Die Mehrzahl dieser Fälle trat bei einer Kombinationstherapie (insbesondere mit Phenobarbital) oder nach einer raschen Dosiserhöhung auf.

Gelegentlich wurde kurz nach Anwendung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln eine Enzephalopathie beobachtet, deren Pathogenese nicht geklärt ist, und die nach Absetzen des Arzneimittels reversibel ist. Dabei wurden in einigen Fällen erhöhte Ammoniakspiegel sowie bei Kombinationstherapie mit Phenobarbital ein Anstieg des Phenobarbitalspiegels beschrieben.

Selten wurde, vor allem bei höherer Dosierung oder in Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, auch über chronische Enzephalopathien mit neurologischer Symptomatik sowie Störungen höherer kortikaler Funktionen berichtet, deren Pathogenese ebenfalls nicht ausreichend geklärt wurde.

Häufigkeit nicht bekannt: Demenz, vergesellschaftet mit zerebraler Atrophie, die nach Absetzen der Medikation reversibel waren, wurden ebenfalls berichtet. Über das Auftreten eines reversiblen Parkinson-Syndroms unter Valproinsäure wurde berichtet. Sedierung, extrapyramidale Störungen.

Bei einer Langzeittherapiemit Valberg PR 500 mg zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin, kann es zu Zeichen einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen: vermehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie), Bewegungsstörungen (choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen im EEG.



Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufigkeit nicht bekannt: Über Tinnitus wurde berichtet. Es gibt Berichte über reversiblen oder irreversiblen Hörverlust, wobei ein kausaler Zusammenhang mit valproinsäurehaltigen Arzneimitteln jedoch nicht gesichert ist.



Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig Diarrhöe und gelegentlich Hypersalivation, besonders zu Beginn der Behandlung, sowie häufig Übelkeit und Magenschmerzen, die sich gewöhnlich trotz Beibehalten der Therapie nach wenigen Tagen zurückbildeten.

Selten ist über eine Schädigung der Bauchspeicheldrüse, teilweise mit tödlichem Verlauf, berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).



Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich kommen dosisunabhängig auftretende schwerwiegende (bis tödlich verlaufende) Leberfunktionsstörungen vor. Bei Kindern, besonders in der Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, ist das Risiko der Leberschädigung deutlich erhöht (siehe Abschnitt 4.4).



Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Dosisabhängig häufig: vorübergehender Haarausfall.

Selten: Erythema multiforme.

Häufigkeit nicht bekannt: Von allergischen Reaktionen wurde berichtet. Daneben wurden einzelne Ausnahmefälle von schweren Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse bzw. Lyell-Syndrom) berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Siehe auch unter „Erkrankungen des Immunsystems“.



Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Valberg PR 500 mg über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, über den Valberg PR 500 mg den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.



Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Amenorrhö und/oder Dysmenorrhö, erhöhte Testosteronspiegel und polyzystische Ovarien.



Sonstige Nebenwirkungen

Häufigkeit nicht bekannt: Bei Kindern wurde von Enuresis berichtet.

4.9 Überdosierung

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation sollte an die Möglichkeit einer Mehrfachintoxikation z. B. durch Einnahme mehrerer Arzneimittel, beispielsweise in suizidaler Absicht, gedacht werden.

Valproinsäure besitzt bei therapeutischen Serumspiegeln (Bereich 40 - 100 mg/l) eine relativ geringe Toxizität. Sehr selten sind akute Intoxikationen mit Valproinsäure bei Serumspiegeln über 100 mg/l bei Erwachsenen als auch bei Kindern vorgekommen. Einzelfälle akuter und chronischer Überdosierungen mit tödlichem Ausgang sind aus der Literatur bekannt.



Symptome der Intoxikation

Das Vergiftungsbild ist gekennzeichnet durch Verwirrtheitszustände, Sedation bis hin zum Koma, Muskelschwäche und Hypo- bzw. Areflexie. In Einzelfällen wurden Hypotension, Miosis, kardiovaskuläre wie respiratorische Störungen, metabolische Azidose und Hypernatriämie beobachtet.

Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern abnorme neurologische Störungen wie z. B. erhöhte Anfallsneigung und Verhaltensänderungen hervor. Fälle von intrakranieller Drucksteigerung, verbunden mit zerebralem Ödem, wurden berichtet.



Therapie bei Überdosierung

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Die klinischen Maßnahmen richten sich nach der Symptomatik. Die Gabe von Aktivkohle oder eine Magenspülung bis zu 12 Stunden nach Überdosierung ist sinnvoll. Die Vitalfunktionen sollen überwacht und ggf. unterstützt werden.

Hämodialyse und forcierte Diurese können wirksam sein, um die nicht an Protein gebundene Valproinsäure im Blut zu entfernen. Die Peritonealdialyse ist wenig wirksam.

Über die Wirksamkeit der hämatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und -transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund wird eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren, besonders bei Kindern, aber mit Kontrolle der Serumkonzentration empfohlen.

Die intravenöse Gabe von Naloxon zur Aufhellung der Bewusstseinstrübung ist in einigen Fällen als wirksam beschrieben worden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika/Fettsäure-Derivate//Antipsychotika

ATC-Code: N03A G01//N05A X



Valproinsäure ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Ähnlichkeit mit anderen antikonvulsiven Wirkstoffen zeigt. Als Wirkmechanismen von Valproinsäure werden eine Erhöhung der GABA-mediierten Inhibition durch einen präsynaptischen Effekt auf den GABA-Metabolismus und/oder eine direkte postsynaptische Wirkung auf die Ionenkanälchen oder neuronalen Membran angenommen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Nach oraler Gabe werden die Valproinsäure und ihr Natriumsalz im Gastrointestinaltrakt schnell und nahezu vollständig resorbiert.



Der Zeitpunkt der maximalen Serumkonzentrationhängt von der galenischen Darreichungsform ab:

Die maximale Serumkonzentrationnach Einnahme einer Retardtablette mit 500 mg Natriumvalproat wird nach ca. 4 – 24 Stunden erreicht. Hierbei wurden maximale Serumkonzentrationen zwischen 17 – 42 mg/l gemessen.



Es besteht eine annähernd lineare Beziehung zwischen der Dosis von Valberg PR 500 mg und der Serumkonzentration.

Der mittlere therapeutische Bereich der Serumkonzentration wird mit 50 - 100 mg/l angegeben. Oberhalb von 100 mg/l ist vermehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur Intoxikation zu rechnen. Steady-State-Serumspiegel werden in der Regel innerhalb von 3 - 4 Tagen erreicht.



In der Zerebrospinalflüssigkeitliegen die Valproinsäurekonzentrationen bei 10 % der jeweiligen Serumkonzentration.



Das Verteilungsvolumenist altersabhängig und beträgt in der Regel 0,13 - 0,23 l/kg KG, bei Jüngeren 0,13 - 0,19 l/kg KG.



Valproinsäure wird zu 90 - 95 % an Plasmaproteine gebunden, vornehmlich an Albumin. Bei höherer Dosierung nimmt die Eiweißbindung ab. Die Plasmaproteinbindungist bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen niedriger. In einer Studie wurden erhöhte Werte freien Wirkstoffes (8,5 bis über 20 %) bei Patienten mit signifikant verminderter Nierenfunktion beobachtet. Die Valproinsäuregesamtkonzentration, bestehend aus freiem und proteingebundenem Anteil, kann bei Vorliegen einer Hypoproteinämie jedoch im Wesentlichen unverändert sein, sie kann aber auch auf Grund der vermehrten Metabolisierung des freien Anteils vermindert sein.



Metabolismus, Ausscheidung

Die Biotransformationerfolgt über Glukuronidierung sowie ß(Beta)-, ω(Omega)- und ω-1 (Omega-1)-Oxidation. Etwa 20 % der applizierten Dosis treten nach renaler Exkretion als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es existieren mehr als 20 Metaboliten, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden. Weniger als 5 % der applizierten Dosis Valproinsäure erscheinen unverändert im Urin.



Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Valproinsäure, die zu 3 - 60 % im Harn auftritt. Dieser Metabolit ist bei der Maus antikonvulsiv wirksam, beim Menschen ist die Wirkung noch nicht geklärt.



Im Unterschied zu anderen Antiepileptika besitzt die Valproinsäure keinen Leberenzyme-induzierenden Effekt und fördert somit die eigene Metabolisierung nicht.



Plasmaclearance, Plasmahalbwertszeit

Die Plasmaclearancebetrug in einer Studie 12,7 ml/min bei Patienten mit Epilepsie, bei Gesunden liegt sie bei 5 -10 ml/min, bei Einnahme enzyminduzierender Antiepileptika erhöht sie sich.



Die Plasmahalbwertszeitvon Valproinsäure liegt bei gesunden Probanden bei 17,26 ± 1,72 Stunden.

Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln (z. B. Primidon, Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin) sinkt die Halbwertszeit auf Werte zwischen 4 und 9 Stunden, in Abhängigkeit von der Enzyminduktion. Neugeborene und Kinder bis zu 18 Monaten zeigen Plasmahalbwertszeiten zwischen 10 und 67 Stunden. Die längsten Halbwertszeiten wurden unmittelbar nach der Geburt beobachtet, oberhalb von 2 Monaten nähern sich die Werte denen von Erwachsenen.



Bei Leberkrankenist die Halbwertszeit verlängert. Im Falle von Überdosierung wurden Halbwertszeiten bis zu 30 Stunden beobachtet.



In der Schwangerschaftnimmt bei Zunahme des Verteilungsvolumens im dritten Trimenon die hepatische und renale Clearance zu, mit einem möglichen Abfall der Serumkonzentration bei gleich hoher Dosierung.

Ferner ist zu beachten, dass im Verlauf der Schwangerschaft sich die Plasmaproteinbindung verändern und der freie (therapeutisch wirkende) Anteil der Valproinsäure zunehmen kann.



Übergang in die Muttermilch

Valproinsäure geht in die Muttermilch über. Im Steady-State beträgt die Konzentration in der Muttermilch bis ca. 10 % der Serumkonzentration.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität von Natriumvalproat an verschiedenen Tierarten haben LD50-Werte zwischen 1200 und 1600 mg/kg Körpergewicht nach oraler Gabe und zwischen 750 und 950 mg/kg Körpergewicht nach i.v.-Gabe ergeben.



Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden bei Dosierungen ab 250 mg/kg KG bei Ratten und ab 90 mg/kg KG bei Hunden Atrophie der Hoden (Degeneration des Ductus deferens und eine insuffiziente Spermatogenese) und Lungen- und Prostataveränderungen festgestellt.



Mutagenes und Tumor erzeugendes Potenzial

Mutagenitätstest an Bakterien sowie an Ratten und Mäusen verliefen negativ.

Langzeituntersuchungen wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Bei sehr hohen Dosen wurden vermehrt subkutane Fibrosarkome bei den männlichen Ratten beobachtet.



Reproduktionstoxizität

Valproinsäureexposition im ersten und frühen zweiten Trimenon der Schwangerschaft ist ursächlich assoziiert mit einem erhöhten Risiko für Neuralrohrdefekte (Spina bifida, Meningomyelozele u. a.), anderen „midline“-Defekten wie Hypospadie bei männlichen Kindern, Skelettmissbildungen und Herzmissbildungen. Diese Missbildungen treten in ähnlicher Häufigkeit auch bei anderen Antiepileptika auf. Bilaterale Aplasie des Radius scheint ein seltener, aber spezifischer Effekt von Valproinsäure zu sein. Gleichzeitig ist die Einnahme von Valproinsäure in der Schwangerschaft mit der Zunahme von Anomalien wie fazialen Dysmorphien assoziiert, auch in Verbindung mit mentaler Retardierung, Finger-, Zehen- und Nagelanomalien.



HIV-Replikation

In einzelnen Studien hat sich in vitro ein stimulierender Effekt von Natriumvalproat auf die Replikation von HI-Viren gezeigt. Dieser in-vitro-Effekt ist gering ausgeprägt und abhängig von den eingesetzten experimentellen Modellen und/oder individuellen Reaktionen gegenüber Valproinsäure auf zellulärer Ebene. Klinische Konsequenzen dieser Beobachtungen sind nicht bekannt. Unabhängig davon sollten diese Ergebnisse bei HIV-positven Patienten, die Natriumvalproat erhalten, in die Bewertung von Ergebnissen der routinemäßigen Bestimmung zur Virusbelastung einbezogen werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hypromellose 4000 mPas

Hypromellose 15000 mPas

Acesulfam-Kalium

Siliciumdioxid-Hydrat

Natriumdodecylsulfat

Dibutyldecandioat

basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph. Eur.)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) pflanzlich

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Es wird empfohlen, keine kohlensäurehaltigen Getränke wie Mineralwasser oder ähnliches zum Einnehmen von Valberg PR 500 mg zu verwenden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung aus beschichteter Doppel-Aluminiumfolie

Packung mit 50 Retardtabletten (Nl)

Packung mit 100 Retardtabletten (N2)

Packung mit 200 Retardtabletten (N3)

Klinikpackung mit 500 (10 x 50) Retardtabletten.



Braunglasflasche mit Schraubdeckel

Packung mit 50 Retardtabletten (Nl)

Packung mit 100 Retardtabletten (N2)

Packung mit 200 Retardtabletten (N3)

Klinikpackung mit 500 (5 x 100) Retardtabletten.



Polypropylenflasche mit Trocknungsmittel

Packung mit 30 Retardtabletten (Nl)

Packung mit 50 Retardtabletten (Nl)

Packung mit 100 Retardtabletten (N2)

Packung mit 200 Retardtabletten (N3)

Klinikpackung mit 500 (5 x 100) Retardtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Institut für industrielle Pharmazie F&E GmbH
Benzstraße 2a
D-63741 Aschaffenburg
Tel.: +49-6021-58593-0
Fax: +49-6021-58593-29
E-Mail: regaffairs@iip.de

8. Zulassungsnummer

63471.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

02.12.2005

10. Stand der Information

02/2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

208.2-a-de18 Valproate IIP MR 500 mg prolonged-release tablets

2101

Valberg PR 500 mg