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Valcyte 450 mg filmtabletten



Gebrauchsinformation Valcyte 450 mg filmtabletten

Gebrauchsinformation: Information fur Anwender

Valcyte® 450 mg Filmtabletten

Valganciclovir

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfaltig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthalt wichtige Informationen.

-    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

-    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

-    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

-    Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt

4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1.    Was ist Valcyte und wofur wird es angewendet?

2.    Was sollten Sie vor der Einnahme von Valcyte beachten?

3.    Wie ist Valcyte einzunehmen?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist Valcyte aufzubewahren?

6.    Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Valcyte und wofur wird es angewendet?

Valcyte gehort zu einer Arzneimittelgruppe, die das Wachstum der Viren hemmt. Im Korper wird der Wirkstoff in den Tabletten - Valganciclovir - in Ganciclovir umgewandelt. Ganciclovir hindert ein bestimmtes Virus, das Cytomegalievirus (CMV), daran, sich zu vermehren. Bei Menschen mit einem geschwachten Immunsystem kann CMV eine Entzundung in verschiedenen Organen des Korpers auslosen. Dies kann lebensbedrohlich sein.

Valcyte wird angewendet:

•    zur Behandlung von CMV-bedingter Entzundung der Netzhaut der Augen von erwachsenen Patienten mit erworbener Immunschwache (AIDS). Eine CMV-Infektion der Netzhaut kann zu Sehstorungen bis hin zur Erblindung fuhren

•    zur Vorbeugung einer CMV-Erkrankung bei Erwachsenen und Kindern, die bisher nicht mit CMV infiziert waren und bei einer Transplantation das Organ eines CMV-infizierten Spenders erhalten haben.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Valcyte beachten?

Valcyte darf nicht eingenommen werden,

-    wenn Sie allergisch gegen Valganciclovir oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind

-    wenn Sie allergisch gegen Ganciclovir, Aciclovir oder Valaciclovir sind (Arzneimittel zur Behandlung anderer Virusinfektionen)

-    wenn Sie stillen

Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Valcyte einnehmen.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valcyte ist erforderlich,

-    wenn die Anzahl Ihrer weiBen oder roten Blutkorperchen oder Ihrer Blutplattchen (kleine Zellen, die an der Blutgerinnung beteiligt sind) gering ist. Ihr Arzt wird vor Behandlungsbeginn mit

Valcyte Tabletten Blutuntersuchungen bei Ihnen durchfuhren, weitere Blutuntersuchungen werden wahrend Ihrer Behandlung durchgefuhrt

-    wenn Sie Bestrahlungen erhalten oder Dialysepatient sind

-    wenn bei Ihnen ein Nierenleiden vorliegt. Es kann sein, dass Ihnen Ihr Arzt eine niedrigere Dosis verschreibt und Ihr Blut wahrend der Behandlung regelmaBig untersucht werden muss

-    wenn Sie zurzeit Ganciclovir-Kapseln nehmen und Ihr Arzt Sie auf Valcyte Tabletten umstellen mochte. Es ist wichtig, dass Sie nicht mehr als die von Ihrem Arzt verschriebene Anzahl an Valcyte Tabletten einnehmen, da die Gefahr einer Uberdosierung besteht

Einnahme von Valcyte zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kurzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Wenn Sie andere Arzneimittel zur gleichen Zeit wie Valcyte einnehmen, konnte diese Kombination die Wirkstoffmenge beeinflussen, die in Ihren Blutkreislauf gelangt, oder zu schadlichen Wirkungen fuhren. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Arzneimittel nehmen, die einen der folgenden Wirkstoffe enthalten:

-    Imipenem-Cilastatin (ein Antibiotikum). Die gleichzeitige Einnahme mit Valcyte kann zu Krampfanfallen fuhren

-    Zidovudin, Didanosin, Lamivudin, Tenofovir, Abacavir, Emtricitabin oder ahnliche Arzneimittel zur Behandlung von AIDS

-    Ribavirin, pegylierte Interferone, Adefovir und Entecavir zur Behandlung von Hepatitis B/C

-    Probenecid (ein Arzneimittel gegen Gicht). Die gleichzeitige Einnahme von Probenecid und Valcyte kann den Ganciclovir-Gehalt in Ihrem Blut erhohen

-    Mycophenolatmofetil (angewendet nach Organtransplantation)

-    Vincristin, Vinblastin, Adriamycin, Hydroxycarbamid oder ahnliche Arzneimittel zur Krebsbehandlung

-    Cidofovir oder Foscarnet gegen Virusinfektionen

-    Trimethoprim, Trimethoprim/Sulfonamid-Kombinationen und Dapson (Antibiotika)

-    Pentamidin (Arzneimittel zur Behandlung von Parasiten oder Lungeninfektionen)

-    Flucytosin oder Amphotericin B (Arzneimittel gegen Pilzerkrankungen)

Einnahme von Valcyte zusammen mit Nahrungsmitteln und Getranken

Valcyte sollte zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Wenn Sie aus irgendeinem Grund einmal nicht essen konnen, sollten Sie trotzdem Valcyte wie gewohnt einnehmen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebarfahigkeit

Wenn Sie schwanger sind, durfen Sie Valcyte nicht einnehmen, auBer Ihr Arzt empfiehlt es Ihnen. Wenn Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen, mussen Sie dies Ihrem Arzt mitteilen. Die Einnahme von Valcyte wahrend einer Schwangerschaft kann Ihr ungeborenes Kind schadigen.

Sie durfen Valcyte nicht einnehmen, wenn Sie stillen. Wenn Ihr Arzt mochte, dass Sie eine Behandlung mit Valcyte beginnen, mussen Sie vor der ersten Einnahme der Tabletten abstillen.

Frauen in gebarfahigem Alter mussen eine wirksame Empfangnisverhutung praktizieren, wenn sie Valcyte einnehmen.

Manner, deren Partnerinnen schwanger werden konnten, mussen wahrend der Einnahme von Valcyte Kondome benutzen und sollten auch bis zu 90 Tage nach dem Ende der Behandlung weiterhin Kondome benutzen.

Verkehrstuchtigkeit und Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Fuhren Sie kein Fahrzeug und bedienen Sie keine Maschinen, wenn Sie sich nach der Einnahme dieses Arzneimittels benommen, mude, zittrig oder verwirrt fuhlen.

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Wie ist Valcyte einzunehmen?

3.


Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Sie mussen Ihre Tabletten mit groBer Vorsicht handhaben. Die Tabletten durfen nicht zerbrochen oder zerdruckt werden. Sie sollten die Tabletten unzerkaut und moglichst zusammen mit einer Mahlzeit einnehmen. Sollten Sie versehentlich eine beschadigte Tablette beruhrt haben, waschen Sie sich die Hande grundlich mit Wasser und Seife. Wenn Ihnen etwas von dem Tablettenpulver in die Augen gerat, spulen Sie die Augen mit sterilem Wasser bzw. mit sauberem Wasser, wenn Ihnen kein steriles Wasser zur Verfugung steht.

Sie mussen die von Ihrem Arzt verschriebene Anzahl Tabletten genau einhalten, um eine Uberdosierung zu vermeiden.

Valcyte Tabletten sollten, wenn moglich, mit Nahrungsmitteln eingenommen werden - siehe Abschnitt 2.

Erwachsene:

Vorbeugung einer CMV-Erkrankung bei Patienten nach Organtransplantation

Die Einnahme dieses Arzneimittels muss innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begonnen werden. Die ubliche Dosis betragt EINMAL taglich zwei Tabletten. Nehmen Sie diese Dosis bis zu 100 Tage nach Ihrer Organtransplantation ein. Nach einer Nierentransplantation wird Ihr Arzt Ihnen moglicherweise empfehlen, die Tabletten fur 200 Tage einzunehmen.

Behandlung einer akuten CMV-Retinitis bei AIDS-Patienten (sogenannte Initialtherapie)

Die ubliche Dosis Valcyte betragt 21 Tage lang (drei Wochen) ZWEIMAL taglich zwei Tabletten. Nehmen Sie diese Dosis nicht langer als 21 Tage lang ein, da sich das Risiko fur mogliche Nebenwirkungen dann erhoht, es sei denn, Ihr Arzt hat Sie dazu angewiesen.

Langzeitbehandlung zur Vorbeugung eines Wiederauftretens der akuten CMV-Retinitis bei AIDS-Patienten (sogenannte Erhaltungstherapie)

Die ubliche Dosis betragt EINMAL taglich zwei Tabletten, die moglichst jeweils zur gleichen Tageszeit eingenommen werden sollten. Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, wie lange Sie die Einnahme von Valcyte fortsetzen mussen. Falls sich bei dieser Dosis die Netzhautentzundung verschlimmert, kann Ihr Arzt Sie moglicherweise anweisen, die Induktionstherapie wie oben beschrieben zu wiederholen oder ein anderes Arzneimittel gegen CMV einzunehmen.

Altere Patienten

Valcyte wurde bei alteren Patienten nicht untersucht.

Patienten mit Nierenerkrankungen

Wenn Ihre Nieren nicht einwandfrei arbeiten, kann der Arzt Ihnen verordnen, dass Sie taglich weniger Tabletten oder Ihre Tabletten nur an bestimmten Wochentagen einnehmen. Es ist sehr wichtig, dass Sie nur die Anzahl Tabletten einnehmen, die Ihr Arzt Ihnen verordnet hat.

Patienten mit Lebererkrankungen

Valcyte wurde bei Patienten mit Lebererkrankungen nicht untersucht.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Vorbeugung einer CMV-Erkrankung bei Patienten nach Organtransplantation

Die Einnahme dieses Arzneimittels muss bei Kindern innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begonnen werden. Die einzunehmende Dosis ist je nach KorpergroBe des Kindes verschieden und sollte EINMAL taglich eingenommen werden. Ihr Arzt wird basierend auf GroBe, Gewicht und Nierenfunktion Ihres Kindes die am besten geeignete Dosis festlegen. Die Einnahme dieser Dosis sollte bis zu 100 Tage fortgesetzt werden. Wenn Ihr Kind eine Nierentransplantation erhalten hat, wird Ihr Arzt Ihnen moglicherweise empfehlen, die Dosis 200 Tage lang einzunehmen. Fur Kinder, die Valcyte Filmtabletten nicht schlucken konnen, steht Valcyte Pulver zur Herstellung einer Losung zum Einnehmen zur Verfugung.

Wenn Sie eine groBere Menge von Valcyte eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie mehr als die verordnete Dosis von Valcyte eingenommen haben oder dies vermuten, dann setzen Sie sich bitte umgehend mit Ihrem Arzt oder Krankenhaus in Verbindung. Die Einnahme zu vieler Tabletten kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen fuhren, vor allem zu einer Storung des Blutbildes oder der Nieren. Unter Umstanden kann eine Einweisung ins Krankenhaus erforderlich werden.

Wenn Sie die Einnahme von Valcyte vergessen haben

Wenn Sie die Einnahme von Valcyte vergessen haben, nehmen Sie die versaumte Dosis ein, sobald Sie es bemerkt haben. Die folgende Dosis nehmen Sie dann zur ublichen Zeit.

Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Valcyte abbrechen

Beenden Sie die Behandlung nicht ohne arztliche Anweisung.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind moglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten mussen.

Allergische Reaktionen

Eine plotzliche und schwere allergische Reaktion (anaphylaktischer Schock) unter Anwendung von Valganciclovir wurde bei 1 von 100 Patienten beschrieben.

SETZEN Sie Valcyte AB und begeben Sie sich in die Ambulanz des nachstgelegenen Krankenhauses, wenn bei Ihnen eines der folgenden Symptome auftritt:

-    erhabener, juckender Hautausschlag (Nesselfieber)

-    plotzliche Schwellungen von Rachen, Gesicht, Lippen und Mund, die zu Schluck- oder Atemschwierigkeiten fuhren konnen

-    plotzliche Schwellungen von Handen, FuBen oder FuBgelenken

Nachfolgend werden die Nebenwirkungen angegeben, die wahrend einer Behandlung mit Valganciclovir oder Ganciclovir aufgetreten sind.

Sehr haufige Nebenwirkungen (kann bei mehr als 1 von 10 Behandelten auftreten):

•    Wirkung auf das Blut: eine verringerte Anzahl bestimmter weiBer Blutzellen (Neutropenie) - die Ihre Infektionsanfalligkeit erhoht; eine Verringerung des Blutfarbstoffs, der den Sauerstoff transportiert (Anamie) - was zu Mudigkeit und Atemlosigkeit bei Anstrengung fuhren kann

•    Wirkungen auf die Atmung: Kurzatmigkeit oder Atembeschwerden (Dyspnoe)

•    Wirkungen auf den Magen und den Darm: Durchfall

Haufige Nebenwirkungen (kann bei 1 bis 10 von 100 Behandelten auftreten):

•    Wirkungen auf das Blut: Verminderung einer anderen Art von weiBen Blutzellen zur Infektabwehr (Leukozyten) im Blut (Leukopenie), eine Verringerung der Blutplattchen (Thrombozytopenie) - die zu einer verstarkten Neigung zu Blutergussen oder Blutungen fuhren kann, und eine gleichzeitig verringerte Anzahl verschiedener Arten von Blutzellen (Panzytopenie)

•    Wirkungen auf das Nervensystem: Kopfschmerzen, Schlafstorungen (Schlaflosigkeit), Storungen des Geschmacksempfindens (Dysgeusie), verminderte Empfindlichkeit gegenuber Beruhrung (Hypasthesie), Stechen oder Prickeln auf der Haut (Parasthesie), Gefuhlsverlust oder Kribbeln und Brennen in den Handen oder FuBen (periphere Neuropathie), Schwindel, Anfalle (Krampfe)

•    Wirkungen auf das Auge: Augenschmerzen, Schwellung im Augeninneren (Odeme), Ablosung des Augenhintergrundes (Netzhautablosung), „Muckensehen“ (eine Umschreibung fur Glaskorpertrubungen)

•    Wirkungen auf das Ohr: Ohrenschmerzen

•    Wirkungen auf die Atmung: Husten

•    Wirkungen auf den Magen und den Darm: Ubelkeit, Magen- bzw. Bauchschmerzen, Verstopfung, Blahungen, Magenverstimmungen (Dyspepsie), Schluckbeschwerden

•    Wirkungen auf die Haut: Entzundete Haut (Dermatitis), Juckreiz, nachtliches Schwitzen

•    Wirkungen an den Muskeln, Gelenken oder Knochen: Ruckenschmerzen, Schmerzen in den Muskeln oder Gelenken, Muskelsteifheit und Muskelkrampfe

•    Infektionen: Pilzinfektion im Mund (Mundsoor, orale Candidiasis), Infektionen, die von Bakterien oder Viren im Blut ausgelost werden, Zellgewebsentzundung (Zellulitis), Nieren- oder Blasenentzundung

•    Wirkungen an der Leber: erhohte Werte einiger Leberenzyme, die durch Blutuntersuchungen festgestellt werden

•    Wirkungen an der Niere: Ánderungen bei der normalen Nierenfunktion

•    Wirkungen auf die Ernahrung: Appetitlosigkeit (Anorexie), Gewichtsverlust

•    Allgemeine Wirkungen: Mudigkeit, Fieber, Schmerzen, Brustschmerzen, Energieverlust (Asthenie), allgemeines Krankheitsgefuhl

•    Wirkungen auf die Stimmung und das Verhalten: Depressionen, Angst, Verwirrtheit, Denkstorungen

Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bei 1 bis 10 von 1000 Behandelten auftreten):

•    Wirkungen am Herzen: Veranderungen des normalen Herzschlags (Herzrhythmusstorungen, Arrhythmien)

•    Wirkungen auf den Blutkreislauf: niedriger Blutdruck, der dazu fuhren kann, dass Ihnen schwindelig wird oder Sie ohnmachtig werden

•    Wirkungen auf das Blut: ein Ruckgang der Bildung von Blutzellen im Knochenmark

•    Wirkungen auf das Nervensystem: Zuckungen oder Zittern (Tremor)

•    Wirkungen auf das Auge: rote, geschwollene Augen (Bindehautentzundung), Sehstorungen

•    Wirkungen auf das Ohr: Taubheit

•    Wirkungen auf den Magen und den Darm: Blahbauch, Geschwure im Mund, Entzundungen der Bauchspeicheldruse (Pankreatitis), begleitet von starken Schmerzen im Magen und Rucken

•    Wirkungen auf die Haut: Haarausfall, juckende Quaddeln (Urtikaria), trockene Haut

•    Wirkungen an der Niere: Blut im Urin (Hamaturie), Nierenversagen

•    Wirkungen an der Leber: erhohter Wert fur die Alaninaminotransferase (eines Leberenzyms), der nur bei Blutuntersuchungen auffallt

•    Wirkungen auf die Fruchtbarkeit: Unfruchtbarkeit beim Mann

•    Wirkungen auf die Stimmung und das Verhalten: ungewohnliche Stimmungs- und Verhaltensschwankungen, Verlust des Realitatsbezuges (z.B. Horen von Stimmen oder Sehen von Dingen, die nicht vorhanden sind), Erregtheitszustande

Seltene Nebenwirkungen (kann bei 1 bis 10 von 10.000 Behandelten auftreten):

•    Wirkungen auf das Blut: Versagen der Bildung aller Arten von Blutzellen (rote und weiBe Blutzellen sowie Blutplattchen) im Knochenmark

Eine Ablosung der Sehzellschicht des Auges (Netzhautablosung) trat nur bei AIDS-Patienten auf, die

mit Valcyte gegen eine CMV-Infektion behandelt wurden.

Zusatzliche Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen

Bei Kindem und Jugendlichen traten ahnliche Nebenwirkungen wie bei Erwachsenen auf.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie konnen Nebenwirkungen

fur Belgien auch direkt der

Foderalagentur fur Arzneimittel und Gesundheitsprodukte

Abteilung Vigilanz

EUROSTATION II

Victor Hortaplein, 40/40

B-1060 BRUSSEL

Website: www.fagg-afmps.be

E-Mail: patientinfo@fagg-afmps.be

fur Deutschland auch direkt dem

Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

fur Luxemburg auch direkt der

Direction de la Santé - Division de la Pharmacie et des Médicaments Villa Louvigny - Allée Marconi L-2120 Luxembourg

Site internet: http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html

fur Osterreich auch direkt dem

Bundesamt fur Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

OSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, konnen Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen uber die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfugung gestellt werden.

5. Wie ist Valcyte aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel fur Kinder unzuganglich auf.

Sie durfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett nach „Verw. bis“ und auf dem Umkarton nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Fur dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Valcyte enthalt

-    Der Wirkstoff ist: 450 mg Valganciclovir als 496,3 mg Valganciclovirhydrochlorid.

-    Die sonstigen Bestandteile (Hilfsstoffe) sind: Povidon K30, Crospovidon,

Mikrokristalline Cellulose und Stearinsaure. Die Inhaltsstoffe des Filmuberzugs sind Hypromellose, Titandioxid (E 171), Macrogol 400, Eisen(III)-oxid (E 172) und Polysorbat 80.

Wie Valcyte aussieht und Inhalt der Packung

Valcyte Tabletten sind rosafarbene, ovale Filmtabletten mit Pragung „VGC“ auf der einen Seite und „450“ auf der anderen Seite.

Sie sind in Flaschen mit 60 Filmtabletten verpackt.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 79639 Grenzach-Wyhlen Tel.: (07624) 14-0 Fax: (07624) 10 19

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europaischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Valcyte: Belgien, Bulgarien, Danemark, Deutschland, Estland, Finnland, Griechenland, Irland, Island, Kroatien, Italien, Lettland, Liechtenstein, Litauen, Luxemburg, Malta, Niederlande, Norwegen, Osterreich, Polen, Rumanien, Schweden, Slowakei, Slowenien, Spanien, Tschechische Republik, Ungarn, Vereinigtes Konigreich, Zypern

RoValcyte: Frankreich, Portugal

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt uberarbeitet im Juni 2014.

Weitere Informationsquellen

Ausfuhrliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind in Deutschland auf den Internetseiten des Bundesinstituts fur Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) verfugbar.

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Valcyte 450 mg Filmtabletten

Fachinformation Valcyte 450 mg filmtabletten

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Valcyte® 450 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthalt 496,3 mg Valganciclovirhydrochlorid entsprechend 450 mg Valganciclovir (als freie Base).

Vollstandige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

Rosa, gewolbte ovale Filmtabletten mit Pragung „VGC“ auf der einen und „450“ auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Valcyte ist zur Initial- und Erhaltungstherapie der Cytomegalievirus (CMV)-Retinitis bei erwachsenen Patienten mit erworbenem Immundefekt-Syndrom (AIDS) angezeigt.

Valcyte ist zur Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei CMV-negativen Erwachsenen und Kindern (ab der Geburt und bis 18 Jahren) angezeigt, die ein Organtransplantat von einem CMV-positiven Spender erhalten haben.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Vorsicht: Um eine Uberdosierung zu vermeiden, mussen die Dosierungsempfehlungen strikt eingehalten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.9).

Valganciclovir wird nach oraler Anwendung rasch und umfassend zu Ganciclovir metabolisiert. Oral angewendetes Valganciclovir 900 mg zweimal taglich entspricht therapeutisch einer intravenosen Gabe von Ganciclovir 5 mg/kg zweimal taglich.

Behandlung der Cytomegalievirus(CMV)-Retinitis

Erwachsene Patienten

Initialtherapie der CMV-Retinitis:

Bei Patienten mit aktiver CMV-Retinitis betragt die empfohlene Dosis 900 mg Valganciclovir (zwei Valcyte 450 mg Filmtabletten) zweimal taglich uber 21 Tage, moglichst mit einer Mahlzeit eingenommen. Eine langer dauernde Initialtherapie kann das Risiko myelotoxischer Wirkungen erhohen (siehe Abschnitt 4.4).

Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis:

Nach der Initialtherapie bzw. bei Patienten mit inaktiver CMV-Retinitis betragt die empfohlene Dosis 900 mg Valganciclovir (zwei Valcyte 450 mg Filmtabletten) einmal taglich, moglichst mit einer

Mahlzeit eingenommen. Bei Verschlechterung der Retinitis kann die Initialtherapie wiederholt werden; es ist jedoch an die Moglichkeit einer viralen Arzneimittelresistenz zu denken.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valcyte zur Behandlung der CMV-Retinitis wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht durch adaquate und gut kontrollierte klinische Studien untersucht.

Prophylaxe der CMV-Erkrankung nach Organtransplantation

Erwachsene Patienten

Bei Patienten nach einer Nierentransplantation betragt die empfohlene Dosis 900 mg (zwei Valcyte 450 mg Filmtabletten) einmal taglich. Die Behandlung wird innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begonnen und bis 100 Tage nach der Transplantation fortgefuhrt. Die Prophylaxe kann bis 200 Tage nach der Transplantation fortgefuhrt werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Bei Patienten nach einer anderen Organtransplantation als einer Nierentransplantation betragt die empfohlene Dosis 900 mg (zwei Valcyte 450 mg Filmtabletten) einmal taglich. Die Behandlung wird innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begonnen und bis 100 Tage nach der Transplantation fortgefuhrt.

Die Tabletten werden moglichst mit einer Mahlzeit eingenommen.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern (ab der Geburt) und Jugendlichen nach einer Organtransplantation, bei denen die Gefahr besteht, eine CMV-Erkrankung zu entwickeln, basiert die empfohlene, einmal taglich eingenommene Dosis Valcyte auf der Korperoberflache (KOF) sowie auf der Kreatininclearance (CrCl) nach Schwartz (CrCLS) und wird anhand der folgenden Formel berechnet:

Padiatrische Dosis (mg) = 7 x KOF x CrCLS (siehe Mosteller- und Schwartz-Kreatininclearance-Formel unten).

Wenn die berechnete Schwartz-Kreatininclearance den Wert von 150 ml/min/1,73 m2 uberschreitet, sollte fur die Berechnung ein Maximalwert von 150 ml/min/1,73 m2 verwendet werden:

, ,    „    2n    ÍGróBečcm)xGewicht(kg)

Mosteller KOF (m2) = ,-—-—--

V    3600

k x Grofie (cm) Serumkreatinin (mg / dl)


Schwartz - Kreatininclearance (ml/ min / 1,73m2)

wobei k = 0,451 fur Patienten im Alter von < 2 Jahren, 0,55 fur Jungen von 2 bis < 13 Jahren sowie Madchen von 2 bis 16 Jahren und 0,7 fur Jungen von 13 bis 16 Jahren. Fur Patienten alter als 16 Jahre gilt die Erwachsenendosis.

Die zugrunde liegenden k-Werte basieren auf der Jaffé-Methode zur Bestimmung des Serumkreatinins und bedurfen einer Korrektur, wenn enzymatische Methoden verwendet werden.

Bei Kindem und Jugendlichen nach einer Nierentransplantation sollte die Gabe der empfohlenen Dosis (mg = 7 x KOF x CrCLS) einmal taglich innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begonnen und bis 200 Tage nach der Transplantation fortgefuhrt werden.

Bei Kindern und Jugendlichen nach einer anderen Organtransplantation als einer Nierentransplantation sollte die Gabe der empfohlenen Dosis (mg = 7 x KOF x CrCLS) einmal taglich innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begonnen und bis 100 Tage nach der Transplantation fortgefuhrt werden.

Fur die tatsachlich gegebene Dosis sollten alle berechneten Dosen auf die nachsten 25 mg gerundet werden. Wenn die berechnete Dosis 900 mg uberschreitet, sollte eine Maximaldosis von 900 mg gegeben werden. Die Losung zum Einnehmen ist die bevorzugte Darreichungsform, da diese eine Dosierung nach der obigen Formel ermoglicht. Es konnen jedoch auch Valcyte Filmtabletten gegeben werden, wenn die berechneten Dosen innerhalb von 10 % der verfugbaren Tablettendosis liegen und der Patient in der Lage ist, die Tabletten zu schlucken. Eine 450-mg-Tablette kann zum Beispiel eingenommen werden, wenn die berechnete Dosis zwischen 405 mg und 495 mg liegt.

Es wird empfohlen, die Serumkreatininspiegel regelmaBig zu uberwachen und die Veranderungen der KorpergroBe und des Korpergewichts zu berucksichtigen, um gegebenenfalls die Dosis wahrend der Prophylaxe anzupassen.

Besondere Dosierungshinweise

Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion:

Der Serumkreatininspiegel oder die Kreatininclearance mussen sorgfaltig uberwacht werden. Die Dosis ist in Abhangigkeit von der Kreatininclearance entsprechend der folgenden Tabelle anzupassen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Kreatininclearance (CrCl [ml/min]) kann entsprechend dem gemessenen Serumkreatinin nach folgender Formel berechnet werden:

Fur Manner =    (140 - Alter [Jahre]) x (Korpergewicht [kg])

(72) x (0,011 x Serumkreatinin [pmol/l])

Fur Frauen = 0,85 x Wert fur Manner

CrCl (ml/min)

Initialdosis Valganciclovir

Erhaltungs- bzw. Prophylaxedosis Valganciclovir

> 60

900 mg (2 Tabletten) 2 x taglich

900 mg (2 Tabletten) 1 x taglich

40 - 59

450 mg (1 Tablette) 2 x taglich

450 mg (1 Tablette) 1 x taglich

25 - 39

450 mg (1 Tablette) 1 x taglich

450 mg (1 Tablette) alle 2 Tage

10 - 24

450 mg (1 Tablette) alle 2 Tage

450 mg (1 Tablette) 2 x wochentlich

< 10

nicht empfohlen

nicht empfohlen

Dialysepflichtige Patienten:

Fur dialysepflichtige Patienten (CrCl < 10 ml/min) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Daher soll Valcyte Filmtabletten bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit eingeschrankter Leberfunktion:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valcyte 450 mg Filmtabletten wurden bei Patienten mit eingeschrankter Leberfunktion nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche:

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen nach einer Organtransplantation wird individuell auf Basis der Nierenfunktion sowie der GroBe und des Gewichts des Patienten bestimmt.

Áltere Patienten:

Bei dieser Patientengruppe wurden die Sicherheit und Wirksamkeit nicht untersucht.

Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anamie, Thrombozytopenie undPanzytopenie:

Vor Therapieeinleitung siehe Abschnitt 4.4.

Wenn es unter der Therapie mit Valcyte zu einer deutlichen Verschlechterung des Blutbildes kommt, ist eine Behandlung mit hamatopoetischenWachstumsfaktoren und/oder eine Therapieunterbrechung in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Valcyte wird oral angewendet und soll moglichst mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Kindern und Jugendlichen, die die Valcyte Filmtabletten nicht schlucken konnen, kann Valcyte Pulver zur Herstellung einer Losung zum Einnehmen angewendet werden.

Vorsichtsmafinahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/wahrend der Anwendung des Arzneimittels Die Tabletten durfen nicht zerbrochen oder zerdruckt werden. Da Valcyte beim Menschen potenziell teratogen und karzinogen wirkt, ist beim Umgang mit zerbrochenen Tabletten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4). Direkter Kontakt von zerbrochenen oder zerdruckten Tabletten mit Haut oder Schleimhauten ist zu vermeiden. Wenn es dennoch zu einem solchen Kontakt kommt, ist die Beruhrungsstelle grundlich mit Wasser und Seife zu reinigen, die Augen sind mit sterilem Wasser oder, wenn dies nicht zur Verfugung steht, mit Leitungswasser grundlich zu spulen.

4.3    Gegenanzeigen

Uberempfindlichkeit gegen Valganciclovir, Ganciclovir oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Wegen der ahnlichen chemischen Struktur von Valganciclovir (dem arzneilich wirksamen Bestandteil von Valcyte) und Aciclovir sowie Valaciclovir ist eine Kreuzallergie zwischen diesen Wirkstoffen moglich. Valcyte darf daher bei Patienten mit Uberempfindlichkeit gegenuber Aciclovir und Valaciclovir nicht angewendet werden.

Valcyte darf wahrend der Stillzeit nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

4.4    Besondere Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen fur die Anwendung

Vor Beginn der Behandlung mit Valcyte sind die Patienten hinsichtlich des potenziellen Risikos fur den Fetus aufzuklaren. In Tierstudien erwies sich Ganciclovir als mutagen, teratogen, aspermatogen sowie karzinogen und beeintrachtigte die weibliche Fertilitat. Valcyte ist daher beim Menschen als potenziell teratogen und karzinogen anzusehen und verursacht moglicherweise angeborene Fehlbildungen und Krebserkrankungen (siehe Abschnitt 5.3). Ferner gilt es als wahrscheinlich, dass Valcyte zu einer vorubergehenden oder dauerhaften Unterdruckung der Spermatogenese fuhrt. Frauen im gebarfahigen Alter sollte geraten werden, wahrend der Behandlung eine wirksame Empfangnisverhutung zu praktizieren. Manner sollten unter der Behandlung und noch mindestens 90 Tage danach Kondome zur Kontrazeption benutzen, es sei denn, bei ihrer Partnerin ist die Moglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.6, 4.8 und 5.3).

Valganciclovir hat langfristig ein karzinogenes und reproduktionstoxisches Potenzial.

Unter Behandlung mit Valcyte (und Ganciclovir) wurden schwere Leukopenien, Neutropenien, Anamien, Thrombozytopenien, Panzytopenien, Knochenmarkdepressionen und aplastische Anamien beobachtet. Die Behandlung sollte nicht begonnen werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/pl oder die Thrombozytenzahl unter 25.000/pl oder der Hamoglobinspiegel unter 8 g/dl liegt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Wird die Prophylaxe langer als 100 Tage weitergefuhrt, sollte das mogliche Risiko zur Entwicklung einer Leukopenie und Neutropenie in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.1).

Bei der Anwendung von Valcyte bei Patienten mit bestehender Zytopenie oder einer arzneimittelbedingten Zytopenie in der Anamnese sowie bei Patienten unter Strahlenbehandlung ist Vorsicht geboten.

Es wird empfohlen, wahrend der Behandlung das Differenzialblutbild und die Thrombozytenzahl regelmaBig zu uberwachen. Bei Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion sowie bei Kindern und Jugendlichen kann eine verstarkte hamatologische Uberwachung angezeigt sein, die mindestens bei jedem Besuch der Transplantationsklinik vorgenommen werden sollte. Wenn sich eine schwere Leukopenie, Neutropenie, Anamie und/oder Thrombozytopenie entwickelt, wird eine Behandlung mit hamatopoetischen Wachstumsfaktoren und/oder eine Therapieunterbrechung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).

Die Bioverfugbarkeit von Ganciclovir aus einer Einzeldosis von 900 mg Valganciclovir betragt etwa 60 %, verglichen mit etwa 6 % nach oraler Anwendung von 1.000 mg Ganciclovir (als Kapseln). Uberdosierungen mit Ganciclovir konnen lebensbedrohliche Nebenwirkungen hervorrufen. Deshalb ist bei Einleitung der Behandlung und bei Umstellung von der Initial- auf die Erhaltungstherapie eine sorgfaltige Einhaltung der Dosierungsempfehlungen angebracht; eine Umstellung von einer oralen Behandlung mit Ganciclovir auf Valganciclovir in Form von Valcyte Filmtabletten ist nicht im Verhaltnis von 1:1 moglich. Patienten, die von Ganciclovir-Kapseln umgestellt werden, sind auf das Risiko einer Uberdosierung hinzuweisen, wenn sie mehr als die vorgeschriebene Anzahl Valcyte Filmtabletten einnehmen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.9).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstorung sind Dosisanpassungen auf Basis der Kreatininclearance erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei Dialysepatienten soll Valcyte Filmtabletten nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei Patienten unter Imipenem/Cilastatin und Ganciclovir wurden Krampfanfalle beobachtet. Valcyte darf nur dann gleichzeitig mit Imipenem/Cilastatin angewendet werden, wenn der Nutzen fur den Patienten die moglichen Risiken uberwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Anwendung von Valcyte zusammen mit (a) Didanosin, (b) Arzneimitteln, die bekanntermaBen myelosuppressiv sind (z.B. Zidovudin), oder (c) Stoffen, die die Nierenfunktion beeintrachtigen, sind die Patienten engmaschig auf Anzeichen zusatzlicher toxischer Wirkungen zu uberwachen (siehe Abschnitt 4.5).

In die kontrollierte klinische Studie mit Valganciclovir zur Prophylaxe der CMV-Erkrankung nach Organtransplantation, die in Abschnitt 5.1 naher beschrieben wird, waren keine Patienten nach Lungen- oder Darmtransplantation eingeschlossen. Die Erfahrungen in dieser Patientengruppe sind deshalb begrenzt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit Valganciclovir

In vivo wurden keine Arzneimittelinteraktionsstudien mit Valcyte durchgefuhrt. Da Valganciclovir rasch und umfassend zu Ganciclovir metabolisiert wird, werden fur Valganciclovir die gleichen Wechselwirkungen wie bei Ganciclovir erwartet.

Wechselwirkungen mit Ganciclovir

Imipenem/Cilastatin

Bei gleichzeitiger Einnahme von Ganciclovir und Imipenem/Cilastatin wurden Krampfanfalle beobachtet. Diese Arzneimittel durfen nur dann gleichzeitig gegeben werden, wenn der Nutzen fur den Patienten die moglichen Risiken uberwiegt (siehe Abschnitt 4.4).

Probenecid

Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und oralem Ganciclovir fuhrte zu einer statistisch signifikant reduzierten renalen Clearance von Ganciclovir (20 %) und somit zu einer statistisch signifikant hoheren Exposition (40 %). Diese Veranderungen entsprechen einem Interaktionsmechanismus, bei dem die Substanzen um die renale tubulare Sekretion konkurrieren. Deshalb sollen Patienten, die Probenecid und Valcyte einnehmen, engmaschig auf toxische Wirkungen von Ganciclovir uberwacht werden.

Trimethoprim

Bei gleichzeitiger Gabe von Trimethoprim und Ganciclovir oral wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet. Es besteht jedoch die Moglichkeit verstarkter Toxizitat, da beide Substanzen bekanntermaBen myelosuppressiv sind. Daher sollen die beiden Arzneimittel nur dann gleichzeitig angewendet werden, wenn der mogliche Nutzen die Risiken uberwiegt.

Mycophenolatmofetil

Da sowohl Mycophenolatmofetil (MMF) als auch Ganciclovir potenziell Neutropenie und Leukopenie verursachen konnen, sind die Patienten hinsichtlich additiver Toxizitaten zu uberwachen.

Stavudin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Stavudin und oralem Ganciclovir wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen beobachtet.

Zidovudin

Wurde Zidovudin zusammen mit Ganciclovir oral angewendet, so trat eine kleine (17 %), aber statistisch signifikante Erhohung des AUC-Wertes von Zidovudin auf. Ferner wurde bei gemeinsamer Gabe mit Zidovudin eine - wenn auch nicht statistisch signifikante - Tendenz zu niedrigeren Ganciclovir-Konzentrationen beobachtet. Da jedoch sowohl Zidovudin als auch Ganciclovir potenziell Neutropenie und Anamie auslosen konnen, fuhrt eine Kombinationstherapie in voller Dosishohe unter Umstanden bei einigen Patienten zu Unvertraglichkeiten (siehe Abschnitt 4.4).

Didanosin

Die Plasmakonzentrationen von Didanosin waren bei gleichzeitiger Anwendung von Ganciclovir (sowohl intravenos als auch oral) durchgangig erhoht. Bei oralen Ganciclovir-Dosen von 3g/Tag und 6 g/Tag wurde ein Anstieg der AUC von Didanosin um 84 % bis 124 % beobachtet. Ebenso wurde bei intravenosen Dosen von 5 mg/kg/Tag und 10 mg/kg/Tag ein Anstieg der AUC von Didanosin um 38 % bis 67 % beobachtet. Klinisch signifikante Auswirkungen auf die Ganciclovir-Konzentration traten nicht auf. Die Patienten sind engmaschig auf toxische Wirkungen von Didanosin zu uberwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Andere antiretroviral wirksame Substanzen (einschliefilich Therapie gegen HIV, HBV/HCV)

Bei Anwendung therapeutisch wirksamer Plasmakonzentrationen von Ganciclovir und anderen antiviralen Substanzen zur Inhibierung des menschlichen Immundefizienz-Virus (HIV) oder des Hepatitis-B- (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV), ist eine synergistische oder antagonistische Wirkung auf die Aktivitat von Ganciclovir oder anderer antiviral wirksamer Substanzen unwahrscheinlich.

Das Stoffwechselinteraktionspotenzial von Valganciclovir oder Ganciclovir ist aufgrund der Nicht-Beteiligung von Cytochrom-P450 am Valganciclovir- oder am Ganciclovir-Metabolismus niedrig. Daruber hinaus ist Ganciclovir kein Substrat von P-Glykoprotein und wirkt auch nicht auf die UDP-Glucuronosyltransferase (UGT-Enzym). Deshalb werden metabolische und Arzneimitteltransport-Wechselwirkungen von Valganciclovir oder Ganciclovir mit den folgenden antiviralen Substanzklassen als unwahrscheinlich angesehen:

•    Nicht-nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs), z.B. Rilpivirin, Etravirin, Efavirenz

•    Protease-Inhibitoren (PIs), z.B. Darunavir, Boceprevir und Telaprevir

•    Entry-Inhibitoren (Fusionsinhibitoren und CCR5 Co-Rezeptorantagonisten), z.B. Enfurvitid und Maraviroc

•    HIV-Integrase-Strangtransfer-Inhibitor (INSTI), z.B. Raltegravir

Da Ganciclovir durch glomerulare Filtration und aktive tubulare Sekretion uber die Niere ausgeschieden wird (Abschnitt 5.2), kann die gleichzeitige Anwendung von Valganciclovir mit antiviralen Arzneimitteln, die ebenfalls uber tubulare Sekretion ausgeschieden werden, die Plasmakonzentrationen von Valganciclovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln verandern. Einige Beispiele umfassen nukleosidanaloge/nukleotidanaloge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) (einschlieBlich solche, die bei einer HBV-Therapie angewendet werden), wie z.B. Lamivudin, Emtricitabin, Tenofovir, Adefovir und Entecavir. Die renale Clearance von Ganciclovir kann auch aufgrund einer Nephrotoxizitat, die durch Arzneimittel wie Cidofovir, Foscarnet und NRTIs (z.B. Tenofovir, Adefovir) verursacht wird, gehemmt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Valganciclovir mit allen diesen Arzneimitteln soll nur dann erwogen werden, wenn der potenzielle Nutzen die moglichen Risiken uberwiegt (siehe Abschnitt 4.4).

Andere mogliche Arzneimittelwechselwirkungen

Es besteht die Moglichkeit einer erhohten toxischen Wirkung, wenn Valganciclovir gleichzeitig mit oder unmittelbar vor bzw. nach anderen Arzneimitteln angewendet wird, welche die Replikation von sich rasch teilenden Zellpopulationen hemmen, wie sie im Knochenmark, den Hoden und den Keimschichten der Haut und der Magen-Darm-Schleimhaut vorkommen. Beispiele fur solche Arzneimittel sind Dapson, Pentamidin, Flucytosin, Vincristin, Vinblastin, Adriamycin, Amphotericin B, Trimethoprim/Sulfonamid-Kombinationen, Nukleosidanaloga, Hydroxycarbamid und pegylierte Interferone/Ribavirin (mit oder ohne Boceprevir oder Telaprevir).

Die gleichzeitige Anwendung von Valganciclovir mit allen diesen Arzneimitteln soll nur

dann in Erwagung gezogen werden, wenn der mogliche Nutzen die potenziellen Risiken uberwiegt

(siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilitat, Schwangerschaft und Stillzeit

Verhutung bei Mannern und Frauen

Frauen im gebarfahigen Alter mussen darauf hingewiesen werden, wahrend der Behandlung wirksame EmpfangnisverhutungsmaBnahmen zu treffen. Manner mussen darauf hingewiesen werden, wahrend der Behandlung mit Valcyte und fur mindestens 90 Tage danach Kondome zur Kontrazeption zu benutzen, es sei denn, bei ihrer Partnerin ist die Moglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Es liegen keine Angaben zur Anwendung von Valcyte bei schwangeren Frauen vor. Ganciclovir, der aktive Metabolit von Valganciclovir, passiert die menschliche Plazenta. Aufgrund seines pharmakologischen Wirkungsmechanismus und der in tierexperimentellen Studien mit Ganciclovir beobachteten Reproduktionstoxizitat (siehe Abschnitt 5.3) besteht grundsatzlich das Risiko teratogener Wirkungen beim Menschen.

Valcyte darf wahrend der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der therapeutische Nutzen fur die Mutter das potenzielle teratogene Risiko fur das Kind uberwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ganciclovir in die Muttermilch ubergeht. Die Moglichkeit, dass Ganciclovir in die Muttermilch ubergeht und bei gestillten Sauglingen schwerwiegende Nebenwirkungen auslost, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Daher muss abgestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilitat

Fur Menschen liegen keine Daten uber den Einfluss von Valganciclovir auf die Fertilitat vor. Wegen der schnellen und umfassenden Umwandlung von Valganciclovir zu Ganciclovir im Korper wurden keine Fertilitatsstudien mit Valganciclovir durchgefuhrt. Ganciclovir wurde in Tierstudien mit einer Beeintrachtigung der Fortpflanzungsfahigkeit in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgefuhrt.

Bei Anwendung von Valcyte und/oder Ganciclovir wurden Krampfanfalle, Sedierung, Schwindel, Ataxie und/oder Verwirrtheitszustande berichtet. Solche Wirkungen konnen Aufgaben, die Aufmerksamkeit erfordern, beeintrachtigen, darunter auch die Verkehrstuchtigkeit des Patienten und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    Nebenwirkungen

a.    Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Valganciclovir ist ein Prodrug von Ganciclovir, das nach oraler Anwendung rasch und umfassend zu Ganciclovir metabolisiert wird. Die fur Ganciclovir bekannten Nebenwirkungen konnen daher auch bei der Anwendung von Valganciclovir erwartet werden. Alle Nebenwirkungen, die bei Valganciclovir in klinischen Studien beobachtet wurden, sind zuvor schon mit Ganciclovir beobachtet worden.

Die bei Erwachsenen am haufigsten berichteten Nebenwirkungen nach Anwendung von Valganciclovir sind Neutropenie, Anamie und Diarrho.

Das Risiko fur das Auftreten einer Diarrho ist bei Valganciclovir hoher als bei intravenos verabreichtem Ganciclovir. Daruber hinaus ist das Risiko fur das Auftreten einer Neutropenie und Leukopenie bei Valganciclovir hoher als bei oral gegebenem Ganciclovir.

Bei AIDS-Patienten mit CMV-Retinitis, die mit Valganciclovir behandelt werden, wird haufiger eine schwere Neutropenie (< 500 neutrophile Zellen/pl) beobachtet als bei Patienten nach einer Organtransplantation, die Valganciclovir erhalten (siehe Abschnitt 4.4).

In unten stehender Tabelle sind die Haufigkeiten der Nebenwirkungen angefuhrt, die in klinischen Studien mit Valganciclovir, oral gegebenem Ganciclovir oder Ganciclovir i.v. berichtet wurden. Die genannten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien zur Initial- oder Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis bei Patienten mit AIDS bzw. zur Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei Patienten nach Leber-, Nieren- oder Herztransplantation beobachtet. Der Klammerausdruck („schwer“) in der Tabelle weist darauf hin, dass die genannte Nebenwirkung in gleicher Haufigkeit in leichter bzw. maBiger Intensitat und in schwerwiegender bzw. lebensbedrohlicher Intensitat auftrat.

Das Gesamtsicherheitsprofil von Valcyte hat sich mit der Verlangerung der Prophylaxe auf bis zu 200 Tage bei Erwachsenen nach Nierentransplantation mit hohem Risiko fur eine CMV-Erkrankung (D+/R-) nicht verandert. Leukopenie wurde mit einer leicht hoheren Inzidenz im 200-Tage-Arm berichtet, wahrend die Inzidenz einer Neutropenie, Anamie und Thrombozytopenie in beiden Armen ahnlich war.

b.    Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Innerhalb jeder Haufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Korpersystem

Sehr haufig (> 1/10)

Haufig

(> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis

< 1/1.000)

Infektionen und

parasitare

Erkrankungen

Orale Candidiasis, Sepsis (Bakteriamie, Viramie), Zellulitis, Harnwegsinfektionen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

(Schwere)

Neutropenie,

Anamie

Schwere Anamie, (schwere)

Thrombozytopenie, (schwere) Leukopenie, (schwere) Panzytopenie

Knochenmarkver-

sagen

Aplastische

Anamie

Erkrankungen des Immunsystems

Anaphylaktische

Reaktion

Stoffwechsel- und Ernahrungsstorungen

Appetitabnahme,

Anorexie

Psychiatrische

Erkrankungen

Depression, Angst, Verwirrtheit, Veranderungen des Denkens

Agitiertheit,

psychotische

Zustande,

Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen, Insomnie, Dysgeusie (Geschmacksstorungen), Hypasthesie,

Parasthesie, periphere Neuropathie, Schwindelgefuhl, Krampfanfall

Tremor

Augenerkrankungen

Makulaodem, Netzhautablosung, Mouches volantes, Augenschmerzen

Sehstorungen,

Konjunktivitis

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Ohrenschmerzen

Taubheit

Herzerkrankungen

Arrhythmie

GefaBerkrankungen

Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Dyspno

Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Diarrho

Ubelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Obstipation, Flatulenz, Dysphagie

Aufgetriebenes

Abdomen,

Mundgeschwur,

Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

(Schwere) Storungen der Leberfunktion, erhohte Werte fur die alkalische Phosphatase im Blut, ASAT (= GOT) erhoht

ALAT (= GPT) erhoht

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Dermatitis, nachtliche

SchweiBausbruche,

Pruritus

Alopezie, Urtikaria, trockene Haut

Skelettmuskulatur-,

Ruckenschmerzen,

Korpersystem

Sehr haufig (> 1/10)

Haufig

(> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis

< 1/1.000)

Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie, Arthralgie, Muskelspasmen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Renale

Kreatininclearance

reduziert,

Nierenfunktionsstorun-

gen

Hamaturie,

Nierenversagen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdruse

Mannliche

Infertilitat

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Mudigkeit, Fieber,

Schuttelfrost,

Schmerzen,

Brustschmerzen,

allgemeines

Krankheitsgefuhl,

Asthenie

Untersuchungen

Gewichtsverlust, erhohte Blutkreatininwerte

Schwere Thrombozytopenien konnen mit moglicherweise lebensbedrohlichen Blutungen verbunden sein.

Eine Netzhautablosung wurde nur bei AIDS-Patienten berichtet, die mit Valcyte gegen eine CMV-Retinitis behandelt wurden.

c. Kinder und Jugendliche

Valcyte wurde bei 179 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 3 Wochen bis 16 Jahren) nach einer Organtransplantation, bei denen die Gefahr bestand, eine CMV-Erkrankung zu entwickeln, und bei 133 Neugeborenen (im Alter von 2 bis 31 Tagen) mit symptomatischer kongenitaler CMV-Erkrankung untersucht. Die Dauer der Ganciclovir-Exposition betrug 2 bis 200 Tage.

Die am haufigsten berichteten Nebenwirkungen in padiatrischen klinischen Studien waren Durchfall, Ubelkeit, Neutropenie, Leukopenie und Anamie.

Das Gesamtsicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen nach Organtransplantation war mit demjenigen bei Erwachsenen vergleichbar. Jedoch waren bestimmte Nebenwirkungen, die charakteristisch fur padiatrische Patienten sein konnen, wie z.B. Infektionen der oberen Atemwege, Fieber, Bauchschmerzen und Dysurie, bei Kindern und Jugendlichen haufiger als bei Erwachsenen. Neutropenie wurde in den beiden durchgefuhrten Studien bei padiatrische Patienten nach Organtransplantation ebenfalls mit einer leicht hoheren Inzidenz als bei Erwachsenen berichtet, jedoch gab es bei Kindern und Jugendlichen keine Korrelation zwischen Neutropenie und Infektionen.

Bei Kindern und Jugendlichen nach Nierentransplantation war die Verlangerung der Valganciclovir-Exposition bis zu 200 Tagen nicht mit einem allgemeinen Anstieg der Inzidenz von Nebenwirkungen verbunden. Die Inzidenz einer schweren Neutropenie (ANC < 500/pl) war bei padiatrische Patienten nach Nierentransplantation, die bis Tag 200 behandelt wurden, hoher als bei Kindern und Jugendlichen, die bis Tag 100 behandelt wurden, und ebenfalls hoher im Vergleich zu erwachsenen Patienten nach Nierentransplantation, die bis Tag 100 oder Tag 200 behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen nur begrenzte Daten zur Behandlung von Neugeborenen und Sauglingen mit symptomatischer kongenitaler CMV-Infektion mit Valcyte vor, jedoch scheint die Sicherheit mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Valganciclovir/Ganciclovir konsistent zu sein.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grober Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche Uberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Uberdosierung

Erfahrungen mit Uberdosierungen von Valganciclovir

Bei einem Erwachsenen entwickelte sich nach mehreren Tagen unter einer Dosierung, die mindestens um das 10-Fache hoher lag als die entsprechend dem Grad der Niereninsuffizienz des Patienten (verminderte Kreatininclearance) empfohlene Dosierung, eine letale Knochenmarkdepression (medullare Aplasie).

Es ist zu erwarten, dass eine Uberdosierung von Valganciclovir moglicherweise auch zu einer starkeren Nierentoxizitat fuhren kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Hamodialyse und Flussigkeitszufuhr konnen zur Senkung der Blutplasmaspiegel nach einer Uberdosis Valganciclovir sinnvoll sein (siehe Abschnitt 5.2).

Erfahrungen mit Uberdosierung von intravenos verabreichtem Ganciclovir

Aus klinischen Studien und wahrend der Postmarketing-Erfahrung sind Berichte von Uberdosierungen mit i.v. Ganciclovir eingegangen. In einigen dieser Falle wurden keine unerwunschten Ereignisse angegeben. Bei den meisten Patienten traten eines oder mehrere der folgenden unerwunschten Ereignisse auf:

-    Hámatotoxizitát: Panzytopenie, Knochenmarkdepression, Knochenmarkaplasie, Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie.

-    Hepatotoxizitát:    Hepatitis, Leberfunktionsstorung.

-    Nierentoxizitát:    Verschlechterung einer Hamaturie bei einem Patienten mit bereits

bestehender Nierenfunktionsstorung, akutes Nierenversagen, Kreatininanstieg.

-    Gastrointestinale Toxizitát: Bauchschmerzen, Diarrho, Erbrechen.

-    Neurotoxizitát:    generalisierter Tremor, Krampfanfall.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Substanzen zur systemischen Anwendung, Nukleoside und Nukleotide auber Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, ATC-Code: J05A B14

Wirkmechanismus

Valganciclovir ist ein L-Valinester (Prodrug) von Ganciclovir. Nach oraler Anwendung wird Valganciclovir rasch und umfassend von den intestinalen und hepatischen Esterasen zu Ganciclovir metabolisiert. Ganciclovir ist ein synthetisches Analogon von 2'-Desoxyguanosin und hemmt sowohl in vitro als auch in vivo die Replikation von Herpesviren. Zu den empfindlichen Viren beim Menschen gehoren das humane Cytomegalievirus (HCMV), die Herpes-simplex-Viren 1 und 2 (HSV-1 und HSV-2), die humanen Herpesviren 6, 7 und 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), das Epstein-Barr-Virus (EBV), das Varicella-Zoster-Virus (VZV) und das Hepatitis-B-Virus (HBV).

In CMV-infizierten Zellen wird Ganciclovir zuerst von der viruseigenen Proteinkinase pUL97 zu Ganciclovirmonophosphat phosphoryliert. Eine weitere Phosphorylierung erfolgt durch zellulare Kinasen zu Ganciclovirtriphosphat, das dann im Zellinnern nur langsam abgebaut wird. Die Halbwertszeit von Ganciclovirtriphosphat in HSV- und HCMV-infizierten Zellen betragt nach Entzug des extrazellularen Ganciclovirs 18 bzw. 6 bis 24 Stunden. Da die Phosphorylierung groBtenteils von der viralen Kinase abhangt, erfolgt die Phosphorylierung von Ganciclovir vorzugsweise in virusinfizierten Zellen.

Die virostatische Aktivitat von Ganciclovir basiert auf der Hemmung der viralen DNA-Synthese durch: (a) kompetitive Hemmung des Einbaus von Desoxyguanosintriphosphat in die DNA durch die virale DNA-Polymerase und (b) Einbau von Ganciclovirtriphosphat in die virale DNA mit nachfolgendem Abbruch der viralen DNA-Elongation oder starker Einschrankung der weiteren viralen DNA-Elongation.

Antivirale Aktivitat

Die antivirale Aktivitat in vitro, gemessen als IC50 von Ganciclovir gegenuber CMV, liegt im Bereich von 0,08 pM (0,02 pg/ml) bis 14 pM (3,5 pg/ml).

Die klinische antivirale Wirkung von Valcyte wurde bei der Behandlung von AIDS-Patienten mit neu diagnostizierter CMV-Retinitis nachgewiesen. Die CMV-Ausscheidung im Urin nahm ab von 46 % (32/69) der Patienten bei Studienbeginn auf 7 % (4/55) der Patienten nach vierwochiger Behandlung mit Valcyte.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erwachsene Patienten

Behandlung der CMV-Retinitis:

In einer Studie wurden Patienten mit neu diagnostizierter CMV-Retinitis randomisiert einer Initialtherapie mit entweder Valcyte 900 mg zweimal taglich oder i.v. Ganciclovir 5 mg/kg zweimal taglich zugewiesen. Der Anteil der Patienten mit photographisch erfasstem Fortschreiten der CMV-Retinitis in der vierten Woche war in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar, und zwar lag der Anteil an Patienten mit fortschreitender Erkrankung bei 7/70 bzw. 7/71 in den Behandlungsarmen mit i.v. Ganciclovir bzw. Valganciclovir.

Nach der Initialtherapie erhielten alle Patienten in dieser Studie eine Erhaltungstherapie mit Valcyte in einer Dosierung von 900 mg einmal taglich. Die mittlere (mediane) Zeit von der Randomisierung bis zur Progression der CMV-Retinitis betrug in der Gruppe, die die Initial- und Erhaltungstherapie mit Valcyte erhielt, 226 (160) Tage und in der Gruppe, die eine Initialtherapie mit intravenosem Ganciclovir und eine Erhaltungstherapie mit Valcyte erhielt, 219 (125) Tage.

Prophylaxe einer CMV-Erkrankung nach einer Transplantation:

Bei Patienten mit hohem CMV-Erkrankungsrisiko (D+/R-) nach Herz-, Leber- oder Nierentransplantation wurde eine doppelblinde, double-dummy kontrollierte Vergleichsstudie durchgefuhrt, bei der die Patienten entweder Valcyte (900 mg einmal taglich) oder Ganciclovir oral (1.000 mg dreimal taglich) erhielten, beginnend innerhalb von 10 Tagen und bis zum Tag 100 nach der Transplantation. Patienten nach Lungen- oder Darmtransplantation waren nicht in die Studie eingeschlossen. Die Inzidenz der CMV-Erkrankung (CMV-Syndrom plus invasive CMV-Erkrankung) betrug wahrend der ersten 6 Monate nach Transplantation 12,1 % im Studienarm, der Valcyte erhielt (n = 239), verglichen mit 15,2 % im Studienarm, der Ganciclovir oral erhielt (n = 125). Die uberwiegende Mehrzahl der Falle trat nach Beendigung der Prophylaxe auf (d.h. nach Tag 100), wobei die Falle im Arm mit Valcyte durchschnittlich spater auftraten als diejenigen im Studienarm mit oralem Ganciclovir. Die Inzidenz akuter AbstoBungsreaktionen in den ersten 6 Monaten betrug 29,7 % bei Patienten, die randomisiert Valcyte erhielten, gegenuber 36,0 % bei Patienten, die Ganciclovir oral erhielten. Die Inzidenz eines Transplantatverlustes war mit 0,8 % in beiden Studienarmen gleich.

Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde an 326 Nierentransplantationspatienten mit hohem CMV-Erkrankungsrisiko (D+/R-) durchgefuhrt, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer von 100 auf 200 Tage nach der Transplantation verlangerten CMV-Prophylaxe mit Valcyte zu bewerten. Die Patienten wurden randomisiert (1 : 1) und erhielten Valcyte Tabletten (900 mg einmal taglich) beginnend innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation, entweder bis zum Tag 200 nach der Transplantation oder bis zum Tag 100 nach der Transplantation, gefolgt von einer Placebogabe fur weitere 100 Tage.

Der Anteil der Patienten, die eine CMV-Erkrankung wahrend der ersten 12 Monate nach der Transplantation entwickelten, wird in nachstehender Tabelle gezeigt.

Prozentualer Anteil der Nierentransplantationspatienten mit einer CMV-Erkrankung1, 12 Monate ITT-PopulationA ___

Valganciclovir 900 mg einmal taglich 100 Tage (n = 163)

Valganciclovir 900 mg einmal taglich 200 Tage (n = 155)

Differenz zwischen den

Behandlungsgruppen

Patienten mit bestatigter oder angenommener CMV-Erkrankung2

71 (43,6 %) [35,8 %; 51,5 %]

36 (23,2 %) [16,8 %; 30,7 %]

20,3 %

[9,9 %; 30,8 %]

Patienten mit bestatigter CMV-Erkrankung

60 (36,8 %) [29,4 %; 44,7 %]

25 (16,1 %) [10,7 %; 22,9 %]

20,7 %

[10,9 %; 30,4 %]

1    CMV-Erkrankung ist definiert entweder als CMV-Syndrom oder Gewebe-invasive CMV.

2    Bestatigte CMV ist ein klinisch bestatigter Fall einer CMV-Erkrankung. Eine CMV-Erkrankung wurde angenommen, wenn es in Woche 52 keine Bewertung und keine Bestatigung einer CMV-Erkrankung vor diesem Zeitpunkt gab.

A Die Ergebnisse nach 24 Monaten stehen in Einklang mit den Ergebnissen nach 12 Monaten: Die bestatigten oder angenommenen CMV-Erkrankungen betrugen 48,5 % im Studienarm uber die Behandlung von 100 Tagen und 34,2 % im Studienarm uber die Behandlung von 200 Tagen. Die Differenz zwischen beiden Behandlungsarmen betrug 14,3 % [3,2 %; 25,3 %].

Es haben signifikant weniger Hochrisikopatienten nach einer Nierentransplantation eine CMV -Erkrankung entwickelt, nachdem sie Valcyte zur CMV-Prophylaxe fur 200 Tage nach der Transplantation erhalten haben, im Vergleich zu Patienten, die Valcyte zur CMV-Prophylaxe fur 100 Tage nach der Transplantation erhalten haben.

Die Uberlebensrate des Transplantats sowie das Auftreten einer durch Biopsie nachgewiesenen akuten AbstoBungsreaktion war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Die Uberlebensrate des Transplantats betrug 12 Monate nach der Transplantation 98,2 % (160/163) bei dem 100-Tage-Dosierungsschema und 98,1 % (152/155) bei dem 200-Tage-Dosierungsschema. Nach bis zu 24 Monaten nach der Transplantation sind 4 weitere Falle von Transplantatverlust aufgetreten, die alle in der Behandlungsgruppe mit einer Behandlungsdauer von 100 Tagen aufgetreten sind. Die Inzidenz, der durch Biopsie nachgewiesenen akuten AbstoBungsreaktion, betrug 12 Monate nach der Transplantation 17,2 % (28/163) bei dem 100-Tage-Dosierungsschema und 11,0 % (17/155) bei dem 200-Tage-Dosierungsschema. Nach bis zu 24 Monaten nach der Transplantation wurde von einem weiteren Fall in der Behandlungsgruppe mit einer Behandlungsdauer von 200 Tagen berichtet.

Virusresistenz

Nach chronischer Anwendung von Valcyte konnen gegen Ganciclovir resistente Viren auftreten, indem es zu einer Selektion von Mutationen im Gen der viralen Kinase (UL97), das fur die

Monophosphorylierung von Ganciclovir verantwortlich ist, und/oder im viralen Gen der Polymerase (UL54) kommt. Bei klinischen Isolaten sind unter den mit Ganciclovir-Resistenz assoziierten Substitutionen am haufigsten die sieben kanonischen UL97 Substitutionen M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W berichtetet worden.Viren, die Mutationen im UL97-Gen enthalten, sind nur gegen Ganciclovir resistent, wahrend Viren mit Mutationen im UL54-Gen resistent gegen Ganciclovir sind, jedoch eine Kreuzresistenz auch gegen andere Virostatika, die ebenfalls an der viralen Polymerase angreifen, aufWeisen konnen.

Behandlung der CMV-Retinitis:

Die genotypische Analyse von CMV-Isolaten in polymorphkernigen Leukozyten von 148 Patienten mit CMV-Retinitis, die an einer klinischen Studie teilnahmen, zeigte, dass nach 3, 6, 12 bzw. 18 Monaten Behandlung mit Valcyte 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % bzw. 15,3 % der Isolate UL97-Mutationen enthalten.

Prophylaxe einer CMV-Erkrankung nach Transplantation:

Aktive Vergleichsstudie

Die Virusresistenz wurde durch genotypische Analyse von CMV in Proben polymorphkerniger Leukozyten untersucht, die am Tag 100 (d.h. am Ende der Prophylaxe mit der Studienmedikation) und, bei Verdacht auf eine CMV-Erkrankung, bis zu 6 Monate nach Transplantation genommen wurden. Von 245 Patienten, die fur die Behandlung mit Valcyte randomisiert waren, standen 198 Tag-100-Proben fur die Untersuchung zur Verfugung. Es wurden keine Resistenzmutationen bezuglich Ganciclovir beobachtet. Demgegenuber wurden in den 103 Proben der Patienten aus dem Vergleichsarm, die Ganciclovir oral erhielten, 2 Ganciclovir-Resistenzmutationen (1,9 %) festgestellt.

Von den 245 Patienten, die fur Valcyte randomisiert waren, wurden Proben von 50 Patienten mit Verdacht auf CMV-Erkrankung untersucht, wobei wiederum keine Resistenzmutationen gefunden wurden. Von den 127 Patienten, die dem Ganciclovir-Vergleichsarm zugeteilt waren, wurden Proben von 29 Patienten mit Verdacht auf CMV-Erkrankung untersucht, wobei zwei Resistenzmutationen festgestellt wurden, entsprechend einer Inzidenz von 6,9 %.

Studie zur Verlangerung der Prophylaxe von 100 auf 200 Tage nach Transplantation Genotypische Analysen wurden beim UL54 und UL97 Gen durchgefuhrt in extrahiertem Virus von je 72 Patienten. Die Patienten haben den Resistenzanalysekriterien entsprochen: Patienten mit positiver Viruslast (> 600 Kopien/ml) am Ende der Behandlung zur Prophylaxe und/oder Patienten, die eine bestatigte CMV-Erkrankung nach bis zu 12 Monaten (52 Wochen) nach der Transplantation entwickelt haben. Drei Patienten in jeder Behandlungsgruppe hatten eine bestatigte Ganciclovir-Resistenzmutation.

Kinder und Jugendliche

Behandlung der CMV-Retinitis:

Die Europaische Arzneimittel-Agentur hat fur Valcyte eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien zur Behandlung einer CMV-Infektion bei immungeschwachten Patienten in allen padiatrischen Altersklassen gewahrt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Prophylaxe einer CMV-Erkrankung nach Transplantation

In einer Phase-II-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik und Sicherheit bei padiatrischen Empfangern eines Organtransplantats (im Alter von 4 Monaten bis 16 Jahren, n = 63) wurde Valganciclovir einmal taglich bis zu 100 Tage angewendet. Die Dosierung erfolgte mit dem padiatrischen Algorithmus (siehe Abschnitt 4.2), der bei Kindern zu einer vergleichbaren Exposition wie bei Erwachsenen fuhrte (siehe Abschnitt 5.2). Die Beobachtung der Patienten nach der Behandlung erstreckte sich auf 12 Wochen. Der CMV D/R-Ausgangsserostatus war: D+/R- bei 40 %, D+/R+ bei 38 %, D-/R+ bei 19 % und D-/R- bei 3 % der Patienten. Das CM-Virus wurde bei 7 Patienten nachgewiesen. Die beobachteten Nebenwirkungen des Arzneimittels waren ahnlich denen bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Phase-IV-Studie zur Untersuchung der Vertraglichkeit bei Kindem und Jugendlichen (im Alter von 1 bis 16 Jahren) nach Nierentransplantation (n = 57), die Valganciclovir einmal taglich bis zu 200 Tage nach dem padiatrischen Dosierungsalgorithmus erhielten (siehe Abschnitt 4.2), zeigte eine niedrige Inzidenz von CMV. Die Nachbeobachtung der Patienten nach der Behandlung betrug 24 Wochen. Der CMV D/R-Ausgangsserostatus war: D+/R+ bei 45 %, D+/R- bei 39 %, D-/R+ bei 7 %, D-/R- bei 7 % und ND/R+ bei 2 % der Patienten. Bei 3 Patienten wurde eine CMV-Viramie beobachtet. Bei einem Patienten wurde ein CMV-Syndrom vermutet, jedoch nicht durch eine CMV-PCR im Zentrallabor bestatigt. Die beobachteten Nebenwirkungen waren der Art nach ahnlich denjenigen bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8).

Diese Daten stutzen die Extrapolation der Wirksamkeitsdaten bei Erwachsenen auf Kinder und erlauben Dosierungsempfehlungen fur Kinder und Jugendliche.

Eine Phase-I-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik und Sicherheit bei Patienten (im Alter von 3 Wochen bis 125 Tagen) nach einer Herztransplantation (n = 14), die an zwei aufeinanderfolgenden Tagen jeweils eine Einzeldosis Valganciclovir nach dem padiatrischen Dosierungsalgorithmus erhielten (siehe Abschnitt 4.2), zeigte eine Verfugbarkeit, die deijenigen bei Erwachsenen vergleichbar war (siehe Abschnitt 5.2). Die Patienten wurden 7 Tage nach der Behandlung nachbeobachtet. Das Sicherheitsprofil war konsistent mit demjenigen aus anderen Studien bei Kindern und Erwachsenen, obwohl die Patientenzahl und die Valganciclovir-Exposition in dieser Studie begrenzt waren.

Kongenitale CMV

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ganciclovir und/oder Valganciclovir wurde bei Neugeborenen und Sauglingen mit symptomatischer, kongenitaler CMV-Erkrankung in zwei Studien untersucht.

In der ersten Studie wurden die Pharmakokinetik und Sicherheit einer Einzeldosis Valganciclovir (Dosisbereich 14-16-20 mg/kg/Dosis) bei 24 Neugeborenen (im Alter von 8 bis 34 Tagen) untersucht, die unter einer symptomatischen, kongenitalen CMV-Erkrankung litten (siehe Abschnitt 5.2). Die Neugeborenen erhielten eine antivirale Therapie fur 6 Wochen, wobei 19 der 24 Patienten bis zu 4 Wochen mit oral angewendetem Valganciclovir und anschliebend 2 Wochen mit i.v. verabreichtem Ganciclovir behandelt wurden. Die verbleibenden 5 Patienten erhielten wahrend der Studie die meiste Zeit i.v. verabreichtes Ganciclovir. In der zweiten Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer Valganciclovir-Behandlung uber 6 Wochen im Vergleich zu einer Behandlung uber 6 Monate bei 109 Sauglingen (im Alter von 2 bis 30 Tagen) mit symptomatischer, kongenitaler CMV-Erkrankung untersucht. Alle Sauglinge erhielten Valganciclovir oral in einer Dosis von 16 mg/kg zweimal taglich uber 6 Wochen. Nach 6 Wochen wurden die Sauglinge randomisiert (1 : 1) einer Behandlung entweder mit Valganciclovir in der gleichen Dosis oder mit einem entsprechenden Placebo zugeteilt und die Behandlung uber 6 Monate fortgefuhrt.

Diese Therapie wird derzeit nicht fur Valganciclovir empfohlen. Sowohl das Design der Studien als auch die erhaltenen Ergebnisse sind zu eingeschrankt, um angemessene Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Valganciclovir zu ziehen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Valganciclovir wurden bei HIV- und CMV-seropositiven Patienten, bei Patienten mit AIDS und CMV-Retinitis sowie bei Patienten nach einer Organtransplantation untersucht.

Resorption

Valganciclovir ist ein Prodrug von Ganciclovir. Es wird aus dem Magen-Darm-Trakt gut resorbiert und in der Darmwand und Leber rasch und umfassend zu Ganciclovir metabolisiert. Die systemische Exposition gegenuber Valganciclovir ist vorubergehend und gering. Die Bioverfugbarkeit von Ganciclovir bei der oralen Anwendung von Valcyte betragt bei allen untersuchten Patientenpopulationen etwa 60 %, und die resultierende Konzentration von Ganciclovir ist vergleichbar mit der Konzentration nach intravenoser Verabreichung von Ganciclovir (siehe unten).

Im Vergleich dazu betragt die Bioverfugbarkeit von Ganciclovir nach Gabe von 1.000 mg Ganciclovir oral (als Kapseln) 6 % - 8 %.

Valganciclovir bei HIV-positiven und CMV-positiven Patienten:

Die systemische Exposition bei HIV-positiven und CMV-positiven Patienten nach zweimal taglicher Anwendung von Ganciclovir und Valganciclovir uber eine Woche zeigt die folgenden Werte:

Parameter

Ganciclovir (5 mg/kg, i.v.) n = 18

Valganciclovir (900 mg, p.o.) n = 25

Ganciclovir

Valganciclovir

AUC(0-12 h) (pg x h/ml)

28,6 + 9,0

32,8 + 10,1

0,37 + 0,22

Cmax (Pg/ml)

10,4 + 4,9

6,7 + 2,1

0,18 + 0,06

Es wurde gezeigt, dass die Wirksamkeit von Ganciclovir bei der Verlangerung der Zeit bis zum Fortschreiten der CMV-Retinitis mit der systemischen Exposition (AUC) korreliert.

Valganciclovir bei Patienten nach Organtransplantation:

Die systemische Ganciclovir-Exposition im Steady State bei Patienten nach einer Organtransplantation nach taglicher oraler Gabe von Ganciclovir und Valganciclovir zeigt die folgenden Werte:

Parameter

Ganciclovir (1.000 mg 3 x tagl.) n = 82

Valganciclovir (900 mg, 1 x tagl.) n = 161

Ganciclovir

AUC(0-24 h) (pg x h/ml)

28,0 + 10,9

46,3 + 15,2

Cmax (Pg/ml)

1,4 + 0,5

5,3 + 1,5

Nach oraler Gabe von Valganciclovir gemab dem Nierenfunktions-Dosierungsalgorithmus ist die systemische Exposition von Ganciclovir bei Herz-, Nieren- und Lebertransplantat-Empfangern ahnlich.

Einfluss von Nahrung:

Eine Dosisproportionalitat hinsichtlich des AUC-Wertes von Ganciclovir nach Anwendung von Valganciclovir in einem Dosisbereich von 450 mg bis 2.625 mg konnte nur nach Nahrungsaufnahme nachgewiesen werden. Wurde Valganciclovir zusammen mit einer Mahlzeit in der empfohlenen Dosis von 900 mg gegeben, so wurden fur Ganciclovir sowohl hohere mittlere AUC-Werte (etwa 30 %) als auch hohere mittlere Cmax-Werte (etwa 14 %) als im Nuchternzustand festgestellt. Ebenso nimmt auch die interindividuelle Variabilitat bei der Ganciclovir-Exposition ab, wenn Valcyte zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird. Valcyte wurde in klinischen Studien nur zusammen mit den Mahlzeiten angewendet. Daher wird empfohlen, dass Valcyte mit den Mahlzeiten eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Wegen des raschen Metabolismus von Valganciclovir zu Ganciclovir wurde die Proteinbindung von Valganciclovir nicht bestimmt. Bei Konzentrationen von 0,5 ^g/ml und 51 ^g/ml betrug die Plasmaproteinbindung von Ganciclovir 1 - 2 %. Das Verteilungsvolumen von Ganciclovir im Steady State (Vd) nach intravenoser Gabe lag bei 0,680 l/kg ± 0,161 l/kg (n = 114).

Biotransformation

Valganciclovir wird schnell und umfassend zu Ganciclovir metabolisiert; es wurden keine anderen Metaboliten nachgewiesen. Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Ganciclovir (Einmaldosis von 1.000 mg) machte kein Metabolit mehr als 1 % - 2 % der in den Fazes oder im Urin wiedergefundenen Radioaktivitat aus.

Nach Einnahme von Valcyte stellt, genau wie nach Einnahme von Ganciclovir, die renale Ausscheidung uber glomerulare Filtration und aktive tubulare Sekretion den Haupteliminationsweg von Valganciclovir dar. Die renale Clearance hat einen Anteil von 81,5 % ± 22 % (n = 70) an der systemischen Clearance von Ganciclovir. Bei Patienten mit einer Kreatininclearance (CrCl)

> 60 ml/min betragt der Post-hoc-Bayes-Schatzer fur die populationsbezogene, mittlere scheinbare Clearance von Ganciclovir 14,05 l/h ± 4,13 l/h. Bei Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion betragt die mittlere scheinbare Clearance von Ganciclovir 8,46 l/h ± 1,67 l/h (CrCl zwischen 40 ml/min und 60 ml/min) und 7,00 l/h ± 1,08 l/h (CrCl zwischen 25 ml/min und 40 ml/min).

Die Halbwertszeit von Ganciclovir aus Valganciclovir betragt bei HIV- und CMV-seropositiven Patienten 4,1 ± 0,9 Stunden.

Pharmakokinetik in besonderen klinischen Situationen

Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion

Eine Abnahme der Nierenfunktion fuhrte zu einer Abnahme der Clearance von Ganciclovir aus Valganciclovir mit einer entsprechenden Zunahme der terminalen Halbwertszeit. Deshalb ist bei Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Dialysepatienten

Fur dialysepflichtige Patienten kann eine Dosisempfehlung fur Valcyte 450 mg Filmtabletten nicht ausgesprochen werden, weil die fur diese Patienten erforderliche individuelle Valcyte Dosis unter der Dosisstarke der 450 mg Filmtabletten liegt. Valcyte Filmtabletten soll daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Patienten mit eingeschrankter Leberfunktion

Es liegen keine Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Valcyte 450 mg Filmtabletten bei Patienten mit Leberfunktionsstorungen vor. Von einer Beeinflussung der Pharmakokinetik von Ganciclovir durch eine Leberfunktionsstorung ist jedoch eher nicht auszugehen, da die Substanz uber die Nieren ausgeschieden wird; demzufolge wird auch keine spezifische Dosisempfehlung gegeben.

Patienten mit Mukoviszidose

In einer Phase-I-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik bei Empfangern eines Lungentransplantates mit oder ohne Mukoviszidose (zystische Fibrose [ZF]) wurden 31 Patienten (16 ZF/15 non-ZF) nach der Transplantation zur Prophylaxe mit Valcyte 900 mg taglich behandelt. Die Studie zeigte, dass Mukoviszidose bei Empfangern eines Lungentransplantates keinen signifikanten Einfluss auf die systemische Exposition von Ganciclovir hatte. Bei Empfangern eines Lungentransplantates war die Ganciclovir-Exposition vergleichbar mit deijenigen, deren Wirksamkeit in der Pravention einer CMV-Erkrankung bei Empfangern von anderen soliden Organtransplantaten gezeigt worden war.

Kinder und Jugendliche

In einer Phase-II-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik und Sicherheit bei padiatrischen Empfangern eines soliden Organtransplantats (im Alter von 4 Monaten bis 16 Jahren, n = 63) wurde Valganciclovir einmal taglich fur bis zu 100 Tage verabreicht. Die pharmakokinetischen Parameter waren in Bezug auf die verschiedenen Organe und Altersbereiche ahnlich und vergleichbar mit denen Erwachsener. Populationspharmakokinetische Modellberechnungen ergaben eine Bioverfugbarkeit von naherungsweise 60 %. Die Clearance wurde sowohl von der Korperoberflache als auch von der Nierenfunktion positiv beeinflusst.

In einer Phase-I-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik und Sicherheit bei Kindern (im Alter von 3 Wochen bis 125 Tagen) nach einer Herztransplantation (n = 14) wurde Valganciclovir einmal taglich an 2 Studientagen gegeben. Populationspharmakokinetische Schatzungen ergaben eine mittlere Bioverfugbarkeit von 64 %.

Ein Vergleich der Ergebnisse dieser beiden Studien sowie die pharmakokinetischen Ergebnisse aus der Erwachsenenpopulation zeigen, dass die Bereiche der AUC0_24h-Werte in allen Altersgruppen, einschlieblich der Erwachsenengruppe, sehr ahnlich waren. Die mittleren AUC0-24h- und Cmax-Werte waren in allen padiatrischen Altersgruppen unter 12 Jahren ebenfalls ahnlich, obwohl es einen Trend hin zu absteigenden mittleren AUC0-24h- und Cmax-Werten in allen padiatrischen Altersgruppen gab, die mit zunehmendem Alter zu korrelieren schienen. Dieser Trend war bei den mittleren Werten der Clearance und der Halbwertszeit (t1/2) deutlicher sichtbar. Dies ist allerdings zu erwarten, da Ánderungen des Gewichts, der Korpergrobe und der Nierenfunktion, die im Zusammenhang mit dem Wachstum der Patienten stehen, die Clearance beeinflussen, wie populationspharmakokinetische Modellberechnungen zeigen.

Die folgende Tabelle fasst die Modell-berechneten AUC0-24h-Bereiche fur Ganciclovir sowie die Mittelwerte und Standardabweichungen fur AUC0-24h, Cmax, CL und t/2 fur die relevanten padiatrischen Altersgruppen im Vergleich zu Daten von Erwachsenen aus diesen beiden Studien zusammen:

PK Parameter

Erwachsene*

Kinder

> 18 Jahre

< 4 Monate

4 Monate -

> 2 -

> 12 Jahre -

< 2 Jahre

< 12 Jahre

16 Jahre

(n = 160)

(n = 14)

(n = 17)

(n = 21)

(n = 25)

AUC0-24h

46,3 + 15,2

68,1 ± 19,8

64,3 ± 29,2

59,2 ± 15,1

50,3 ± 15,0

(pg • h/ml)

AUC0-24h-

15,4 - 116,1

34 - 124

34 - 152

36 - 108

22 - 93

Bereich

Cmax (pg/ml)

5,3 + 1,5

10,5 ± 3,36

10,3 ± 3,3

9,4 ± 2,7

8,0 ± 2,4

Clearance (l/h)

12,7 ± 4,5

1,25 ± 0,473

2,5 ± 2,4

4,5 ± 2,9

6,4 ± 2,9

t1/2 (h)

6,5 ± 1,4

1,97 ± 0,185

3,1 ±1,4

4,1 ± 1,3

5,5 ± 1,1

* Aus dem Studienreport PV 16000 entnommen.

Die einmalige tagliche Valcyte Dosis basierte in beiden oben beschriebenen Studien auf der Korperoberflache (KOF) sowie der Kreatininclearance (CrCl), die mit einer modifizierten Schwartz-Formel berechnet wurde und errechnete sich anhand des in Abschnitt 4.2 dargestellten Algorithmus.

Die Pharmakokinetik von Ganciclovir nach Gabe von Valganciclovir wurde ebenfalls in 2 Studien bei Neugeborenen und Sauglingen mit symptomatischer, kongenitaler CMV-Erkrankung untersucht. In der ersten Studie erhielten 24 Neugeborene (im Alter von 8 bis 34 Tagen) zweimal taglich intravenos 6 mg/kg Ganciclovir. Anschliebend wurden die Patienten zweimal taglich mit oral gegebenem Valganciclovir behandelt, wobei die Dosis von Valganciclovir Pulver zur Herstellung einer Losung zum Einnehmen im Bereich von 14 mg/kg bis 20 mg/kg lag. Die gesamte Behandlungsdauer betrug 6 Wochen. Eine Dosis von zweimal taglich 16 mg/kg Valganciclovir Pulver zur Herstellung einer Losung zum Einnehmen entsprach sowohl einer intravenosen Behandlung mit zweimal taglich 6 mg/kg Ganciclovir bei Neugeborenen als auch einer intravenosen Behandlung mit 5 mg/kg bei Erwachsenen.

In der zweiten Studie erhielten 109 Neugeborene (im Alter von 2 bis 30 Tagen) Valganciclovir Pulver zur Herstellung einer Losung zum Einnehmen zweimal taglich uber 6 Wochen. Anschliebend erhielten 96 aus 109 der eingeschlossenen Patienten randomisiert entweder Valganciclovir oder ein Placebo uber 6 Monate. Der mittlere AUC0_i2h-Wert war jedoch niedriger im Vergleich zu den mittleren AUC0_i2h-Werten aus der ersten Studie. Die folgende Tabelle zeigt die mittleren AUC-, Cmax- und t /-Werte mit der jeweiligen Standardabweichung im Vergleich zu Daten von Erwachsenen:

PK Parameter

Erwachsene

Kinder (Neugeborene und Sauglinge)

5 mg/kg GAN Einzeldosis (n = 8)

6 mg/kg GAN zweimal taglich (n = 19)

16 mg/kg VAL zweimal taglich (n = 19)

16 mg/kg VAL zweimal taglich (n = 100)

AUG-m (pg • h/ml)

25,4 ± 4,32

-

-

-

AUC0-12h (pg • h/ml)

-

38,2 ± 42,7

30,1 ± 15,1

20,85 ± 5,40

Cmax (pg/ml)

9,03 ± 1,26

12,9 ± 21,5

5,44 ± 4,04

-

t1/2 (h)

3,32 ± 0,47

2,52 ± 0,55

2,98 ± 1,26

2,98 ± 1,12

GAN = Ganciclovir, i.v. VAL = Valganciclovir, oral

Diese Daten sind zu eingeschrankt, um daraus Schlusse uber die Wirksamkeit oder Dosierungsempfehlungen fur padiatrische Patienten mit kongenitaler CMV-Infektion ableiten zu konnen.

5.3 Praklinische Daten zur Sicherheit

Valganciclovir ist ein Prodrug von Ganciclovir, d.h. mit Ganciclovir beobachtete Wirkungen gelten genauso auch fur Valganciclovir. Die in praklinischen Studien beobachtete Toxizitat von Valganciclovir entsprach derjenigen von Ganciclovir und wurde durch Ganciclovirkonzentrationen, die der beim Menschen angewendeten Initialdosis entsprachen bzw. darunter lagen, ausgelost.

Bei diesen toxischen Effekten handelte es sich um - irreversible - Gonadotoxizitat (Hodenzellverlust) und Nephrotoxizitat (Uramie, Zelldegeneration) sowie um - reversible - Myelotoxizitat (Anamie, Neutropenie, Lymphozytopenie) und Magen-Darm-Toxizitat (Nekrose der Schleimhautzellen).

In anderen praklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ganciclovir mutagen, karzinogen, teratogen, embryotoxisch sowie aspermatogen (d.h. es beeinflusst die mannliche Fertilitat) ist und die weibliche Fertilitat beeintrachtigt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Povidon K30 Crospovidon

Mikrokristalline Cellulose Stearinsaure


Tablettenhulle

Opadry Pink 15B24005, bestehend aus:

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 400 Eisen(III)-oxid (E 172)

Polysorbat 80


6.2    Inkompatibilitaten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Aufbewahrung

Fur dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behaltnisses

HDPE-Flaschen, mit kindersicherem Polypropylenverschluss sowie eingelegtem Baumwoll-Wattepad. PackungsgroBe: Eine Flasche enthalt 60 Filmtabletten (N1)

6.6    Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 79639 Grenzach-Wyhlen Telefon: (07624) 14-0 Telefax: (07624) 10 19

8. ZULASSUNGSNUMMER

53452.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLANGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 03. Mai 2002

Datum der letzten Verlangerung der Zulassung: 20. September 2006

10.    STAND DER INFORMATION

Marz 2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

12.    PACKUNGSGROSSEN IN DEUTSCHLAND

60 Filmtabletten (N1)

Ausfuhrliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind in Deutschland auf den Internetseiten des Bundesinstituts fur Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) verfugbar.

20

1

Eine Senkung der k-Werte kann fur die entsprechenden Untergruppen erforderlich sein (z.B. bei Kindern mit geringem Geburtsgewicht).

Valcyte 450 mg Filmtabletten