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Valhel pr 500 mg



Gebrauchsinformation Valhel pr 500 mg

Stufenplanverfahren vom 09.01.2013 ENR: 2 163 970

1.3.1 Package leaflet



Gebrauchsinformation: Information für den Anwender

Valhel PR 500 mg, Retardtabletten

Wirkstoff: Natriumvalproat, Valproinsäure



Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen.

  • Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

  • Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.

  • Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Beschwerden haben wie Sie.

  • Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.



Diese Packungsbeilage beinhaltet:

  1. Was ist Valhel PR 500 mg und wofür wird es angewendet?

  2. Was müssen Sie vor der Einnahme von Valhel PR 500 mg beachten?

  3. Wie ist Valhel PR 500 mg einzunehmen?

  4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

  5. Wie ist Valhel PR 500 mg aufzubewahren?

  6. Weitere Informationen



1. Was ist Valhel PR 500 mg und wofür wird es angewendet?

Valhel PR 500 mg ist ein Arzneimittel zur Behandlung von Anfallsleiden (Antiepileptikum) und Manien (krankhaft gehobener Stimmung mit vermehrter Aktivität).



Valhel PR 500 mg wird angewendet zur Behandlung von:

  • Den ganzen Körper betreffenden (generalisierten) Anfällen (Absencen, myoklonische und tonisch-klonische Anfälle)

  • Anfällen, die einen Teil des Körpers betreffen (fokale Anfälle) und unter Umständen auch auf den ganzen Körper übergehen (sekundär generalisierte Anfälle).

Des Weiteren wird es zusammen mit weiteren Arzneimitteln angewendet bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer Ausprägung der Erkrankung sowie fokalen Anfällen mit sekundärer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die übliche Anfalls-Behandlung nicht ansprechen.



  • Manie, wenn Sie sich sehr aufgeregt, freudig erregt, aufgewühlt, enthusiastisch oder hyperaktiv fühlen. Manie tritt bei einer Krankheit auf, die als „bipolare Störung“ bezeichnet wird. Valhel PR 500 mg kann eingesetzt werden, wenn Lithium nicht verwendet werden kann.



Hinweis:

Bei Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsformen auf Valhel PR 500 mg ist auf ausreichende Serumspiegel von Valproinsäure zu achten.



Bei Kleinkindern ist Valhel PR 500 mg nur in Ausnahmefällen erste Wahl. Wenn es vom Arzt verordnet wird, sollte Valhel PR 500 mg nur unter besonderer Vorsicht nach genauer Abwägung von Nutzen und Risiko angewendet werden. Auch sollte Valhel PR 500 mg möglichst nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden verabreicht werden.



Für Frauen im gebärfähigen Alter kann Valhel PR 500 mg manchmal die richtige Wahl sein. Voraussetzung ist eine umfassende Beratung sowie eine sehr sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung durch den behandelnden Arzt (siehe „2. Was müssen Sie vor der Einnahme von Valhel PR 500 mg beachten?“).



2. Was müssen Sie vor der Einnahme von Valhel PR 500 mg beachten?

Valhel PR 500 mg darf nicht eingenommen werden,

  • wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Valproinsäure oder einen der sonstigen Bestandteile von Valhel PR 500 mg sind (siehe 6. „Weitere Informationen“)

  • wenn Sie oder einer Ihrer Angehörigen in der Vergangenheit eine schwere Lebererkrankung hatten

  • wenn Sie an einer schwerwiegenden Funktionsstörung der Leber oder Bauchspeicheldrüse leiden

  • wenn bei Ihren Geschwistern eine Störung der Leberfunktion während einer Valproinsäure-Behandlung tödlich verlaufen ist

  • wenn bei Ihnen zu wenig roter Blutfarbstoff gebildet wird (Porphyrie)

  • wenn Sie zu Blutungen neigen

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valhel PR 500 mg ist erforderlich,

  • wenn Sie früher eine Schädigung des Knochenmarks hatten; in diesem Fall ist eine häufige ärztliche Überwachung erforderlich (Blutbildkontrollen).

  • wenn Sie an einem systemischen Lupus erythematodes (eine Reaktion der körpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe) leiden.

  • wenn Sie an einer Stoffwechselerkrankung, insbesondere einer angeborenen Enzymmangelkrankheit leiden.

Während der Behandlung mit Valhel PR 500 mg kann es zu einem Anstieg von Ammoniak im Blut kommen (Hyperammonämie). Suchen Sie deshalb bitte beim Auftreten folgender Symptome Ihren Arzt auf: Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Erbrechen, niedriger Blutdruck oder bei Zunahme der Anfälle. Ihr Arzt sollte dann die Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsäure bestimmen; gegebenenfalls ist die Dosis von Valhel PR 500 mg zu verringern.

Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Störung in Ihrem Stoffwechsel sollte der Ammoniakserumspiegel bereits vor Beginn der Therapie mit Valhel PR 500 mg bestimmt werden.

  • wenn Sie an einer eingeschränkten Nierenfunktion und/oder an Eiweißmangel im Blut leiden. In diesem Fall kann es sein, dass Ihr Arzt die Dosis verringert, um den Gehalt an Valproinsäure in Ihrem Blut zu senken.

  • wenn Sie einen chirurgischen oder zahnärztlichen Eingriff (z. B. das Ziehen eines Zahns) planen. Da eine Einnahme von Valhel PR 500 mg die Neigung zu Blutungen erhöhen kann, muss Ihr Arzt darüber informiert werden, dass Sie Valhel PR 500 mg einnehmen, damit er die Blutgerinnung überprüft.

  • wenn Sie gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die die Blutgerinnung hemmen (z. B. Vitamin-K-Antagonisten), können Sie verstärkt zu Blutungen neigen. Die Blutgerinnung muss deshalb regelmäßig überprüft werden.

  • wenn Sie gleichzeitg Arzneimittel mit dem Wirkstoff Acetylsalicylsäure („ASS“) einnehmen. Dies kann zu einer Erhöhung der Konzentration an Valproinsäure (dem Wirkstoff von Valhel PR 500 mg) im Blut führen .



Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Valhel PR 500 mg behandelt wurden, hatten Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich das Leben zu nehmen. Wenn Sie zu irgendeinem Zeitpunkt solche Gedanken haben, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung.



Kinder und Jugendliche

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valhel PR 500 mg ist erforderlich bei

  • Kleinkindern, die gleichzeitig andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden einnehmen,

  • mehrfachbehinderten Kindern und Jugendlichen mit schweren Anfallsformen.



Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren:

Valhel PR 500 mg sollte nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren zur Behandlung von Manie eingesetzt werden.



Säuglinge und Kinder dürfen Valhel PR 500 mg und Acetylsalicylsäure bei fieberhaften Erkrankungen nicht einnehmen, Jugendliche nur mit ausdrücklicher ärztlicher Anweisung.



Warnhinweis

Gelegentlichsind schwere Schädigungen der Leber, seltenSchädigungen der Bauchspeicheldrüse beobachtet worden. Patienten, insbesondere Säuglinge, Kleinkinder und Kinder, müssen diesbezüglich, besonders in den ersten sechs Monaten der Behandlung, ärztlich in kürzeren Abständen überwacht werden.

Eine Schädigung der Leber und/oder Bauchspeicheldrüsekann z. B. bei folgenden Beschwerden vorliegen:

  • erneutes Auftreten von Anfällen oder Zunahme der Häufigkeit bzw. der Schwere von Anfällen,

  • Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit,

  • Unruhe,

  • Bewegungsstörungen,

  • körperliches Unwohlsein und Schwächegefühl,

  • Appetitverlust,

  • Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproinsäure,

  • Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen,

  • Teilnahmslosigkeit,

  • auffällig häufig Blutergüsse (Hämatome), Nasenbluten

  • Wasseransammlung (Ödeme) in einzelnen Körperteilen oder dem gesamten Körper.



Sind diese Beschwerden anhaltend oder schwer, müssen Sie einen Arzt benachrichtigen, damit dieser über die weitere Behandlung mit Valhel PR 500 mg entscheidet.



Maßnahmen zur Früherkennung bei einer Schädigung der Leber- und/oder Bauchspeicheldrüse:

Vor Behandlungsbeginn soll durch Ihren Arzt eine ausführliche Befragung und Untersuchung (insbesondere hinsichtlich Stoffwechselstörungen, Erkrankung der Leber oder Bauchspeicheldrüse, Blutbild und Gerinnungsstörungen) erfolgen.

Vier Wochen nach Behandlungsbeginn sollte eine erneute Untersuchung durchgeführt werden.



Wenn Sie ohne Beschwerden sind, der Arzt stellt jedoch 4 Wochen nach Beginn der Behandlung erhöhte Blutwerte fest, sollte eine Kontrolle drei Mal im Abstand von maximal 2 Wochen, dann ein Mal pro Monat bis zum 6. Behandlungsmonat durchgeführt werden.



Eltern/Bezugspersonen sollten bei Auffälligkeiten unabhängig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt informieren.



Bei Jugendlichen(etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenensind im ersten Halbjahr monatliche Kontrollen der Behandlung und der Blutwerte sowie in jedem Fall vor Behandlungsbeginn zu empfehlen.



Nach 12-monatiger Behandlung ohne Auffälligkeiten sind nur noch 2 - 3 ärztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.



Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Valhel PR 500 mg behandelt wurden, hatten Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich das Leben zu nehmen. Wenn Sie zu irgendeinem Zeitpunkt solche Gedanken haben, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung.



Hinweis:

Zu Beginn der Behandlung kann eine Gewichtszunahme auftreten. Kontrollieren Sie regelmäßig Ihr Gewicht, und vereinbaren Sie - falls erforderlich - mit Ihrem Arzt geeignete Maßnahmen.

Bei Einnahme von Valhel PR 500 mg mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Sagen Sie Ihrem Arzt vor allem, wenn Sie eines der in den folgenden Abschnitten genannten Arzneimittel einnehmen:

Die Wirkung und manchmal die Nebenwirkungen von Valhel PR 500 mg werden verstärkt durch

  • Felbamat (Arzneimittel zur Behandlung von Anfällen),

  • Cimetidin (Arzneimittel zur Behandlung von Magengeschwüren),

  • Erythromycin (Arzneimittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen),

  • Acetylsalicylsäure (Arzneimittel zur Behandlung von Fieber und Schmerzen) kann die Blutungsneigung und die Gefahr von Leberschäden erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Valhel PR 500 mg und Acetylsalicylsäure ist besonders bei Säuglingen und Kindern zu vermeiden.



Die Wirkung von Valhel PR 500 mg wird abgeschwächt durch

  • Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Carbamazepin (andere Arzneimittel zur Behandlung von Anfällen),

  • Mefloquin (Arzneimittel zur Behandlung von Malaria),

  • Carbapenem-haltige Arzneimittel (bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen wie Imipenem, Panipenem und Meropenem). Sie sollten die gleichzeitige Anwendung von Valhel PR 500 mg und Carbapenem-haltigen Arzneimitteln vermeiden, da diese die Wirkung von Natriumvalproat herabsetzt.



Die Wirkung von Valhel PR 500 mg kann verstärkt oder abgeschwächt werden durch

  • Fluoxetin (Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen).



Valhel PR 500 mg verstärkt die Wirkung und manchmal die Nebenwirkungen von

  • Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Carbamazepin, Lamotrigin, Felbamat (andere Arzneimittel zur Behandlung von Anfällen),

  • Neuroleptika (Arzneimittel zur Behandlung von seelischen Erkrankungen),

  • Benzodiazepinen (Arzneimittel zur Linderung von Angst- und Spannungszuständen),

  • Barbituraten (Beruhigungsmittel),

  • MAO-Hemmern (Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen) sowie anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Depressionen,

  • Codein (Arzneimittel zur Behandlung von Husten),

  • Zidovudin (Arzneimittel zur Behandlung von HIV-Infektionen),

  • Arzneimitteln mit gerinnungshemmender Wirkung (z. B. Vitamin-K-Antagonisten oder Acetylsalicylsäure). Es kann zu einer erhöhten Blutungsneigung kommen.



Bei Kindern kann der Serumspiegel von Phenytoin (anderes Arzneimittel gegen Anfallsleiden) bei gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam (Benzodiazepin, angst- und spannungslösendes Arzneimittel sowie Arzneimittel gegen Anfallsleiden) und Valproinsäure erhöht werden.



Bei gleichzeitiger Behandlung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam (weiteres Arzneimittel zur Behandlung von Anfällen) trat bei Patienten mit Anfällen vom Absence-Typ (spezielle Anfallsform) ein länger dauernder Dämmerzustand (Absence-Status) auf.



Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Störung (seelische Störung) trat bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Katatonie (Zustand starren Verhaltens, der durch Außenreize nicht zu beenden ist) auf.



Sonstige Wechselwirkungen

  • Die Wirkung von empfängnisverhütenden Hormonpräparaten („Pille“) wird nicht vermindert.

  • Bei Diabetikern kann eine Untersuchung auf Keton-Körper im Urin zu falschen Ergebnissen führen.

  • Andere Arzneimittel, die die Leber belasten (einschließlich Alkohol), können das Risiko von Leberschäden erhöhen.



Ihr Arzt wird feststellen, ob gleichzeitig angewendete Arzneimittel abgesetzt werden sollen oder die Behandlung weitergeführt werden darf.

Bei Einnahme von Valhel PR 500 mg zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Wenn Sie Alkohol trinken, kann die Wirkung von Valhel PR 500 mg beeinträchtigt sowie die Nebenwirkungen verstärkt werden. Meiden Sie deshalb das Trinken von Alkohol während der Behandlung.

Schwangerschaft und Stillzeit

Information für Frauen im gebärfähigen Alter:

Sie sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen, wenn Sie schwanger oder im gebärfähigen Alter sind, es sei denn, Ihr Arzt empfiehlt es Ihnen ausdrücklich. Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.



Die Wirkung von empfängnisverhütenden Hormonpräparaten („Pille“) wird durch Valhel PR 500 mg nicht beeinflusst.



Es ist wichtig, dass Sie mit Ihrem Arzt bzw. Facharzt für Epilepsie über Schwangerschaft und Epilepsie sprechen. Dieses Gespräch soll sicherstellen, dass Sie und Ihr Arzt sich einig sind, ob Sie im Falle einer Schwangerschaft Valhel PR 500 mg weiter einnehmen sollten.



Frauen, die mit Arzneimitteln gegen Anfallsleiden behandelt werden, haben gegenüber unbehandelten Frauen ein leicht erhöhtes Risiko, Kinder mit Fehlbildungen zu gebären. Die Wahrscheinlichkeit solcher Missbildungen ist bei gleichzeitiger Einnahme mehrerer Mittel gegen Anfallsleiden erhöht.



Kinder von Müttern, die während der Schwangerschaft Valproinsäure eingenommen haben, können eine Verzögerung in der Entwicklung aufweisen.



Das Risiko einer Fehlbildung der Wirbelsäule und/oder des Rückenmarks beim werdenden Kind ist bei der Einnahme von Valhel PR 500 mg während der Schwangerschaft erhöht. Jedoch können Fehlbildungen des Fetus, die sich in der Frühschwangerschaft entwickeln, mit verschiedenen Untersuchungsmethoden entdeckt werden (Ultraschall und Laborkontrollen).



Sprechen Sie umgehend mit Ihrem Arzt, wenn Sie schwanger sind bzw. vermuten, schwanger zu sein, und gleichzeitig Valhel PR 500 mg einnehmen oder verordnet bekommen haben.



Informationen für Frauen, die eine Schwangerschaft planen oder die unter der Therapie mit Valhel PR 500 mg schwanger werden (siehe auch Information für Frauen im gebärfähigen Alter):

Lassen Sie sich von Ihrem Arzt umfassend beraten, bevor Sie eine Schwangerschaft planen, damit Ihr Arzt Ihre Behandlung entsprechend anpassen und Ihre Schwangerschaft betreuen kann.



Bereits bei der Planung einer Schwangerschaft bzw. wenn Sie vermuten oder wissen, dass Sie schwanger sind, sollten Sie Folsäure (5 mg/Tag) einnehmen, um das Risiko von Fehlbildungen zu vermindern.



Falls eine Behandlung mit Valhel PR 500 mg bei einer eingetretenen Schwangerschaft unvermeidlich ist, soll, vor allem in der Frühschwangerschaft (zwischen dem 20. bis 40. Schwangerschaftstag), die niedrigste mögliche Dosis eingenommen werden. Die Tagesdosis sollten Sie über den Tag einnehmen. Hohe Spitzenkonzentrationen der Wirksubstanz (Valproinsäure) im Blut werden so vermieden und die Valproinsäure im Blut zeigt eine möglichst gleichmäßige Konzentration über den Tag.



Unterbrechen Sie die Behandlung mit Valhel PR 500 mg während einer Schwangerschaft nicht ohne Zustimmung durch Ihren Arzt. Ein plötzlicher Abbruch der Behandlung bzw. eine unkontrollierte Verminderung der Dosis kann zu epileptischen Anfällen führen, die Ihnen und/oder dem Ungeborenen Schaden zufügen.



Wenn Sie während der Schwangerschaft Valhel PR 500 mg eingenommen haben, sollen beim Neugeborenen wegen möglicher Störungen der Blutgerinnung die Gerinnungswerte (Blutplättchen, Fibrinogen und Gerinnungsfaktoren) untersucht und Gerinnungstests durchgeführt werden.



Stillzeit

Valproinsäure (der Wirkstoff von Valhel PR 500 mg) tritt in die Muttermilch über. Die Mengen sind jedoch gering und bedeuten im Allgemeinen kein Risiko für das Kind, so dass ein Abstillen in der Regel nicht nötig ist. Jedoch sollten Sie mit Ihrem Arzt darüber sprechen.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Sie dürfen sich nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.

Nebenwirkungen wie z. B. Schläfrigkeit oder Verwirrtheit können auftreten:

  • Zu Beginn einer Behandlung mit Valhel PR 500 mg,

  • bei höherer Dosierung,

  • bei gleichzeitiger Einnahme anderer, ebenfalls auf das Zentralnervensystem wirkender Arzneimittel.

Ihr Reaktionsvermögen kann dadurch so weit verändert sein, dass - unabhängig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens - die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen vermindert wird. Dies gilt in verstärktem Maße zusammen mit Alkohol.

Wichtige Informationen über bestimmte Bestandteile von Valhel PR 500 mg

Eine Retardtablette enthält 2 mmol (46,1 mg) Natrium. Wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.

3. Wie ist Valhel PR 500 mg einzunehmen?

Nehmen Sie Valhel PR 500 mg immer genau nach der Anweisung des Arztes ein. Ohne vorherige Rücksprache mit dem Arzt dürfen Sie keine Änderung der Behandlung oder Dosierung vornehmen. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.



Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die übliche Dosis:



Manien:

Die tägliche Dosis sollte individuell von Ihrem Arzt festgelegt und kontrolliert werden..

Anfangsdosis

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 750 mg. Die Dosis sollte so rasch wie möglich bis zur niedrigsten wirksamen Dosis, die den gewünschten klinischen Effekt bewirkt, gesteigert werden.

Durchschnittliche Tagesdosis

Die empfohlene tägliche Dosis beträgt üblicherweise zwischen 1.000 mg und 2.000 mg Natriumvalproat (entsprechend 3½ bis 6½ Valberg PR 300 mg, Retardtabletten). Die Dosis sollte individuell Ihrem Krankheitsbild angepasst werden.



Epilepsien:

Die Dosierung wird individuell vom Ihrem behandelnden (Fach-)Arzt bestimmt und kontrolliert. Es wird Anfallsfreiheit bei möglichst niedriger Dosierung, besonders in der Schwangerschaft, angestrebt.

Dosierung

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

Valhel PR 500 mg, Retardtabletten, sind teilbar, wodurch eine individuelle Dosierung ermöglicht wird.

Die Dosis sollte langsam und in kleinen Schritten bis zum Erreichen der am besten wirkenden Dosis erhöht werden. Die volle Wirkung ist in einigen Fällen erst nach 4 bis 6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollten deshalb nicht zu früh über mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die übliche Tagesdosis beträgt während der Langzeitbehandlungim Allgemeinen:



Lebensalter

Körpergewicht

durchschnittl. Dosis in mg/Tag*

Anzahl

Kinder:**
3 - 6 Jahre


7-14 Jahre


ca. 15 - 25 kg


ca. 25 - 40 kg


450 – 600


750 - 1200


1 Retardtablette
Valhel PR 500 mg

1½ - 2 Retardtabletten Valhel PR 500 mg

Jugendliche ab 14 Jahre

ca. 40 - 60 kg

1000 - 1500

2 - 3 Retardtabletten
Valhel PR 500 mg

Erwachsene

ab ca. 60 kg

1200 - 2100

2 - 4 Retardtabletten
Valhel PR 500 mg

Hinweise:

* Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat

** Für Kinder bis zu 3 Jahrensollten vorzugsweise die zur Verfügung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Lösung) verwendet werden. Zur Behandlung von Kindern über 3 Jahre steht auchValhel PR 300 mg, teilbare Retardtablette, zur Verfügung.



Besondere Patientengruppen

Wenn Sie an einer eingeschränkten Nierenfunktion oder einem Eiweißmangel im Blut leiden, kann die Wirkung von Valproinsäure (der Wirksubstanz von Valhel PR 500 mg) verstärkt sein. Ihr Arzt muss die Tagesdosis entsprechend anpassen.



Hinweise zur Umstellung der Behandlung

Falls Sie von einem anderen Arzneimittel mit dem gleichen Wirkstoff oder von einem Arzneimittel mit einem anderen Wirkstoff gegen Anfälle auf eine Behandlung mit Valhel PR 500 mg umgestellt werden, erfolgt diese Umstellung nach Anweisungen Ihres behandelnden Arztes.

Bei den meisten Patienten, die mit nicht retardierten Darreichungsformen vorbehandelt wurden, kann die Umstellung auf die retardierte Darreichungsform sofort oder innerhalb weniger Tage erfolgen. Dabei sollte die vorher verabreichte Dosis in gleicher Höhe weiter eingenommen werden. Eine Dosisreduzierung nach Anfallsabnahme ist möglich.

Nehmen Sie Valhel PR 500 mg zusätzlich zu einem anderen Arzneimittel gegen Anfälle oder als Ersatz für ein vorher eingenommenes Arzneimittel gegen Anfälle ein, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Arzneimittel sofort gesenkt werden. Falls das vorher angewendete Arzneimittel ganz abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Andere Mittel gegen Anfälle beschleunigen die Ausscheidung von Valproinsäure aus dem Körper. Wenn diese Arzneimittel abgesetzt werden, steigt die Konzentration von Valproinsäure im Blut langsam an. Die Valproinsäure-Konzentration muss daher 4 bis 6 Wochen lang kontrolliert und die Dosis von Valhel PR 500 mg bei Bedarf gesenkt werden.



Wie und wann sollten Sie Valhel PR 500 mg einnehmen?

Sie können die Tagesdosis von Valhel PR 500 mg auf 2 – 4 Einzeldosen verteilen.

Sie sollten Valhel PR 500 mg möglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nüchtern) unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z. B. ein Glas Wasser) einnehmen. Sie sollten keine kohlensäurehaltigen Getränke wie Mineralwasser oder Ähnliches zum Einnehmen von Valhel PR 500 mg verwenden.



Wie lange sollten Sie Valhel PR 500 mg einnehmen?

Die Behandlung von Anfallsleiden und bipolaren Störungen ist grundsätzlich eine Langzeitbehandlung.

Über die Behandlungsdauer, Dosierung und das Beenden der Behandlung von Valhel PR 500 mg sollte ein Facharzt unter Berücksichtigung Ihres persönlichen Krankheitsverlaufs entscheiden.

Im Regelfall wird Ihr Arzt eine Verringerung der Dosis oder ein Absetzen des Arzneimittels frühestens nach 2- bis 3-jähriger Anfallsfreiheit erwägen.

Kinder können der Dosis pro kg Körpergewicht entwachsen.

Die Erfahrungen mit Valhel PR 500 mg in der Langzeitanwendung sind, insbesondere bei Kindern unter 6 Jahren, begrenzt.



Wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Valhel PR 500 mg zu stark oder zu schwach ist, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt darüber.

Wenn Sie eine größere Menge Valhel PR 500 mg eingenommen haben als Sie sollten

Wenn Sie zu viel von Valhel PR 500 mg eingenommen haben, nehmen Sie oder Ihre Angehörigen sofort Kontakt zu einem Arzt auf (z. B. Vergiftungsnotruf).

Symptome einer Überdosierung können sein:

Verwirrtheit, Schläfrigkeit, Koma mit verminderter Muskelspannung, verminderte Reflexe, Pupillenverengung sowie eingeschränkte Atem- oder Herzfunktion.

Darüber hinaus riefen hohe Dosen bei Erwachsenen wie bei Kindern Nebenwirkungen wie erhöhte Anfallsneigung oder Verhaltensänderungen hervor.

Wenn Sie die Einnahme von Valhel PR 500 mg vergessen haben

Keinesfalls dürfen Sie die vergessene Dosis durch die Einnahme der doppelten Menge ausgleichen. Bitte nehmen Sie dann Ihr Arzneimittel weiter so ein, wie es verordnet ist.

Wenn Sie die Einnahme von Valhel PR 500 mg abbrechen oder eigenmächtig verändern

Sie dürfen auf keinen Fall die Behandlung mit Valhel PR 500 mg eigenmächtig verändern, unterbrechen oder vorzeitig beenden. Bitte sprechen Sie vorhermit Ihrem behandelnden Arzt, wenn Nebenwirkungen oder eine Änderung in Ihrem Krankheitsbild eintreten. Sie können sonst den Behandlungserfolg gefährden und erneut Anfälle auslösen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann Valhel PR 500 mg Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig: mehr als 1 Behandelter von 10

Häufig: 1 bis 10 Behandelte von 100

Gelegentlich: 1 bis 10 Behandelte von 1.000

Selten: 1 bis 10 Behandelte von 10.000

Sehr selten: weniger als 1 Behandelter von 10.000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar



Sehr häufig:

  • allein auftretender und mäßig ausgeprägter Anstieg von Ammoniak im Blut (Hyperammonämie) ohne Veränderung der Leberwerte, jedoch vereinzelt mit Nebenwirkungen am Zentralnervensystem



Häufig:

  • verminderte Zahl der Blutplättchen (Thrombozytopenie) und der weißen Blutkörperchen (Leukopenie)

  • dosisabhängige Gewichtszunahme (ein möglicher Hinweis für das Auftreten von zystischen Veränderungen der Eierstöcke) oder Gewichtsabnahme, erhöhter Appetit oder auch Appetitlosigkeit

  • Dosisabhängig Schläfrigkeit, Zittern (Tremor) oder Kribbeln/Missempfinden (Parästhesien)

  • Durchfall

  • Übelkeit und Magenschmerzen, die gewöhnlich ohne Beenden der Behandlung nach wenigen Tagen vergehen

  • dosisabhängig vorübergehender Haarausfall



Gelegentlich:

  • Wassereinlagerungen in den Armen und/oder Beinen (periphere Ödeme)

  • Blutungen

  • besonders zu Beginn der Behandlung: Reizbarkeit, Überaktivität, Verwirrtheit, Kopfschmerzen, erhöhte Muskelspannung (Spastizität) und Gangunsicherheit (Ataxie)

  • körperliche Erstarrung (Stupor) bis hin zu flüchtigen, komatösen Bewustseinstörungen, teils zusammen mit einer erhöhten Anfallshäufigkeit und insbesondere bei gleichzeitiger Gabe von Phenobarbital oder einer raschen Erhöhung der Dosis.

  • kurz nach Beginn der Behandlung Beeinträchtigung der Gehirnfunktion (Enzephalopathie), die nach Beendigung der Behandlung rückgängig sind

  • in einigen Fällen ist eine erhöhte Ammoniakkonzentration im Blut aufgetreten

  • bei Kombination mit Phenobarbital ist ein Anstieg der Phenobarbitalkonzentration im Blut aufgetreten

  • vermehrter Speichelfluss

  • dosisunabhängig auftretende schwerwiegende (bis tödlich verlaufende) Leberfunktionsstörungen (siehe auch Warnhinweis unter 2. „Was müssen Sie vor der Einnahme von Epidub 600 mg beachten“)



Selten:

  • Reaktionen der körpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe (Lupus erythematodes) und Blutgefässentzündung (Vaskulitis)

  • Störungen der Nierenfunktion mit Ausscheidung von Phosphor, Zucker und Eiweißbestandteilen (Fanconi-Syndrom)

  • Erkrankungen des Gehirns (chronische Enzephalopathie) mit Störungen der Gehirnfunktionen sowie Störungen der geistigen Leistungsfähigkeit, vor allem bei höherer Dosierung oder gleichzeitiger Einnahme von anderen Mitteln gegen Anfälle

  • über eine Schädigung der Bauchspeicheldrüse, teilweise mit tödlichem Verlauf, ist berichtet worden (siehe auch Warnhinweis unter 2. „Was müssen Sie vor der Einnahme von Epidub 600 mg beachten“)

  • Reaktionen der Haut (Erythema multiforme)

  • Ausbleiben der Regelblutung oder unregelmäßige Regelblutungen (Amenorrhö bzw. Dysmenorrhö)

  • erhöhte Mengen des Geschlechtshormons Testosteron im Blut und Veränderungen der Eierstöcke (polyzystische Ovarien)



Sehr selten:

  • Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion mit herabgesetzter Zahl der weißen Blutzellen (Lymphopenien, Neutropenien), der roten Blutkörperchen (Anämien) oder aller Blutzellen (Panzytopenien). Valproinsäure kann die Blutgerinnung (Funktion der Blutplättchen und/oder der Gerinnungsfaktoren) hemmen und auf diese Weise die Blutungszeit verlängern.

  • erniedrigte Natriumkonzentration im Blut (Hyponatriämie)



Häufigkeit nicht bekannt:

  • Es wurden Fälle von Überempfindlichkeit (allergische Reaktionen) berichtet.

  • Scheinwahrnehmungen/Sinnestäuschungen (Halluzinationen)

  • Abnahme der geistigen Leistungsfähigkeit (Demenz), die nach Beendigung der Behandlung rückgängig ist

  • Über das Auftreten eines Parkinson-Syndroms, das sich nach Beendigung der Behandlung zurückbildet, wurde berichtet

  • Benommenheit und extrapyramidale Störungen (Bewegungsstörungen, die die Steuerung der Muskeltätigkeit durch das Gehirn betreffen)

  • Bei einer Langzeitbehandlung mit Epidub 600 mg, insbesondere bei einer gleichzeitigen Einnahme von Phenytoin, kann es zu Zeichen einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen: vermehrt Krampfanfälle, Antriebslosigkeit, Erstarrung (Stupor), herabgesetzte Muskelspannung (muskuläre Hypotonie), Bewegungsstörungen (choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen in den Aufzeichnungen der Hirnströme (EEG)

  • Über Tinnitus (Ohrgeräusche) wurde berichtet

  • Über vorübergehenden sowie bleibenden Hörverlust wurde berichtet; ein Zusammenhang mit valproinsäurehaltigen Arzneimitteln ist jedoch nicht gesichert

  • Überempfindlichkeitsreaktionen, daneben wurden einzelne Ausnahmefälle von schweren Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse bzw. Lyell-Syndrom) berichtet.

  • Es wurden Fälle von Verringerungen der Knochendichte (Osteoporose bis hin zu Knochenbrüchen) berichtet. Bitte beraten Sie sich mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie Antiepileptika über eine lange Zeit anwenden, wenn bei Ihnen eine Osteoporose festgestellt wurde oder wenn Sie gleichzeitig Kortison oder andere Steroidhormone einnehmen.

  • Über Einnässen bei Kindern wurde berichtet



Beim Auftreten nicht dosisabhängigerNebenwirkungen muss die Behandlung mit Valhel PR 500 mg von Ihrem behandelnden Arzt beendet werden. Bei Verdacht auf eine Schädigung der Leber oder Bauchspeicheldrüse (siehe auch Warnhinweis unter Abschnitt 2. „Was müssen Sie vor der Einnahme von Valhel PR 500 mg beachten?“) benachrichtigen Sie bitte sofort Ihren Arzt, der über die Fortführung der Behandlung mit Valhel PR 500 mg entscheiden wird.



Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind.

5. Wie ist Valhel PR 500 mg aufzubewahren?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Faltschachtel und auf der Blisterpackung bzw. Flasche angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Aufbewahrungsbedingungen:

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6. WEITERE Informationen

Was Valhel PR 500 mg enthält

Die Wirkstoffe sind Natriumvalproat, Valproinsäure

1 Retardtablette enthält 333 mg Natriumvalproat und 145 mg Valproinsäure (insgesamt entsprechend 500 mg Natriumvalproat).

Die sonstigen Bestandteile sind:

Hypromellose 4000 mPas, Hypromellose 15000 mPas, Acesulfam-Kalium, Siliciumdioxid-Hydrat, Natriumdodecylsulfat, Dibutyldecandioat, basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph. Eur.), Magnesiumstearat (Ph. Eur.) pflanzlich, Titandioxid (E 171).

Wie Valhel PR 500 mg aussieht und Inhalt der Packung

Valhel PR 500 mg ist eine weiße, längliche Retardtablette mit einem Filmüberzug und mit einer beidseitigen Bruchrille.

Die Retardtablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Valhel PR 500 mg ist sowohl in Blisterpackungen als auch in Glasflaschen in Packungen mit 50 (Nl), 100 (N2) und 200 (N3) Retardtabletten erhältlich.

Valhel PR 500 mg ist in Polypropylenflaschen in Packungen mit 30 (Nl), 50 (Nl), 100 (N2) und 200 (N3) Retardtabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Institut für industrielle Pharmazie F&E GmbH
Benzstraße 2a
D-63741 Aschaffenburg
Tel.: +49-6021-58593-0
Fax: +49-6021-58593-29
E-Mail: regaffairs@iip.de

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im Februar 2013.



208.2-a-de18 Valproate IIP MR 500 mg prolonged-release tablets

1601

Valhel PR 500 mg

Fachinformation Valhel pr 500 mg

Stufenplanverfahren vom 09.01.2013 ENR: 2 163 970

1.3.1 Summary of Product Characteristics



Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Valhel PR 500 mg, Retardtabletten
Wirkstoff: Natriumvalproat, Valproinsäure

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Retardtablette enthält 333 mg Natriumvalproat und 145 mg Valproinsäure (insgesamt entsprechend 500 mg Natriumvalproat).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Retardtablette

Valhel PR 500 mg ist eine weiße, längliche Retardtablette mit einem Filmüberzug und mit einer beidseitigen Bruchrille.

Die Retardtablettekann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

  • Behandlung von:

    • generalisierten Anfällen in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und tonisch-klonischen Anfällen

    • fokalen und sekundär generalisierten Anfällen

und zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer Symptomatologie sowie fokalen Anfällen mit sekundärer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

  • Behandlung von manischen Episoden bei einer bipolaren Störung, wenn Lithium kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird. Die weiterführende Behandlung nach einer manischen Episode kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die auf Natriumvalproat bei der Behandlung der akuten Manie angesprochen haben.

Hinweis:

Bei der Umstellung der bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsform aufValhel PR 500 mg ist auf ausreichende Serumspiegel von Valproinsäure zu achten.

Bei Kleinkindern sind valproinsäurehaltige Arzneimittel nur in Ausnahmefällen Mittel der ersten Wahl; Valhel PR 500 mg sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst als Monotherapie angewendet werden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Valhel PR 500 mg, Retardtabletten, sind teilbar, wodurch eine individuelle Dosierung ermöglicht wird. Durch Retardierung werden Spitzenkonzentrationen der Valproinsäure im Blut vermieden und für einen gleichmäßigeren Wirkstoffspiegel im Blut über den ganzen Tag gesorgt.



Manische Episoden bei bipolaren Störungen

Erwachsene

Die tägliche Dosis sollte individuell vom behandelnden Arzt festgelegt und kontrolliert werden.

Die initial empfohlene tägliche Dosis beträgt 750 mg. Zudem zeigte in klinischen Studien eine Anfangsdosis von 20 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht ebenfalls ein akzeptables Sicherheitsprofil. Die Retardtabletten können ein- oder zweimal täglich gegeben werden. Die Dosis sollte so schnell wie möglich gesteigert werden, um die niedrigste therapeutische Dosis zu erreichen, die den gewünschten klinischen Effekt erzielt. Die tägliche Dosis sollte an das klinische Ansprechen angepasst werden, um die niedrigste wirksame Dosis für den Patienten individuell zu ermitteln.

Die durchschnittliche tägliche Dosis beträgt üblicherweise zwischen 1.000 und 2.000 mg Natriumvalproat. Patienten, die tägliche Dosierungen über 45 mg/kg/Tag Körpergewicht erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden.

Die weiterführende Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren Störung sollte unter Verwendung der niedrigsten effektiven Dosis individuell angepasst werden.



Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Valhel PR 500 mg bei der Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren Störung wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.



Epilepsien

Die Dosierung ist individuell vom (Fach-)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei niedrigster Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden soll. Die tägliche Dosierung sollte dem Alter und Körpergewicht entsprechend festgelegt werden.



Eine enge Korrelation zwischen der täglichen Dosis, der Serumkonzentration und der therapeutischen Wirkung ist nicht nachgewiesen worden. Die optimale Dosierung sollte daher im Wesentlichen anhand des klinischen Ansprechens festgelegt werden. Die Bestimmung des Valproinsäure-Serumspiegels kann zusätzlich zur klinischen Überwachung in Betracht gezogen werden, wenn eine angemessene Kontrolle der Anfälle nicht erzielt wird oder unerwünschte Wirkungen vermutet werden. Der Wirkungsbereich liegt im Allgemeinen zwischen 40 - 100 mg/l(300 - 700 µmol/l).



Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.



Bei den meisten Patienten, die mit nicht retardierten Darreichungsformen vorbehandelt wurden, kann die Umstellung auf die retardierte Darreichungsform sofort oder innerhalb weniger Tage erfolgen. Dabei sollte die vorher verabreichte Dosis in gleicher Höhe weiter eingenommen werden. Eine Dosisreduzierung nach Anfallsabnahme ist möglich.



Dosierung

In der Monotherapie beträgt die Initialdosis in der Regel 5-10 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht.Die Tagesdosis wird danach schrittweise alle 4-7 Tage um etwa 5 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht erhöht, bis die anfallskontrollierende Dosierung erreicht ist.

Die volle Wirkung ist in einigen Fällen erst nach 4-6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollen deshalb nicht zu früh über mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis beträgt (während der Langzeitbehandlung) für:

  • Erwachsene und ältere Patienten im Allgemeinen 20 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht

  • Jugendliche 25 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht

  • Kinder 30 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht.



Ältere Patienten

Obwohl die Pharmakokinetik von Valhel PR 500 mg modifiziert ist, ist dies von begrenzter klinischer Bedeutung, und die Dosierung sollte anhand der Anfallskontrolle ermittelt werden.



Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen:

Dosierungstabelle

Lebensalter

Körpergewicht
in kg

Durchschnittl. Dosis* in mg/Tag

Anzahl

Kinder:**

3 - 6 Jahre

7 - 14 Jahre


ca. 15 – 25

ca. 25 – 40


450 – 600

750 - 1200


1 Retardtabletten Valhel PR 500 mg
1½ - 2 Retardtabletten Valhel PR 500 mg

Jugendliche ab 14 Jahre

ca. 40 – 60

1000 - 1500

2 - 3 Retardtabletten Valhel PR 500 mg

Erwachsene

ab ca. 60

1200 - 2100

2 - 4 Retardtabletten Valhel PR 500 mg

Hinweise:

* Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat

** Für Kinder bis zu 3 Jahren sollten vorzugsweise die zur Verfügung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Lösung) verwendet werden. Zur Behandlung von Kindern über 3 Jahre steht auchValhel PR 300 mg, teilbare Retardtablette, zur Verfügung.



Die Tagesdosis kann auf 1 - 2 Einzelgaben verteilt werden.



Kombinationstherapie und besondere Patientengruppen

Wird Valhel PR 500 mgin Kombination oder als Substitutionstherapie zu einer früheren Medikation gegeben, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Antiepileptika, besonders die des Phenobarbitals, unverzüglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.



Andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden beschleunigen den Abbau von Valproinsäure. Werden diese Arzneimittel abgesetzt, steigt die Valproinsäurekonzentration im Blut langsam an, so dass die Valproinsäurekonzentration im Serum über einen Zeitraum von 4-6 Wochen nach Absetzen der Begleitmedikation kontrolliert werden muss. Die Tagesdosis von Valhel PR 500 mg ist gegebenenfalls zu vermindern.



Die Serumkonzentration (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 mg/l Valproinsäure nicht überschreiten.



Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hyproproteinämie muss der Anstieg an freier Valproinsäure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis ggf. reduziert werden. Entscheidend für eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild sein, da eine Bestimmung der Valproinsäuregesamtkonzentration im Serum zu falschen Schlussfolgerungen führen kann (siehe auch Abschnitt 5.2).



Zur stufenweisen Steigerung der Dosis und für eine präzise Einstellung der Erhaltungsdosis stehen auch Retardtabletten mit 199,8 mg Natriumvalproat und 87 mg Valproinsäure (insgesamt entsprechend 300 mg Natriumvalproat) zur Verfügung.



Art der Anwendung

Die Retardtabletten Valhel PR 500 mg sollten möglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nüchtern) unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser, jedoch nicht mit kohlensäurehaltigem Mineralwasser) eingenommen werden.



Dauer der Anwendung

Die antiepileptische Therapie und die Therapie bipolarer Störungen sind grundsätzlich Langzeittherapien.

Über die Behandlungsdauer und das Absetzen von Valhel PR 500 mg sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neuropädiater) entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation bei der Behandlung von Epilepsien frühestens nach zwei- bis dreijähriger Anfallsfreiheit zu erwägen.

Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduktion über ein bis zwei Jahre erfolgen, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte. Bei Kindern kannbei der Dosisreduktion das Entwachsen der Dosis pro kg Körpergewicht berücksichtigt werden.

Die Erfahrungen mit Valhel PR 500 mg in der Langzeitanwendung sind, besonders bei Kindern unter 6 Jahren, begrenzt.

4.3 Gegenanzeigen

  • Valhel PR 500 mg darf nicht angewendet werden bei:

  • Überempfindlichkeit gegen valproinsäurehaltige Arzneimittel oder die sonstigen Bestandteile des Arzneimittels (siehe Abschnitt 6.1),

  • Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifesten schwerwiegenden Leber- und Pankreasfunktionsstörungen,

  • Leberfunktionsstörungen mit tödlichem Ausgang während einer Valproinsäure-Therapie bei Geschwistern,

  • hepatischer Porphyrie,

  • Blutgerinnungsstörungen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Gelegentlich sind schwere Schädigungen der Leber, seltenSchädigungen des Pankreas beobachtet worden. Am häufigsten betroffen sind Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfällen leiden. Das Risiko einer Leber- oder Pankreasschädigung ist insbesondere bei Kombinationsbehandlung mit mehreren Antiepileptika oder wenn zusätzlich eine Hirnschädigung, mentale Retardierung und/oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung vorliegen, erhöht. Bei diesenPatienten sollte die Anwendung der Valproinsäure mit besonderer Vorsicht und als Monotherapie erfolgen.



Leberschäden wurden in der Mehrzahl der Fälle innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie beobachtet, insbesondere zwischen der 2. und 12. Woche. BeiKindern über 3 Jahren und vor allem jenseits des 10. Lebensjahres nimmt die Häufigkeit der Erkrankungen beträchtlich ab.

Der Verlauf dieser Erkrankungen kann letal sein. Ein gemeinsames Auftreten von Hepatitis und Pankreatitis erhöht das Risiko eines letalen Verlaufs.



Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschädigung

Schwerwiegenden oder tödlichen Leber-und/oder Pankreasschädigungen können unspezifische Symptome vorausgehen wie erneutes Auftreten oder Zunahme der Häufigkeit bzw. der Schwere von epileptischen Anfällen, Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit, Unruhe, Bewegungsstörungen, körperliches Unwohlsein und Schwächegefühl, Appetitverlust, Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproinsäure, Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Lethargie und, insbesondere bei Leberschädigung, auffällig häufig Hämatome, Nasenbluten sowie unterschiedlich lokalisierte oder generalisierte Ödeme. Hinsichtlich dieser Anzeichen sollten Patienten, vor allem Säuglinge und Kleinkinder, ärztlich engmaschig überwacht werden.



Sind die oben erwähnten Beschwerden anhaltend oder schwerwiegend, so sind neben einer gründlichen Untersuchung auch entsprechende Laboruntersuchungen (s. unten „Maßnahmen zur Früherkennung“) vorzunehmen. Da jedoch die Blutwerte bei Erkrankung nicht in allen Fällen auffällig sein müssen, sollte der behandelnde Arzt sich nicht ausschließlich auf veränderte Blutwerte verlassen. Insbesondere zu Beginn der Behandlung können in Einzelfällen Werte der Leberenzyme auch unabhängig von einer Leberfunktionsstörung vorübergehend erhöht sein. Deshalb sind stets Anamnese und klinisches Bild von entscheidender Bedeutung für die Beurteilung.



Maßnahmen zur Früherkennung einer Leberschädigung und/oder Pankreasschädigung

Vor Behandlungsbeginn sind eine ausführliche Anamnese, insbesondere hinsichtlich Stoffwechselstörungen, Hepatopathien, Pankreasaffektionen und Gerinnungsstörungen beim Patienten und in der Familie, klinische und laborchemische Untersuchungen (z. B. PTT, Fibrinogen, Gerinnungsfaktoren, INR, Gesamteiweiß, Bestimmung von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, SGOT, SGPT, Gamma-GT, Lipase, Alpha-Amylase im Blut, Blutzucker) durchzuführen.

Vier Wochen nach Behandlungsbeginn sollte eine laborchemische Kontrolle mit Bestimmung der Gerinnungsparameter wie INR und PTT, SGOT, SGPT, Bilirubin und Amylase durchgeführt werden.

Bei klinisch unauffälligen Kindern sollten das Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT, bei jeder zweiten ärztlichen Untersuchung außerdem die Gerinnungsparameter bestimmt werden.



Bei klinisch unauffälligen Patienten mit krankhaft erhöhten 4-Wochen-Werten sollte eine Verlaufskontrolle drei Mal im Abstand von maximal 2 Wochen, dann ein Mal pro Monat bis zum 6. Behandlungsmonat durchgeführt werden.



Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen sind im ersten Halbjahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborparameter sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn anzuraten.



Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffälligkeiten sind nur noch 2-3 ärztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.



Eltern sind auf mögliche Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschädigung hinzuweisen (siehe Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschädigung) und angehalten, bei klinischen Auffälligkeiten und unabhängig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt zu informieren.



Ein sofortiger Therapieabbruch ist zu erwägen bei:

nicht erklärbarer Störung des Allgemeinbefindens, klinischen Zeichen einer Leber- oder Pankreasaffektion oder Blutungsneigung, mehr als 2- bis 3facher Erhöhung der Lebertransaminasen auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion durch evtl. Begleitmedikation bedenken), leichter (eineinhalb- bis zweifacher) Erhöhung der Lebertransaminasen bei gleichzeitigem, akut fieberhaften Infekt, ausgeprägter Störung des Gerinnungsstatus.



Suizidale Gedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Valhel PR 500 mg nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.



Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Natriumvalproat und Carbapenem-haltigen Arzneimiteln wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).



Eine Retardtablette Valhel PR 500 mg enthält 2 mmol (46,1 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.



Vorsichtsmaßnahmen

Metabolische Erkrankungen, insbesondere angeborene Enzymopathien

Unter der Behandlung mit valproinsäurehaltigen Präparaten kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonämie) kommen. Deshalb ist beim Auftreten von Symptomen wie Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotension sowie bei der Zunahme der Anfallsfrequenz der Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsäure zu bestimmen; ggf. ist die Dosis des Präparates zu reduzieren.



Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte bereits vor Beginn einer Valproinsäuretherapie eine genaue Abklärung eventueller Stoffwechselabweichungen erfolgen, um das Auftreten einer Hyperammonämie zu vermeiden.



Knochenmarkschädigung

Patienten mit einer vorausgegangenen Knochenmarkschädigung müssen strengüberwacht werden.



Reaktionen des Immunsystems

Obwohl Störungen des Immunsystems während der Anwendung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln nur selten beobachtet wurden, sollten diese bei Patienten mit einem systemischen Lupus erythematodes nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.



Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Hyproproteinämie muss der Anstieg an freier Valproinsäure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis entsprechend reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).



Weitere Vorsichtshinweise

Zu beachten ist, dass zu Beginn einer Valproinsäurebehandlung, ähnlich wie bei anderen Antiepileptika, eine passagere Transaminasenerhöhung ohne klinische Symptome auftreten kann. Selten kann auch eine harmlose, meist vorübergehende Übelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetitlosigkeit, auftreten, die sich von selbst oder bei einer Verminderung der Dosis wieder zurückbildet.



Vor einem operativen Eingriff ist der Gerinnungsstatus zu überprüfen.



Bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten wird eine engmaschige Kontrolle des INR-Wertes empfohlen.



Bei der Beobachtung nicht dosisabhängiger Nebenwirkungen ist das Absetzen des Arzneimittels angezeigt.



Patienten sollen auf eine mögliche Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung hingewiesen werden. Geeignete Maßnahmen zur Gewichtskontrolle sind zu ergreifen.



Frauen im gebärfähigen Alter, siehe Abschnitt 4.6.

Alle Frauen im gebärfähigen Alter, die an Epilepsie leiden, sollten über das mit einer Schwangerschaft verbundene Risiko adäquat beraten werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Valproinsäure

Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und Carbamazepin erhöhen die Valproinsäure-Ausscheidung und vermindern dadurch die Wirkung.



Mefloquin verstärkt den Abbau von Valproinsäure und besitzt außerdem potenziell krampfauslösende Wirkungen. Eine gleichzeitige Anwendung kann daher zu epileptischen Anfällen führen.



Ein Absinken der Serumspiegel von Valproinsäure wurde beobachtet, wenn gleichzeitig Carbapeneme (z. B. Panipenem, Meropenem, Imipenem) angewendet werden. Daraus resultiert ein 60-100%iger Abfall des Valproinsäurespiegels innerhalb von etwa 2 Tagen. Aufgrund der Geschwindigkeit und des Ausmaßes des Abfalls wird die gleichzeitige Anwendung von Carbapenem-haltigen Arzneimitteln und Valproinsäure als nicht kontrollierbar angesehen und sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4)



Die Valproinsäurekonzentration im Serum kann durch gleichzeitige Gabe von Cimetidin und Erythromycin erhöht werden.



Durch die gleichzeitige Gabe von Fluoxetin kann die Valproinsäurekonzentration im Serum ebenfalls erhöht werden; es sind jedoch auch Fälle beschrieben, in denen sie erniedrigt wurde.



Felbamat erhöht dosisabhängig die Serumkonzentration von freier Valproinsäure linear um 18 %.



Arzneimittel mit einer hohen Bindung an Plasmaproteine, wie z. B. Acetylsalicylsäure, können die Valproinsäure kompetitiv aus ihrer Proteinbindung verdrängen und die Konzentration freier Valproinsäure im Serum erhöhen.

Die gleichzeitige Gabe von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und Acetylsalicylsäure sollte bei fieberhaften Erkrankungen bei Säuglingen und Kindern unterbleiben und bei Jugendlichen nur auf ausdrückliche ärztliche Anweisung erfolgen.



Auswirkungen von Valproinsäure auf andere Arzneimittel

Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Erhöhung der Phenobarbital-Konzentration durch Valproinsäure, was sich in einer starken Sedierung (besonders bei Kindern) äußern kann. Falls diese auftritt, muss die Phenobarbital- bzw. Primidondosis erniedrigt werden (Primidon wird z. T. zu Phenobarbital metabolisiert). Deshalb ist insbesondere innerhalb der ersten 15 Tage einer Kombinationstherapie eine sorgfältige Überwachung empfehlenswert.



Bei bestehender Therapie mit Phenytoin kann durch die zusätzliche Gabe oder eine Dosiserhöhung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln die Menge von freiem Phenytoin ansteigen (Konzentration des nicht eiweißgebundenen wirksamen Anteils), ohne dass der Serumspiegel des Gesamtphenytoins erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöht werden (siehe Abschnitt 4.8).



In der Kombinationstherapie Carbamazepin und Valproinsäure wurden Symptome beschrieben, die möglicherweise auf die Potenzierung des toxischen Effektes von Carbamazepin durch Valproinsäure zurückzuführen sind. Klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinationstherapie angezeigt; die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden.



Valproinsäure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin, dessen Dosierung daher ggf. angepasst werden sollte. Es gibt Verdachtsmomente, dass bei einer Kombination von Lamotrigin und valproinsäurehaltigen Arzneimitteln das Risiko von Hautreaktionen erhöht ist, da einzelne Fälle schwerer Hautreaktionen berichtet wurden, die innerhalb von 6 Wochen nach Beginn einer Kombinationstherapie auftraten und sich teilweise nach Absetzen der Medikation oder erst nach entsprechender Behandlung zurückbildeten.



Valproinsäure kann den Serumspiegel von Felbamat um ca. 50 % erhöhen.

In Kombination mit Benzodiazepinen, Barbituraten sowie Neuroleptika, MAO-Hemmern und Antidepressiva kann Valproinsäure die zentral dämpfende Wirkung dieser Arzneimittel verstärken. Bei entsprechenden Kombinationen sollten die Patienten sorgfältig beobachtet und die Dosierungen ggf. angepasst werden.



Auch der Metabolismus und die Proteinbindung von anderen Wirkstoffen wie Codein werden beeinflusst.



Valproinsäure erhöht möglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin, was zu einem Ansteigen der Toxizität von Zidovudin führen kann.



Bei gleichzeitiger Einnahme von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und Antikoagulanzien oder Antiaggreganzien kann es zu erhöhter Blutungsneigung kommen. Deshalb werden bei gleichzeitiger Anwendung regelmäßige Kontrollen der Blutgerinnungswerte (siehe Abschnitt 4.4) empfohlen.



Valproat verdrängte bei gesunden Probanden Diazepam aus der Plasmaalbuminbindung und hemmte seinen Metabolismus. Bei einer Kombinationsbehandlung kann die Konzentration von ungebundenem Diazepam erhöht sowie die Plasmaelearance und das Verteilungsvolumen der freien Diazepam-Fraktion (um 25 %; 20 %) reduziert sein. Die Halbwertszeit bleibt jedoch unverändert.



Die gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Lorazepam hatte bei Gesunden eine Erniedrigung der Plasmaelearance von Lorazepam um bis 40 % zur Folge.



Der Serumspiegel von Phenytoin bei Kindern kann nach gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam und Valproinsäure erhöht werden.



Sonstige Wechselwirkungen

Es wird daraufhingewiesen, dass potentziell hepatotoxische Arzneimittel, wie auch Alkohol, die Lebertoxizität von Valproinsäure verstärken können.



Die Wirkung von empfängnisverhütenden Hormonpräparaten („Pille“) wird durch Valproinsäure nicht vermindert, da Valproinsäure keine enzyminduzierende Wirkung besitzt.



Da Valproinsäure teilweise zu Ketonkörpern metabolisiert wird, sollte bei Diabetikern mit Verdacht auf Ketoazidose eine mögliche falsch positive Reaktion eines Tests auf Ketonkörper-Ausscheidung berücksichtigt werden.



Bei gleichzeitiger Behandlung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam trat bei Patienten mit Anfallen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Absence-Status auf.



Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Störung trat bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Katatonie auf.



Die Bioverfügbarkeit von Natriumvaiproat/Valproinsäure in der Retardformulierung wird durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht signifikant beeinflusst.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Dieses Arzneimittel sollte nicht während der Schwangerschaft und von Frauen im gebärfähigen Alter verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z. B. in Situationen, in denen andere Behandlungen unwirksam sind oder nicht vertragen werden). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.



Frauen im gebärfähigen Alter

Bevor eine Behandlung mit Valproinsäure bei Frauen im gebärfähigen Alter, die an Epilepsiejeglicher Form leiden, begonnen wird, sollte der Rat eines Spezialisten eingeholt werden. Die Frauen sollten auf die Notwendigkeit von Planung und Überwachung einer Schwangerschaft hingewiesen werden.

Wegen der potenziellen Risiken für den Fetus sollte der Nutzen einer Anwendung gegen die Risiken abgewogen werden. Wenn die Behandlung mit Valproat als notwendig erachtet wird, sollten die im Folgenden beschriebenen Vorsichtsmaßnahmen berücksichtigt werden, um das potenzielle teratogene Risiko zu minimieren.



Im Falle einer Einnahme des Arzneimittels bei bipolaren Störungen sollte bei der Planung einer Schwangerschaft ein Beenden der Valproinsäurebehandlung in Erwägung gezogen werden.



Schwangerschaft

Aus der Erfahrung mit an Epilepsie erkrankten Müttern, die während der Schwangerschaft Valproinsäure einnahmen, kann das damit verbundene Risiko wie folgt beschrieben werden:

Es konnte gezeigt werden, dass die Rate von Missbildungen bei Kindern epilepsiekranker Mütter, die antiepileptisch behandelt werden, 2- bis 3-mal höher ist als die Rate (etwa 3 %), die bei der Allgemeinbevölkerung berichtet wird.

Bei Mehrfachtherapie wurde eine Zunahme der Anzahl von Kindern mit Missbildungen berichtet.



Die Missbildungen betreffen am häufigsten Lippen-Gaumen-Spalten und kardiovaskuläre Fehlbildungen.



Selten wurden Entwicklungsverzögerungen bei Kindern, die von Müttern geboren wurden, die an einer Epilpsie litten, beobachtet. Eine Differenzierung, ob genetische, soziale oder Umweltfaktoren, die mütterliche Epilepsie oder die antiepileptische Behandlung diesen Entwicklungsverzögerungen zu Grunde liegen, ist nicht möglich.



Trotz der möglichen Risiken sollte die Behandlung mit Antiepileptika während der Schwangerschaft nicht ohne ärztliche Zustimmung unterbrochen werden, da ein plötzlicher Therapieabbruch bzw. eine unkontrollierte Verminderung der Dosis zu epileptischen Anfällen der Schwangeren führen können, welche ernste Konsequenzen für beide, die Mutter und den Fetus haben könnten.



Risiken, die mit Valproinsäure in Verbindung gebracht werden:

Valproinsäure passiert die Plazenta und erreicht im fetalen Serum höhere Konzentrationen als im maternalen Serum.



Bei Kindern von Müttern, die an Epilepsie leiden und mit Valproinsäure behandelt werden, ist eine erhöhte Rate anderer leichterer oder schwerwiegender Fehlbildungen, wie Neuralrohrdefekte, kraniofaziale Missbildungen, Missbildungen der Extremitäten und des Herz-Kreislauf-Systems sowie Mehrfachanomalien der verschiedenen Organsysteme, berichtet worden. Ein fetales Antiepileptika-Syndrom ist bekannt. Einige Daten weisen auf die Möglichkeit eines Zusammenhangs zwischen der intrauterinen Valproatwirkung und dem Risiko von Entwicklungsverzögerungen (häufig in Verbindung mit kraniofazialen Abnormalitäten), insbesondere des verbalen IQ, hin.



Eine frühzeitige Folsäuresubstitution (5 mg/Tag) sollte während der Schwangerschaft, möglichst jedoch bereits bei der Planung einer Schwangerschaft bzw. vor Konzeption, durchgeführt werden, um das Risiko von Neuralrohrdefekten zu vermindern.



Falls valproinsäurehaltige Arzneimittel unverzichtbar sind, sollten diese in der Schwangerschaft, besonders im ersten Trimenon, in der niedrigsten anfallskontrollierenden Dosis angewendet werden. Eine Kombination mit anderen Antiepileptika erhöht das Fehlbildungsrisiko. Deshalb sollte Valproinsäure, wenn möglich, als Monotherapie angewendet werden.



Da Fehlbildungen mit großer Wahrscheinlichkeit durch Spitzenkonzentrationen im Plasma ausgelöst werden, sollte bei Kinderwunsch, auf jeden Fall jedoch zwischen dem 20. und 40. Schwangerschaftstag, die Tagesdosis in mehreren kleinen Dosen über den Tag verteilt eingenommen werden. Zusätzlich sollte eine regelmäßige Kontrolle der Serumkonzentration vorgenommen werden, da offenbar bei gleich bleibender Dosierung die Serumkonzentrationen im Verlauf der Schwangerschaft erheblichen Veränderungen unterliegen können. Nach einer ungefähr gleich bleibenden Konzentration der freien Valproinsäure im ersten und zweiten Trimenon wurde ein Anstieg im dritten Trimenon bis zum Geburtstermin auf das Dreifache beobachtet.



Pränataldiagnostische Maßnahmen zur Früherkennung von Schädigungen (Ultraschall und Alpha-Fetoproteinbestimmung) werden empfohlen.



Risiken für Neugeborene

Es liegen Fallberichte über eine Störung der Blutgerinnung (hämorrhagisches Syndrom) bei Neugeborenen vor, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Valproinsäure behandelt worden waren. Dieses Syndrom ist auf eine Hypofibrinogenämie zurückzuführen. Auch von Todesfällen durch völliges Fehlen von Fibrin ist berichtet worden. Die Hypofibrinogenämie tritt möglicherweise gemeinsam mit einem Abfall von Gerinnungsfaktoren auf. Dennoch muss dieses Syndrom von einem Abfall Vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktoren, der durch Enzyminduktoren, wie z. B. Phenobarbital, verursacht wird, unterschieden werden. Daher sollten Blutplättchen, Fibrinogenspiegel und Gerinnungsfaktoren bei Neugeborenen untersucht und Gerinnungstests durchgeführt werden.



Entzugserscheinungen sind bei Neugeborenen deren Mütter während der Schwangerschaft valproinsäurehaltige Arzneimittel erhielten, beschrieben worden.



Stillzeit

Valproinsäure tritt in geringer Menge (1 - 10 % des mütterlichen Serumspiegels) in die Muttermilch über. Bisher sind bei gestillten Kindern, die während der neonatalen Periode überwacht wurden, keine klinischen Symptome aufgetreten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zu Beginn einer Therapie mit Valhel PR 500 mg, bei höherer Dosierung und/oder in Kombination mit am Zentralnervensystem wirkenden Arzneimitteln können zentralnervöse Wirkungen wie z. B. Schläfrigkeit und/oder Verwirrtheit das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass - unabhängig von der Auswirkung des behandelten Grundleidens - die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)



Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Thrombozytopenien

Häufig: Leukopenien, die sich oft unter Beibehalten der Medikation, aber immer nach Absetzen von Valproinsäure vollständig zurückbilden.

Gelegentlich: periphere Ödeme und Blutungen

Sehr selten kann eine Beeinträchtigung der Knochenmarksfunktion zu Lymphopenien, Neutropenien, Panzytopenie oder Anämie führen.

Valproinsäure kann zu einer erniedrigten Konzentration von Fibrinogen bzw. Faktor VIII führen sowie die sekundäre Phase der Plättchenaggregation hemmen und dadurch eine verlängerte Blutungszeit bedingen.



Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Lupus erythematodes und Vaskulitiden

Häufigkeit nicht bekannt: Allergische Reaktionen wurden berichtet (siehe auch „Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes“).



Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig kann eine isolierte und mäßig ausgeprägte Hyperammonämie ohne Veränderung der Leberfunktionsparameter auftreten, die keinen Therapieabbruch erfordert. Zusätzlich sind jedoch Fälle berichtet, bei denen neurologische Symptome auftreten. In diesen Fällen sollten weitere Untersuchungen erfolgen.

Dosisabhängig häufig: Gewichtszunahme (Risikofaktor für polyzystisch-ovarielles Syndrom, siehe Abschnitt 4.4) oder -abnahme, erhöhter Appetit oder auch Appetitlosigkeit.

Selten wurde nach Absetzen von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln reversibles Fanconi-Syndrom (metabolische Azidose, Phosphaturie, Aminoazidurie, Glucosurie) in der Literatur berichtet, der Mechanismus ist jedoch bis jetzt unklar.

Sehr selten: Hyponatriämie



Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Reizbarkeit, Hyperaktivität, Verwirrtheit, besonders zu Beginn der Behandlung.

Häufigkeit nicht bekannt: Halluzinationen wurden beobachtet.



Erkrankungen des Nervensystems

Dosisabhängig häufig: Schläfrigkeit, Tremor oder Parästhesien.

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Spastizität und Ataxie, besonders zu Beginn der Behandlung.

Ebenfalls gelegentlich Fälle von Stupor bis hin zum transienten Koma, die zum Teil mit einer erhöhten Anfallsfrequenz verbunden waren und deren Symptomatik sich bei Reduktion der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels zurückbildete. Die Mehrzahl dieser Fälle trat bei einer Kombinationstherapie (insbesondere mit Phenobarbital) oder nach einer raschen Dosiserhöhung auf.

Gelegentlich wurde kurz nach Anwendung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln eine Enzephalopathie beobachtet, deren Pathogenese nicht geklärt ist, und die nach Absetzen des Arzneimittels reversibel ist. Dabei wurden in einigen Fällen erhöhte Ammoniakspiegel sowie bei Kombinationstherapie mit Phenobarbital ein Anstieg des Phenobarbitalspiegels beschrieben.

Selten wurde, vor allem bei höherer Dosierung oder in Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, auch über chronische Enzephalopathien mit neurologischer Symptomatik sowie Störungen höherer kortikaler Funktionen berichtet, deren Pathogenese ebenfalls nicht ausreichend geklärt wurde.

Häufigkeit nicht bekannt: Demenz, vergesellschaftet mit zerebraler Atrophie, die nach Absetzen der Medikation reversibel waren, wurden ebenfalls berichtet. Über das Auftreten eines reversiblen Parkinson-Syndroms unter Valproinsäure wurde berichtet. Sedierung, extrapyramidale Störungen.

Bei einer Langzeittherapiemit Valhel PR 500 mg zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin, kann es zu Zeichen einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen: vermehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie), Bewegungsstörungen (choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen im EEG.



Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufigkeit nicht bekannt: Über Tinnitus wurde berichtet. Es gibt Berichte über reversiblen oder irreversiblen Hörverlust, wobei ein kausaler Zusammenhang mit valproinsäurehaltigen Arzneimitteln jedoch nicht gesichert ist.



Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig Diarrhöe und gelegentlich Hypersalivation, besonders zu Beginn der Behandlung, sowie häufig Übelkeit und Magenschmerzen, die sich gewöhnlich trotz Beibehalten der Therapie nach wenigen Tagen zurückbildeten.

Selten ist über eine Schädigung der Bauchspeicheldrüse, teilweise mit tödlichem Verlauf, berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).



Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich kommen dosisunabhängig auftretende schwerwiegende (bis tödlich verlaufende) Leberfunktionsstörungen vor. Bei Kindern, besonders in der Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, ist das Risiko der Leberschädigung deutlich erhöht (siehe Abschnitt 4.4).



Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Dosisabhängig häufig: vorübergehender Haarausfall.

Selten: Erythema multiforme.

Häufigkeit nicht bekannt: Von allergischen Reaktionen wurde berichtet. Daneben wurden einzelne Ausnahmefälle von schweren Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse bzw. Lyell-Syndrom) berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Siehe auch unter „Erkrankungen des Immunsystems“.



Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Valhel PR 500 mg über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, über den Valhel PR 500 mg den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.



Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Amenorrhö und/oder Dysmenorrhö, erhöhte Testosteronspiegel und polyzystische Ovarien.



Sonstige Nebenwirkungen

Häufigkeit nicht bekannt: Bei Kindern wurde von Enuresis berichtet.

4.9 Überdosierung

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation sollte an die Möglichkeit einer Mehrfachintoxikation z. B. durch Einnahme mehrerer Arzneimittel, beispielsweise in suizidaler Absicht, gedacht werden.

Valproinsäure besitzt bei therapeutischen Serumspiegeln (Bereich 40 - 100 mg/l) eine relativ geringe Toxizität. Sehr selten sind akute Intoxikationen mit Valproinsäure bei Serumspiegeln über 100 mg/l bei Erwachsenen als auch bei Kindern vorgekommen. Einzelfälle akuter und chronischer Überdosierungen mit tödlichem Ausgang sind aus der Literatur bekannt.



Symptome der Intoxikation

Das Vergiftungsbild ist gekennzeichnet durch Verwirrtheitszustände, Sedation bis hin zum Koma, Muskelschwäche und Hypo- bzw. Areflexie. In Einzelfällen wurden Hypotension, Miosis, kardiovaskuläre wie respiratorische Störungen, metabolische Azidose und Hypernatriämie beobachtet.

Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern abnorme neurologische Störungen wie z. B. erhöhte Anfallsneigung und Verhaltensänderungen hervor. Fälle von intrakranieller Drucksteigerung, verbunden mit zerebralem Ödem, wurden berichtet.



Therapie bei Überdosierung

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Die klinischen Maßnahmen richten sich nach der Symptomatik. Die Gabe von Aktivkohle oder eine Magenspülung bis zu 12 Stunden nach Überdosierung ist sinnvoll. Die Vitalfunktionen sollen überwacht und ggf. unterstützt werden.

Hämodialyse und forcierte Diurese können wirksam sein, um die nicht an Protein gebundene Valproinsäure im Blut zu entfernen. Die Peritonealdialyse ist wenig wirksam.

Über die Wirksamkeit der hämatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und -transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund wird eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren, besonders bei Kindern, aber mit Kontrolle der Serumkonzentration empfohlen.

Die intravenöse Gabe von Naloxon zur Aufhellung der Bewusstseinstrübung ist in einigen Fällen als wirksam beschrieben worden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika/Fettsäure-Derivate//Antipsychotika

ATC-Code: N03A G01//N05A X



Valproinsäure ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Ähnlichkeit mit anderen antikonvulsiven Wirkstoffen zeigt. Als Wirkmechanismen von Valproinsäure werden eine Erhöhung der GABA-mediierten Inhibition durch einen präsynaptischen Effekt auf den GABA-Metabolismus und/oder eine direkte postsynaptische Wirkung auf die Ionenkanälchen oder neuronalen Membran angenommen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Nach oraler Gabe werden die Valproinsäure und ihr Natriumsalz im Gastrointestinaltrakt schnell und nahezu vollständig resorbiert.



Der Zeitpunkt der maximalen Serumkonzentrationhängt von der galenischen Darreichungsform ab:

Die maximale Serumkonzentrationnach Einnahme einer Retardtablette mit 500 mg Natriumvalproat wird nach ca. 4 – 24 Stunden erreicht. Hierbei wurden maximale Serumkonzentrationen zwischen 17 – 42 mg/l gemessen.



Es besteht eine annähernd lineare Beziehung zwischen der Dosis von Valhel PR 500 mg und der Serumkonzentration.

Der mittlere therapeutische Bereich der Serumkonzentration wird mit 50 - 100 mg/l angegeben. Oberhalb von 100 mg/l ist vermehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur Intoxikation zu rechnen. Steady-State-Serumspiegel werden in der Regel innerhalb von 3 - 4 Tagen erreicht.



In der Zerebrospinalflüssigkeitliegen die Valproinsäurekonzentrationen bei 10 % der jeweiligen Serumkonzentration.



Das Verteilungsvolumenist altersabhängig und beträgt in der Regel 0,13 - 0,23 l/kg KG, bei Jüngeren 0,13 - 0,19 l/kg KG.



Valproinsäure wird zu 90 - 95 % an Plasmaproteine gebunden, vornehmlich an Albumin. Bei höherer Dosierung nimmt die Eiweißbindung ab. Die Plasmaproteinbindungist bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen niedriger. In einer Studie wurden erhöhte Werte freien Wirkstoffes (8,5 bis über 20 %) bei Patienten mit signifikant verminderter Nierenfunktion beobachtet. Die Valproinsäuregesamtkonzentration, bestehend aus freiem und proteingebundenem Anteil, kann bei Vorliegen einer Hypoproteinämie jedoch im Wesentlichen unverändert sein, sie kann aber auch auf Grund der vermehrten Metabolisierung des freien Anteils vermindert sein.



Metabolismus, Ausscheidung

Die Biotransformationerfolgt über Glukuronidierung sowie ß(Beta)-, ω(Omega)- und ω-1 (Omega-1)-Oxidation. Etwa 20 % der applizierten Dosis treten nach renaler Exkretion als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es existieren mehr als 20 Metaboliten, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden. Weniger als 5 % der applizierten Dosis Valproinsäure erscheinen unverändert im Urin.



Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Valproinsäure, die zu 3 - 60 % im Harn auftritt. Dieser Metabolit ist bei der Maus antikonvulsiv wirksam, beim Menschen ist die Wirkung noch nicht geklärt.



Im Unterschied zu anderen Antiepileptika besitzt die Valproinsäure keinen Leberenzyme-induzierenden Effekt und fördert somit die eigene Metabolisierung nicht.



Plasmaclearance, Plasmahalbwertszeit

Die Plasmaclearancebetrug in einer Studie 12,7 ml/min bei Patienten mit Epilepsie, bei Gesunden liegt sie bei 5 -10 ml/min, bei Einnahme enzyminduzierender Antiepileptika erhöht sie sich.



Die Plasmahalbwertszeitvon Valproinsäure liegt bei gesunden Probanden bei 17,26 ± 1,72 Stunden.

Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln (z. B. Primidon, Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin) sinkt die Halbwertszeit auf Werte zwischen 4 und 9 Stunden, in Abhängigkeit von der Enzyminduktion. Neugeborene und Kinder bis zu 18 Monaten zeigen Plasmahalbwertszeiten zwischen 10 und 67 Stunden. Die längsten Halbwertszeiten wurden unmittelbar nach der Geburt beobachtet, oberhalb von 2 Monaten nähern sich die Werte denen von Erwachsenen.



Bei Leberkrankenist die Halbwertszeit verlängert. Im Falle von Überdosierung wurden Halbwertszeiten bis zu 30 Stunden beobachtet.



In der Schwangerschaftnimmt bei Zunahme des Verteilungsvolumens im dritten Trimenon die hepatische und renale Clearance zu, mit einem möglichen Abfall der Serumkonzentration bei gleich hoher Dosierung.

Ferner ist zu beachten, dass im Verlauf der Schwangerschaft sich die Plasmaproteinbindung verändern und der freie (therapeutisch wirkende) Anteil der Valproinsäure zunehmen kann.



Übergang in die Muttermilch

Valproinsäure geht in die Muttermilch über. Im Steady-State beträgt die Konzentration in der Muttermilch bis ca. 10 % der Serumkonzentration.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität von Natriumvalproat an verschiedenen Tierarten haben LD50-Werte zwischen 1200 und 1600 mg/kg Körpergewicht nach oraler Gabe und zwischen 750 und 950 mg/kg Körpergewicht nach i.v.-Gabe ergeben.



Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden bei Dosierungen ab 250 mg/kg KG bei Ratten und ab 90 mg/kg KG bei Hunden Atrophie der Hoden (Degeneration des Ductus deferens und eine insuffiziente Spermatogenese) und Lungen- und Prostataveränderungen festgestellt.



Mutagenes und Tumor erzeugendes Potenzial

Mutagenitätstest an Bakterien sowie an Ratten und Mäusen verliefen negativ.

Langzeituntersuchungen wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Bei sehr hohen Dosen wurden vermehrt subkutane Fibrosarkome bei den männlichen Ratten beobachtet.



Reproduktionstoxizität

Valproinsäureexposition im ersten und frühen zweiten Trimenon der Schwangerschaft ist ursächlich assoziiert mit einem erhöhten Risiko für Neuralrohrdefekte (Spina bifida, Meningomyelozele u. a.), anderen „midline“-Defekten wie Hypospadie bei männlichen Kindern, Skelettmissbildungen und Herzmissbildungen. Diese Missbildungen treten in ähnlicher Häufigkeit auch bei anderen Antiepileptika auf. Bilaterale Aplasie des Radius scheint ein seltener, aber spezifischer Effekt von Valproinsäure zu sein. Gleichzeitig ist die Einnahme von Valproinsäure in der Schwangerschaft mit der Zunahme von Anomalien wie fazialen Dysmorphien assoziiert, auch in Verbindung mit mentaler Retardierung, Finger-, Zehen- und Nagelanomalien.



HIV-Replikation

In einzelnen Studien hat sich in vitro ein stimulierender Effekt von Natriumvalproat auf die Replikation von HI-Viren gezeigt. Dieser in-vitro-Effekt ist gering ausgeprägt und abhängig von den eingesetzten experimentellen Modellen und/oder individuellen Reaktionen gegenüber Valproinsäure auf zellulärer Ebene. Klinische Konsequenzen dieser Beobachtungen sind nicht bekannt. Unabhängig davon sollten diese Ergebnisse bei HIV-positven Patienten, die Natriumvalproat erhalten, in die Bewertung von Ergebnissen der routinemäßigen Bestimmung zur Virusbelastung einbezogen werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hypromellose 4000 mPas

Hypromellose 15000 mPas

Acesulfam-Kalium

Siliciumdioxid-Hydrat

Natriumdodecylsulfat

Dibutyldecandioat

basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph. Eur.)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) pflanzlich

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Es wird empfohlen, keine kohlensäurehaltigen Getränke wie Mineralwasser oder ähnliches zum Einnehmen von Valhel PR 500 mg zu verwenden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung aus beschichteter Doppel-Aluminiumfolie

Packung mit 50 Retardtabletten (Nl)

Packung mit 100 Retardtabletten (N2)

Packung mit 200 Retardtabletten (N3)

Klinikpackung mit 500 (10 x 50) Retardtabletten.



Braunglasflasche mit Schraubdeckel

Packung mit 50 Retardtabletten (Nl)

Packung mit 100 Retardtabletten (N2)

Packung mit 200 Retardtabletten (N3)

Klinikpackung mit 500 (5 x 100) Retardtabletten.



Polypropylenflasche mit Trocknungsmittel

Packung mit 30 Retardtabletten (Nl)

Packung mit 50 Retardtabletten (Nl)

Packung mit 100 Retardtabletten (N2)

Packung mit 200 Retardtabletten (N3)

Klinikpackung mit 500 (5 x 100) Retardtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Institut für industrielle Pharmazie F&E GmbH
Benzstraße 2a
D-63741 Aschaffenburg
Tel.: +49-6021-58593-0
Fax: +49-6021-58593-29
E-Mail: regaffairs@iip.de

8. Zulassungsnummer

63970.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

02.12.2005

10. Stand der Information

02/2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

208.2-a-de18 Valproate IIP MR 500 mg prolonged-release tablets

2101

Valhel PR 500 mg