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Valpro beta



Gebrauchsinformation Valpro beta

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR ANWENDER


Valpro beta

300 mg/ml Tropfen zum Einnehmen, Lösung

Natriumvalproat


Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

  • Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

  • Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

  • Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

  • Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.


Was in dieser Packungsbeilage steht:

1. Was ist Valpro beta und wofür wird es angewendet?

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Valpro beta beachten?

3. Wie ist Valpro beta einzunehmen?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie ist Valpro beta aufzubewahren?

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen


1. Wasist Valpro beta und wofür wird es angewendet?

Valpro beta ist ein Mittel zur Behandlung von Anfallsleiden (Antiepileptikum).


Valpro beta wird angewendet zur Behandlung von

  • Anfällen, die von beiden Gehirnhälften ausgehen (generalisierte Anfälle, z.B. Absencen, myoklonische und tonisch-klonische Anfälle)

  • Anfällen, die von einem umschriebenen Gebiet des Gehirns ausgehen (fokalen Anfällen) und sich unter Umständen auf beide Hirnhälften ausbreiten (sekundär generalisierte Anfälle)

  • Valpro beta kann bei anderen Anfallsformen, z.B. Anfällen mit gemischter (komplexer) Symptomatik sowie bei Anfällen, die sich von einem umschriebenen Hirngebiet auf beide Hirnhälften ausbreiten (sekundär generalisierte Anfälle) zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden verabreicht werden, wenn diese Anfallsformen auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.


Hinweis:

Bei Kleinkindern ist Valpro beta nur in Ausnahmefällen Mittel der ersten Wahl; das Mittel sollte bei Kleinkindern nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden angewendet werden.


2. Was sollten Sie vor der Einnahme vonValpro beta beachten?

Valpro beta darf nicht eingenommen werden,

  • wenn Sie allergisch gegen Natriumvalproat oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

- bei Lebererkrankungen in der eigenen oder familiären Vorgeschichte sowie bestehende schwerwiegende Funktionsstörungen von Leber oder Bauchspeicheldrüse

- bei Funktionsstörungen der Leber mit tödlichem Ausgang während einer Valproinsäure-Behandlung bei Geschwistern

- bei angeborenen oder erworbenen Störungen im Stoffwechsel des Blutfarbstoffes (Porphyrie)

- bei Blutgerinnungsstörungen.


Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Valpro beta einnehmen:

  • bei einer früheren Schädigung des Knochenmarks; in diesem Fall ist eine strenge ärztliche Überwachung erforderlich (Blutbildkontrollen).

  • bei systemischem Lupus erythematodes (eine Reaktion der körpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe).

  • bei Stoffwechselerkrankungen insbesondere angeborenen Enzymmangelkrankheiten.
    Unter der Behandlung mit valproinsäurehaltigen Arzneimitteln kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonämie) kommen.
    Suchen Sie deshalb bitte beim Auftreten von Symptomen wie Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Erbrechen, erniedrigter Blutdruck oder bei Zunahme der Anfälle Ihren Arzt auf. Dieser sollte dann die Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsäure bestimmen; ggf. ist die Dosis von Valpro beta zu verringern.
    Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte der Ammoniakserumspiegel bereits vor Beginn der Valproinsäuretherapie bestimmt werden.

  • Bei eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Eiweißmangel im Blut muss der Anstieg an freier Valproinsäure im Blut in Betracht gezogen und die Dosis entsprechend verringert werden.

  • Vor einem chirurgischen oder zahnärztlichen Eingriff (z.B. dem Ziehen eines Zahns). Da bei Einnahme von Valpro beta eine erhöhte Blutungsneigung bestehen kann, muss der behandelnde (Zahn-)Arzt darüber informiert werden, dass Sie Valpro beta einnehmen, damit die Blutgerinnung überprüft wird.

  • Bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die die Blutgerinnung hemmen (z.B. Vitamin-K-Antagonisten) kann es zu einer erhöhten Blutungsneigung kommen. Die Blutgerinnung (Quick-Wert) muss deshalb regelmäßig überprüft werden.

  • Ebenso kann bei gleichzeitiger Einnahme von Acetylsalicylsäure, z.B. ASS, Aspirin die Blutungsneigung verstärkt sein, so dass regelmäßige Kontrollen der Blutgerinnung erforderlich sind (Bestimmung der Blutungszeit und/oder Blutplättchenzahl; siehe in den Abschnitten 2. unter "Einnahme von Valpro beta zusammen mit anderen Arzneimitteln" und 4. "Welche Nebenwirkungen sind möglich?").


Fragen Sie in diesen Fällen vor Behandlungsbeginn den Arzt. Dies gilt auch, wenn diese Angaben bei Ihnen früher einmal zutrafen.


Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Valproinsäure behandelt wurden, hatten Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich das Leben zu nehmen. Wenn Sie zu irgendeinem Zeitpunkt solche Gedanken haben, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung.


Kinder und Jugendliche

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valpro beta ist erforderlich bei

  • Kleinkindern, die gleichzeitig andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden einnehmen,

  • mehrfach behinderten Kindern und Jugendlichen mit schweren Anfallsformen.


Bei Kindern und Jugendlichensind, besonders bei gleichzeitiger Einnahme von anderen Antiepileptika, gelegentlich dosisunabhängig schwerwiegende, in einzelnen Fällen tödlich verlaufende Schädigungen der Leber beobachtet worden. Die beobachteten Leberfunktionsstörungentraten vor allem innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate, insbesondere zwischen der 2. und 12. Behandlungswoche auf und wurden am häufigsten bei Säuglingen und Kleinkindern beobachtet, die an schweren epileptischen Anfällen litten, besonders wenn zusätzlich eine Hirnschädigung, geistige Behinderung und/oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung vorlag. Bei dieser Patientengruppe sollte die Anwendung von Valpro beta nur mit besonderer Vorsicht und ohne gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln gegen Anfälle erfolgen.

Deshalb sind Kinder und Jugendliche besonders in den ersten sechs Monaten ärztlich engmaschig zu überwachen.


Die gleichzeitige Einnahme von Valpro beta und Acetylsalicylsäure (z.B. ASS, Aspirin) sollte besonders bei Säuglingen und Kleinkindern bei der Behandlung von Fieber oder Schmerzen unterbleiben, weil die Blutungsneigung erhöht sein kann (siehe in den Abschnitten 2. unter "Einnahme von Valpro beta zusammen mit anderen Arzneimitteln" und 4. "Welche Nebenwirkungen sind möglich?").


Ältere Menschen

Bei älteren Patienten können die unter den Neben­wirkungen aufgeführten Störungen des Magen-Darm-Traktes und zentral­nervösen Störungen (Müdigkeit) bei Behandlungsbeginn verstärkt auftreten.


Warnhinweis:

Gelegentlich treten schwerwiegende (bis tödlich verlaufende) Schädigungen von Leber und Bauchspeicheldrüse auf. Diese Schädigungen treten unabhängig von der Valpro-beta-Dosis und fast ausschließlich in den ersten 6 Behandlungsmonaten auf. Betroffen sind vorwiegend Kinder unter 15 Jahren, besonders mehrfach behinderte Kinder, die zusätzlich andere Arzneimittel gegen Anfälle einnehmen.


Bei einer Leberschädigung zeigen sich meistens bereits vor einer Veränderung von Laborwerten klinische Auffälligkeiten wie Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproinsäure, Müdigkeit, Schlappheit, Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit, Teilnahmslosigkeit, Unruhe und Bewegungsstörungen, körperliches Schwächegefühl, Zunahme von Häufigkeit/Schwere der Anfälle, auffällig häufig blaue Flecken/Nasenbluten, Wassereinlagerungen in den Augenlidern oder Beinen und Gelbsucht. In sehr seltenen Fällen wurden auch Schädigungen der Bauchspeicheldrüse mit ähnlichen Beschwerden beobachtet.

Der klinischen Überwachung der Patienten kommt deshalb größere Bedeutung zu als den Laborbefunden.


Maßnahmen zur Früherkennung einer Leberschädigung:

Vor Behandlungsbeginn ausführliche klinische Untersuchung (insbesondere hinsichtlich Stoffwechselstörungen, Erkrankung der Leber oder Bauchspeicheldrüse und Gerinnungsstörungen) und laborchemische Bestimmung von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, SGOT,SGPT, gamma-GT, Lipase, alpha-Amylase im Blut, Blutzucker, Gesamteiweiß, Quick, PTT, Fibrinogen, Faktor VIII und –assoziierte Faktoren. Die Patienten sind engmaschig zu überwachen (besonders bei Fieber). Die Eltern/Bezugspersonen sind auf mögliche Zeichen einer Leberschädigung (s.o.) hinzuweisen und in die Überwachung mit einzubeziehen.


Eltern und behandelnder Arzt sollten in den ersten 6 Behandlungsmonaten engen direkten oder telefonischen Kontakt halten:


Erster Telefonkontakt 2 Wochen nach Behandlungsbeginn, erste ärztliche und laborchemische Untersuchung nach 4 Wochen. Danach Arztkontakte jeweils in den Wochen 8, 12, 16, 22, 28, 40 und 52. Telefonkontakte in den Wochen 6, 10, 14, 19, 34.


Eltern sollten bei klinischen Auffälligkeiten unabhängig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt informieren.


Laborkontrollen bei den Arztbesuchen:

Bei unauffälligem Kind. Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT, bei jeder zweiten ärztlichen Untersuchung, außerdem Gerinnungsparameter. Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffälligkeiten sind nur noch 2-3 ärztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.


Ein sofortiger Therapieabbruch ist zu erwägen bei:

nicht erklärbarer Störung des Allgemeinbefindens, klinischen Zeichen einer Leber- oder Bauchspeicheldrüsenschädigungoder Blutungsneigung, mehr als 2-3facher Erhöhung der Lebertransaminasen auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion durch evtl. Begleitmedikationbedenken), leichte (eineinhalb- bis zweifache) Erhöhung der Lebertransaminasen bei gleichzeitigem, akut fieberhaften Infekt, ausgeprägter Störung des Gerinnungsstatus.


Bei Jugendlichen(etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenensind im 1. Halbjahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborwerte sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn zu empfehlen.


Einnahme von Valpro beta zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sieandere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimitteleingenommen/angewendet habenoder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.


Die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von Valpro beta werden verstärkt durch:

  • Felbamat (Mittel gegen Anfallsleiden), das dosisabhängig die Serumkonzentrationen von freier Valproinsäure erhöht.

  • Cimetidin (Mittel gegen Magengeschwüre).

  • Erythromycin (Mittel gegen bakterielle Infektionen).

  • Acetylsalicylsäure (z.B. Aspirin, ASS: Mittel gegen Fieber und Schmerzen). Die Acetylsalicylsäure vermindert die Bindung der Valproinsäure an das Bluteiweiß. Eine gleichzeitige Gabe von Valpro beta und Acetylsalicylsäure sollte deshalb besonders bei Säuglingen und Kindern unterbleiben, weil die Blutungsneigung erhöht sein kann (siehe Abschnitt "Kinder und Jugendliche" unter 2. „Was sollten Sie vor der Einnahme von Valpro beta beachten?").


Die Wirkung von Valpro beta wird abgeschwächt durch

  • andere Arzneimittel gegen Anfälle, wie Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin, durch beschleunigte Valproinsäure-Ausscheidung,

  • Primidon (Arzneimittel gegen Anfallsleiden),

  • Mefloquin (Mittel gegen Malaria) und Meropenem (Mittel gegen bakterielle Infektionen), die Valproinsäure verstärkt abbauen und darüber hinaus eine mögliche krampfauslösende Wirkung haben,

  • Panipenem (Mittel gegen bakterielle Infektionen).

  • Carbapeneme (Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Infektionen). Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure und Carbapenemen sollte vermieden werden, weil dadurch die Wirksamkeit von Valproinsäure vermindert werden kann.


Die Wirkung von Valpro beta kann verstärkt oder abgeschwächt werden durch

  • Fluoxetin (Mittel gegen Depressionen) durch Erhöhung der Valproinsäurekonzentration im Serum. Es sind jedoch auch Fälle beschrieben, in denen die Valproinsäurekonzentration im Serum gesenkt wurde.


Valpro beta verstärkt die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von

Arzneimitteln gegen Anfälle wie

  • Phenobarbital (durch Erhöhung der Serumkonzentrationen von Phenobarbital), was sich insbesondere bei Kindern in verstärkter Müdigkeit äußern kann,

  • Phenytoin (durch Verminderung der Bindung des Phenytoins an Plasmaeiweiß); hierdurch kann das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöht sein (siehe Abschnitt 4. "Welche Nebenwirkungen sind möglich?"),

  • Primidon,

  • Carbamazepin,

  • Felbamat; der Serumspiegel von Felbamat kann durch gleichzeitige Einnahme von Valproinsäure verdoppelt werden.

  • Lamotrigin (durch Hemmung des Abbaus von Lamotrigin). Es besteht der Verdacht, dass bei einer Kombination von Lamotrigin mit Valpro beta das Risiko von Hautreaktionen erhöht ist.

  • Neuroleptika (Mittel gegen seelische Erkrankungen),

  • Benzodiazepine (angst- und spannungslösende Arzneimittel) wie Diazepam (durch Erhöhung des freien Diazepams, verminderten Abbau und verminderte Ausscheidung) und Lorazepam (insbesondere durch verminderte Ausscheidung),

  • Barbiturate (Beruhigungsmittel),

  • MAO-Hemmer (Arzneimittel gegen Depressionen) und andere Arzneimittel gegen Depressionen,

  • Codein (u.a. in Hustenmitteln enthalten),

  • Zidovudin (Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen),

  • Gerinnungshemmern (z.B. Vitamin-K-Antagonisten), so dass die Blutungsneigung erhöht sein kann.


Bei Kindern kann der Serumspiegel von Phenytoin (anderes Arzneimittel gegen Anfälle) bei gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam (Benzodiazepin; angst- und spannungslösendes Arzneimittel sowie Arzneimittel gegen Anfälle) und Valproinsäure erhöht werden.


Insbesondere bei der Kombination von Valpro beta mit anderen Arzneimitteln gegen Krampfanfälle, Depressionen und seelische Erkrankungen können schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten. Daher dürfen diese Arzneimittel nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt mit Valpro beta kombiniert werden.


Bei gleichzeitiger Behandlung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam (Arzneimittel gegen Anfälle) trat bei Patienten mit Anfällen vom Absence-Typ (spezielle von beiden Gehirnhälften ausgehende Anfallsform) in der Vorgeschichte ein Absence-Status (längerdauernder Dämmerzustand) auf.


Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Störung (seelische Störung) trat bei gleichzeitiger Behandlung von Valproinsäure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) einesog.Katatonie (Zustand starren Verharrens, der durch Außenreize nicht zu beenden ist) auf.


SonstigeWechselwirkungen

  • Acetylsalicylsäure, z.B. ASS, Aspirin, (schmerz- und fiebersenkendes Arzneimittel) kann bei gleichzeitiger Einnahme mit Valpro beta zu einer erhöhten Blutungsneigung führen (siehe Abschnitt "Kinder und Jugendliche" unter 2. "Was sollten Sie vor der Einnahme von Valpro beta beachten?" und 4. "Welche Nebenwirkungen sind möglich?").

  • Bei Diabetikern kann eine Untersuchung auf Keton-Körper im Urin falsch ausfallen, da Valproinsäure selbst teilweise zu Keton-Körpern verstoffwechselt wird.

  • Andere Arzneimittel, die den Leberstoffwechsel belasten, können das Risiko der Entstehung von Leberschäden erhöhen.

  • Die Wirkung von empfängnisverhütenden Hormonpräparaten ("Pille") wird durch Valpro beta nicht vermindert.


Einnahme von Valpro beta zusammen mit Nahrungsmitteln, Getränken und Alkohol

Alkoholkonsum kann die Wirkung von Valpro beta beeinflussen und die Nebenwirkungen verstärken. Meiden Sie deshalb den Genuss von Alkohol während der Behandlung.


Sie sollten möglichst keine sauren Getränke oder eis­gekühlte Speisen gleichzeitig mit Valpro beta einnehmen.


Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses ArzneimittelsIhren Arzt oder Apotheker um Rat.


Schwangerschaft

Sie sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen, wenn Sie schwanger oder im gebärfähigen Alter sind, es sei denn, Ihr Arzt empfiehlt es Ihnen ausdrücklich. Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.


Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor Beginn einer Behandlung von ihrem Arzt über die Notwendigkeit von Planung und Überwachung einer eventuellen Schwangerschaft beraten werden.

Das Risiko der Entwicklung einer Fehlbildung der Wirbelsäule und des Rückenmarks ist bei Einnahme von Valpro beta während der Frühschwangerschaft erhöht.

Daneben kommen andere Fehlbildungen vor, deren Entstehungsrisiko sich bei gleichzeitiger Einnahme weiterer Mittel gegen Anfallsleiden noch erhöht.


Zur Früherkennung möglicher Schädigungen des Kindes werden diagnostische Maßnahmen wie Ultraschall und Laborkontrollen, bei denen alpha-Fetoprotein bestimmt wird, empfohlen.


Bei Kinderwunsch und bei eingetretener Schwangerschaft sollte, vor allem in der Frühschwangerschaft (20. bis 40. Tag nach der Befruchtung), Valpro beta in der niedrigsten anfallskontrollierenden Dosis verwendet werden.

Die Einnahme der Tagesdosis erfolgt in mehreren kleinen Dosen über den Tag verteilt, so dass hohe Wirkstoffspitzenkonzentrationen im Blut vermieden werden und die Valproinsäure im Blut eine möglichst gleichmäßige Konzentration im Tagesverlauf zeigt.


Die Behandlung mit Valpro beta sollte während der Schwangerschaft nicht ohne Zustimmung durch Ihren Arzt unterbrochen werden, weil ein plötzlicher Abbruch der Behandlungbzw. eine unkontrollierte Verminderung der Dosis zu epileptischen Anfällen der Schwangeren führen kann, die Ihnen und/oder dem Ungeborenen Schaden zufügen können.


Bei Planung einer Schwangerschaft sowie während der Schwangerschaft werden eine Kontrolle der Folsäurespiegel und gegebenenfalls Folsäuresubstitution empfohlen.


Es liegen Fallberichte über eine Störung der Blutgerinnung(hämorrhagisches Syndrom) bei Neugeborenen vor, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Valproat behandelt worden waren. Dieses Syndrom ist auf eine Verminderung des Fibrinogens im Blut zurückzuführen. Auch von Todesfällen durch völliges Fehlen von Fibrin ist berichtet worden. Daher sollten Blutplättchen, Fibrinogenspiegel und Gerinnungsfaktoren bei Neugeborenen untersucht und ein Gerinnungstest durchgeführt werden.


Stillzeit

Valproinsäure (der Wirkstoff von Valpro beta) tritt in die Muttermilch über. Die Mengen sind jedoch gering und bedeuten im Allgemeinen kein Risiko für das Kind, so dass ein Abstillen in der Regel nicht nötig ist.


Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sie dürfen sich nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.


Zu Beginn einer Behandlung mit Valpro beta und bei höherer Dosierung oder gleichzeitiger Einnahme anderer, ebenfalls am Zentralnervensystem angreifenden Arzneimitteln, können zentralnervöse Wirkungen wie z.B. Schläfrigkeit oder Verwirrtheit, das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass - unabhängig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens - die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von elektrischen Werkzeugen und Maschinen vermindert wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.


3. Wie istValpro beta einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.


Die Dosierung ist individuell vom (Fach-)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei möglichst niedriger Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt dürfen Sie keine Behandlungs- oder Dosisänderungen vornehmen, um den Behandlungserfolg nicht zu gefährden.


Die empfohlene Dosis beträgt:

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.


Bei alleiniger Gabe (Monotherapie) beträgt die Anfangsdosisin der Regel 5 - 10 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht, die alle 4 - 7 Tage um etwa 5 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht erhöht werden sollte.


Die volle Wirkung ist in einigen Fällen erst nach 4 - 6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollten deshalb nicht zu früh über mittlere Werte hinaus gesteigert werden.


Die mittlere Tagesdosis beträgt während der Langzeitbehandlungim Allgemeinen:

- 30 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht/Tag für Kinder

- 25 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht/Tag für Jugendliche

- 20 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht/Tag für Erwachsene und ältere Patienten.


Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen:

Lebensalter

Körpergewicht (in kg)

durchschnittliche

Dosis in mg/Tag1)

ml und

Anzahl Tropfen


Erwachsene


ab ca. 60



1200 - 2100


4-7 ml

112-196 Tr.


Jugendliche ab 14 Jahre


ca. 40 - 60


600 - 1500


2-5 ml

56-140 Tr.

Kinder:




3 - 6 Monate

ca. 5,5 – 7,5

150

0,5 ml

14 Tr.


6 - 12 Monate


ca. 7,5 - 10


150 - 300


0,5-1 ml

14-28 Tr.


1 - 3 Jahre


ca. 10 - 15


300 - 450


1-1,5 ml

28-42 Tr.


3 - 6 Jahre


ca. 15 - 25


300 - 600



1-2 ml

28-56 Tr.


7 - 14 Jahre


ca. 25 - 40


600 - 1200



2-4 ml

56-112 Tr.

1) bezogen auf mg Natriumvalproat


1 ml der Lösung entsprechen 28 Tropfen.


Die Tagesdosis kann auf 2 - 4 Einzelgaben verteilt werden.


Wird Valpro beta zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden eingenommen oder soll es eine frühere Medikation ersetzen, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Arzneimittel gegen Anfallsleiden, besonders des Phenobarbitals, unverzüglichvermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.


Andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden beschleunigen den Abbau von Valproinsäure. Werden diese Medikamente abgesetzt, steigt die Valproinsäure-Konzentration im Blut langsam an, so dass die Valproinsäure-Konzentration über einen Zeitraum von 4-6 Wochen kontrolliert werden muss. Die Tagesdosis von Valpro beta ist gegebenenfalls zu vermindern.


Die Konzentration von Valproinsäure im Blutserum (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 µg/ml nicht überschreiten.


Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion und Eiweißmangel im Blut ist der Anstieg an freier Valproinsäure im Serum in Betracht zu ziehen und die Dosis ggf. zu verringern. Entscheidend für eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild und nicht der Valproinsäurespiegel im Serum sein.


Art der Anwendung

Die Lösung sollte möglichst zu den Mahlzeitenmit einem halben Glas Zuckerwasser oder ähnlichem eingenommen werden. Es wird empfohlen, keine kohlensäurehaltigen Getränke wie Mineralwasser oder ähnliches zu verwenden.


Beim Tropfvorgang muss die Flasche senkrecht gehalten werden.


Dauer der Anwendung

Die Behandlung von Anfallsleiden ist grundsätzlich eine Langzeitbehandlung.


Über die Behandlungsdauer und das Absetzen von Valpro beta sollte im Einzelfall ein Facharzt entscheiden.


Im Allgemeinen ist eine Dosisverringerung und ein Absetzen des Arzneimittels frühestens nach zwei- bis dreijähriger Anfallsfreiheit zu erwägen.

Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisverringerung über ein bis zwei Jahre erfolgen, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte. Bei Kindern kann bei der Dosisreduktion das Entwachsen der Dosis pro kg Körpergewicht berücksichtigt werden.


Wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Valpro beta zu stark oder zu schwach ist, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt darüber.


Wenn Sie eine größere Menge von Valpro beta eingenommen haben, als Sie sollten

Die im Abschnitt 4. genannten Nebenwirkungen können bei einer Überdosierung im verstärkten Maße auftreten, z.B. erhöhte Anfallsneigung und Verhaltensstörungen bei Erwachsenen wie bei Kindern.

Bei jedem Anwendungsfehler ist sofort ein Arzt zu informieren. Wurden hohe Dosen eingenommen, sind Notfallmaßnahmen einzuleiten (Einlieferung in ein Krankenhaus).


Ein spezifisches Gegenmittel ist nicht bekannt. Die Behandlung muss sich deshalb auf allgemeine Maßnahmen zur Entfernung des Wirkstoffes aus dem Organismus und Stützung der lebenswichtigen Funktionen beschränken.


Wenn möglich, sollte frühzeitig (innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme) Erbrechen ausgelöst bzw. Magenspülung und die Gabe von Aktivkohle vorgenommen werden. Eine intensive medizinische Überwachung kann im Einzelfall erforderlichsein.


Wenn Sie die Einnahme von Valpro beta vergessen haben

NehmenSie nicht die doppelteDosis ein, wenn Siedie vorherige Einnahme vergessen haben.

Bitte nehmen Sie dann Ihr Arzneimittel weiter so ein, wie es in seiner Anwendung vorgeschrieben ist.


Wenn Siedie Einnahme vonValpro beta abbrechen

Sie dürfen auf keinen Fall die Behandlung mit Valpro beta eigenmächtig unterbrechen oder vorzeitig beenden. Bitte sprechen Sie vorhermit Ihrem Arzt, wenn Unverträglichkeiten oder eine Änderung in Ihrem Krankheitsbild eintreten. Sie können damit den Behandlungserfolg gefährden und erneut epileptische Anfälle auslösen.


Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.


4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.


Sehr häufig (mehr als 1 Behandelter von 10):

  • Mäßig ausgeprägte Erhöhung des Ammoniakserumspiegels (siehe Abschnitt 2. „Was sollten Sie vor der Einnahme von Valpro beta beachten?“).


Häufig (1 bis 10 Behandelte von 100):

  • Verminderung der Blutplättchen oder der weißen Blutkörperchen, die sich meist unter Beibehalten der Medikation, aber immer nach Absetzen vollständig zurückbildet.

  • Dosisabhängig: Gewichtszu- oder -abnahme, erhöhter Appetit oder Appetitlosigkeit; Schläfrigkeit, Zittern oder Gefühlsstörungen in Form von Kribbeln oder Taubheitsgefühlen der Haut; vorübergehender Haarausfall.


Gelegentlich (1 bis 10 Behandelte von 1.000):

  • Blutungen.

  • Fälle von körperlicher Erstarrung bei wachem Bewusstsein (Stupor), die z.T. mit einer erhöhten Anfallshäufigkeit verbunden sind und deren Erscheinungsbild sich bei einer Verringerung der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels zurückbilden. Die Mehrzahl dieser Fälle trat bei einer Kombinationstherapie (insbesondere mit Phenobarbital) oder nach einer raschen Dosiserhöhung auf.

  • Dosisunabhängig organische Hirnerkrankung, die sich nach Absetzen des Arzneimittels zurückbilden kann, in einigen Fällen mit erhöhten Ammoniakspiegeln sowie bei Kombinationstherapie mit Phenobarbital (einem anderen Arzneimittel gegen Anfälle) ein Anstieg des Phenobarbitalspiegels.

  • Dosisunabhängig schwerwiegende (bis tödlich verlaufende) Leberfunktionsstörungen. Erhöhtes Risiko für Kinder, besonders bei zusätzlicher gleichzeitiger Einnahme mit anderen Arzneimitteln gegen Anfälle (siehe Abschnitt 2. "Was sollten Sie vor der Einnahme von Valpro beta beachten?").

  • Besonders zu Beginn der Behandlung: übermäßige Speichelbildung, Durchfall, vermehrte Einlagerung von Gewebewasser, Kopfschmerzen, Muskelverspannungen, Gangunsicherheit, Reizbarkeit, übersteigerte Aktivität oder Verwirrtheit.

  • Besonders zu Beginn der Behandlung und Rückbildung nach wenigen Tagen (trotz Fortsetzung der Behandlung): leichte Störungen im Magen-Darm-Bereich (Übelkeit, Magenschmerzen).


Selten (1 bis 10 Behandeltevon 10.000):

  • Reaktionen der körpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe (Lupus erythematodes) und Blutgefäßentzündung (Vaskulitis).

  • Bestimmte Nierenfunktionsstörung (Fanconi-Syndrom), dass sich nach Absetzen des Arzneimittels zurückbildet.

  • Chronische Erkrankungen des Gehirns (Enzephalopathie) mit Störungen der Gehirnfunktionen einschließlich der geistigen Leistungsfähigkeit (bei höherer Dosierung oder in Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln gegen Anfälle).

  • Reaktionen der Haut (Erythema multiforme).

  • Unregelmäßige Regelblutungen oder Ausbleiben der Menstruation, zystisch vergrößerte Eierstöcke, erhöhte Spiegel des männlichen Sexualhormons Testosteron.


Sehr selten (weniger als 1 Behandelter von 10.000):

  • Durch Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion weitere Blutbildungsstörungen (Lymphopenie, Neutropenie, Panzytopenie) oder schwerwiegende Blutarmut (Anämie).

  • Schädigung der Bauchspeicheldrüse, teilweise mit tödlichem Ausgang.


Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

  • Verlängerte Blutungszeit durch Hemmung der Blutgerinnung.

  • Sinnestäuschungen.

  • Ohrenklingen, vorübergehender oder auch bleibender Hörverlust.

  • Schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse) (siehe Abschnitt 2.unter "Einnahme von Valpro beta zusammen mit anderen Arzneimitteln").

  • Benommenheit, extrapyramidale Störungen (Bewegungsstörungen, die die Steuerung der Muskeltätigkeit durch das Gehirn betreffen).

  • Hirnleistungsstörung (einhergehend mit einer Schrumpfung des Gehirngewebes, dass sich nach Absetzen des Arzneimittels zurückbildet).

  • Bettnässen bei Kindern.

  • Bei einer Langzeittherapie zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfälle, insbesondere Phenytoin: Zeichen von Hirnschädigung (Enzephalopathie), die mit vermehrtem Auftreten von Krampfanfällen, Antriebslosigkeit, Fällen von körperlicher Erstarrung bei wachem Bewusstsein, Muskelschwäche, Bewegungsstörungen und schweren Allgemeinveränderungen im EEG einhergehen.

  • Es wurden Fälle von Verringerungen der Knochendichte (Osteoporose bis hin zu Knochenbrüchen) berichtet. Bitte beraten Sie sich mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie Antiepileptika über eine lange Zeit anwenden, wenn bei Ihnen eine Osteoporose festgestellt wurde oder wenn Sie gleichzeitig Kortison oder andere Steroidhormone einnehmen.


Sollten Sie eine oder mehrere der oben genannten Nebenwirkungen bei sich beobachten, so benachrichtigen Sie Ihren Arzt, damit dieserüber den Schweregrad und die gegebenenfalls erforderlichen Maßnahmen entscheiden kann.


Beim Auftreten nicht dosisabhängiger Nebenwirkungen ist ggf. das Absetzen des Arzneimittels erforderlich. Besteht der Verdacht, dass eine schwere Leberfunktionsstörungoder eine Schädigung der Bauchspeicheldrüse vorliegt, muss der Arzt Valpro beta sofort absetzen. Vorbeugendsollten auch Arzneimittel mit gleichem Stoffwechselabbau, die zu ähnlichen Nebenwirkungen führen können, abgesetzt werden. In Einzelfällen kann das klinische Bild trotzdem fortschreiten.


Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.


5. Wie ist Valpro beta aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen Valpro beta nach dem auf dem Umkartonund dem Etikettangegebenen Verfallsdatum nicht mehr anwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.


Haltbarkeit nach Anbruch der Tropfflasche:

Nach Anbruch der Tropfflasche ist Valpro betanoch 4 Monate haltbar.


Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.


6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Valpro beta enthält

Der Wirkstoff ist: Natriumvalproat

1 ml Lösung (entsprechend 28 Tropfen)enthält 300mg Natriumvalproat (entsprechend 260,4mg Valproinsäure).


Die sonstigen Bestandteile sind:Gereinigtes Wasser, Saccharin-Natrium, Orangen-Aroma.


Wie Valpro beta aussieht und Inhalt der Packung

Klare, farblose Lösung, Geruch leicht nach Orange

Packungen mit 50ml und100 ml Tropfen zum Einnehmen, Lösung.


Pharmazeutischer Unternehmer

betapharm Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95, 86156 Augsburg

Tel.-Nr.: 08 21 / 74 88 10

Fax-Nr.: 08 21 / 74 88 14 20


Hersteller

Dolorgiet GmbH & Co. KG

Otto-von-Guericke-Straße 1, 53757 Sankt Augustin


Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Mai 2013.


Valpro beta

Fachinformation Valpro beta

Valpro beta /-150 /-300 /-600

FACHINFORMATION

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusatzlichen Uberwachung. Dies ermoglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse uber die Sicherheit. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.8.

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Valpro beta 150

150 mg, magensaftresistente Filmtabletten Natriumvalproat

Valpro beta 300

300 mg, magensaftresistente Filmtabletten Natriumvalproat

Valpro beta 600

600 mg, magensaftresistente Filmtabletten Natriumvalproat

Valpro beta

300 mg / ml, Tropfen zum Einnehmen, Losung Natriumvalproat

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 magensaftresistente Filmtablette enthalt 150 mg / 300 mg / 600 mg Natriumvalproat (entsprechend 130,2 mg / 260,4 mg / 520,8 mg Valproinsaure).

1 ml Losung (entsprechend 28 Tropfen) enthalt 300 mg Natriumvalproat, entsprechend 260,4 mg Valproinsaure.

Vollstandige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Valpro beta 150

magensaftresistente Filmtabletten

weiGe, runde, bikonvexe Filmtablette, Durchmesser ca. 8,2 - 8,6 mm Valpro beta 300

magensaftresistente Filmtabletten

weiGe, runde, bikonvexe Filmtablette, Durchmesser ca. 11,1 - 11,7 mm Valpro beta 600

magensaftresistente Filmtabletten

weiGe Oblong-Filmtablette, TablettenmaGe: Ca. 19,1-19,7 mm x 8,1-8,7 mm Valpro beta

Tropfen zum Einnehmen, Losung Klare, farblose Losung

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von:

•    Generalisierten Anfallen in Form von Absencen, myoklonischen Anfallen und tonisch-klonischen Anfallen

•    fokalen und sekundar-generalisierten Anfallen

Zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z.B. fokalen Anfallen mit einfacher und komplexer Symptomatologie sowie fokalen Anfallen mit sekundarer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die ubliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

Hinweis:

Bei Kleinkindern sind valproinsaurehaltige Arzneimittel nur in Ausnahmefallen Mittel erster Wahl; Valpro beta sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung und moglichst als Monotherapie angewendet werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Die Dosierung ist individuell vom (Fach-)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei minimaler Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

In der Monotherapie betragt die Initialdosis in der Regel 5 - 10 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht, die alle 4-7 Tage um etwa 5 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht erhoht werden sollte.

Die volle Wirkung ist in einigen Fallen erst nach 4-6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollen deshalb nicht zu fruh uber mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis betragt wahrend der Langzeitbehandlung im Allgemeinen fur:

•    Erwachsene und altere Patienten 20 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht

•    Jugendliche 25 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht

•    Kinder 30 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen:

Dosierungstabellen

Valpro beta 150

Lebensalter

Korpergewicht (in kg)

durchschnittliche Dosis in mg/Tag*

Anzahl

Filmtabletten

Erwachsene

ab ca. 60

1200 - 2100

8-14

Jugendliche ab 14 Jahre

ca. 40 - 60

600 - 1500

4-10

Kinder:

6 - 12 Monate

ca. 7,5 - 10

150 - 300

**

1 - 3 Jahre

ca. 10 - 15

300 - 450

**

3 - 6 Jahre

ca. 15 - 25

300 - 600

2-4

7 - 14 Jahre

ca. 25 - 40

600 - 1200

4-8

bezogen auf mg Natriumvalproat

** Fur Kinder unter 3 Jahren ist diese Darreichungsform aufgrund des hohen Wirkstoffgehaltes nicht geeignet.

Valpro beta 300

Lebensalter

Korpergewicht (in kg)

durchschnittliche Dosis in mg/Tag*

Anzahl

Filmtabletten

Erwachsene

ab ca. 60

1200 - 2100

4-7

Jugendliche ab 14 Jahre

ca. 40 - 60

600 - 1500

2-5

Kinder**:

3 - 6 Jahre

ca. 15 - 25

300 - 600

1-2

7 - 14 Jahre

ca. 25 - 40

600 - 1200

2-4

* bezogen auf mg Natriumvalproat

** Fur Kinder unter 3 Jahren ist diese Darreichungsform aufgrund des hohen Wirkstoffgehaltes nicht geeignet.

Valpro beta 600

Lebensalter

Korpergewicht (in kg)

durchschnittliche Dosis in mg/Tag*

Anzahl

Filmtabletten

Erwachsene

ab ca. 60

1200 - 2100

2-3

Jugendliche ab 14 Jahre

ca. 40 - 60

600 - 1500

1-2

Kinder**:

7 - 14 Jahre

ca. 25 - 40

600 - 1200

1-2

* bezogen auf mg Natriumvalproat

** Fur Kinder unter 7 Jahren ist diese Darreichungsform aufgrund des hohen Wirkstoffgehaltes nicht geeignet.

Valpro beta, Tropfen zum Einnehmen, Losung

Lebensalter

Korpergewicht (in kg)

durchschnittliche Dosis in mg/Tag*

ml

Anzahl Tropfen

Erwachsene

ab ca. 60

1200 - 2100

4-7 ml

112-196 Tropfen

Jugendliche ab 14 Jahre

ca. 40 - 60

600 - 1500

2-5 ml

56-140 Tropfen

Kinder:

3 - 6 Monate

ca. 5,5 - 7,5

150

0,5 ml 14 Tropfen

6 - 12 Monate

ca. 7,5 - 10

150 - 300

0,5-1 ml 14-28 Tropfen

1 - 3 Jahre

ca. 10 - 15

300 - 450

1-1,5 ml 28-42 Tropfen

3 - 6 Jahre

ca. 15 - 25

300 - 600

1-2 ml

28-56 Tropfen

7 - 14 Jahre

ca. 25 - 40

600 - 1200

2-4 ml

56-112 Tropfen

* bezogen auf mg Natriumvalproat 1 ml der Losung entsprechen 28 Tropfen.

Wird Valproinsaure in Kombination oder als Substitutionstherapie zu einer fruheren Medikation gegeben, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Antiepileptika, besonders des Phenobarbitals, unverzuglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Da die enzyminduzierende Wirkung anderer Antiepileptika reversibel ist, ist etwa 4-6 Wochen nach der letzten Einnahme eines solchen Antiepileptikums der Serumspiegel der Valproinsaure zu kontrollieren und die Tagesdosis gegebenenfalls zu reduzieren.

Die Serumkonzentration (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 gg Valproinsaure/ml nicht uberschreiten.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hypoproteinamie muss der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis ggf. reduziert werden. Entscheidend fur eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild sein, da eine Bestimmung der Valproinsauregesamtkonzentration im Serum zu falschen Schlussfolgerungen fuhren kann (siehe Abschnitt 5.2).

Die Tagesdosis kann auf 2-4 Einzelgaben verteilt werden.

Madchen, weibliche Jugendliche, Frauen im gebarfahigen Alter und schwangere Frauen

Die Behandlung mit Valpro beta muss von einem in der Therapie von Epilepsie erfahrenen Spezialisten eingeleitet und uberwacht werden. Diese sollte nur dann eingeleitet werden, wenn andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6) und Nutzen und Risiken sollten in regelmaGigen Untersuchungen weiterhin sorgfaltig gegeneinander abgewogen werden. Valpro beta sollte vorzugsweise als Monotherapie und in der niedrigsten wirksamen Dosis verschrieben werden, wenn moglich als Retardformulierung, um hohe Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden. Die tagliche Dosis sollte in mindestens zwei Einzeldosen aufgeteilt werden.

Art der Anwendung

Die magensaftresistenten Filmtabletten sollten moglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nuchtern) unzerkaut mit reichlich Flussigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden.

Die Losung sollte moglichst zu den Mahlzeiten mit einem halben Glas Zuckerwasser oder ahnlichem (ohne Kohlensaure; siehe Abschnitt 6.2) eingenommen werden.

1 ml der Losung entsprechen 28 Tropfen (entsprechend 300 mg Natriumvalproat).

Beim Tropfvorgang muss die Flasche senkrecht gehalten werden.

Die Dauer der Anwendung ist individuell verschieden und wird vom behandelnden Arzt festgelegt.

Die antiepileptische Therapie ist grundsatzlich eine Langzeittherapie.

Uber die Behandlungsdauer und das Absetzen von Valproinsaure sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neuropadiater) entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation fruhestens nach zwei- bis dreijahriger Anfallsfreiheit zu erwagen.

Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduktion uber ein bis zwei Jahre erfolgen, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte. Bei Kindern kann bei der Dosisreduktion das Entwachsen der Dosis pro kg Korpergewicht berucksichtigt werden.

4.3 Gegenanzeigen

- Uberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-    Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifeste schwerwiegende Leber-und Pankreasfunktionsstorungen

-    Leberfunktionsstorungen mit todlichem Ausgang wahrend einer Valproinsaure-Therapie bei Geschwistern

-    Porphyrie

-    Blutgerinnungsstorungen

Valproat darf nicht angewendet werden bei Patienten, die unter mitochondrialen Erkrankungen leiden, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, sowie bei Kindern im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung (siehe Abschnitt 4.4) besteht.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsma&nahmen fur die Anwendung

Valproinsaure darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei:

-    Kleinkindern, bei denen die gleichzeitige Behandlung mit mehreren Antiepileptika erforderlich ist.

-    mehrfach behinderten Kindern und Jugendlichen mit schweren Anfallsformen.

-    Knochenmarkschadigungen,

-    metabolischen Erkrankungen, insbesondere angeborenen Enzymopathien,

-    Niereninsuffizienz und Hypoproteinamie,

-    systemischen Lupus erythematodes.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Uber suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, Placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhohtes Risiko fur das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus fur die Auslosung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfugbaren Daten schlieGen die Moglichkeit eines erhohten Risikos bei der Einnahme von Valproinsaure nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen uberwacht und eine geeignete Behandlung in Erwagung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen fur Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Risikogruppen:

Siehe „Warnhinweise“ und „Sonstige Hinweise“

Warnhinweise

Gelegentlich sind schwere Schadigungen der Leber mit todlichem Ausgang beobachtet worden.

Am haufigsten betroffen sind Sauglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfallen leiden, besonders wenn zusatzlich eine Hirnschadigung, mentale Retardierung oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung vorliegen. Bei dieser Patientengruppe sollte die Valproinsaure-Anwendung mit besonderer Vorsicht und als Monotherapie erfolgen. Die Erfahrung hat gezeigt, dass oberhalb dieser Altersgruppe (vor allem jenseits des 10. Lebensjahres) die Haufigkeit der Lebererkrankungen betrachtlich abnimmt.

In der Mehrzahl der Falle wurden Leberschaden innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie beobachtet, insbesondere zwischen der 2. und 12. Woche, und zumeist bei der gleichzeitigen Anwendung anderer Antiepileptika.

Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung Valproat kann die klinischen Anzeichen fur zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des kernkodierten POLG-Gens verursacht werden, auslosen oder verstarken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen fur das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, eine hohere Rate an durch Valproat induzierten Fallen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfallen gemeldet.

POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiarer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschlieGlich nicht geklarter Enzephalopathie, refraktarer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzogerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migrane mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis fur die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe Abschnitt 4.3).

Sonstige Hinweise

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Hypoproteinamie muss der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis entsprechend reduziert werden.

Die Anwendung von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln fuhrt nur selten zu Reaktionen des Immunsystems. Trotzdem sollte bei Patienten, die Anzeichen eines Lupus erythematodes zeigen, der Einsatz nur unter sorgfaltiger Nutzen-Risiko-Abwagung erfolgen.

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsaure/Valproaten und Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Vorsichtshinweise fur den Gebrauch und KontrollmaGnahmen

Schwere, lebensbedrohende Schadigungen von Leber oder Pankreas treten gelegentlich auf und kommen fast ausschlieGlich in den ersten 6 Behandlungsmonaten vor.

Betroffen sind vorwiegend Kinder unter 15 Jahren, besonders mehrfachbehinderte Kleinkinder und Kombinationstherapie.

Meistens zeigen sich klinische Auffalligkeiten durch langer andauernde Symptome (Appetitverlust, Ubelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Abneigung gegen gewohnte Speisen und/oder Valproinsaure, Mudigkeit, Schlappheit, Teilnahmslosigkeit, Bewusstseinsstorungen mit Verwirrtheit, Unruhe, Bewegungsstorungen, Zunahme von Frequenz/Schwere der Anfalle, Hamatome/Epistaxis, Odeme im ganzen Korper oder Teilen davon, Ikterus) schon vor der Veranderung von Laborwerten. Der klinischen Uberwachung der Patienten kommt deshalb groGere Bedeutung zu als den Laborbefunden.

MaGnahmen zur Fruherkennung einer Leberschadigung:

Vor Behandlungsbeginn ausfuhrliche klinische Untersuchungen (insbesondere hinsichtlich Stoffwechselstorungen, Hepatopathie, Pankreasaffektionen und Gerinnungsstorungen) und laborchemische Bestimmung von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, SGOT, SGPT, gamma-GT, Lipase, alpha-Amylase im Blut, Blutzucker, GesamteiweiG, Quick, PTT, Fibrinogen, Faktor VIII und assoziierten Faktoren. Die Patienten sind engmaschig zu uberwachen (besonders bei Fieber), die Eltern/Bezugspersonen sind auf mogliche Zeichen einer Leberschadigung (s.o.) hinzuweisen und in die Uberwachung mit einzubeziehen.

Eltern und behandelnder Arzt sollten in den ersten 6 Behandlungsmonaten engen direkten oder telefonischen Kontakt halten:

Erster Telefonkontakt 2 Wochen nach Behandlungsbeginn, erste arztliche und laborchemische Untersuchung nach 4 Wochen. Danach Arztkontakte jeweils in den Wochen 8, 12, 16, 22, 28, 40 und 52. Telefonkontakte in den Wochen 6, 10, 14, 19, 34.

Eltern sind anzuweisen, bei klinischen Auffalligkeiten und unabhangig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt zu informieren.

Laborkontrollen bei den Arztbesuchen:

Bei unauffalligem Kind: Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT, bei jeder zweiten arztlichen Untersuchung, auGerdem Gerinnungsparameter. Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffalligkeiten sind nur noch 2-3 arztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.

Ein sofortiger Therapieabbruch ist zu erwagen bei:

nicht erklarbarer Storung des Allgemeinbefindens, klinischen Zeichen einer Leber- oder Pankreasaffektion oder Blutungsneigung, mehr als 2-3-facher Erhohung der Lebertransaminasen auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion durch evtl. Begleitmedikation bedenken), leichte (1%- bis 2-fache Erhohung) der Lebertransaminasen bei gleichzeitigem, akut fieberhaften Infekt, ausgepragter Storung des Gerinnungsstatus.

Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen sind im ersten Halbjahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborparameter sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn anzuraten.

Weitere Vorsichtshinweise:

Unter der Behandlung mit valproinsaurehaltigen Praparaten kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonamie) kommen. Deshalb ist beim Auftreten von Symptomen wie Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotension sowie bei der Zunahme der Anfallsfrequenz der Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsaure zu bestimmen; ggf. ist die Dosis des Praparates zu reduzieren. Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Storung des Harnstoffzyklus sollte der Ammoniakserumspiegel bereits vor Beginn der Therapie mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln bestimmt werden.

Zu beachten ist, dass zu Beginn einer Valproinsaure-Behandlung selten auch eine harmlose, meist vorubergehende Ubelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetitlosigkeit, auftreten kann, die sich von selbst oder bei Dosisverringerung wieder zuruckbildet.

Es sollte darauf geachtet werden, dass die Patienten moglichst nicht gleichzeitig saure Getranke oder eisgekuhlte Speisen mit Valproinsaure zu sich nehmen.

Bei der Beobachtung nicht dosisabhangiger Nebenwirkungen ist das Absetzen des Arzneimittels angezeigt.

Vor einem operativen Eingriff ist der Gerinnungsstatus zu uberprufen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten wird eine engmaschige Kontrolle des Quick-Wertes empfohlen.

Patienten mit vorausgegangener Knochenmarkschadigung mussen streng uberwacht werden.

Madchen/weibliche Jugendliche/Frauen im gebarfahigen Alter/Schwangerschaft:

Aufgrund seines hohen teratogenen Potentials und des Risikos fur Entwicklungsstorungen bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind, darf Valpro beta nicht bei Madchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebarfahigen Alter und schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, dass alternative Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden. Der Nutzen und die Risiken sollten bei Routineuberprufungen der Behandlung, in der Pubertat sowie unverzuglich, wenn eine Frau im gebarfahigen Alter, die mit Valpro beta behandelt wird, eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, sorgfaltig gegeneinander abgewogen werden.

Frauen im gebarfahigen Alter mussen wahrend der Behandlung wirksame Verhutungsmethoden anwenden und uber die Risiken, die mit einer Anwendung von Valpro beta wahrend der Schwangerschaft verbunden sind, aufgeklart werden (siehe Abschnitt 4.6).

Der verordnende Arzt muss dafur sorgen, dass die Patientin durch geeignete Materialien, wie z. B. die Patienteninformationsbroschure, umfassend uber die Risiken aufgeklart wird, damit sie diese besser versteht.

Insbesondere muss der verordnende Arzt dafur sorgen, dass der Patientin folgende Punkte_


bewusst sind:

•    die Art und das AusmaR der Risiken bei einer Exposition wahrend der Schwangerschaft, insbesondere die teratogenen Risiken und die Risiken fur Entwicklungsstorungen.

•    die Notwendigkeit der Anwendung einer zuverlassigen Verhutungsmethode,

•    die Notwendigkeit einer regelmaRigen Uberprufung der Behandlung,

•    die Notwendigkeit, unverzuglich ihren Arzt aufzusuchen, wenn sie daruber nachdenkt, schwanger zu werden, oder die Moglichkeit einer Schwangerschaft besteht.

Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten alle Moglichkeiten ausgeschopft werden, um vor der Empfangnis auf eine geeignete Alternativbehandlung umzustellen, sofern dies moglich ist (siehe Abschnitt 4.6).

Die Behandlung mit Valproat sollte nur fortgesetzt werden, wenn ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Epilepsie den Nutzen und die Risiken der Behandlung mit Valproat fur die Patientin erneut bewertet hat.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei der Kombination von Valproinsaure mit anderen Antikonvulsiva ist zu beachten, dass wechselseitige Beeinflussungen der Wirkstoffkonzentrationen im Serum moglich sind.

a)    Valproinsaure wird beeinflusst von:

Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin erhohen die Valproinsaure-Ausscheidung und vermindern dadurch die Wirkung.

Felbamat erhoht dosisabhangig die Serumkonzentrationen von freier Valproinsaure linear um 18 %.

Mefloquin und Meropenem verstarken den Abbau von Valproinsaure und besitzen auRerdem potentiell krampfauslosende Wirkungen. Eine gleichzeitige Anwendung kann daher zu epileptischen Anfallen fuhren.

Die Valproinsaure-Konzentration im Serum kann durch gleichzeitige Gabe von Cimetidin, Erythromycin und Fluoxetin erhoht werden. Es sind jedoch auch Falle beschrieben, in denen die Valproinsaure-Konzentration im Serum durch gleichzeitige Fluoxetineinnahme gesenkt wurde.

Bei gleichzeitiger Einnahme von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Antikoagulanzien oder Acetylsalicylsaure kann es zu erhohter Blutungsneigung kommen. Ebenso vermindert Acetylsalicylsaure die Bindung der Valproinsaure an Plasmaproteine.

Eine gleichzeitige Gabe von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Acetylsalicylsaure sollte bei Fieber und Schmerzen, besonders bei Sauglingen und Kleinkindern, unterbleiben. Deshalb werden bei gleichzeitiger Anwendung regelmaRige Kontrollen der Blutgerinnungswerte (siehe Abschnitt 4.4) empfohlen.

Ein Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsaure wurde beschrieben, wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet wurden, was zu einer 60-100 %igen Senkung der Valproinsaurespiegel in etwa 2 Tagen fuhrte. Aufgrund des raschen Eintritts und des AusmaRes des Absinkens werden die Folgen einer Wechselwirkung zwischen Valproinsaure und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf Valproinsaure eingestellt sind, als nicht kontrollierbar angesehen, und eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

b)    Valproinsaure beeinflusst:

Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Erhohung der Phenobarbital-Konzentration durch Valproinsaure, was sich in einer starken Sedierung (besonders bei Kindern) auRern kann. Falls diese auftritt, muss die Phenobarbital- bzw. Primidondosis gesenkt werden (Primidon wird z.T. zu Phenobarbital metabolisiert). Deshalb ist insbesondere innerhalb der ersten 15 Tage einer Kombinationstherapie eine sorgfaltige Uberwachung empfehlenswert.

Bei bestehender Therapie mit Phenytoin kann durch zusatzliche Gabe oder Dosiserhohung von Valproinsaure die Menge des freien Phenytoin ansteigen (Konzentration des nicht eiweiGgebundenen, wirksamen Anteils), ohne dass der Serumspiegel des Gesamtphenytoins erhoht ist. Dadurch kann das Risiko fur das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschadigung, erhoht werden (siehe Abschnitt 4.8).

In der Kombinationstherapie von Valproinsaure mit Carbamazepin wurden Symptome beschrieben, die moglicherweise auf die Potenzierung des toxischen Effektes von Carbamazepin durch Valproinsaure zuruckzufuhren sind. Klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinationstherapie angezeigt; die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden.

Valproat verdrangte bei gesunden Probanden Diazepam aus der Plasmaalbuminbindung und hemmte seinen Metabolismus. In Kombinationsbehandlung kann die Konzentration von ungebundenen Diazepam erhoht sowie die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen der freien Diazepam-Fraktion (um 25 %; 20 %) reduziert werden. Die Halbwertszeit bleibt jedoch unverandert.

Die gleichzeitige Behandlung von Valproat und Lorazepam hatte bei Gesunden eine Senkung der Plasmaclearance von Lorazepam um bis 40 % zur Folge.

Der Serumspiegel von Phenytoin bei Kindern kann nach gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam und Valproinsaure erhoht werden.

Valproinsaure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin, dessen Dosierung daher ggf. angepasst werden sollte. Es gibt Verdachtsmomente, dass bei einer Kombination von Lamotrigin und valproinsaurehaltigen Arzneimitteln das Risiko von Hautreaktionen erhoht ist, da einzelne Falle schwerer Hautreaktionen berichtet wurden, die innerhalb von 6 Wochen nach Beginn einer Kombinationstherapie auftraten und sich teilweise nach Absetzen der Medikation oder erst nach entsprechender Behandlung zuruckbildeten.

Valproinsaure kann den Serumspiegel von Felbamat um ca. 50 % erhohen.

Auch der Metabolismus und die Proteinbindung von anderen Wirkstoffen wie Codein werden beeinflusst.

In Kombination mit Barbituraten sowie Neuroleptika und Antidepressiva kann Valproinsaure die zentraldampfende Wirkung dieser Arzneimittel verstarken. Bei entsprechenden Kombinationen sollten die Patienten sorgfaltig beobachtet und die Dosierungen ggf. angepasst werden.

Da Valproinsaure teilweise zu Ketonkorpern metabolisiert wird, sollte bei Diabetikern mit Verdacht auf Ketoazidose eine mogliche falsch-positive Reaktion eines Tests auf Ketonkorper-Ausscheidung berucksichtigt werden.

Valproinsaure erhoht moglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin, was zu verstarkter Toxizitat des Zidovudins fuhren kann.

c) Sonstige:

Die Wirkung von empfangnisverhutenden Hormonpraparaten ("Pille") wird durch Valproinsaure nicht vermindert, da Valproinsaure keine enzyminduzierende Wirkung besitzt.

Es wird darauf hingewiesen, dass potentiell hepatotoxische Arzneimittel, wie auch Alkohol, die Lebertoxizitat von Valproinsaure verstarken konnen.

Bei gleichzeitiger Behandlung von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam trat bei Patienten mit Anfallen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Absence-Status auf.

Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Storung trat bei gleichzeitiger Behandlung von Valproinsaure,

Sertralin und Risperidon eine Katatonie auf.

4.6 Fertilitat, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Valpro beta darf nicht bei Madchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebarfahigen Alter und schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, dass andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden. Frauen im gebarfahigen Alter mussen wahrend der Behandlung zuverlassige Verhutungsmethoden anwenden. Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten alle Moglichkeiten ausgeschopft werden, um vor der Empfangnis auf eine geeignete Alternativbehandlung umzustellen, sofern dies moglich ist.

Risiko einer Exposition gegenuber Valproat wahrend der Schwangerschaft

Valproat ist sowohl bei alleiniger Gabe als auch bei Gabe in Kombination mit anderen Arzneimitteln mit Anomalien des Neugeborenen assoziiert. Die verfugbaren Daten legen nahe, dass bei der Behandlung von Epilepsie die Anwendung von Valproat zusammen mit anderen Arzneimitteln zu einem hoheren Risiko fur angeborene Missbildungen fuhrt, als eine Valproat-Monotherapie.

Angeborene Missbildungen

Daten aus einer Metaanalyse (einschlieGlich Registern und Kohortenstudien) haben gezeigt, dass es bei 10,73 % der Kinder von Frauen, die an Epilepsie leiden und wahrend der Schwangerschaft eine Monotherapie mit Valproat erhalten haben, zu angeborenen Missbildungen gekommen ist (95 % KI: 8,1613,29). Dies stellt ein hoheres Risiko fur schwerwiegende Missbildungen als in der Allgemeinbevolkerung dar, in der das Risiko bei ca. 2-3 % liegt. Das Risiko ist dosisabhangig, doch es lasst sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen.

Die verfugbaren Daten zeigen eine erhohte Inzidenz von leichteren und schwerwiegenderen Missbildungen. Zu den haufigsten Arten von Missbildungen zahlen Neuralrohrdefekte, faziale Dysmorphien, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Kraniostenose, Schadigungen des Herzens, der Nieren, des Urogenitaltraktes, der Extremitaten (einschlieGlich bilateraler Aplasie des Radius) sowie zahlreiche Anomalien verschiedener Korpersysteme.

Entwicklungsstorungen

Die Daten zeigen, dass es bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zu unerwunschten Wirkungen in Hinblick auf deren geistige und korperliche Entwicklung kommen kann. Das Risiko scheint dosisabhangig zu sein, doch anhand der verfugbaren Daten lasst sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen. Uber den genauen Schwangerschaftsabschnitt, in dem ein Risiko fur diese Wirkungen besteht, gibt es keine gesicherten Erkenntnisse, und die Moglichkeit, dass das Risiko wahrend der gesamten Schwangerschaft besteht, kann nicht ausgeschlossen werden.

Studien mit Vorschulkindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zeigen, dass es bei bis zu 3040 % zu Verzogerungen in der fruhkindlichen Entwicklung kommt. Sie fangen zum Beispiel spater an zu sprechen und zu laufen, haben geringere geistige Fahigkeiten, eine geringe Sprachkompetenz (Sprechen und Verstehen) und leiden unter Gedachtnisproblemen.

Der Intelligenzquotient (IQ), der bei Kindern im Alter von 6 Jahren mit einer Exposition gegenuber Valproat im Mutterleib bestimmt wurde, war um durchschnittlich 7-10 Punkte niedriger als bei Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. Obwohl die Bedeutung von Storfaktoren nicht ausgeschlossen werden kann, steht jedoch fest, dass das Risiko einer intellektuellen Beeintrachtigung bei Kindern, die

Valproat ausgesetzt waren, unabhangig vom IQ der Mutter erhoht sein kann.

Uber die langfristigen Auswirkungen liegen nur begrenzte Daten vor.

Die verfugbaren Daten zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur allgemeinen Studienpopulation ein erhohtes Risiko fur Storungen des autistischen Formenkreises (ca. 3-fach erhoht) und fruhkindlichen Autismus (ca. 5-fach erhoht) aufweisen.

Begrenzte Daten legen nahe, dass bei Kindern, die Valproat im Mutterleib ausgesetzt waren, eine hohere Wahrscheinlichkeit vorliegt, dass bei ihnen die Symptome einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitatsstorung (ADHS) auftreten.

Madchen, weibliche Jugendliche und Frauen im gebarfahigen Alter (siehe oben und in Abschnitt 4.4)

Wenn eine Frau eine Schwangerschaft planen mochte

   Wahrend der Schwangerschaft stellen bei der Mutter auftretende tonisch-klonische Anfalle und Status epilepticus verbunden mit Hypoxie, ein besonderes Risiko dar, welches zum Tod der Mutter und des ungeborenen Kindes fuhren kann.

•    Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen oder schwanger sind, muss die Behandlung mit Valproat neu uberpruft werden.

•    Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten alle Moglichkeiten ausgeschopft werden, um vor der Empfangnis auf eine geeignete Alternativbehandlung umzustellen, sofern dies moglich ist.

Die Behandlung mit Valproat sollte nicht abgesetzt werden, ohne dass ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Epilepsie den Nutzen und die Risiken der Behandlung mit Valproat fur die Patientin erneut bewertet hat. Wenn nach einer sorgfaltigen Nutzen-Risiko-Abwagung die Behandlung mit Valproat wahrend der Schwangerschaft fortgesetzt wird, gelten folgende Empfehlungen:

•    Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis und Aufteilung der taglichen Valproat-Dosis in mehrere kleine Dosen, die uber den Tag verteilt einzunehmen sind. Moglicherweise ist die Anwendung einer Retardformulierung anderen Darreichungsformen vorzuziehen, um hohe Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden.

•    Eine Folsaure-Supplementierung vor der Schwangerschaft kann das Risiko fur Neuralrohrdefekte, das bei allen Schwangerschaften besteht, moglicherweise senken. Jedoch lassen verfugbare Hinweise nicht darauf schlieGen, dass eine solche Supplementierung Geburtsfehler oder Missbildungen, die durch eine Exposition gegenuber Valproat bedingt sind, verhindert.

•    Einleitung einer speziellen pranatalen Uberwachung, um moglicherweise auftretende Neuralrohrdefekte oder andere Missbildungen zu erkennen.

Zusatzlich sollte eine regelmaGige Kontrolle der Plasmakonzentration vorgenommen werden, da offenbar bei gleichbleibender Dosierung die Plasmakonzentrationen im Verlauf der Schwangerschaft erheblichen Veranderungen unterliegen konnen.

Risiken fur Neugeborene

- In sehr seltenen Fallen wurde bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, uber das Auftreten eines hamorrhagischen Syndroms berichtet. Dieses hamorrhagische Syndrom geht mit Thrombozytopenie, Hypofibrinogenamie und/oder einer

Abnahme anderer Gerinnungsfaktoren einher. Es wurde daruber hinaus uber Afibrinogenamie berichtet, die zum Tod fuhren kann. Dieses Syndrom muss jedoch von einer durch Phenobarbital und andere Enzyminduktoren hervorgerufene Abnahme der Vitamin-K-abhangigen Gerinnungsfaktoren unterschieden werden. Daher sollten bei Neugeborenen Thrombozytenzahl, Fibrinogenspiegel im Plasma und Gerinnungsfaktoren untersucht sowie Gerinnungstests durchgefuhrt werden.

-    Bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend des dritten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde uber Falle von Hypoglykamie berichtet.

-    Bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde uber Falle von Hypothyreose berichtet.

-    Bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend des letzten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, kann es zu Entzugserscheinungen (insbesondere zu Agitiertheit, Reizbarkeit, Ubererregbarkeit, Nervositat, Hyperkinesie, Tonusstorungen, Tremor, Krampfe und Storungen bei der Nahrungsaufnahme) kommen.

Stillzeit

Valproat tritt in die Muttermilch in einer Konzentration zwischen 1 % und 10 % des mutterlichen Serumspiegels uber. Bei gestillten Neugeborenen/Kindern von behandelten Muttern wurden hamatologische Storungen nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8).

Es muss eine Entscheidung daruber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Valpro beta verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Valpro beta zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens fur das Kind als auch der Nutzen der Therapie fur die Frau zu berucksichtigen.

Fertilitat

Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurde uber Amenorrhoe, polyzystische Ovarien und erhohte Testosteronspiegel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Mannern beeintrachtigen (siehe Abschnitt 4.8). Aus Fallberichten geht hervor, dass die Fertilitatsstorungen nach dem Absetzen der Behandlung reversibel sind.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zu Beginn einer Therapie mit Valproinsaure, bei hoherer Dosierung oder in Kombination mit am Zentralnervensystem wirkenden Arzneimitteln konnen zentralnervose Wirkungen wie z.B. Schlafrigkeit, Verwirrtheit das Reaktionsvermogen so weit verandern, dass - unabhangig von der Auswirkung des behandelten Grundleidens - die Fahigkeit zur aktiven Teilnahme am StraGenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zur Durchfuhrung von Tatigkeiten, die mit Absturz oder Unfallgefahr einhergehen, beeintrachtigt wird. Dies gilt in verstarktem MaGe bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

4.8 Nebenwirkungen


Sehr haufig Haufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt


(> 1/10)

(> 1/100, < 1/10)

(> 1/1.000, < 1/100)

(> 1/10.000, < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar)

Sehr haufig >1/10

Haufig >1/100 bis <1/10

Gelegentlich >1/1.000 bis <1/100

Selten

>1/10.000 bis <1/1.000

Sehr selten <1/10.000

Nicht bekannt

(Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Thrombozytope

nie, Leukopenie

1

Blutungen5

Lymphopenie,

Neutropenie,

Panzytopenie,

Anamie

verlangerte Blutungszeit 2

Erkrankungen des Immunsystems

Vaskulitis,

Lupus

erythematodes

Stoffwechsel- und Ernahrungsstorung

en

Hyperammona mie (siehe Abschnitt 4.4 unter „Weitere Vorsichtshinwei se“)

Gewichtszunah me 3 oder -abnahme 3, erhohter Appetit

Appetitlosigkeit

3

Fanconi-

Syndrom

(metabolische

Acidose,

Phosphaturie,

Aminoacidurie,

Glucosurie) 4

Psychiatrische Erkrankungen

Reizbarkeit 5,

5

Hyperaktivitat , Verwirrtheit 5

Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems

Somnolenz 3, Tremor 3,

3

Parasthesie

Kopfschmerzen 5, Spastizitat 5, Ataxie 5. Enzephalopathi e (in einigen Fallen mit erhohten Ammoniakspieg eln sowie Anstieg des Phenobarbitalsp iegels in der Komedikation)

4

Stupor 6

Chronische Enzephalopathi en mit

neurologischer

Symptomatik

sowie

Storungen

hoherer

kortikaler

Funktionen,

deren

Pathogenese

nicht

ausreichend aufgeklart ist 7

Demenz

assoziiert mit

zerebraler

Atrophie 4.

Sedierung,

extrapyramidale

Storungen.

Enzephalopathi

e: vermehrte

Konvulsionen,

Apathie, Stupor,

muskulare

Hypotonie,

choreatiforme

Dyskinesien,

abnormales

EEG 8

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Tinnitus. Horverlust 9

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Losung:

Ubelkeit 5 10, Oberbauchbesc hwerden 510

Hypersalivation en 5, Diarrho 5. Tabletten: Ubelkeit 5 10, Oberbauchbesc hwerden 510

Pankreatitis (siehe Abschnitt 4.4 unter „Warnhinweise“)

Leber- und Gallenerkrankungen

Leberinsuffizien z (siehe Abschnitt 4.4 unter

„Warnhinweise“)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie 310

periphere

Odeme1

Erythema

multiforme

Stevens-

Johnson-

Syndrom,

toxische

epidermale

Nekrolyse

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Es gibt Fallberichte uber die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der

Osteoporose bis hin zu

pathologischen Frakturen bei Patienten, die Valproinsaure uber eine lange Zeit

angewendet haben. Der Mechanismus, uber den Valproinsaure den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt

Erkrankung

en der Geschlechtsorgane und der Brustdruse

Amenorrho,

erhohte

Testosteronspie

gel,

polyzystische

Ovarien

Kongenitale, familiare und genetische Erkrankungen

Angeborene

Missbildungen

und

Entwicklungssto rungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Enuresis bei Kindern

1    vollstandig reversibel nach Absetzen von Valproinsaure bzw. Ruckbildung unter Beibehalten der Medikation

2    durch erniedrigte Fibrinogen- bzw. Faktor-VIII-Konzentration sowie Hemmung der sekundaren Phase der Plattchenaggregation

3    dosisabhangig

4    nach Absetzen der Medikation reversibel

5    besonders zu Beginn der Behandlung

6    z.T. verbunden mit erhohter Anfallsfrequenz und Ruckgang der Symptomatik nach Dosis-Reduktion oder Absetzen der Therapie. Die Mehrzahl dieser Falle trat bei Komedikation (insbesondere mit Phenobarbital) oder nach rascher Dosiserhohung auf

7    bei hoherer Dosierung oder Komedikation mit anderen Antiepileptika.

8    Bei Langzeittherapie zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin

9    (ir-) reversibel und ohne kausalen Zusammenhang

10    reversibel

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grower Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche Uberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Uberdosierung

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation sollte an die Moglichkeit einer Mehrfach-Intoxikation z.B. durch Einnahme mehrerer Arzneimittel, beispielsweise in suizidaler Absicht, gedacht werden.

Valproinsaure besitzt bei therapeutischen Serumspiegeln (Bereich 50 - 100 pg/ml) eine relativ geringe Toxizitat. Sehr selten sind akute Intoxikationen mit Valproinsaure bei Serumspiegeln uber 100 pg/ml bei Erwachsenen als auch bei Kindern vorgekommen.

Einzelfalle akuter und chronischer Uberdosierungen mit todlichem Ausgang sind aus der Literatur bekannt. Symptome einer Uberdosierung:

Das Vergiftungsbild ist gekennzeichnet durch Verwirrtheitszustande, Sedation bis hin zu Koma, Muskelschwache und Hypo- bzw. Areflexie.

In Einzelfallen wurden Hypotension, Miosis, kardiovaskulare wie respiratorische Storungen, zerebrales Ódem, metabolische Azidose, Hypernatriamie beobachtet.

Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern abnorme neurologische Storungen wie z. B. erhohte Anfallsneigung und Verhaltensanderungen hervor.

MaRnahmen bei Uberdosierung:

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Die Therapie muss sich deshalb auf allgemeine MaRnahmen zur Entfernung des Wirkstoffes aus dem Organismus und Stutzung der Vitalfunktionen beschranken.

Wenn moglich, ist initial innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme Erbrechen auszulosen bzw. Magenspulung und die Gabe von Aktivkohle vorzunehmen. Hierbei ist intensivmedizinische Uberwachung erforderlich.

Hamodialyse und forcierte Diurese konnen wirksam sein. Die Peritonealdialyse ist wenig wirksam.

Uber die Wirksamkeit der hamatogenen Kohleperfusion sowie kompletten Plasmasubstitution und -transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund wird eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren, besonders bei Kindern, aber mit Kontrolle der Serumkonzentration empfohlen.

Die intravenose Gabe von Naloxon zur Aufhellung der Bewusstseinstrubung ist in einem Fall als wirksam beschrieben worden. 1

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika/Fettsaure-Derivate ATC-Code: N03AG01

Valproinsaure ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Ahnlichkeit mit anderen antikonvulsiven Wirkstoffen zeigt. Als Wirkmechanismen von Valproinsaure wird eine Erhohung der GABA-mediierten Inhibition durch einen prasynaptischen Effekt auf den GABA-Metabolismus und/oder eine direkte postsynaptische Wirkung auf die lonenkanalchen oder neuronalen Membran angenommen.

Valproinsaure ist in Wasser sehr schwer loslich (1:800), das Natriumsalz ist in Wasser sehr leicht loslich (1:0,4).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption

Nach oraler Gabe werden Valproinsaure und ihr Natriumsalz im Gastrointestinaltrakt schnell und nahezu vollstandig resorbiert.

Verteilung

Der Zeitpunkt der maximalen Serumkonzentration hangt von der galenischen Darreichungsform ab:

Bei Losungen wird sie innerhalb von 0,5 - 2 Stunden erreicht.

Bei magensaftresistenten Zubereitungen ergeben sich maximale Serumkonzentrationen nach 2 - 8 Stunden mit einer Verzogerung von 1 - 4 Stunden. Hierbei wurden nach einer Dosis von 600 mg maximale Serumkonzentrationen zwischen 46 - 88 gg/ml gemessen.

Es besteht keine lineare Beziehung zwischen Dosis und Serumkonzentration.

Der mittlere therapeutische Bereich der Serumkonzentration wird mit 50 - 100 gg/ml angegeben. Oberhalb von 100 gg/ml ist vermehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur Intoxikation zu rechnen. Steady-State-Serumspiegel werden in der Regel innerhalb von 2 Wochen erreicht.

In der Zerebrospinalflussigkeit liegen die Valproinsaure-Konzentrationen bei 10 % der jeweiligen Serumkonzentration.

Das Verteilungsvolumen ist altersabhangig und betragt in der Regel 0,13-0,23 l/kg, bei Jungeren 0,130,19 l/kg.

Valproinsaure wird zu 90 - 95 % an Plasmaproteine gebunden, vornehmlich an Albumin. Bei hoherer Dosierung nimmt die EiweiGbindung ab. Die Plasmaproteinbindung ist bei alteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstorungen niedriger. In einer Studie wurden erhohte Werte freien Wirkstoffes (8,5 bis uber 20 %) bei Patienten mit signifikant verminderter Nierenfunktion beobachtet.

Die Valproinsauregesamtkonzentration, bestehend aus freiem und proteingebundenem Anteil, kann bei Vorliegen einer Hypoproteinamie jedoch im Wesentlichen unverandert sein, sie kann aber auch aufgrund der vermehrten Metabolisierung des freien Anteils vermindert sein.

Biotransformation, Elimination

Die Biotransformation erfolgt uber Glukuronidierung sowie Beta-, Omega- und Omega-1-Oxidation. Etwa 20 % der applizierten Dosis treten nach renaler Exkretion als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es existieren mehr als 20 Metabolite, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden. Weniger als 5 % der applizierten Dosis Valproinsaure erscheinen unverandert im Urin.

Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Valproinsaure, die zu 3-60 % im Harn auftritt. Dieser Metabolit ist bei der Maus antikonvulsiv wirksam, beim Menschen ist die Wirkung noch nicht geklart.

Plasmaclearance, Plasmahalbwertszeit

Die Plasmaclearance betrug in einer Studie 12,7 ml/min bei Patienten mit Epilepsie, bei Gesunden liegt sie bei 5 - 10 ml/min, bei Einnahme enzyminduzierender Antiepileptika erhoht sie sich.

Die Plasmahalbwertszeit liegt bei Monotherapie durchschnittlich bei 12 - 16 Stunden und bleibt auch bei Langzeittherapie konstant.

Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln (z.B. Primidon, Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin) sinkt die Halbwertszeit auf Werte zwischen 4 und 9 Stunden, in Abhangigkeit von der Enzyminduktion. Neugeborene und Kinder bis zu 18 Monaten zeigen Plasmahalbwertszeiten zwischen 10 und 67 Stunden. Die langsten Halbwertszeiten wurden unmittelbar nach der Geburt beobachtet, oberhalb von 2 Monaten nahern sich die Werte denen von Erwachsenen.

Bei Leberkranken ist die Halbwertszeit verlangert. Im Falle von Uberdosierung wurden Halbwertszeiten bis zu 30 Stunden beobachtet.

In der Schwangerschaft nimmt bei Zunahme des Verteilungsvolumens im dritten Trimenon die hepatische und renale Clearance zu, mit einem moglichen Abfall der Serumkonzentration bei gleich hoher Dosierung.

Ferner ist zu beachten, dass im Verlauf der Schwangerschaft sich die Plasmaproteinbindung verandern und der freie (therapeutisch wirkende) Anteil der Valproinsaure zunehmen kann.

Ubergang in die Muttermilch

Valproinsaure ist plazentagangig und geht in die Muttermilch uber. Im Steady-State betragt die Konzentration in der Muttermilch bis ca. 10 % der Serumkonzentration

5.3 Praklinische Daten zur Sicherheit

In Untersuchungen zur chronischen Toxizitat wurden nach hohen Dosen (250 mg/kg bei Ratten; 90 mg/kg bei Hunden) Atrophie der Hoden, Degeneration des Ductus deferens und eine insuffiziente Spermatogenese sowie Lungen- und Prostataveranderungen festgestellt.

Mutagenitatstest an Bakterien sowie an Ratten und Mausen verliefen negativ.

Langzeituntersuchungen wurden an Ratten und Mausen durchgefuhrt. Bei sehr hohen Dosierungen wurden vermehrt subkutane Fibrosarkome bei mannlichen Ratten beobachtet.

Valproinsaure erwies sich in Tierstudien als teratogen.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Valpro beta 150 / -300 / -600:

Methacrylsaure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph.Eur.) ((MW:ca. 250000))

mikrokristalline Cellulose

Gelatine

Triethylcitrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Glycerolmonostearat Calciumtrimetasilikat 5 H2O Titandioxid (E 171)

Valpro beta, Tropfen zum Einnehmen, Losung:

Gereinigtes Wasser

Saccharin-Natrium

Orangen-Aroma

6.2    Inkompatibilitaten

Valpro beta 150/ -300 / -600:

Nicht zutreffend.

Valpro beta, Tropfen zum Einnehmen, Losung:

Es wird empfohlen, keine kohlensaurehaltigen Getranke wie Mineralwasser oder Áhnliches zum Einnehmen

zu verwenden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Valpro beta 150:

2    Jahre

Valpro beta 300 / -600:

3    Jahre

Valpro beta, Tropfen zum Einnehmen, Losunq:

3 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch: 4 Monate.

6.4    Besondere VorsichtsmaRnahmen fur die Aufbewahrung

Valpro beta 150/ -300 / -600:

Im Oriqinalbehaltnis aufbewahren.

Die Glasflasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtiqkeit zu schutzen. Nicht uber 30 °C laqern.

6.5    Art und Inhalt des Behaltnisses

Valpro beta 150/ -300 / -600:

Braunqlasflasche, weiGer PE-Verschluss

50, 100, 200 magensaftresistenten Filmtabletten

Valpro beta 150 zusatzlich:

Klinikpackunq: 20x50 magensaftresistenten Filmtabletten

Valpro beta, Tropfen zum Einnehmen, Losunq:

Braunqlasflasche, PE-Tropfer weiG, PP-Verschluss, weiG

50 ml, 100 ml Tropfen zum Einnehmen, Losunq Klinikpackunq: 10x50 ml Tropfen zum Einnehmen, Losunq

Es werden moqlicherweise nicht alle PackunqsqroGen in den Verkehr qebracht.

6.6    Besondere VorsichtsmaRnahmen fur die Beseitigung

Keine besonderen Anforderunqen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG betapharm

Arzneimittel GmbH Kobelweq 95 86156 Auqsburq Telefon 08 21/74 88 10 Telefax 08 21/74 88 14 20 e-mail info@betapharm.de

Unsere Servicenummern fur Sie:

Telefon 08 00/74 88 100 Telefax 08 00/74 88 120

8.    ZULASSUNGSNUMMER(N)

Valpro beta 150:    47335.00.01

Valpro beta 300:    46584.00.00

Valpro beta 600:    46584.01.00

Valpro beta:    47335.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÁNGERUNG DER ZULASSUNG

Valpro beta 150: 26.Oktober 2000 / 21. Oktober 2008 Valpro beta 300: 17.Juli 2000 / 21. Oktober 2008 Valpro beta 600: 17.Juli 2000 / 21. Oktober 2008 Valpro beta:    26.Oktober 2000 / 21. Oktober 2008

10.    STAND DER INFORMATION

April 2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

1

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Valpro beta