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Valpro beta 300



Gebrauchsinformation Valpro beta 300

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FUR ANWENDER

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusatzlichen Uberwachung. Dies ermoglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse uber die Sicherheit. Sie konnen dabei helfen, indem Sie jede auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende Abschnitt

4.

Valpro beta 300

300 mg, magensaftresistente Filmtabletten Natriumvalproat

WARNHINWEIS

Wird Valproat wahrend der Schwangerschaft eingenommen, kann es beim Kind zu Geburtsfehlern und fruhkindlichen Entwicklungsstorungen kommen.

Wenn Sie eine Frau im gebarfahigen Alter sind, sollten Sie wahrend der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden.

Ihr Arzt wird dieses mit Ihnen besprechen, Sie sollten aber auch den in Abschnitt 2 dieser Packungsbeilage angegebenen Anweisungen folgen. Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein.


Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfaltig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthalt wichtige Informationen.

-    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

-    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

-    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

-    Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht:

1.    Was ist Valpro beta 300 und wofur wird es angewendet?

2.    Was sollten Sie vor der Einnahme von Valpro beta 300 beachten?

3.    Wie ist Valpro beta 300 einzunehmen?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist Valpro beta 300 aufzubewahren?

6.    Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Valpro beta 300 und wofur wird es angewendet?

Valpro beta 300 ist ein Mittel zur Behandlung von Anfallsleiden (Antiepileptikum).

Valpro beta 300 wird angewendet zur Behandlung von

•    Anfallen, die von beiden Gehirnhalften ausgehen (generalisierte Anfalle, z.B. Absencen, myoklonische und tonisch-klonische Anfalle)

•    Anfallen, die von einem umschriebenen Gebiet des Gehirns ausgehen (fokalen Anfallen) und sich unter Umstanden auf beide Hirnhalften ausbreiten (sekundar generalisierte Anfalle)

•    Valpro beta 300 kann bei anderen Anfallsformen, z.B. Anfallen mit gemischter (komplexer) Symptomatik sowie bei Anfallen, die sich von einem umschriebenen Hirngebiet auf beide Hirnhalften ausbreiten (sekundar generalisierte Anfalle) zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden verabreicht werden, wenn diese Anfallsformen auf die ubliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

Hinweis:

Bei Kleinkindern ist Valpro beta 300 nur in Ausnahmefallen Mittel der ersten Wahl; das Mittel sollte bei Kleinkindern nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung und moglichst nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden angewendet werden.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Valpro beta 300 beachten?

Valpro beta 300 darf nicht eingenommen werden,

-    wenn Sie allergisch gegen Natriumvalproat oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

-    bei Lebererkrankungen in der eigenen oder familiaren Vorgeschichte sowie bestehende schwerwiegende Funktionsstorungen von Leber oder Bauchspeicheldruse

-    bei Funktionsstorungen der Leber mit todlichem Ausgang wahrend einer Valproinsaure-Behandlung bei Geschwistern

-    bei angeborenen oder erworbenen Storungen im Stoffwechsel des Blutfarbstoffes (Porphyrie)

-    bei Blutgerinnungsstorungen

-    wenn Sie einen genetischen Defekt haben, der eine mitochondriale Erkrankung verursacht (z. B. Alpers-Huttenlocher-Syndrom)

Warnhinweise und Vorsichtsma&nahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Valpro beta 300 einnehmen:

•    bei einer fruheren Schadigung des Knochenmarks; in diesem Fall ist eine strenge arztliche Uberwachung erforderlich (Blutbildkontrollen).

•    bei systemischem Lupus erythematodes (eine Reaktion der korpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe).

•    bei Stoffwechselerkrankungen insbesondere angeborenen Enzymmangelkrankheiten.

Unter der Behandlung mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonamie) kommen.

Suchen Sie deshalb bitte beim Auftreten von Symptomen wie Abgeschlagenheit, Mudigkeit, Erbrechen, erniedrigter Blutdruck oder bei Zunahme der Anfalle Ihren Arzt auf. Dieser sollte dann die Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsaure bestimmen; ggf. ist die Dosis von Valpro beta 300 zu verringern.

Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Storung des Harnstoffzyklus sollte der Ammoniakserumspiegel bereits vor Beginn der Valproinsauretherapie bestimmt werden.

•    Bei eingeschrankter Nierenfunktion und/oder EiweiGmangel im Blut muss der Anstieg an freier Valproinsaure im Blut in Betracht gezogen und die Dosis entsprechend verringert werden.

•    Vor einem chirurgischen oder zahnarztlichen Eingriff (z.B. dem Ziehen eines Zahns). Da bei Einnahme von Valpro beta 300 eine erhohte Blutungsneigung bestehen kann, muss der behandelnde (Zahn-)Arzt daruber informiert werden, dass Sie Valpro beta 300 einnehmen, damit die Blutgerinnung uberpruft wird.

•    Bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die die Blutgerinnung hemmen (z.B. Vitamin-K-Antagonisten) kann es zu einer erhohten Blutungsneigung kommen. Die Blutgerinnung (Quick-Wert) muss deshalb regelmaGig uberpruft werden.

•    Ebenso kann bei gleichzeitiger Einnahme von Acetylsalicylsaure, z.B. ASS, Aspirin die Blutungsneigung verstarkt sein, so dass regelmaGige Kontrollen der Blutgerinnung erforderlich sind (Bestimmung der Blutungszeit und/oder Blutplattchenzahl; siehe in den Abschnitten 2. unter "Einnahme von Valpro beta 300 zusammen mit anderen Arzneimitteln" und 4. "Welche Nebenwirkungen sind moglich?").

•    Ihnen ist bekannt, dass es in Ihrer Familie eine durch einen genetischen Defekt verursachte mitochondriale Erkrankung gibt.

Fragen Sie in diesen Fallen vor Behandlungsbeginn den Arzt. Dies gilt auch, wenn diese Angaben bei Ihnen fruher einmal zutrafen.

Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Valproinsaure behandelt wurden, hatten Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich das Leben zu nehmen. Wenn Sie zu irgendeinem Zeitpunkt solche Gedanken haben, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung.

Kinder und Jugendliche

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valpro beta 300 ist erforderlich bei

•    Kleinkindern, die gleichzeitig andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden einnehmen,

•    mehrfach behinderten Kindern und Jugendlichen mit schweren Anfallsformen.

Bei Kindern und Jugendlichen sind, besonders bei gleichzeitiger Einnahme von anderen Antiepileptika, gelegentlich dosisunabhangig schwerwiegende, in einzelnen Fallen todlich verlaufende Schadigungen

der Leber beobachtet worden. Die beobachteten Leberfunktionsstorungen traten vor allem innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate, insbesondere zwischen der 2. und 12. Behandlungswoche auf und wurden am haufigsten bei Sauglingen und Kleinkindern beobachtet, die an schweren epileptischen Anfallen litten, besonders wenn zusatzlich eine Hirnschadigung, geistige Behinderung und/oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung vorlag. Bei dieser Patientengruppe sollte die Anwendung von Valpro beta 300 nur mit besonderer Vorsicht und ohne gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln gegen Anfalle erfolgen.

Deshalb sind Kinder und Jugendliche besonders in den ersten sechs Monaten arztlich engmaschig zu uberwachen.

Die gleichzeitige Einnahme von Valpro beta 300 und Acetylsalicylsaure (z.B. ASS, Aspirin) sollte besonders bei Sauglingen und Kleinkindern bei der Behandlung von Fieber oder Schmerzen unterbleiben, weil die Blutungsneigung erhoht sein kann (siehe in den Abschnitten 2. unter "Einnahme von Valpro beta 300 zusammen mit anderen Arzneimitteln" und 4. "Welche Nebenwirkungen sind moglich?").

Warnhinweis:

Gelegentlich treten schwerwiegende (bis todlich verlaufende) Schadigungen von Leber und Bauchspeicheldruse auf. Diese Schadigungen treten unabhangig von der Valpro-beta-300-Dosis und fast ausschlieRlich in den ersten 6 Behandlungsmonaten auf. Betroffen sind vorwiegend Kinder unter 15 Jahren, besonders mehrfach behinderte Kinder, die zusatzlich andere Arzneimittel gegen Anfalle einnehmen.

Bei einer Leberschadigung zeigen sich meistens bereits vor einer Veranderung von Laborwerten klinische Auffalligkeiten wie Appetitverlust, Ubelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproinsaure, Mudigkeit, Schlappheit, Bewusstseinsstorungen mit Verwirrtheit, Teilnahmslosigkeit, Unruhe und Bewegungsstorungen, korperliches Schwachegefuhl, Zunahme von Haufigkeit/Schwere der Anfalle, auffallig haufig blaue Flecken/Nasenbluten, Wassereinlagerungen in den Augenlidern oder Beinen und Gelbsucht. In sehr seltenen Fallen wurden auch Schadigungen der Bauchspeicheldruse mit ahnlichen Beschwerden beobachtet.

Der klinischen Uberwachung der Patienten kommt deshalb groRere Bedeutung zu als den Laborbefunden.

MaRnahmen zur Fruherkennung einer Leberschadigung:

Vor Behandlungsbeginn ausfuhrliche klinische Untersuchung (insbesondere hinsichtlich Stoffwechselstorungen, Erkrankung der Leber oder Bauchspeicheldruse und Gerinnungsstorungen) und laborchemische Bestimmung von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, SGOT, SGPT, gamma-GT, Lipase, alpha-Amylase im Blut, Blutzucker, GesamteiweiR, Quick, PTT, Fibrinogen, Faktor VIII und - assoziierte Faktoren. Die Patienten sind engmaschig zu uberwachen (besonders bei Fieber). Die Eltern/Bezugspersonen sind auf mogliche Zeichen einer Leberschadigung (s.o.) hinzuweisen und in die Uberwachung mit einzubeziehen.

Eltern und behandelnder Arzt sollten in den ersten 6 Behandlungsmonaten engen direkten oder telefonischen Kontakt halten:

Erster Telefonkontakt 2 Wochen nach Behandlungsbeginn, erste arztliche und laborchemische Untersuchung nach 4 Wochen. Danach Arztkontakte jeweils in den Wochen 8, 12, 16, 22, 28, 40 und 52. Telefonkontakte in den Wochen 6, 10, 14, 19, 34.

Eltern sollten bei klinischen Auffalligkeiten unabhangig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt informieren.

Laborkontrollen bei den Arztbesuchen:

Bei unauffalligem Kind. Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT, bei jeder zweiten arztlichen Untersuchung, auRerdem Gerinnungsparameter. Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffalligkeiten sind nur noch 2-3 arztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.

Ein sofortiger Therapieabbruch ist zu erwagen bei:

nicht erklarbarer Storung des Allgemeinbefindens, klinischen Zeichen einer Leber- oder Bauchspeicheldrusenschadigung oder Blutungsneigung, mehr als 2-3facher Erhohung der Lebertransaminasen auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion durch evtl. Begleitmedikation bedenken), leichte (eineinhalb- bis zweifache) Erhohung der Lebertransaminasen bei gleichzeitigem,

akut fieberhaften Infekt, ausgepragter Storung des Gerinnungsstatus.

Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen sind im 1. Halbjahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborwerte sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn zu empfehlen.

Einnahme von Valpro beta 300 zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kurzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von Valpro beta 300 werden verstarkt durch:

•    Felbamat (Mittel gegen Anfallsleiden), das dosisabhangig die Serumkonzentrationen von freier Valproinsaure erhoht.

•    Cimetidin (Mittel gegen Magengeschwure).

•    Erythromycin (Mittel gegen bakterielle Infektionen).

•    Acetylsalicylsaure (z.B. Aspirin, ASS: Mittel gegen Fieber und Schmerzen). Die Acetylsalicylsaure vermindert die Bindung der Valproinsaure an das BluteiweiG. Eine gleichzeitige Gabe von Valpro beta 300 und Acetylsalicylsaure sollte deshalb besonders bei Sauglingen und Kindern unterbleiben, weil die Blutungsneigung erhoht sein kann (siehe Abschnitt "Kinder und Jugendliche" unter 2. „Was sollten Sie vor der Einnahme von Valpro beta 300 beachten?").

Die Wirkung von Valpro beta 300 wird abgeschwacht durch

•    andere Arzneimittel gegen Anfalle, wie Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin, durch beschleunigte Valproinsaure-Ausscheidung,

•    Primidon (Arzneimittel gegen Anfallsleiden),

•    Mefloquin (Mittel gegen Malaria) und Meropenem (Mittel gegen bakterielle Infektionen), die Valproinsaure verstarkt abbauen und daruber hinaus eine mogliche krampfauslosende Wirkung haben,

•    Panipenem (Mittel gegen bakterielle Infektionen).

•    Carbapeneme (Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Infektionen). Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsaure und Carbapenemen sollte vermieden werden, weil dadurch die Wirksamkeit von Valproinsaure vermindert werden kann.

Die Wirkung von Valpro beta 300 kann verstarkt oder abgeschwacht werden durch

•    Fluoxetin (Mittel gegen Depressionen) durch Erhohung der Valproinsaurekonzentration im Serum. Es sind jedoch auch Falle beschrieben, in denen die Valproinsaurekonzentration im Serum gesenkt wurde.

Valpro beta 300 verstarkt die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von Arzneimitteln gegen Anfalle wie

•    Phenobarbital (durch Erhohung der Serumkonzentrationen von Phenobarbital), was sich insbesondere bei Kindern in verstarkter Mudigkeit auGern kann,

•    Phenytoin (durch Verminderung der Bindung des Phenytoins an PlasmaeiweiG); hierdurch kann das Risiko fur das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschadigung, erhoht sein (siehe Abschnitt 4. "Welche Nebenwirkungen sind moglich?"),

•    Primidon,

•    Carbamazepin,

•    Felbamat; der Serumspiegel von Felbamat kann durch gleichzeitige Einnahme von Valproinsaure verdoppelt werden.

•    Lamotrigin (durch Hemmung des Abbaus von Lamotrigin). Es besteht der Verdacht, dass bei einer Kombination von Lamotrigin mit Valpro beta 300 das Risiko von Hautreaktionen erhoht ist.

•    Neuroleptika (Mittel gegen seelische Erkrankungen),

•    Benzodiazepine (angst- und spannungslosende Arzneimittel) wie Diazepam (durch Erhohung des freien Diazepams, verminderten Abbau und verminderte Ausscheidung) und Lorazepam (insbesondere durch verminderte Ausscheidung),

•    Barbiturate (Beruhigungsmittel),

•    MAO-Hemmer (Arzneimittel gegen Depressionen) und andere Arzneimittel gegen Depressionen,

•    Codein (u.a. in Hustenmitteln enthalten),

•    Zidovudin (Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen),

•    Gerinnungshemmern (z.B. Vitamin-K-Antagonisten), so dass die Blutungsneigung erhoht sein kann.

Bei Kindern kann der Serumspiegel von Phenytoin (anderes Arzneimittel gegen Anfalle) bei gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam (Benzodiazepin; angst- und spannungslosendes Arzneimittel sowie Arzneimittel gegen Anfalle) und Valproinsaure erhoht werden.

Insbesondere bei der Kombination von Valpro beta 300 mit anderen Arzneimitteln gegen Krampfanfalle, Depressionen und seelische Erkrankungen konnen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten. Daher durfen diese Arzneimittel nicht ohne Rucksprache mit Ihrem Arzt mit Valpro beta 300 kombiniert werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam (Arzneimittel gegen Anfalle) trat bei Patienten mit Anfallen vom Absence-Typ (spezielle von beiden Gehirnhalften ausgehende Anfallsform) in der Vorgeschichte ein Absence-Status (langerdauernder Dammerzustand) auf.

Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Storung (seelische Storung) trat bei gleichzeitiger Behandlung von Valproinsaure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine sog. Katatonie (Zustand starren Verharrens, der durch AuGenreize nicht zu beenden ist) auf.

Sonstige Wechselwirkungen

•    Acetylsalicylsaure, z.B. ASS, Aspirin, (schmerz- und fiebersenkendes Arzneimittel) kann bei gleichzeitiger Einnahme mit Valpro beta 300 zu einer erhohten Blutungsneigung fuhren (siehe Abschnitt "Kinder und Jugendliche" unter 2. "Was sollten Sie vor der Einnahme von Valpro beta 300 beachten?" und 4. "Welche Nebenwirkungen sind moglich?").

•    Bei Diabetikem kann eine Untersuchung auf Keton-Korper im Urin falsch ausfallen, da Valproinsaure selbst teilweise zu Keton-Korpern verstoffwechselt wird.

•    Andere Arzneimittel, die den Leberstoffwechsel belasten, konnen das Risiko der Entstehung von Leberschaden erhohen.

•    Die Wirkung von empfangnisverhutenden Hormonpraparaten ("Pille") wird durch Valpro beta 300 nicht vermindert.

Einnahme von Valpro beta 300 zusammen mit Nahrungsmitteln, Getranken und Alkohol

Alkoholkonsum kann die Wirkung von Valpro beta 300 beeinflussen und die Nebenwirkungen verstarken. Meiden Sie deshalb den Genuss von Alkohol wahrend der Behandlung.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebarfahigkeit

Schwangerschaft Wichtige Hinweise fur Frauen

•    Valproat kann das ungeborene Kind schadigen, wenn eine Frau das Arzneimittel wahrend der Schwangerschaft einnimmt.

•    Valproat birgt ein Risiko, wenn es wahrend der Schwangerschaft angewendet wird. Je hoher die Dosis, desto hoher das Risiko, es sind jedoch alle Dosen risikobehaftet.

•    Das Arzneimittel kann schwerwiegende Geburtsfehler verursachen und die Entwicklung des Kindes wahrend des Wachstums beeintrachtigen. Zu den beobachteten Geburtsfehlern zahlen Spina bifida (bei der die Knochen der Wirbelsaule nicht normal ausgebildet sind), Gesichts-und Schadeldeformationen, Missbildungen des Herzens, der Nieren, der Harnwege, der Sexualorgane sowie GliedmaGendefekte.

•    Wenn Sie Valproat wahrend der Schwangerschaft einnehmen, haben Sie ein hoheres Risiko als andere Frauen, ein Kind mit Geburtsfehlern zu bekommen, die eine medizinische Behandlung erfordern. Da Valproat seit vielen Jahren angewendet wird, ist bekannt, dass bei Frauen, die Valproat einnehmen, ungefahr 10 von 100 Neugeborenen mit einem Geburtsfehler zur Welt kommen. Im Vergleich dazu sind es 2-3 von 100 Neugeborenen bei Frauen ohne Epilepsie.

•    Schatzungen zufolge kann es bei bis zu 30-40 % der Kinder im Vorschulalter, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft Valproat eingenommen hat, zu Problemen in der fruhkindlichen Entwicklung kommen. Die betroffenen Kinder lernen langsamer laufen und sprechen, sind geistig weniger leistungsfahig als andere Kinder und haben Sprach- und Gedachtnisprobleme.

•    Autistische Storungen werden haufiger bei Kindern diagnostiziert, die Valproat exponiert waren, und es gibt einige Hinweise, dass bei diesen Kindern das Risiko fur die Entwicklung von Symptomen einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitatsstorung (ADHS) erhoht ist.

•    Wenn Sie eine Frau im gebarfahigen Alter sind, sollte Ihnen Ihr Arzt Valproat nur dann verschreiben, wenn keine andere Behandlung bei Ihnen wirkt.

•    Bevor Ihr Arzt Ihnen dieses Arzneimittel verschreibt, wird er Ihnen erklaren, was Ihrem Baby zustoGen kann, wenn Sie unter Einnahme von Valproat schwanger werden. Wenn Sie zu einem spateren Zeitpunkt entscheiden, dass Sie ein Kind bekommen mochten, sollten Sie Ihr Arzneimittel erst absetzen, wenn Sie dies mit Ihrem Arzt besprochen und sich auf einen Plan zur Umstellung auf ein anderes Arzneimittel (falls dies moglich ist) verstandigt haben.

•    Sprechen Sie mit Ihrem Arzt uber die Einnahme von Folsaure, wenn Sie versuchen, schwanger zu werden. Folsaure kann das allgemeine Risiko fur Spina bifida und eine fruhe Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften existiert. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko fur Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

ERSTVERORDNUNG

Wenn Ihnen Valproat zum ersten Mal verschrieben wurde, hat Ihnen Ihr Arzt die Risiken fur das ungeborene Kind erklart, falls Sie schwanger werden. Sobald Sie im gebarfahigen Alter sind, mussen Sie sicherstellen, dass Sie wahrend der gesamten Behandlung eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, falls Sie eine Beratung zur geeigneten Verhutungsmethode benotigen.

Kernbotschaften:

•    Stellen Sich sicher, dass Sie eine wirksame    Methode zur Empfangnisverhutung anwenden.

•    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn    Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu

sein.

FORTSETZUNG DER BEHANDLUNG OHNE KINDERWUNSCH

Wenn Sie die Behandlung mit Valproat fortsetzen, aber nicht planen, ein Kind zu bekommen, mussen Sie sicherstellen, dass Sie eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, falls Sie eine Beratung zur geeigneten Verhutungsmethode benotigen.

Kernbotschaften:

•    Stellen Sich sicher, dass Sie eine wirksame    Methode zur Empfangnisverhutung anwenden.

•    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn    Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu

sein.

FORTSETZUNG DER BEHANDLUNG BEI KINDERWUNSCH

Wenn Sie die Behandlung mit Valproat fortsetzen und schwanger werden wollen, durfen Sie weder Valproat noch Ihr Verhutungsmittel absetzen, bevor Sie nicht mit Ihrem verordnenden Arzt daruber gesprochen haben. Sie sollten ein ausfuhrliches Gesprach mit Ihrem Arzt fuhren, bevor Sie schwanger werden, damit Sie einige MaGnahmen ergreifen konnen, damit Ihre Schwangerschaft so reibungslos wie moglich verlauft und die Risiken fur Sie und Ihr ungeborenes Kind so weit wie moglich gesenkt werden konnen.

Eventuell muss Ihr Arzt Ihre Valproat-Dosis verandern oder Sie auf ein anderes Arzneimittel umstellen, bevor Sie versuchen, schwanger zu werden.

Wenn Sie schwanger werden, werden Sie sowohl in Hinblick auf die Behandlung Ihrer zugrundeliegenden Erkrankung als auch auf die Entwicklung Ihres ungeborenen Kindes engmaschig uberwacht.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt uber die Einnahme von Folsaure, wenn Sie versuchen, schwanger zu werden. Folsaure kann das allgemeine Risiko fur Spina bifida und fruhe Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften besteht. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko fur Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

Kernbotschaften:

•    Setzen Sie Ihr Verhutungsmittel nicht ab, bevor Sie mit Ihrem Arzt gesprochen haben und gemeinsam einen Plan erarbeitet haben, um sicherzustellen, dass Ihre Epilepsie/bipolare Storung gut eingestellt ist und die Risiken fur Ihr Baby minimiert wurden.

•    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

UNGEPLANTE SCHWANGERSCHAFT BEI FORTSETZUNG DER BEHANDLUNG

Bei Babys von Muttern, die mit Valproat behandelt wurden, besteht ein schwerwiegendes Risiko fur Geburtsfehler und Entwicklungsprobleme, die zu schwerwiegenden Behinderungen fuhren konnen. Wenn Sie Valproat einnehmen und vermuten, schwanger zu sein oder wenn Sie schwanger sein konnten, wenden Sie sich bitte umgehend an Ihren Arzt. Setzen Sie Ihre Arzneimittel nicht ab, bevor Ihr Arzt Sie dazu aufgefordert hat.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt uber die Einnahme von Folsaure. Folsaure kann das allgemeine Risiko fur Spina bifida und eine fruhen Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften besteht. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko fur Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

Kernbotschaften:

•    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

•    Setzen Sie Valproat nicht ab, bevor Ihr Arzt Sie dazu aufgefordert hat.

Lesen Sie sich bitte unbedingt die Patienteninformationbroschure durch und unterzeichnen Sie das Formular zur Bestatigung der Risikoaufklarung, die Ihnen auszuhandigen und von Ihrem Arzt oder Apotheker mit Ihnen zu besprechen sind.

Stillzeit

Valproinsaure tritt in geringen Mengen in die Muttermilch uber. Wenn Sie stillen, fragen Sie vor der Einnahme/Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Verkehrstuchtigkeit und Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sie durfen sich nicht ohne Rucksprache mit Ihrem Arzt an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.

Zu Beginn einer Behandlung mit Valpro beta 300 und bei hoherer Dosierung oder gleichzeitiger Einnahme anderer, ebenfalls am Zentralnervensystem angreifenden Arzneimitteln, konnen zentralnervose Wirkungen wie z.B. Schlafrigkeit oder Verwirrtheit, das Reaktionsvermogen so weit verandern, dass - unabhangig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens - die Fahigkeit zur aktiven Teilnahme am StraGenverkehr oder zum Bedienen von elektrischen Werkzeugen und Maschinen vermindert wird. Dies gilt in verstarktem MaGe im Zusammenwirken mit Alkohol.

3. Wie ist Valpro beta 300 einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die Behandlung mit Valpro beta 300 muss von einem Arzt eingeleitet und uberwacht werden, der auf die Behandlung von Epilepsie spezialisiert ist.

Die Dosierung ist individuell vom (Fach-)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei moglichst niedriger Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Ohne vorherige Rucksprache mit Ihrem Arzt durfen Sie keine Behandlungs- oder Dosisanderungen vornehmen, um den Behandlungserfolg nicht zu gefahrden.

Die empfohlene Dosis betragt:

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

Bei alleiniger Gabe (Monotherapie) betragt die Anfangsdosis in der Regel 5 - 10 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht, die alle 4 - 7 Tage um etwa 5 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht erhoht werden sollte.

Die volle Wirkung ist in einigen Fallen erst nach 4 - 6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollten deshalb nicht zu fruh uber mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis betragt wahrend der Langzeitbehandlung im Allgemeinen:

-    30    mg    Valproinsaure/kg    Korpergewicht/Tag    fur    Kinder

-    25    mg    Valproinsaure/kg    Korpergewicht/Tag    fur    Jugendliche

-    20    mg    Valproinsaure/kg    Korpergewicht/Tag    fur    Erwachsene    und altere Patienten.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen:

Lebensalter

Korpergewicht (in kg

durchschnittliche Dosis in mg/Tag1)

Anzahl

Filmtabletten

Erwachsene

ab ca. 60

1200 - 2100

4 - 7

Jugendliche ab 14 Jahre

ca. 40 - 60

600 - 1500

2 - 5

Kinder2):

3 - 6 Jahre

ca. 15 - 25

300 - 600

1 - 2

7 - 14 Jahre

ca. 25 - 40

600 - 1200

2 - 4

1J bezogen auf mg Natriumvalproat

2) Fur Kinder unter 3 Jahren ist diese Darreichungsform aufgrund des hohen Wirkstoffgehaltes nicht geeignet.

Die Tagesdosis kann auf 2 - 4 Einzelgaben verteilt werden.

Wird Valpro beta 300 zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden eingenommen oder soll es eine fruhere Medikation ersetzen, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Arzneimittel gegen Anfallsleiden, besonders des Phenobarbitals, unverzuglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden beschleunigen den Abbau von Valproinsaure. Werden diese Medikamente abgesetzt, steigt die Valproinsaure-Konzentration im Blut langsam an, so dass die Valproinsaure-Konzentration uber einen Zeitraum von 4-6 Wochen kontrolliert werden muss. Die Tagesdosis von Valpro beta 300 ist gegebenenfalls zu vermindern.

Die Konzentration von Valproinsaure im Blutserum (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 gg/ml nicht uberschreiten.

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion und EiweiGmangel im Blut ist der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht zu ziehen und die Dosis ggf. zu verringern. Entscheidend fur eine

Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild und nicht der Valproinsaurespiegel im Serum sein.

Art der Anwendung

Die magensaftresistenten Filmtabletten sollten moglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nuchtern) unzerkaut mit reichlich Flussigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden.

Dauer der Anwendung

Die Behandlung von Anfallsleiden ist grundsatzlich eine Langzeitbehandlung.

Uber die Behandlungsdauer und das Absetzen von Valpro beta 300 sollte im Einzelfall ein Facharzt entscheiden.

Im Allgemeinen ist eine Dosisverringerung und ein Absetzen des Arzneimittels fruhestens nach zwei- bis dreijahriger Anfallsfreiheit zu erwagen.

Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisverringerung uber ein bis zwei Jahre erfolgen, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte. Bei Kindern kann bei der Dosisreduktion das Entwachsen der Dosis pro kg Korpergewicht berucksichtigt werden.

Wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Valpro beta 300 zu stark oder zu schwach ist, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt daruber.

Wenn Sie eine groGere Menge von Valpro beta 300 eingenommen haben, als Sie sollten

Die im Abschnitt 4. genannten Nebenwirkungen konnen bei einer Uberdosierung im verstarkten MaGe auftreten, z.B. erhohte Anfallsneigung und Verhaltensstorungen bei Erwachsenen wie bei Kindern.

Bei jedem Anwendungsfehler ist sofort ein Arzt zu informieren. Wurden hohe Dosen eingenommen, sind NotfallmaGnahmen einzuleiten (Einlieferung in ein Krankenhaus).

Ein spezifisches Gegenmittel ist nicht bekannt. Die Behandlung muss sich deshalb auf allgemeine MaGnahmen zur Entfernung des Wirkstoffes aus dem Organismus und Stutzung der lebenswichtigen Funktionen beschranken.

Wenn moglich, sollte fruhzeitig (innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme) Erbrechen ausgelost bzw. Magenspulung und die Gabe von Aktivkohle vorgenommen werden. Eine intensive medizinische Uberwachung kann im Einzelfall erforderlich sein.

Wenn Sie die Einnahme von Valpro beta 300 vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Bitte nehmen Sie dann Ihr Arzneimittel weiter so ein, wie es in seiner Anwendung vorgeschrieben ist.

Wenn Sie die Einnahme von Valpro beta 300 abbrechen

Sie durfen auf keinen Fall die Behandlung mit Valpro beta 300 eigenmachtig unterbrechen oder vorzeitig beenden. Bitte sprechen Sie vorher mit Ihrem Arzt, wenn Unvertraglichkeiten oder eine Ánderung in Ihrem Krankheitsbild eintreten. Sie konnen damit den Behandlungserfolg gefahrden und erneut epileptische Anfalle auslosen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind moglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten mussen.

Sehr haufig (mehr als 1 Behandelter von 10):

- MaGig ausgepragte Erhohung des Ammoniakserumspiegels (siehe Abschnitt 2. „Was sollten Sie vor der Einnahme von Valpro beta 300 beachten?“).

Haufig (1 bis 10 Behandelte von 100):

-    Verminderung der Blutplattchen oder der weiRen Blutkorperchen, die sich meist unter Beibehalten der Medikation, aber immer nach Absetzen vollstandig zuruckbildet.

-    Dosisabhangig: Gewichtszu- oder -abnahme, erhohter Appetit oder Appetitlosigkeit; Schlafrigkeit, Zittern oder Gefuhlsstorungen in Form von Kribbeln oder Taubheitsgefuhlen der Haut; vorubergehender Haarausfall.

Gelegentlich (1 bis 10 Behandelte von 1.000):

-    Blutungen.

-    Falle von korperlicher Erstarrung bei wachem Bewusstsein (Stupor), die z.T. mit einer erhohten Anfallshaufigkeit verbunden sind und deren Erscheinungsbild sich bei einer Verringerung der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels zuruckbilden. Die Mehrzahl dieser Falle trat bei einer Kombinationstherapie (insbesondere mit Phenobarbital) oder nach einer raschen Dosiserhohung auf.

-    Dosisunabhangig organische Hirnerkrankung, die sich nach Absetzen des Arzneimittels zuruckbilden kann, in einigen Fallen mit erhohten Ammoniakspiegeln sowie bei Kombinationstherapie mit Phenobarbital (einem anderen Arzneimittel gegen Anfalle) ein Anstieg des Phenobarbitalspiegels.

- Dosisunabhangig schwerwiegende (bis todlich verlaufende) Leberfunktionsstorungen. Erhohtes Risiko fur Kinder, besonders bei zusatzlicher gleichzeitiger Einnahme mit anderen Arzneimitteln gegen Anfalle (siehe Abschnitt 2. "Was sollten Sie vor der Einnahme von Valpro beta 300 beachten?").

-    Besonders zu Beginn der Behandlung: ubermaGige Speichelbildung, Durchfall, vermehrte Einlagerung von Gewebewasser, Kopfschmerzen, Muskelverspannungen, Gangunsicherheit, Reizbarkeit, ubersteigerte Aktivitat oder Verwirrtheit.

-    Besonders zu Beginn der Behandlung und Ruckbildung nach wenigen Tagen (trotz Fortsetzung der Behandlung): leichte Storungen im Magen-Darm-Bereich (Ubelkeit, Magenschmerzen).

Selten (1 bis 10 Behandelte von 10.000):

-    Reaktionen der korpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe (Lupus erythematodes) und BlutgefaGentzundung (Vaskulitis).

-    Bestimmte Nierenfunktionsstorung (Fanconi-Syndrom), dass sich nach Absetzen des Arzneimittels zuruckbildet.

-    Chronische Erkrankungen des Gehirns (Enzephalopathie) mit Storungen der Gehirnfunktionen einschlieGlich der geistigen Leistungsfahigkeit (bei hoherer Dosierung oder in Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln gegen Anfalle).

-    Reaktionen der Haut (Erythema multiforme).

-    UnregelmaGige Regelblutungen oder Ausbleiben der Menstruation, zystisch vergroGerte Eierstocke, erhohte Spiegel des mannlichen Sexualhormons Testosteron.

Sehr selten (weniger als 1 Behandelter von 10.000):

-    Durch Beeintrachtigung der Knochenmarkfunktion weitere Blutbildungsstorungen (Lymphopenie, Neutropenie, Panzytopenie) oder schwerwiegende Blutarmut (Anamie).

-    Schadigung der Bauchspeicheldruse, teilweise mit todlichem Ausgang.

Nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar):

-    Verlangerte Blutungszeit durch Hemmung der Blutgerinnung.

-    Sinnestauschungen.

-    Ohrenklingen, vorubergehender oder auch bleibender Horverlust.

-    Schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse) (siehe Abschnitt 2.unter "Einnahme von Valpro beta 300 zusammen mit anderen Arzneimitteln ").

-    Benommenheit, extrapyramidale Storungen (Bewegungsstorungen, die die Steuerung der Muskeltatigkeit durch das Gehirn betreffen).

-    Hirnleistungsstorung (einhergehend mit einer Schrumpfung des Gehirngewebes, dass sich nach Absetzen des Arzneimittels zuruckbildet).

-    Bettnassen bei Kindern.

-    Bei einer Langzeittherapie zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfalle, insbesondere Phenytoin: Zeichen von Hirnschadigung (Enzephalopathie), die mit vermehrtem Auftreten von Krampfanfallen, Antriebslosigkeit, Fallen von korperlicher Erstarrung bei wachem Bewusstsein, Muskelschwache, Bewegungsstorungen und schweren Allgemeinveranderungen im EEG einhergehen.

-    Es wurden Falle von Verringerungen der Knochendichte (Osteoporose bis hin zu Knochenbruchen) berichtet. Bitte beraten Sie sich mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie Antiepileptika uber eine lange Zeit anwenden, wenn bei Ihnen eine Osteoporose festgestellt wurde oder wenn Sie gleichzeitig Kortison oder andere Steroidhormone einnehmen.

Sollten Sie eine oder mehrere der oben genannten Nebenwirkungen bei sich beobachten, so benachrichtigen Sie Ihren Arzt, damit dieser uber den Schweregrad und die gegebenenfalls erforderlichen MaRnahmen entscheiden kann.

Beim Auftreten nicht dosisabhangiger Nebenwirkungen ist ggf. das Absetzen des Arzneimittels

erforderlich. Besteht der Verdacht, dass eine schwere Leberfunktionsstorung oder eine Schadigung der Bauchspeicheldruse vorliegt, muss der Arzt Valpro beta 300 sofort absetzen. Vorbeugend sollten auch Arzneimittel mit gleichem Stoffwechselabbau, die zu ahnlichen Nebenwirkungen fuhren konnen, abgesetzt werden. In Einzelfallen kann das klinische Bild trotzdem fortschreiten.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie konnen Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, 53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, konnen Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen uber die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfugung gestellt werden.

5. Wie ist Valpro beta 300 aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel fur Kinder unzuganglich auf.

Sie durfen Valpro beta 300 nach dem auf dem Umkarton und dem Etikett angegebenen Verfallsdatum nicht mehr anwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Aufbewahrungsbedingungen Im Originalbehaltnis aufbewahren.

Die Glasflasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schutzen.

Nicht uber 30 °C lagern.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen Was Valpro beta 300 enthalt

Der Wirkstoff ist: Natriumvalproat

1 magensaftresistente Filmtablette enthalt 300 mg Natriumvalproat (entsprechend 260,4 mg Valproinsaure).

Die sonstigen Bestandteile sind: Methacrylsaure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph.Eur.) ((MW:ca. 250000)), mikrokristalline Cellulose, Gelatine, Triethylcitrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich], Glycerolmonostearat, Calciumtrimetasilikat 5 H2O, Titandioxid (E 171).

Wie Valpro beta 300 aussieht und Inhalt der Packung

WeiGe, runde, bikonvexe Filmtabletten, Durchmesser ca. 11,1 - 11,7 mm.

Packungen mit 50, 100 und 200 magensaftresistenten Filmtabletten.

Es werden moglicherweise nicht alle PackungsgroGen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer betapharm Arzneimittel GmbH Kobelweg 95, 86156 Augsburg Tel.-Nr.: 08 21 / 74 88 10 Fax-Nr.: 08 21 / 74 88 14 20

Hersteller

Dragenopharm Apotheker Puschl GmbH Gollstr. 1, 84529 Tittmoning

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt uberarbeitet im April 2015.

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Valpro beta 300

Fachinformation Valpro beta 300

Valpro beta /-150 /-300 /-600


FACHINFORMATION


1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Valpro beta 150

150 mg, magensaftresistente Filmtabletten

Natriumvalproat


Valpro beta 300

300 mg, magensaftresistente Filmtabletten

Natriumvalproat


Valpro beta 600

600 mg, magensaftresistente Filmtabletten

Natriumvalproat


Valpro beta

300 mg / ml, Tropfen zum Einnehmen, Lösung

Natriumvalproat


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 magensaftresistente Filmtablette enthält 150 mg / 300 mg / 600 mg Natriumvalproat(entsprechend 130,2 mg / 260,4 mg / 520,8 mg Valproinsäure).


1 ml Lösung (entsprechend 28 Tropfen) enthält 300 mg Natriumvalproat, entsprechend 260,4 mg Valproinsäure.


Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM

Valpro beta 150

magensaftresistente Filmtabletten

weiße, runde, bikonvexe Filmtablette


Valpro beta 300

magensaftresistente Filmtabletten

weiße, runde, bikonvexe Filmtablette


Valpro beta 600

magensaftresistente Filmtabletten

weiße Oblong-Filmtablette


Valpro beta

Tropfen zum Einnehmen, Lösung

Klare, farblose Lösung


4. KLINISCHE ANGABEN

  1. Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von:

  • Generalisierten Anfällen in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und tonisch-klonischen Anfällen

  • fokalen und sekundär-generalisierten Anfällen


Zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z.B. fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer Symptomatologie sowie fokalen Anfällen mit sekundärer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.


Hinweis:

Bei Kleinkindern sind valproinsäurehaltige Arzneimittel nur in Ausnahmefällen Mittel erster Wahl; Valpro beta sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst als Monotherapie angewendet werden.


4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung ist individuell vom (Fach-)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei minimaler Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.


Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.


In der Monotherapie beträgt die Initialdosisin der Regel 5 – 10 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht, die alle 4-7 Tage um etwa 5 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht erhöht werden sollte.


Die volle Wirkung ist in einigen Fällen erst nach 4-6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollen deshalb nicht zu früh über mittlere Werte hinaus gesteigert werden.


Die mittlere Tagesdosis beträgt während der Langzeitbehandlung im Allgemeinen für:

  • Erwachsene und ältere Patienten 20 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht

  • Jugendliche 25 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht

  • Kinder 30 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht.


Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen:

Dosierungstabellen

Valpro beta 150

Lebensalter

Körpergewicht (in kg)

durchschnittliche

Dosis in mg/Tag*

Anzahl

Filmtabletten


Erwachsene


ab ca. 60


1200 - 2100


8-14


Jugendliche ab 14 Jahre


ca. 40 - 60


600 - 1500


4-10

Kinder:





6 - 12 Monate


ca. 7,5 - 10


150 - 300


**


1 - 3 Jahre


ca. 10 - 15


300 - 450


**


3 - 6 Jahre


ca. 15 - 25


300 - 600


2-4


7 - 14 Jahre


ca. 25 - 40


600 - 1200


4-8

* bezogen auf mg Natriumvalproat

**Für Kinder unter 3 Jahren ist diese Darreichungsform aufgrund des hohen Wirkstoffgehaltes nicht geeignet.


Lebensalter

Körpergewicht (in kg)

durchschnittliche

Dosis in mg/Tag*

Anzahl

Filmtabletten


Erwachsene


ab ca. 60


1200 - 2100


4-7


Jugendliche ab 14 Jahre


ca. 40 - 60


600 - 1500


2-5

Kinder**:





3 - 6 Jahre


ca. 15 - 25


300 - 600


1-2


7 - 14 Jahre


ca. 25 - 40


600 - 1200


2-4

Valpro beta 300

* bezogen auf mg Natriumvalproat

** Für Kinder unter 3 Jahren ist diese Darreichungsform aufgrund des hohen Wirkstoffgehaltes nicht geeignet.


Valpro beta 600

Lebensalter

Körpergewicht (in kg)

durchschnittliche

Dosis in mg/Tag*

Anzahl

Filmtabletten


Erwachsene


ab ca. 60



1200 - 2100


2-3


Jugendliche ab 14 Jahre


ca. 40 - 60


600 - 1500


1-2

Kinder**:





7 - 14 Jahre


ca. 25 - 40


600 - 1200


1-2

* bezogen auf mg Natriumvalproat

** Für Kinder unter 7 Jahren ist diese Darreichungsform aufgrund des hohen Wirkstoffgehaltes nicht geeignet.


Valpro beta, Tropfen zum Einnehmen, Lösung

Lebensalter

Körpergewicht (in kg)

durchschnittliche

Dosis in mg/Tag*

ml

Anzahl Tropfen


Erwachsene


ab ca. 60



1200 - 2100


4-7 ml

112-196 Tropfen


Jugendliche ab 14 Jahre


ca. 40 - 60


600 - 1500


2-5 ml

56-140 Tropfen

Kinder:




3 - 6 Monate

ca. 5,5 – 7,5

150

0,5 ml

14 Tropfen


6 - 12 Monate


ca. 7,5 - 10


150 - 300


0,5-1 ml

14-28 Tropfen


1 - 3 Jahre


ca. 10 - 15


300 - 450


1-1,5 ml

28-42 Tropfen


3 - 6 Jahre


ca. 15 - 25


300 - 600



1-2 ml

28-56 Tropfen


7 - 14 Jahre


ca. 25 - 40


600 - 1200



2-4 ml

56-112 Tropfen

* bezogen auf mg Natriumvalproat

1 ml der Lösung entsprechen 28 Tropfen.


Wird Valproinsäure in Kombinationoder als Substitutionstherapiezu einer früheren Medikation gegeben, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Antiepileptika, besonders des Phenobarbitals, unverzüglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.


Da die enzyminduzierende Wirkung anderer Antiepileptika reversibel ist, ist etwa 4-6 Wochen nach der letzten Einnahme eines solchen Antiepileptikums der Serumspiegel der Valproinsäure zu kontrollieren und die Tagesdosis gegebenenfalls zu reduzieren.


Die Serumkonzentration (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 µg Valproinsäure/ml nicht überschreiten.


Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hypoproteinämie muss der Anstieg an freier Valproinsäure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis ggf. reduziert werden. Entscheidend für eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild sein, da eine Bestimmung der Valproinsäuregesamtkonzentration im Serum zu falschen Schlussfolgerungen führen kann (siehe Abschnitt 5.2).


Die Tagesdosis kann auf 2-4 Einzelgaben verteilt werden.


Art der Anwendung

Die magensaftresistenten Filmtabletten sollten möglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nüchtern) unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden.


Die Lösung sollte möglichst zu den Mahlzeiten mit einem halben Glas Zuckerwasser oder ähnlichem (ohne Kohlensäure; siehe Abschnitt 6.2) eingenommen werden.


1 ml der Lösung entsprechen 28 Tropfen (entsprechend 300 mg Natriumvalproat).

Beim Tropfvorgang muss die Flasche senkrecht gehalten werden.


Die Dauer der Anwendung ist individuell verschieden und wird vom behandelnden Arzt festgelegt.


Die antiepileptische Therapie ist grundsätzlich eine Langzeittherapie.

Über die Behandlungsdauer und das Absetzen von Valproinsäure sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neuropädiater) entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation frühestens nach zwei- bis dreijähriger Anfallsfreiheit zu erwägen.


Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduktion über ein bis zwei Jahre erfolgen, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte. Bei Kindern kann bei der Dosisreduktion das Entwachsen der Dosis pro kg Körpergewicht berücksichtigt werden.


4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

- Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifeste schwerwiegende Leber- und Pankreasfunktionsstörungen

- Leberfunktionsstörungen mit tödlichem Ausgang während einer Valproinsäure-Therapie bei Geschwistern

- Porphyrie

- Blutgerinnungsstörungen


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Valproinsäure darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei:

- Kleinkindern, bei denen die gleichzeitige Behandlung mit mehreren Antiepileptika erforderlich ist.

- mehrfach behinderten Kindern und Jugendlichen mit schweren Anfallsformen.

- Knochenmarkschädigungen,

- metabolischen Erkrankungen, insbesondere angeborenen Enzymopathien,

- Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie,

- systemischenLupus erythematodes.


Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, Placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Valproinsäure nicht aus.


Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.


Risikogruppen:

Siehe „Warnhinweise“ und „Sonstige Hinweise“


Warnhinweise

Gelegentlichsind schwere Schädigungen der Leber mit tödlichem Ausgang beobachtet worden.

Am häufigsten betroffen sind Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfällen leiden, besonders wenn zusätzlich eine Hirnschädigung, mentale Retardierung oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung vorliegen. Bei dieser Patientengruppe sollte die Valproinsäure-Anwendung mit besonderer Vorsicht und als Monotherapie erfolgen. Die Erfahrung hat gezeigt, dass oberhalb dieser Altersgruppe (vor allem jenseits des 10. Lebensjahres) die Häufigkeit der Lebererkrankungen beträchtlich abnimmt.


In der Mehrzahl der Fälle wurden Leberschäden innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie beobachtet, insbesondere zwischen der 2. und 12. Woche, und zumeist bei der gleichzeitigen Anwendung anderer Antiepileptika.


Sonstige Hinweise

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie muss der Anstieg an freier Valproinsäure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis entsprechend reduziert werden.


Die Anwendung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln führt nur selten zu Reaktionen des Immunsystems. Trotzdem sollte bei Patienten, die Anzeichen eines Lupus erythematodes zeigen, der Einsatz nur unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.


Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Valproaten und Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).


Besondere Vorsichtshinweise für den Gebrauch und Kontrollmaßnahmen

Schwere, lebensbedrohende Schädigungen von Leber oder Pankreas treten gelegentlich auf und kommen fast ausschließlich in den ersten 6 Behandlungsmonaten vor.

Betroffen sind vorwiegend Kinder unter 15 Jahren, besonders mehrfachbehinderte Kleinkinder und Kombinationstherapie.


Meistens zeigen sich klinische Auffälligkeiten durch länger andauernde Symptome (Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Abneigung gegen gewohnte Speisen und/oder Valproinsäure, Müdigkeit, Schlappheit, Teilnahmslosigkeit, Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit, Unruhe, Bewegungsstörungen, Zunahme von Frequenz/Schwere der Anfälle, Hämatome/Epistaxis, Ödeme im ganzen Körper oder Teilen davon, Ikterus) schon vor der Veränderung von Laborwerten. Der klinischen Überwachung der Patienten kommt deshalb größere Bedeutung zu als den Laborbefunden.


Maßnahmen zur Früherkennung einer Leberschädigung:

Vor Behandlungsbeginn ausführliche klinische Untersuchungen (insbesondere hinsichtlich Stoffwechselstörungen, Hepatopathie, Pankreasaffektionen und Gerinnungsstörungen) und laborchemische Bestimmung von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, SGOT, SGPT, gamma-GT, Lipase, alpha-Amylase im Blut, Blutzucker, Gesamteiweiß, Quick, PTT, Fibrinogen, Faktor VIII und assoziierten Faktoren. Die Patienten sind engmaschig zu überwachen (besonders bei Fieber), die Eltern/Bezugspersonen sind auf mögliche Zeichen einer Leberschädigung (s.o.) hinzuweisen und in die Überwachung mit einzubeziehen.


Eltern und behandelnder Arzt sollten in den ersten 6 Behandlungsmonaten engen direkten oder telefonischen Kontakt halten:

Erster Telefonkontakt 2 Wochen nach Behandlungsbeginn, erste ärztliche und laborchemische Untersuchung nach 4 Wochen. Danach Arztkontakte jeweils in den Wochen 8, 12, 16, 22, 28, 40 und 52. Telefonkontakte in den Wochen 6, 10, 14, 19, 34.


Eltern sind anzuweisen, bei klinischen Auffälligkeiten und unabhängig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt zu informieren.


Laborkontrollen bei den Arztbesuchen:

Bei unauffälligem Kind: Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT, bei jeder zweiten ärztlichen Untersuchung, außerdem Gerinnungsparameter. Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffälligkeiten sind nur noch 2-3 ärztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.


Ein sofortiger Therapieabbruch ist zu erwägen bei:

nicht erklärbarer Störung des Allgemeinbefindens, klinischen Zeichen einer Leber- oder Pankreasaffektion oder Blutungsneigung, mehr als 2-3-facher Erhöhung der Lebertransaminasen auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion durch evtl. Begleitmedikation bedenken), leichte (1½- bis 2-fache Erhöhung) der Lebertransaminasen bei gleichzeitigem, akut fieberhaften Infekt, ausgeprägter Störung des Gerinnungsstatus.


Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen sind im ersten Halbjahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborparameter sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn anzuraten.


Weitere Vorsichtshinweise:

Unter der Behandlung mit valproinsäurehaltigen Präparaten kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonämie) kommen. Deshalb ist beim Auftreten von Symptomen wie Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotension sowie bei der Zunahme der Anfallsfrequenz der Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsäure zu bestimmen; ggf. ist die Dosis des Präparates zu reduzieren. Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte der Ammoniakserumspiegel bereits vor Beginn der Therapie mit valproinsäurehaltigen Arzneimitteln bestimmt werden.


Zu beachten ist, dass zu Beginn einer Valproinsäure-Behandlung selten auch eine harmlose, meist vorübergehende Übelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetitlosigkeit, auftreten kann, die sich von selbst oder bei Dosisverringerung wieder zurückbildet.


Es sollte darauf geachtet werden, dass die Patienten möglichst nicht gleichzeitig saure Getränke oder eisgekühlte Speisen mit Valproinsäure zu sich nehmen.


Bei der Beobachtung nicht dosisabhängiger Nebenwirkungen ist das Absetzen des Arzneimittels angezeigt.


Vor einem operativen Eingriff ist der Gerinnungsstatus zu überprüfen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten wird eine engmaschige Kontrolle des Quick-Wertes empfohlen.


Patienten mit vorausgegangener Knochenmarkschädigung müssen streng überwacht werden.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei der Kombination von Valproinsäure mit anderen Antikonvulsiva ist zu beachten, dass wechselseitige Beeinflussungen der Wirkstoffkonzentrationen im Serummöglich sind.


a) Valproinsäure wird beeinflusst von:

Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin erhöhen die Valproinsäure-Ausscheidung und vermindern dadurch die Wirkung.


Felbamat erhöht dosisabhängig die Serumkonzentrationen von freier Valproinsäure linear um 18 %.


Mefloquin und Meropenem verstärken den Abbau von Valproinsäure und besitzen außerdem potentiell krampfauslösende Wirkungen. Eine gleichzeitige Anwendung kann daher zu epileptischen Anfällen führen.


Die Valproinsäure-Konzentration im Serum kann durch gleichzeitige Gabe von Cimetidin, Erythromycin und Fluoxetin erhöht werden. Es sind jedoch auch Fälle beschrieben, in denen die Valproinsäure-Konzentration im Serum durch gleichzeitige Fluoxetineinnahme gesenkt wurde.


Bei gleichzeitiger Einnahme von valproinsäurehaltigen Arzneimittelnund Antikoagulanzien oder Acetylsalicylsäure kann es zu erhöhter Blutungsneigung kommen. Ebenso vermindert Acetylsalicylsäure die Bindung derValproinsäure an Plasmaproteine.

Eine gleichzeitige Gabe von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und Acetylsalicylsäure sollte bei Fieber und Schmerzen, besonders bei Säuglingen und Kleinkindern,unterbleiben. Deshalb werden bei gleichzeitiger Anwendung regelmäßige Kontrollen der Blutgerinnungswerte (siehe Abschnitt 4.4) empfohlen.

Ein Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsäure wurde beschrieben, wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet wurden, was zu einer 60-100 %igen Senkung der Valproinsäurespiegel in etwa 2 Tagen führte. Aufgrund des raschen Eintritts und des Ausmaßes des Absinkens werden die Folgen einer Wechselwirkung zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf Valproinsäure eingestellt sind, als nicht kontrollierbar angesehen, und eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).


b) Valproinsäure beeinflusst:

Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Erhöhung der Phenobarbital-Konzentration durch Valproinsäure, was sich in einer starken Sedierung (besonders bei Kindern) äußern kann. Falls diese auftritt, muss die Phenobarbital- bzw. Primidondosis gesenkt werden (Primidon wird z.T. zu Phenobarbital metabolisiert). Deshalb ist insbesondere innerhalb der ersten 15 Tage einer Kombinationstherapie eine sorgfältige Überwachung empfehlenswert.


Bei bestehender Therapie mit Phenytoin kann durch zusätzliche Gabe oder Dosiserhöhung von Valproinsäure die Menge des freien Phenytoin ansteigen (Konzentration des nicht eiweißgebundenen, wirksamen Anteils), ohne dass der Serumspiegel des Gesamtphenytoins erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöht werden (siehe Abschnitt 4.8).


In der Kombinationstherapie von Valproinsäure mit Carbamazepin wurden Symptome beschrieben, die möglicherweise auf die Potenzierung des toxischen Effektes von Carbamazepin durch Valproinsäure zurückzuführen sind. Klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinationstherapie angezeigt; die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden.


Valproat verdrängte bei gesunden Probanden Diazepam aus der Plasmaalbuminbindung und hemmte seinen Metabolismus. In Kombinationsbehandlung kann die Konzentration von ungebundenen Diazepam erhöht sowie die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen der freien Diazepam-Fraktion (um 25 %; 20 %) reduziert werden. Die Halbwertszeit bleibt jedoch unverändert.


Die gleichzeitige Behandlung von Valproat und Lorazepam hatte bei Gesunden eine Senkung der Plasmaclearance von Lorazepam um bis 40 % zur Folge.


Der Serumspiegel von Phenytoin bei Kindern kann nach gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam und Valproinsäure erhöht werden.

Valproinsäure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin, dessen Dosierung daher ggf. angepasst werden sollte. Es gibt Verdachtsmomente, dass bei einer Kombination von Lamotrigin und valproinsäurehaltigen Arzneimitteln das Risiko von Hautreaktionen erhöht ist, da einzelne Fälle schwerer Hautreaktionen berichtet wurden, die innerhalb von 6 Wochen nach Beginn einer Kombinationstherapie auftraten und sich teilweise nach Absetzen der Medikation oder erst nach entsprechender Behandlung zurückbildeten.


Valproinsäure kann den Serumspiegel von Felbamat um ca. 50 % erhöhen.


Auch der Metabolismus und die Proteinbindung von anderen Wirkstoffen wie Codein werden beeinflusst.


In Kombination mit Barbituraten sowie Neuroleptika und Antidepressiva kann Valproinsäure die zentraldämpfende Wirkung dieser Arzneimittel verstärken. Bei entsprechenden Kombinationen sollten die Patienten sorgfältig beobachtet und die Dosierungen ggf. angepasst werden.


Da Valproinsäure teilweise zu Ketonkörpern metabolisiert wird, sollte bei Diabetikern mit Verdacht auf Ketoazidose eine mögliche falsch-positive Reaktion eines Tests auf Ketonkörper-Ausscheidung berücksichtigt werden.


Valproinsäure erhöht möglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin, was zu verstärkter Toxizität des Zidovudins führen kann.


c) Sonstige:
Die Wirkung von empfängnisverhütenden Hormonpräparaten ("Pille") wird durch Valproinsäure nicht vermindert, da Valproinsäure keine enzyminduzierende Wirkung besitzt.


Es wird darauf hingewiesen, dass potentiell hepatotoxische Arzneimittel, wie auch Alkohol, die Lebertoxizität von Valproinsäure verstärken können.

Bei gleichzeitiger Behandlung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam trat bei Patienten mit Anfällen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Absence-Status auf.


Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Störung trat bei gleichzeitiger Behandlung von Valproinsäure, Sertralin und Risperidon eine Katatonie auf.


4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Dieses Arzneimittel sollte nicht während der Schwangerschaft und von Frauen im gebärfähigen Alter verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z.B. in Situationen, in denen andere Behandlungen unwirksam sind oder nicht vertragen werden).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.


Valproinsäureexposition im ersten und frühen zweiten Trimenon der Schwangerschaft ist ursächlich assoziiert mit einem höheren Risiko für Nerualrohrdefekte (Spina bifida, meningomyelozele u.a.), anderen "midline"- Defekten wie Hypospadie bei männlichen Kindern, skelettalen Missbildungen und Herzmissbildungen. Diese Missbildungen treten in ähnlicher Häufung auch bei anderen Antiepileptika auf. Bilaterale Aplasie des Radius scheint ein seltener aber spezifischer Effekt von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln zu sein.

Gleichzeitig ist die Einnahme von Valproinsäure in der Schwangerschaft mit einer Zunahme von Anomalien wie fazialen Dysmorphien, auch in Verbindung mit mentaler Retardierung, Finger-, Zehen- und Nagelanomalien assoziiert.


Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn einer Behandlung auf die Notwendigkeit von Planung und Überwachung einer Schwangerschaft hingewiesen werden. Valproinsäure passiert die Plazenta und erreicht im fetalen Plasma höhere Konzentrationen als im maternalen. Falls Valproinsäure unverzichtbar ist, sollte in der Schwangerschaft, besonders im ersten Trimenon, Valproinsäure in der niedrigsten anfallskontrollierenden Dosis angewendet werden.

Da Fehlbildungen mit großer Wahrscheinlichkeit durch Spitzenkonzentrationen im Plasma ausgelöst werden, sollte bei Kinderwunsch, auf jeden Fall jedoch zwischen dem 20. und 40. Schwangerschaftstag, die Tagesdosis in mehreren kleinen Dosen über den Tag verteilt eingenommen werden.


Zusätzlich sollte eine regelmäßige Kontrolle der Plasmakonzentration vorgenommen werden, da offenbar bei gleichbleibender Dosierung die Plasmakonzentrationen im Verlauf der Schwangerschaft erheblichen Veränderungen unterliegen können.


Eine Kombination mit anderen Antiepileptika erhöht das Fehlbildungsrisiko. Deshalb sollte Valproinsäure, wenn möglich, als Monotherapie angewendet werden.


Eine frühzeitige Folsäuresubstitution sollte während der Schwangerschaft, möglichst jedoch bereits bei Planung einer Schwangerschaft, durchgeführt werden.


Pränataldiagnostische Maßnahmen zur Früherkennung von Schädigungen (Ultraschall und alpha-Fetoproteinbestimmung) werden empfohlen.


Es liegen Fallberichte über eine Störung der Blutgerinnung (hämorrhagisches Syndrom) bei Neugeborenen vor, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Valproat behandelt worden waren. Dieses Syndrom ist auf eine Hypofibrinogenämie zurückzuführen. Auch von Todesfällen durch völliges Fehlen von Fibrin ist berichtet worden. Die Hypofibrinogenämie tritt möglicherweise gemeinsam mit einem Abfall von Gerinnungsfaktoren auf. Dennoch muss dieses Syndrom von einem Abfall Vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktoren, der durch Enzyminduktoren wie Phenobarbital verursacht wird, unterschieden werden. Daher sollten Blutplättchen, Fibrinogenspiegel und Gerinnungsfaktoren bei Neugeborenen untersucht und Gerinnungstests durchgeführt werden.


Entzugserscheinungen bei Neugeborenen valproinsäurebehandelter Mütter sind beschrieben worden.


Die Valpro-beta-Behandlung sollte während der Schwangerschaft nicht ohne ärztliche Zustimmung unterbrochen werden, da ein plötzlicher Therapieabbruch bzw. eine unkontrollierte Verminderung der Dosis zu epileptischen Anfällen der Schwangeren führen kann, die ihr und/oder dem Ungeborenen Schaden zufügen können.


Stillzeit

Valproinsäure tritt in die Muttermilch über. Die Mengen sind jedoch gering und bedeuten im Allgemeinen kein Risiko für das Kind, so dass ein Abstillen in der Regel nicht nötig ist.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zu Beginn einer Therapie mit Valproinsäure, bei höherer Dosierung oder in Kombination mit am Zentralnervensystem wirkenden Arzneimitteln können zentralnervöse Wirkungen wie z.B. Schläfrigkeit, Verwirrtheit das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass - unabhängig von der Auswirkung des behandelten Grundleidens - die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zur Durchführung von Tätigkeiten, die mit Absturz oder Unfallgefahr einhergehen, beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.


4.8 Nebenwirkungen

Sehr häufig (³ 1/10)

Häufig (³ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (³ 1/1.000, < 1/100)

Selten (³ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


Sehr häufig

1/10

Häufig

1/100 bis <1/10

Gelegentlich

1/1.000 bis <1/100

Selten

1/10.000 bis <1/1.000

Sehr selten

<1/10.000

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems


Thrombozytopenie, Leukopenie 1

Blutungen5


Lymphopenie, Neutropenie, Panzytopenie, Anämie

verlängerte Blutungszeit 2

Erkrankungen des Immunsystems




Vaskulitis, Lupus erythematodes



Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hyperammonämie (siehe Abschnitt 4.4 unter „Weitere Vorsichtshinweise“)

Gewichtszunahme 3 oder –abnahme 3, erhöhter Appetit 3, Appetitlosigkeit 3


Fanconi-Syndrom (metabolische Acidose, Phosphaturie, Aminoacidurie, Glucosurie) 4



Psychiatrische Erkrankungen



Reizbarkeit 5, Hyperaktivität 5, Verwirrtheit 5



Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems


Somnolenz 3, Tremor 3, Parästhesie 3


Kopfschmerzen 5, Spastizität 5, Ataxie 5. Enzephalopathie (in einigen Fällen mit erhöhten Ammoniakspiegeln sowie Anstieg des Phenobarbitalspiegels in der Komedikation) 4.

Stupor 6

Chronische Enzephalopathien mit neurologischer Symptomatik sowie Störungen höherer kortikaler Funktionen, deren Pathogenese nicht ausreichend aufgeklärt ist 7


Demenz assoziiert mit zerebraler Atrophie 4.

Sedierung, extrapyramidale Störungen.

Enzephalopathie: vermehrte Konvulsionen, Apathie, Stupor, muskuläre Hypotonie, choreatiforme Dyskinesien, abnormales EEG 8

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths






Tinnitus. Hörverlust 9

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts


Lösung: Übelkeit 5, 10, Oberbauchbeschwerden 5, 10

Hypersalivation en 5, Diarrhö 5. Tabletten:

Übelkeit 5, 10, Oberbauchbeschwerden 5, 10

Pankreatitis (siehe Abschnitt 4.4 unter „Warnhinweise“)



Leber- und Gallenerkrankungen



Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4 unter „Warnhinweise“)




Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes


Alopezie 3, 10

periphere Ödeme5

Erythema multiforme


Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen






Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen

Frakturen bei Patienten, die Valproinsäure über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, über den Valproinsäure den Knochen-

Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse




Amenorrhö, erhöhte Testosteronspiegel, polyzystische Ovarien



Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort






Enuresis bei Kindern


1vollständig reversibel nach Absetzen von Valproinsäure bzw. Rückbildung unter Beibehalten der Medikation

2durch erniedrigte Fibrinogen- bzw. Faktor-VIII-Konzentration sowie Hemmung der sekundären Phase der Plättchenaggregation

3dosisabhängig

4nach Absetzen der Medikation reversibel

5besonders zu Beginn der Behandlung

6z.T. verbunden mit erhöhter Anfallsfrequenz und Rückgang der Symptomatik nach Dosis-Reduktion oder Absetzen der Therapie. Die Mehrzahl dieser Fälle trat bei Komedikation (insbesondere mit Phenobarbital) oder nach rascher Dosiserhöhung auf

7bei höherer Dosierung oder Komedikation mit anderen Antiepileptika.

8Bei Langzeittherapie zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin

9(ir-) reversibel und ohne kausalen Zusammenhang

10reversibel


4.9 Überdosierung

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation sollte an die Möglichkeit einer Mehrfach-Intoxikation z.B. durch Einnahme mehrerer Arzneimittel, beispielsweise in suizidaler Absicht, gedacht werden.


Valproinsäure besitzt bei therapeutischen Serumspiegeln (Bereich 50 - 100 µg/ml) eine relativ geringe Toxizität. Sehr selten sind akute Intoxikationen mit Valproinsäure bei Serumspiegeln über 100 µg/ml bei Erwachsenen als auch bei Kindern vorgekommen.


Einzelfälle akuter und chronischer Überdosierungen mit tödlichem Ausgang sind aus der Literatur bekannt.


Symptome einer Überdosierung:

Das Vergiftungsbild ist gekennzeichnet durch Verwirrtheitszustände, Sedation bis hin zu Koma, Muskelschwäche und Hypo- bzw. Areflexie.

In Einzelfällen wurden Hypotension, Miosis, kardiovaskuläre wie respiratorische Störungen, zerebrales Ödem, metabolische Azidose, Hypernatriämie beobachtet.

Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern abnorme neurologische Störungenwie z. B. erhöhte Anfallsneigung und Verhaltensänderungen hervor.


Maßnahmen bei Überdosierung:

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Die Therapie muss sich deshalb auf allgemeine Maßnahmen zur Entfernung des Wirkstoffes aus dem Organismus und Stützung der Vitalfunktionen beschränken.

Wenn möglich, ist initialinnerhalb von30 Minuten nach Einnahme Erbrechen auszulösen bzw.Magenspülung und die Gabe von Aktivkohle vorzunehmen. Hierbei ist intensivmedizinische Überwachung erforderlich.

Hämodialyse und forcierte Diurese können wirksam sein. Die Peritonealdialyse ist wenig wirksam.

Über die Wirksamkeit der hämatogenen Kohleperfusion sowie kompletten Plasmasubstitution und -transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund wird eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren, besonders bei Kindern, aber mit Kontrolle der Serumkonzentration empfohlen.

Die intravenöse Gabe von Naloxon zur Aufhellung der Bewusstseinstrübung ist in einem Fall als wirksam beschrieben worden.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika/Fettsäure-Derivate

ATC-Code: N03AG01


Valproinsäure ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Ähnlichkeit mit anderen antikonvulsiven Wirkstoffen zeigt. Als Wirkmechanismen von Valproinsäure wird eine Erhöhung der GABA-mediierten Inhibition durch einen präsynaptischen Effekt auf den GABA-Metabolismus und/oder eine direkte postsynaptische Wirkung auf die Ionenkanälchen oder neuronalen Membran angenommen.

Valproinsäure ist in Wasser sehr schwer löslich (1:800), das Natriumsalz ist in Wasser sehr leicht löslich (1:0,4).


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe werden Valproinsäure und ihr Natriumsalz im Gastrointestinaltrakt schnell und nahezu vollständig resorbiert.


Verteilung

Der Zeitpunkt der maximalenSerumkonzentrationhängt von der galenischen Darreichungsform ab:

Bei Lösungenwird sie innerhalb von 0,5 - 2 Stunden erreicht.


Bei magensaftresistentenZubereitungen ergeben sich maximale Serumkonzentrationen nach 2 - 8 Stunden mit einer Verzögerung von 1 - 4 Stunden. Hierbei wurden nach einer Dosis von 600 mg maximale Serumkonzentrationen zwischen 46 - 88 µg/ml gemessen.


Es besteht keine lineare Beziehung zwischen Dosis und Serumkonzentration.


Der mittlere therapeutische Bereichder Serumkonzentration wird mit 50 - 100 µg/ml angegeben. Oberhalb von 100 µg/ml ist vermehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur Intoxikation zu rechnen. Steady-State-Serumspiegel werden in der Regel innerhalb von 2 Wochen erreicht.


In der Zerebrospinalflüssigkeitliegen die Valproinsäure-Konzentrationen bei 10 % der jeweiligen Serumkonzentration.


Das Verteilungsvolumenist altersabhängig und beträgt in der Regel 0,13-0,23 l/kg, bei Jüngeren 0,13-0,19 l/kg.


Valproinsäure wird zu 90 - 95 % an Plasmaproteine gebunden, vornehmlich an Albumin. Bei höherer Dosierung nimmt die Eiweißbindung ab. Die Plasmaproteinbindungist bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungenniedriger. In einer Studie wurden erhöhte Werte freien Wirkstoffes (8,5 bis über 20 %) bei Patienten mit signifikant verminderter Nierenfunktion beobachtet.


Die Valproinsäuregesamtkonzentration, bestehend aus freiem und proteingebundenem Anteil, kann bei Vorliegen einer Hypoproteinämie jedoch im Wesentlichen unverändert sein, sie kann aber auch aufgrund der vermehrten Metabolisierung des freien Anteils vermindert sein.


Biotransformation, Elimination

Die Biotransformationerfolgt über Glukuronidierung sowie Beta-, Omega- und Omega-1-Oxidation. Etwa 20 % der applizierten Dosis treten nach renaler Exkretion als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es existieren mehr als 20 Metabolite, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden. Weniger als 5 % der applizierten Dosis Valproinsäure erscheinen unverändert im Urin.

Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Valproinsäure, die zu 3-60 % im Harn auftritt. Dieser Metabolit ist bei der Maus antikonvulsiv wirksam, beim Menschen ist die Wirkung noch nicht geklärt.


Plasmaclearance, Plasmahalbwertszeit

Die Plasmaclearancebetrug in einer Studie 12,7 ml/min bei Patienten mit Epilepsie, bei Gesunden liegt sie bei 5 - 10 ml/min, bei Einnahme enzyminduzierender Antiepileptika erhöht sie sich.


Die Plasmahalbwertszeitliegt bei Monotherapie durchschnittlich bei 12 - 16 Stunden und bleibt auch bei Langzeittherapie konstant.

Bei Kombinationmit anderen Arzneimitteln (z.B. Primidon, Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin) sinkt die Halbwertszeit auf Werte zwischen 4 und 9 Stunden, in Abhängigkeit von der Enzyminduktion. Neugeborene und Kinder bis zu 18 Monaten zeigen Plasmahalbwertszeiten zwischen 10 und 67 Stunden. Die längsten Halbwertszeiten wurden unmittelbar nach der Geburt beobachtet, oberhalb von 2 Monaten nähern sich die Werte denen von Erwachsenen.


Bei Leberkrankenist die Halbwertszeit verlängert. Im Falle von Überdosierung wurden Halbwertszeiten bis zu 30 Stunden beobachtet.


In der Schwangerschaftnimmt bei Zunahme des Verteilungsvolumens im dritten Trimenon die hepatische und renale Clearance zu, mit einem möglichen Abfall der Serumkonzentration bei gleich hoher Dosierung.


Ferner ist zu beachten, dass im Verlauf der Schwangerschaft sich die Plasmaproteinbindung verändern und der freie (therapeutisch wirkende) Anteil der Valproinsäure zunehmen kann.


Übergang in die Muttermilch

Valproinsäure ist plazentagängig und geht in die Muttermilch über. Im Steady-State beträgt die Konzentration in der Muttermilch bis ca. 10 % der Serumkonzentration


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden nach hohen Dosen (250 mg/kg bei Ratten; 90 mg/kg bei Hunden) Atrophie der Hoden, Degeneration des Ductus deferens und eine insuffiziente Spermatogenese sowie Lungen- und Prostataveränderungen festgestellt.


Mutagenitätstest an Bakterien sowie an Ratten und Mäusen verliefen negativ.


Langzeituntersuchungen wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Bei sehr hohen Dosierungen wurden vermehrt subkutane Fibrosarkome bei männlichen Ratten beobachtet.


Valproinsäure erwies sich in Tierstudien als teratogen.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Valpro beta 150 / -300 / -600:

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph.Eur.) ((MW:ca. 250000))

mikrokristalline Cellulose

Gelatine

Triethylcitrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzl.]

Glycerolmonostearat

Calciumtrimetasilikat 5 H2O

Titandioxid (E 171)


Valpro beta, Tropfen zum Einnehmen, Lösung:

Gereinigtes Wasser

Saccharin-Natrium

Orangen-Aroma


6.2 Inkompatibilitäten

Valpro beta 150/ -300 / -600:

Nicht zutreffend.


Valpro beta, Tropfen zum Einnehmen, Lösung:

Es wird empfohlen, keine kohlensäurehaltigen Getränke wie Mineralwasser oder Ähnliches zum Einnehmen zu verwenden.


6.3 Dauer der Haltbarkeit

Valpro beta 150:

2 Jahre


Valpro beta 300 / -600:

3 Jahre


Valpro beta, Tropfen zum Einnehmen, Lösung:

3 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch: 4 Monate.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Valpro beta 150/ -300 / -600:

Im Originalbehältnis aufbewahren.

Die Glasflasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.


Nicht über 30 °C lagern.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Valpro beta 150/ -300 / -600:

Braunglasflasche, weißer PE-Verschluss


50, 100, 200 magensaftresistenten Filmtabletten


Valpro beta 150 zusätzlich:

Klinikpackung: 20x50 magensaftresistenten Filmtabletten


Valpro beta, Tropfen zum Einnehmen, Lösung:

Braunglasflasche, PE-Tropfer weiß, PP-Verschluss, weiß


50 ml, 100 ml Tropfen zum Einnehmen, Lösung

Klinikpackung: 10x50 ml Tropfen zum Einnehmen, Lösung


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.


7. INHABER DER ZULASSUNG

betapharm

Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95

86156 Augsburg

Telefon 08 21/74 88 10

Telefax 08 21/74 88 14 20

e-mail info@betapharm.de


Unsere Servicenummern für Sie:

Telefon 08 00/74 88 100

Telefax 08 00/74 88 120


8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Valpro beta 150: 47335.00.01

Valpro beta 300: 46584.00.00

Valpro beta 600: 46584.01.00

Valpro beta: 47335.00.00


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Valpro beta 150: 26.Oktober 2000 / 21. Oktober 2008

Valpro beta 300: 17.Juli 2000 / 21. Oktober 2008

Valpro beta 600: 17.Juli 2000 / 21. Oktober 2008

Valpro beta: 26.Oktober 2000 / 21. Oktober 2008


10. STAND DER INFORMATION

Mai 2013


11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Valpro beta 300