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Valpro beta chrono 300 mg retardtabletten



Gebrauchsinformation Valpro beta chrono 300 mg retardtabletten

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FUR ANWENDER

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusatzlichen Uberwachung. Dies ermoglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse uber die Sicherheit. Sie konnen dabei helfen, indem Sie jede auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende Abschnitt

4.

Valpro beta chrono 300 mg Retardtabletten

Natriumvalproat/Valproinsaure

WARNHINWEIS

Wird Valproat wahrend der Schwangerschaft eingenommen, kann es beim Kind zu Geburtsfehlern und fruhkindlichen Entwicklungsstorungen kommen.

Wenn Sie eine Frau im gebarfahigen Alter sind, sollten Sie wahrend der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden.

Ihr Arzt wird dieses mit Ihnen besprechen, Sie sollten aber auch den in Abschnitt 2 dieser Packungsbeilage angegebenen Anweisungen folgen. Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein.


Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfaltig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthalt wichtige Informationen.

-    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

-    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

-    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

-    Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht:

1.    Was ist Valpro beta chrono und wofur wird es angewendet?

2.    Was sollten Sie vor der Einnahme von Valpro beta chrono beachten?

3.    Wie ist Valpro beta chrono einzunehmen?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist Valpro beta chrono aufzubewahren?

6.    Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Valpro beta chrono und wofur wird es angewendet?

Valpro beta chrono ist ein Mittel zur Behandlung von Anfallsleiden (Antiepileptikum).

Valpro beta chrono wird angewendet zur Behandlung von

•    Anfallen, die von beiden Gehirnhalften ausgehen (generalisierte Anfalle, z.B. Absencen, myoklonische und tonisch-klonische Anfalle)

•    Anfallen, die von einem umschriebenen Gebiet des Gehirns ausgehen (fokalen Anfallen) und sich unter Umstanden auf beide Hirnhalften ausbreiten (sekundar generalisierte Anfalle)

•    Valpro beta chrono kann bei anderen Anfallsformen, z.B. Anfallen mit gemischter (komplexer) Symptomatik sowie bei Anfallen, die sich von einem umschriebenen Hirngebiet auf beide Hirnhalften ausbreiten (sekundar generalisierte Anfalle) zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden verabreicht werden, wenn diese Anfallsformen auf die ubliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

Hinweis:

Bei Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsformen auf Valpro beta chrono ist auf ausreichende Serumspiegel von Valproinsaure zu achten.

Bei Kleinkindern ist Valpro beta chrono nur in Ausnahmefallen Mittel der ersten Wahl; das Mittel sollte bei Kleinkindern nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung und moglichst nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden angewendet werden.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Valpro beta chrono beachten?

Valpro beta chrono darf nicht eingenommen werden,

-    wenn Sie allergisch gegen Valproinsaure oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

-    bei Lebererkrankungen in der eigenen oder familiaren Vorgeschichte sowie bestehende schwerwiegende Funktionsstorungen von Leber oder Bauchspeicheldruse

-    bei Funktionsstorungen der Leber mit todlichem Ausgang wahrend einer Valproinsaure-Behandlung bei Geschwistern

-    bei angeborenen oder erworbenen Storungen im Stoffwechsel des Blutfarbstoffes (Porphyrie)

-    bei Blutgerinnungsstorungen

-    wenn Sie einen genetischen Defekt haben, der eine mitochondriale Erkrankung verursacht (z. B. Alpers-Huttenlocher-Syndrom)

Warnhinweise und Vorsichtsma&nahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Valpro beta chrono einnehmen:

•    bei einer fruheren Schadigung des Knochenmarks; in diesem Fall ist eine strenge arztliche Uberwachung erforderlich (Blutbildkontrollen).

•    bei systemischem Lupus erythematodes (eine Reaktion der korpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe).

•    bei Stoffwechselerkrankungen insbesondere angeborenen Enzymmangelkrankheiten.

Unter der Behandlung mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonamie) kommen.

Suchen Sie deshalb bitte beim Auftreten von Symptomen wie Abgeschlagenheit, Mudigkeit, Erbrechen, erniedrigter Blutdruck oder bei Zunahme der Anfalle Ihren Arzt auf. Dieser sollte dann die Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsaure bestimmen; ggf. ist die Dosis von Valpro beta chrono zu verringern.

Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Storung des Harnstoffzyklus sollte der Ammoniakserumspiegel bereits vor Beginn der Valproinsauretherapie bestimmt werden.

•    bei eingeschrankter Nierenfunktion und/oder EiweiGmangel im Blut muss der Anstieg an freier Valproinsaure im Blut in Betracht gezogen und die Dosis entsprechend verringert werden.

•    vor einem chirurgischen oder zahnarztlichen Eingriff (z.B. dem Ziehen eines Zahns). Da bei Einnahme von Valpro beta chrono eine erhohte Blutungsneigung bestehen kann, muss der behandelnde (Zahn-)Arzt daruber informiert werden, dass Sie Valpro beta chrono einnehmen, damit die Blutgerinnung uberpruft wird.

•    bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die die Blutgerinnung hemmen (z.B. Vitamin-K-Antagonisten) kann es zu einer erhohten Blutungsneigung kommen. Die Blutgerinnung (Quick-Wert) muss deshalb regelmaGig uberpruft werden.

•    Ebenso kann bei gleichzeitiger Einnahme von Acetylsalicylsaure, z.B. ASS, Aspirin die Blutungsneigung verstarkt sein, so dass regelmaGige Kontrollen der Blutgerinnung erforderlich sind (Bestimmung der Blutungszeit und/oder Blutplattchenzahl; siehe in den Abschnitten 2. unter "Einnahme von Valpro beta chrono zusammen mit anderen Arzneimitteln" und 4.

"Welche Nebenwirkungen sind moglich?").

•    Ihnen ist bekannt, dass es in Ihrer Familie eine durch einen genetischen Defekt verursachte mitochondriale Erkrankung gibt.

Fragen Sie in diesen Fallen vor Behandlungsbeginn den Arzt. Dies gilt auch, wenn diese Angaben bei Ihnen fruher einmal zutrafen.

Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Valproinsaure/Natriumvalproat behandelt wurden, hatten Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich das Leben zu nehmen. Wenn Sie zu irgendeinem Zeitpunkt solche Gedanken haben, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung.

Kinder und Jugendliche

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valpro beta chrono ist erforderlich bei

•    Kleinkindern, die gleichzeitig andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden einnehmen,

•    mehrfach behinderten Kindern und Jugendlichen mit schweren Anfallsformen.

Bei Kindern und Jugendlichen sind, besonders bei gleichzeitiger Einnahme von anderen Antiepileptika, gelegentlich dosisunabhangig schwerwiegende, in einzelnen Fallen todlich verlaufende Schadigungen der Leber beobachtet worden. Die beobachteten Leberfunktionsstorungen traten vor allem innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate, insbesondere zwischen der 2. und 12. Behandlungswoche auf und wurden am haufigsten bei Sauglingen und Kleinkindern beobachtet, die an schweren epileptischen Anfallen litten, besonders wenn zusatzlich eine Hirnschadigung, geistige Behinderung und/oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung vorlag. Bei dieser Patientengruppe sollte die Anwendung von Valpro beta chrono nur mit besonderer Vorsicht und ohne gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln gegen Anfalle erfolgen.

Deshalb sind Kinder und Jugendliche besonders in den ersten sechs Monaten arztlich engmaschig zu uberwachen.

Die gleichzeitige Einnahme von Valpro beta chrono und Acetylsalicylsaure (z.B. ASS, Aspirin) sollte besonders bei Sauglingen und Kleinkindern bei der Behandlung von Fieber oder Schmerzen unterbleiben, weil die Blutungsneigung erhoht sein kann (siehe in den Abschnitten 2. unter "Einnahme von Valpro beta chrono zusammen mit anderen Arzneimitteln" und 4. "Welche Nebenwirkungen sind moglich?").

Altere Menschen

Bei alteren Patienten konnen die unter den Nebenwirkungen aufgefuhrten Storungen des Magen-Darm-Traktes und zentralnervosen Storungen (Mudigkeit) bei Behandlungsbeginn verstarkt auftreten.

Warnhinweis:

Gelegentlich treten schwerwiegende (bis todlich verlaufende) Schadigungen von Leber und Bauchspeicheldruse auf. Diese Schadigungen treten unabhangig von der Valpro-beta-300-Dosis und fast ausschlieRlich in den ersten 6 Behandlungsmonaten auf. Betroffen sind vorwiegend Kinder unter 15 Jahren, besonders mehrfach behinderte Kinder, die zusatzlich andere Arzneimittel gegen Anfalle einnehmen.

Bei einer Leberschadigung zeigen sich meistens bereits vor einer Veranderung von Laborwerten klinische Auffalligkeiten wie Appetitverlust, Ubelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproinsaure, Mudigkeit, Schlappheit, Bewusstseinsstorungen mit Verwirrtheit, Teilnahmslosigkeit, Unruhe und Bewegungsstorungen, korperliches Schwachegefuhl, Zunahme von Haufigkeit/Schwere der Anfalle, auffallig haufig blaue Flecken/Nasenbluten, Wassereinlagerungen in den Augenlidern oder Beinen und Gelbsucht. In sehr seltenen Fallen wurden auch Schadigungen der Bauchspeicheldruse mit ahnlichen Beschwerden beobachtet.

Der klinischen Uberwachung der Patienten kommt deshalb groRere Bedeutung zu als den Laborbefunden.

MaRnahmen zur Fruherkennung einer Leberschadigung:

Vor Behandlungsbeginn ausfuhrliche klinische Untersuchung (insbesondere hinsichtlich Stoffwechselstorungen, Erkrankung der Leber oder Bauchspeicheldruse und Gerinnungsstorungen) und laborchemische Bestimmung von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, SGOT, SGPT, gamma-GT, Lipase, alpha-Amylase im Blut, Blutzucker, GesamteiweiR, Quick, PTT, Fibrinogen, Faktor VIII und - assoziierte Faktoren. Die Patienten sind engmaschig zu uberwachen (besonders bei Fieber). Die Eltern/Bezugspersonen sind auf mogliche Zeichen einer Leberschadigung (s.o.) hinzuweisen und in die Uberwachung mit einzubeziehen.

Eltern und behandelnder Arzt sollten in den ersten 6 Behandlungsmonaten engen direkten oder telefonischen Kontakt halten:

Erster Telefonkontakt 2 Wochen nach Behandlungsbeginn, erste arztliche und laborchemische Untersuchung nach 4 Wochen. Danach Arztkontakte jeweils in den Wochen 8, 12, 16, 22, 28, 40 und 52. Telefonkontakte in den Wochen 6, 10, 14, 19, 34.

Eltern sollten bei klinischen Auffalligkeiten unabhangig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt informieren.

Laborkontrollen bei den Arztbesuchen:

Bei unauffalligem Kind. Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT, bei jeder zweiten arztlichen

Untersuchung, auGerdem Gerinnungsparameter. Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffalligkeiten sind nur noch 2-3 arztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.

Ein sofortiger Therapieabbruch ist zu erwagen bei:

nicht erklarbarer Storung des Allgemeinbefindens, klinischen Zeichen einer Leber- oder Bauchspeicheldrusenschadigung oder Blutungsneigung, mehr als 2-3facher Erhohung der Lebertransaminasen auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion durch evtl. Begleitmedikation bedenken), leichte (eineinhalb- bis zweifache) Erhohung der Lebertransaminasen bei gleichzeitigem, akut fieberhaften Infekt, ausgepragter Storung des Gerinnungsstatus.

Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen sind im 1. Halbjahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborwerte sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn zu empfehlen.

Einnahme von Valpro beta chrono zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kurzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von Valpro beta chrono werden verstarkt durch:

•    Felbamat (Mittel gegen Anfallsleiden), das dosisabhangig die Serumkonzentrationen von freier Valproinsaure erhoht.

•    Cimetidin (Mittel gegen Magengeschwure).

•    Erythromycin (Mittel gegen bakterielle Infektionen).

•    Acetylsalicylsaure (z.B. Aspirin, ASS: Mittel gegen Fieber und Schmerzen). Die Acetylsalicylsaure vermindert die Bindung der Valproinsaure an das BluteiweiG. Eine gleichzeitige Gabe von Valpro beta chrono und Acetylsalicylsaure sollte deshalb besonders bei Sauglingen und Kindern unterbleiben, weil die Blutungsneigung erhoht sein kann (siehe Abschnitt "Kinder und Jugendliche" unter 2. „Was sollten Sie vor der Einnahme von Valpro beta chrono beachten?").

Die Wirkung von Valpro beta chrono wird abgeschwacht durch

•    andere Arzneimittel gegen Anfalle, wie Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin, durch beschleunigte Valproinsaure-Ausscheidung,

•    Primidon (Arzneimittel gegen Anfallsleiden),

•    Mefloquin (Mittel gegen Malaria) und Meropenem (Mittel gegen bakterielle Infektionen), die Valproinsaure verstarkt abbauen und daruber hinaus eine mogliche krampfauslosende Wirkung haben,

•    Panipenem (Mittel gegen bakterielle Infektionen).

•    Carbapeneme (Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Infektionen). Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsaure und Carbapenemen sollte vermieden werden, weil dadurch die Wirksamkeit von Valproinsaure vermindert werden kann.

Die Wirkung von Valpro beta chrono kann verstarkt oder abgeschwacht werden durch

•    Fluoxetin (Mittel gegen Depressionen) durch Erhohung der Valproinsaurekonzentration im Serum. Es sind jedoch auch Falle beschrieben, in denen die Valproinsaurekonzentration im Serum gesenkt wurde.

Valpro beta chrono verstarkt die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von Arzneimitteln gegen Anfalle wie

•    Phenobarbital (durch Erhohung der Serumkonzentrationen von Phenobarbital), was sich insbesondere bei Kindern in verstarkter Mudigkeit auGern kann,

•    Phenytoin (durch Verminderung der Bindung des Phenytoins an PlasmaeiweiG); hierdurch kann das Risiko fur das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschadigung, erhoht sein (siehe Abschnitt 4. "Welche Nebenwirkungen sind moglich?"),

•    Primidon,

•    Carbamazepin,

•    Felbamat; der Serumspiegel von Felbamat kann durch gleichzeitige Einnahme von Valproinsaure verdoppelt werden.

•    Lamotrigin (durch Hemmung des Abbaus von Lamotrigin). Es besteht der Verdacht, dass bei einer Kombination von Lamotrigin mit Valpro beta chrono das Risiko von Hautreaktionen erhoht ist.

•    Neuroleptika (Mittel gegen seelische Erkrankungen),

•    Benzodiazepine (angst- und spannungslosende Arzneimittel) wie Diazepam (durch Erhohung des

freien Diazepams, verminderten Abbau und verminderte Ausscheidung) und Lorazepam (insbesondere durch verminderte Ausscheidung),

•    Barbiturate (Beruhigungsmittel),

•    MAO-Hemmer (Arzneimittel gegen Depressionen) und andere Arzneimittel gegen Depressionen,

•    Codein (u.a. in Hustenmitteln enthalten),

•    Zidovudin (Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen),

•    Gerinnungshemmern (z.B. Vitamin-K-Antagonisten), so dass die Blutungsneigung erhoht sein kann.

Bei Kindern kann der Serumspiegel von Phenytoin (anderes Arzneimittel gegen Anfalle) bei gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam (Benzodiazepin; angst- und spannungslosendes Arzneimittel sowie Arzneimittel gegen Anfalle) und Valproinsaure erhoht werden.

Insbesondere bei der Kombination von Valpro beta chrono mit anderen Arzneimitteln gegen Krampfanfalle, Depressionen und seelische Erkrankungen konnen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten. Daher durfen diese Arzneimittel nicht ohne Rucksprache mit Ihrem Arzt mit Valpro beta chrono kombiniert werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam (Arzneimittel gegen Anfalle) trat bei Patienten mit Anfallen vom Absence-Typ (spezielle von beiden Gehirnhalften ausgehende Anfallsform) in der Vorgeschichte ein Absence-Status (langerdauernder Dammerzustand) auf.

Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Storung (seelische Storung) trat bei gleichzeitiger Behandlung von Valproinsaure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine sog. Katatonie (Zustand starren Verharrens, der durch AuGenreize nicht zu beenden ist) auf.

Sonstige Wechselwirkungen

•    Acetylsalicylsaure, z.B. ASS, Aspirin, (schmerz- und fiebersenkendes Arzneimittel) kann bei gleichzeitiger Einnahme mit Valpro beta chrono zu einer erhohten Blutungsneigung fuhren (siehe Abschnitt "Kinder und Jugendliche" unter 2. "Was sollten Sie vor der Einnahme von Valpro beta chrono beachten?" und 4. "Welche Nebenwirkungen sind moglich?").

•    Bei Diabetikem kann eine Untersuchung auf Keton-Korper im Urin falsch ausfallen, da Valproinsaure selbst teilweise zu Keton-Korpern verstoffwechselt wird.

•    Andere Arzneimittel, die den Leberstoffwechsel belasten, konnen das Risiko der Entstehung von Leberschaden erhohen.

•    Die Wirkung von empfangnisverhutenden Hormonpraparaten ("Pille") wird durch Valpro beta chrono nicht vermindert.

Einnahme von Valpro beta chrono zusammen mit Nahrungsmitteln, Getranken und Alkohol

Alkoholkonsum kann die Wirkung von Valpro beta chrono beeinflussen und die Nebenwirkungen verstarken. Meiden Sie deshalb den Genuss von Alkohol wahrend der Behandlung.

Sie sollten moglichst keine sauren Getranke oder eisgekuhlte Speisen gleichzeitig mit Valpro beta chrono einnehmen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebarfahigkeit

Schwangerschaft Wichtige Hinweise fur Frauen

•    Valproat kann das ungeborene Kind schadigen, wenn eine Frau das Arzneimittel wahrend der Schwangerschaft einnimmt.

•    Valproat birgt ein Risiko, wenn es wahrend der Schwangerschaft angewendet wird. Je hoher die Dosis, desto hoher das Risiko, es sind jedoch alle Dosen risikobehaftet.

•    Das Arzneimittel kann schwerwiegende Geburtsfehler verursachen und die Entwicklung des Kindes wahrend des Wachstums beeintrachtigen. Zu den beobachteten Geburtsfehlern zahlen Spina bifida (bei der die Knochen der Wirbelsaule nicht normal ausgebildet sind), Gesichts-und Schadeldeformationen, Missbildungen des Herzens, der Nieren, der Harnwege, der Sexualorgane sowie GliedmaGendefekte.

•    Wenn Sie Valproat wahrend der Schwangerschaft einnehmen, haben Sie ein hoheres Risiko als andere Frauen, ein Kind mit Geburtsfehlern zu bekommen, die eine medizinische

Behandlung erfordern. Da Valproat seit vielen Jahren angewendet wird, ist bekannt, dass bei Frauen, die Valproat einnehmen, ungefahr 10 von 100 Neugeborenen mit einem Geburtsfehler zur Welt kommen. Im Vergleich dazu sind es 2-3 von 100 Neugeborenen bei Frauen ohne Epilepsie.

•    Schatzungen zufolge kann es bei bis zu 30-40 % der Kinder im Vorschulalter, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft Valproat eingenommen hat, zu Problemen in der fruhkindlichen Entwicklung kommen. Die betroffenen Kinder lernen langsamer laufen und sprechen, sind geistig weniger leistungsfahig als andere Kinder und haben Sprach- und Gedachtnisprobleme.

•    Autistische Storungen werden haufiger bei Kindern diagnostiziert, die Valproat exponiert waren, und es gibt einige Hinweise, dass bei diesen Kindern das Risiko fur die Entwicklung von Symptomen einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitatsstorung (ADHS) erhoht ist.

•    Wenn Sie eine Frau im gebarfahigen Alter sind, sollte Ihnen Ihr Arzt Valproat nur dann verschreiben, wenn keine andere Behandlung bei Ihnen wirkt.

•    Bevor Ihr Arzt Ihnen dieses Arzneimittel verschreibt, wird er Ihnen erklaren, was Ihrem Baby zustoGen kann, wenn Sie unter Einnahme von Valproat schwanger werden. Wenn Sie zu einem spateren Zeitpunkt entscheiden, dass Sie ein Kind bekommen mochten, sollten Sie Ihr Arzneimittel erst absetzen, wenn Sie dies mit Ihrem Arzt besprochen und sich auf einen Plan zur Umstellung auf ein anderes Arzneimittel (falls dies moglich ist) verstandigt haben.

•    Sprechen Sie mit Ihrem Arzt uber die Einnahme von Folsaure, wenn Sie versuchen, schwanger zu werden. Folsaure kann das allgemeine Risiko fur Spina bifida und eine fruhe Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften existiert. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko fur Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

ERSTVERORDNUNG

Wenn Ihnen Valproat zum ersten Mal verschrieben wurde, hat Ihnen Ihr Arzt die Risiken fur das ungeborene Kind erklart, falls Sie schwanger werden. Sobald Sie im gebarfahigen Alter sind, mussen Sie sicherstellen, dass Sie wahrend der gesamten Behandlung eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, falls Sie eine Beratung zur geeigneten Verhutungsmethode benotigen.

Kernbotschaften:

•    Stellen Sich sicher, dass Sie eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden.

•    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

FORTSETZUNG DER BEHANDLUNG OHNE KINDERWUNSCH

Wenn Sie die Behandlung mit Valproat fortsetzen, aber nicht planen, ein Kind zu bekommen, mussen Sie sicherstellen, dass Sie eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, falls Sie eine Beratung zur geeigneten Verhutungsmethode benotigen.

Kernbotschaften:

•    Stellen Sich sicher, dass Sie eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden.

•    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

FORTSETZUNG DER BEHANDLUNG BEI KINDERWUNSCH

Wenn Sie die Behandlung mit Valproat fortsetzen und schwanger werden wollen, durfen Sie weder Valproat noch Ihr Verhutungsmittel absetzen, bevor Sie nicht mit Ihrem verordnenden Arzt daruber gesprochen haben. Sie sollten ein ausfuhrliches Gesprach mit Ihrem Arzt fuhren, bevor Sie schwanger werden, damit Sie einige MaGnahmen ergreifen konnen, damit Ihre Schwangerschaft so reibungslos wie moglich verlauft und die Risiken fur Sie und Ihr ungeborenes Kind so weit wie moglich gesenkt werden konnen.

Eventuell muss Ihr Arzt Ihre Valproat-Dosis verandern oder Sie auf ein anderes Arzneimittel umstellen, bevor Sie versuchen, schwanger zu werden.

Wenn Sie schwanger werden, werden Sie sowohl in Hinblick auf die Behandlung Ihrer zugrundeliegenden Erkrankung als auch auf die Entwicklung Ihres ungeborenen Kindes engmaschig uberwacht.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt uber die Einnahme von Folsaure, wenn Sie versuchen, schwanger zu werden. Folsaure kann das allgemeine Risiko fur Spina bifida und fruhe Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften besteht. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko fur Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

Kernbotschaften:

•    Setzen Sie Ihr Verhutungsmittel nicht ab, bevor Sie mit Ihrem Arzt gesprochen haben und gemeinsam einen Plan erarbeitet haben, um sicherzustellen, dass Ihre Epilepsie/bipolare Storung gut eingestellt ist und die Risiken fur Ihr Baby minimiert wurden.

•    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

UNGEPLANTE SCHWANGERSCHAFT BEI FORTSETZUNG DER BEHANDLUNG

Bei Babys von Muttern, die mit Valproat behandelt wurden, besteht ein schwerwiegendes Risiko fur Geburtsfehler und Entwicklungsprobleme, die zu schwerwiegenden Behinderungen fuhren konnen. Wenn Sie Valproat einnehmen und vermuten, schwanger zu sein oder wenn Sie schwanger sein konnten, wenden Sie sich bitte umgehend an Ihren Arzt. Setzen Sie Ihre Arzneimittel nicht ab, bevor Ihr Arzt Sie dazu aufgefordert hat.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt uber die Einnahme von Folsaure. Folsaure kann das allgemeine Risiko fur Spina bifida und eine fruhen Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften besteht. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko fur Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

Kernbotschaften:

•    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

•    Setzen Sie Valproat nicht ab, bevor Ihr Arzt Sie dazu aufgefordert hat.

Lesen Sie sich bitte unbedingt die Patienteninformationbroschure durch und unterzeichnen Sie das Formular zur Bestatigung der Risikoaufklarung, die Ihnen auszuhandigen und von Ihrem Arzt oder Apotheker mit Ihnen zu besprechen sind.

Stillzeit

Valproinsaure tritt in geringen Mengen in die Muttermilch uber. Wenn Sie stillen, fragen Sie vor der Einnahme/Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Verkehrstuchtigkeit und Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sie durfen sich nicht ohne Rucksprache mit Ihrem Arzt an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.

Zu Beginn einer Behandlung mit Valpro beta chrono und bei hoherer Dosierung oder gleichzeitiger Einnahme anderer, ebenfalls am Zentralnervensystem angreifenden Arzneimitteln, konnen zentralnervose Wirkungen wie z.B. Schlafrigkeit oder Verwirrtheit, das Reaktionsvermogen so weit verandern, dass - unabhangig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens - die Fahigkeit zur aktiven Teilnahme am StraGenverkehr oder zum Bedienen von elektrischen Werkzeugen und Maschinen vermindert wird. Dies gilt in verstarktem MaGe im Zusammenwirken mit Alkohol.

3. Wie ist Valpro beta chrono einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die Behandlung mit Valpro beta chrono muss von einem Arzt eingeleitet und uberwacht werden, der auf die Behandlung von Epilepsie spezialisiert ist.

Die Dosierung ist individuell vom (Fach-)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei moglichst niedriger Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Ohne vorherige Rucksprache mit Ihrem Arzt durfen Sie keine Behandlungs- oder Dosisanderungen vornehmen, um den Behandlungserfolg nicht zu gefahrden.

Die empfohlene Dosis betragt:

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

Bei alleiniger Gabe (Monotherapie) betragt die Anfangsdosis in der Regel 5 - 10 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht, die alle 4 - 7 Tage um etwa 5 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht erhoht werden sollte.

Die volle Wirkung ist in einigen Fallen erst nach 4 - 6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollten deshalb nicht zu fruh uber mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis betragt wahrend der Langzeitbehandlung im Allgemeinen:

-    30    mg    Valproinsaure/kg    Korpergewicht/Tag fur Kinder

-    25    mg    Valproinsaure/kg    Korpergewicht/Tag fur Jugendliche

-    20    mg    Valproinsaure/kg    Korpergewicht/Tag fur Erwachsene    und altere Patienten.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen:

Lebensalter

Korpergewicht (in kg)

durchschnittliche Dosis in mg/Tag1)

Anzahl

Retardtabletten

Kinder2'

3-6 Jahre

ca. 15-20 kg

450- 600

1% - 2 Retardtabletten

7-14 Jahre

ca. 25-40 kg

750-1200

2% - 4 Retardtabletten

Jugendliche ab 14 Jahre

ca. 40-60 kg

1000-1500

3 - 5 Retardtabletten

Erwachsene

ab ca. 60 kg

1200-2100

4 - 7 Retardtabletten

1J bezogen auf mg Natriumvalproat 2) Hinweise:

Fur Kinder bis zu 6 Jahren eignen sich besonders die zur Verfugung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z.B. Losung bzw. "Saft" oder Tabletten zu 150 mg).

Fur Kinder unter 6 Jahren liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit den retardierten Darreichungsformen vor. Deshalb sollten fur diese die zur Verfugung stehenden konventionellen Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z.B. Losung bzw. "Saft" oder Tabletten zu 150 mg) verwendet werden.

Die Tagesdosis kann auf 1 - 2 Einzelgaben verteilt werden.

Wird Valpro beta chrono zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden eingenommen oder soll es eine fruhere Medikation ersetzen, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Arzneimittel gegen Anfallsleiden, besonders des Phenobarbitals, unverzuglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden beschleunigen den Abbau von Valproinsaure. Werden diese Medikamente abgesetzt, steigt die Valproinsaure-Konzentration im Blut langsam an, so dass die Valproinsaure-Konzentration uber einen Zeitraum von 4-6 Wochen kontrolliert werden muss. Die Tagesdosis von Valpro beta chrono ist gegebenenfalls zu vermindern.

Die Konzentration von Valproinsaure im Blutserum (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 gg/ml nicht uberschreiten.

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion und EiweiGmangel im Blut ist der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht zu ziehen und die Dosis ggf. zu verringern. Entscheidend fur eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild und nicht der Valproinsaurespiegel im Serum sein.

Die bisherige Behandlung mit konventionellen Valproinsaure-haltigen Arzneimitteln wird durch Valpro beta chrono schrittweise ersetzt, bis die Behandlung mit Einzelgaben von Valpro beta chrono fortgefuhrt werden kann. Die Umstellung wird vom Arzt individuell vorgenommen. Fur die Wahl der Dosisstarke und Einnahmefahigkeit sind der Serumspiegel und das klinische Bild ausschlaggebend. Zur stufenweisen Steigerung der Dosis und fur eine prazise Einstellung der Erhaltungsdosis stehen verschiedene Wirkstoffe und Darreichungsformen zur Verfugung: neben Valpro beta chrono 300 mg Retardtabletten zusatzlich Valpro beta chrono 500 mg Retardtabletten sowie Valpro beta 150 mg/300 mg/600 mg als Filmtabletten und Valpro beta als Losung.

Art der Anwendung

Die Retardtabletten sollten moglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nuchtern) unzerkaut mit reichlich Flussigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden.

Dauer der Anwendung

Die Behandlung von Anfallsleiden ist grundsatzlich eine Langzeitbehandlung. Uber die Einstellung, Behandlungsdauer, Dosierung und das Absetzen von Valpro beta chrono sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neuropadiater) in Abhangigkeit vom individuellen Krankheitsverlauf entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisverringerung und ein Absetzen des Arzneimittels fruhestens nach zwei-bis dreijahriger Anfallsfreiheit zu erwagen. Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisverringerung uber ein bis zwei Jahre erfolgen, Kinder konnen der Dosis pro kg Korpergewicht entwachsen, anstelle altersgemaGer Dosisanpassung, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte.

Die Erfahrungen mit Valpro beta chrono in der Langzeitanwendung sind, insbesondere bei Kindern unter 6 Jahren, begrenzt.

Gelegentlich konnen die Bestandteile der Retardtabletten als weiGer Ruckstand sichtbar im Stuhl wieder erscheinen. Dies bedeutet aber keine Beeintrachtigung der Wirkung des Arzneimittels, da der Wirkstoff im Laufe der Darmpassage aus dem Tablettengerust (Matrix) vollstandig herausgelost wird.

Wenn Sie eine groGere Menge von Valpro beta chrono eingenommen haben, als Sie sollten

Die im Abschnitt 4. genannten Nebenwirkungen konnen bei einer Uberdosierung im verstarkten MaGe auftreten, z.B. erhohte Anfallsneigung und Verhaltensstorungen bei Erwachsenen wie bei Kindern.

Bei jedem Anwendungsfehler ist sofort ein Arzt zu informieren. Wurden hohe Dosen eingenommen, sind NotfallmaGnahmen einzuleiten (Einlieferung in ein Krankenhaus).

Ein spezifisches Gegenmittel ist nicht bekannt. Die Behandlung muss sich deshalb auf allgemeine MaGnahmen zur Entfernung des Wirkstoffes aus dem Organismus und Stutzung der lebenswichtigen Funktionen beschranken.

Wenn moglich, sollte fruhzeitig (innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme) Erbrechen ausgelost bzw. Magenspulung und die Gabe von Aktivkohle vorgenommen werden. Eine intensive medizinische Uberwachung kann im Einzelfall erforderlich sein.

Wenn Sie die Einnahme von Valpro beta chrono vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Bitte nehmen Sie dann Ihr Arzneimittel weiter so ein, wie es in seiner Anwendung vorgeschrieben ist.

Wenn Sie die Einnahme von Valpro beta chrono abbrechen

Sie durfen auf keinen Fall die Behandlung mit Valpro beta chrono eigenmachtig unterbrechen oder vorzeitig beenden. Bitte sprechen Sie vorher mit Ihrem Arzt, wenn Unvertraglichkeiten oder eine Anderung in Ihrem Krankheitsbild eintreten. Sie konnen damit den Behandlungserfolg gefahrden und erneut epileptische Anfalle auslosen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind moglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten mussen.

Sehr haufig (mehr als 1 Behandelter von 10):

-    MaGig ausgepragte Erhohung des Ammoniakserumspiegels (siehe Abschnitt 2. „Was sollten Sie vor der Einnahme von Valpro beta chrono beachten?“).

Haufig (1 bis 10 Behandelte von 100):

-    Verminderung der Blutplattchen oder der weiGen Blutkorperchen, die sich meist unter Beibehalten der Medikation, aber immer nach Absetzen vollstandig zuruckbildet.

-    Dosisabhangig: Gewichtszu- oder -abnahme, erhohter Appetit oder Appetitlosigkeit; Schlafrigkeit, Zittern oder Gefuhlsstorungen in Form von Kribbeln oder Taubheitsgefuhlen der Haut; vorubergehender Haarausfall.

Gelegentlich (1 bis 10 Behandelte von 1.000):

-    Blutungen.

-    Falle von korperlicher Erstarrung bei wachem Bewusstsein (Stupor), die z.T. mit einer erhohten Anfallshaufigkeit verbunden sind und deren Erscheinungsbild sich bei einer Verringerung der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels zuruckbilden. Die Mehrzahl dieser Falle trat bei einer Kombinationstherapie (insbesondere mit Phenobarbital) oder nach einer raschen Dosiserhohung auf.

-    Dosisunabhangig organische Hirnerkrankung, die sich nach Absetzen des Arzneimittels zuruckbilden kann, in einigen Fallen mit erhohten Ammoniakspiegeln sowie bei Kombinationstherapie mit Phenobarbital (einem anderen Arzneimittel gegen Anfalle) ein Anstieg des Phenobarbitalspiegels.

-    Dosisunabhangig schwerwiegende (bis todlich verlaufende) Leberfunktionsstorungen. Erhohtes Risiko fur Kinder, besonders bei zusatzlicher gleichzeitiger Einnahme mit anderen Arzneimitteln gegen Anfalle (siehe Abschnitt 2. "Was sollten Sie vor der Einnahme von Valpro beta chrono beachten?").

-    Besonders zu Beginn der Behandlung: ubermaGige Speichelbildung, Durchfall, vermehrte Einlagerung von Gewebewasser, Kopfschmerzen, Muskelverspannungen, Gangunsicherheit, Reizbarkeit, ubersteigerte Aktivitat oder Verwirrtheit.

-    Besonders zu Beginn der Behandlung und Ruckbildung nach wenigen Tagen (trotz Fortsetzung der Behandlung): leichte Storungen im Magen-Darm-Bereich (Ubelkeit, Magenschmerzen).

Selten (1 bis 10 Behandelte von 10.000):

-    Reaktionen der korpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe (Lupus erythematodes) und BlutgefaGentzundung (Vaskulitis).

-    Bestimmte Nierenfunktionsstorung (Fanconi-Syndrom), dass sich nach Absetzen des Arzneimittels zuruckbildet.

-    Chronische Erkrankungen des Gehirns (Enzephalopathie) mit Storungen der Gehirnfunktionen einschlieRlich der geistigen Leistungsfahigkeit (bei hoherer Dosierung oder in Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln gegen Anfalle).

-    Reaktionen der Haut (Erythema multiforme).

-    UnregelmaRige Regelblutungen oder Ausbleiben der Menstruation, zystisch vergroRerte Eierstocke, erhohte Spiegel des mannlichen Sexualhormons Testosteron.

Sehr selten (weniger als 1 Behandelter von 10.000):

-    Durch Beeintrachtigung der Knochenmarkfunktion weitere Blutbildungsstorungen (Lymphopenie, Neutropenie, Panzytopenie) oder schwerwiegende Blutarmut (Anamie).

-    Schadigung der Bauchspeicheldruse, teilweise mit todlichem Ausgang.

Nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar):

-    Verlangerte Blutungszeit durch Hemmung der Blutgerinnung.

-    Sinnestauschungen.

-    Ohrenklingen, vorubergehender oder auch bleibender Horverlust.

-    Schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse) (siehe Abschnitt 2.unter "Einnahme von Valpro beta chrono zusammen mit anderen Arzneimitteln").

-    Benommenheit, extrapyramidale Storungen (Bewegungsstorungen, die die Steuerung der Muskeltatigkeit durch das Gehirn betreffen).

-    Hirnleistungsstorung (einhergehend mit einer Schrumpfung des Gehirngewebes, dass sich nach

Absetzen des Arzneimittels zuruckbildet).

-    Bettnassen bei Kindern.

-    Bei einer Langzeittherapie zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfalle, insbesondere Phenytoin: Zeichen von Hirnschadigung (Enzephalopathie), die mit vermehrtem Auftreten von Krampfanfallen, Antriebslosigkeit, Fallen von korperlicher Erstarrung bei wachem Bewusstsein, Muskelschwache, Bewegungsstorungen und schweren Allgemeinveranderungen im EEG einhergehen.

-    Es wurden Falle von Verringerungen der Knochendichte (Osteoporose bis hin zu Knochenbruchen) berichtet. Bitte beraten Sie sich mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie Antiepileptika uber eine lange Zeit anwenden, wenn bei Ihnen eine Osteoporose festgestellt wurde oder wenn Sie gleichzeitig Kortison oder andere Steroidhormone einnehmen.

Sollten Sie eine oder mehrere der oben genannten Nebenwirkungen bei sich beobachten, so benachrichtigen Sie Ihren Arzt, damit dieser uber den Schweregrad und die gegebenenfalls erforderlichen MaGnahmen entscheiden kann.

Beim Auftreten nicht dosisabhangiger Nebenwirkungen ist ggf. das Absetzen des Arzneimittels erforderlich. Besteht der Verdacht, dass eine schwere Leberfunktionsstorung oder eine Schadigung der Bauchspeicheldruse vorliegt, muss der Arzt Valpro beta chrono sofort absetzen. Vorbeugend sollten auch Arzneimittel mit gleichem Stoffwechselabbau, die zu ahnlichen Nebenwirkungen fuhren konnen, abgesetzt werden. In Einzelfallen kann das klinische Bild trotzdem fortschreiten.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie konnen Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, 53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, konnen Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen uber die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfugung gestellt werden.

5. Wie ist Valpro beta chrono aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel fur Kinder unzuganglich auf.

Sie durfen das Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Blisterpackung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen Was Valpro beta chrono enthalt

Die Wirkstoffe sind: Natriumvalproat, Valproinsaure

1 teilbare Retardtablette enthalt 200 mg Natriumvalproat und 87 mg Valproinsaure (insgesamt entsprechend 300 mg Natriumvalproat).

Die sonstigen Bestandteile sind: Tablettenkern: Hypromellose, Siliciumdioxid-Hydrat, Acesulfam-Kalium, Tabletten-Uberzug: Basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph.Eur.), Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich], Dibutyldecandioat, Natriumdodecylsulfat, Titandioxid (E 171).

Wie Valpro beta chrono aussieht und Inhalt der Packung

WeiGe, Oblong-Filmtabletten mit beidseitiger Bruchkerbe. MaGe: ca. 16,6 - 16,8 mm x ca. 6,6 - 6,8 mm). Die Filmtabletten konnen in gleiche Halften geteilt werden.

Packungen mit 50, 100 und 200 Retardtabletten, Klinikpackung mit 500 Retardtabletten.

Es werden moglicherweise nicht alle PackungsgroGen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

betapharm Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95, 86156 Augsburg

Tel.-Nr.: 08 21 / 74 88 10, Fax-Nr.: 08 21 / 74 88 14 20

Hersteller

betapharm Arzneimittel GmbH Kobelweg 95, 86156 Augsburg

oder

Dragenopharm Apotheker Puschl GmbH Gollstr. 1,84529 Tittmoning

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt uberarbeitet im April 2015.

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Valpro beta chrono 300 mg Retardtabletten

Fachinformation Valpro beta chrono 300 mg retardtabletten

FACHINFORMATION

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusatzlichen Uberwachung. Dies ermoglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse uber die Sicherheit. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Valpro beta chrono 300 mg Retardtabletten Valpro beta chrono 500 mg Retardtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Valpro beta chrono 300 mg:

1 Retardtablette enthalt 200 mg Natriumvalproat und 87 mg Valproinsaure (insgesamt entsprechend 300 mg Natriumvalproat).

Valpro beta chrono 500 mg:

1 Retardtablette enthalt 333 mg Natriumvalproat und 145 mg Valproinsaure (insgesamt entsprechend 500 mg Natriumvalproat).

Vollstandige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Retardtabletten

WeiGe Oblong-Filmtabletten mit beidseitiger Bruchkerbe. Die Retardtabletten konnen in gleiche Dosen geteilt werden.

TablettenmaGe:

Ca. 16,6 - 16,8 mm x ca. 6,6 - 6,8 mm (Valpro beta chrono 300 mg)

Ca. 17,6 - 17,8 mm x ca. 9,1 - 9,3 mm (Valpro beta chrono 500 mg)

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von:

•    Generalisierten Anfallen in Form von Absencen, myoklonischen Anfallen und tonisch-klonischen Anfallen

•    fokalen und sekundar-generalisierten Anfallen

Zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z.B. fokalen Anfallen mit einfacher und komplexer Symptomatologie sowie fokalen Anfallen mit sekundarer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die ubliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

Hinweis:

Bei Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsformen auf Valpro beta chrono ist auf ausreichende Serumspiegel von Valproinsaure zu achten.

Hinweis:

Bei Kleinkindern sind valproinsaurehaltige Arzneimittel nur in Ausnahmefallen Mittel erster Wahl; Valpro beta sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung und moglichst als Monotherapie angewendet werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Die Dosierung ist individuell vom (Fach-)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei minimaler Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

In der Monotherapie betragt die Initialdosis in der Regel 5 - 10 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht, die alle 4-7 Tage um etwa 5 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht erhoht werden sollte.

Die volle Wirkung ist in einigen Fallen erst nach 4-6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollen deshalb nicht zu fruh uber mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis betragt wahrend der Langzeitbehandlung im Allgemeinen fur:

•    Erwachsene und altere Patienten 20 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht

•    Jugendliche 25 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht

•    Kinder 30 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen:__

Lebensalter

Korpergewicht

[kg]

durchschnittliche Dosis [mg/Tag1]

Anzahl

Retardtabletten

Kinder2 3 - 6 Jahre

ca. 15 - 20

450 - 600

1 % - 2 Valpro beta chrono 300 mg Retardtabletten bzw. 1 Valpro beta chrono 500 mg Retardtablette

7 - 14 Jahre

ca. 25 - 40

750 - 1200

2 % - 4 Valpro beta chrono 300 mg Retardtabletten bzw. 1 % - 2 Valpro beta chrono 500 mg Retardtabletten

Jugendliche ab 14 Jahre

ca. 40 - 60

1000 - 1500

3 - 5 Valpro beta chrono 300 mg Retardtabletten bzw. 2 - 3 Valpro beta chrono 500 mg Retardtabletten

Erwachsene

ab ca. 60

1200 - 2100

4 - 7 Valpro beta chrono 300 mg Retardtabletten bzw. 2 - 4 Valpro beta chrono 500 mg Retardtabletten

1----

Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat

2 Hinweise:

Fur Kinder bis zu 6 Jahren eignen sich besonders die zur Verfugung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z.B. Losung bzw. „Saft“ oder Tabletten zu 150 mg)

Fur Kinder unter 6 Jahren liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit den retardierten Darreichungsformen vor. Deshalb sollten fur diese die zur Verfugung stehenden konventionellen Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z.B.

Losung bzw. „Saft“ oder Tabletten zu 150 mg) verwendet werden.

Wird Valproinsaure in Kombination oder als Substitutionstherapie zu einer fruheren Medikation gegeben, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Antiepileptika, besonders des Phenobarbitals, unverzuglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Da die enzyminduzierende Wirkung anderer Antiepileptika reversibel ist, ist etwa 4-6 Wochen nach der letzten Einnahme eines solchen Antiepileptikums der Serumspiegel der Valproinsaure zu kontrollieren und die Tagesdosis gegebenenfalls zu reduzieren.

Die Serumkonzentration (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 gg Valproinsaure/ml nicht uberschreiten.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hypoproteinamie muss der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis ggf. reduziert werden. Entscheidend fur eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild sein, da eine Bestimmung der Valproinsauregesamtkonzentration im Serum zu falschen Schlussfolgerungen fuhren kann (siehe Abschnitt 5.2).

Die Tagesdosis wird auf 1 - 2 Einzelgaben verteilt. Die erforderliche Anzahl wird im Einzelfall vom behandelnden Arzt genau festgelegt.

Die bisherige Behandlung mit konventionellen Valproinsaure-haltigen Arzneimitteln wird durch Valpro beta chrono schrittweise ersetzt, bis die Behandlung mit Einzelgaben von Valpro beta chrono fortgefuhrt werden kann.

Die Umstellung wird vom Arzt individuell vorgenommen. Fur die Wahl der Dosisstarke und Einnahmehaufigkeit sind der Serumspiegel und das klinische Bild ausschlaggebend.

Zur stufenweisen Steigerung der Dosis und fur eine prazise Einstellung der Erhaltungsdosis steht Valpro beta chrono in 2 Starken (aquivalent zu 300 mg bzw. 500 mg Natriumvalproat) zur Verfugung.

Madchen, weibliche Jugendliche, Frauen im gebarfahigen Alter und schwangere Frauen

Die Behandlung mit Valpro beta chrono muss von einem in der Therapie von Epilepsie erfahrenen Spezialisten eingeleitet und uberwacht werden. Diese sollte nur dann eingeleitet werden, wenn andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6) und Nutzen und Risiken sollten in regelmaGigen Untersuchungen weiterhin sorgfaltig gegeneinander abgewogen werden. Valpro beta chrono sollte vorzugsweise als Monotherapie und in der niedrigsten wirksamen Dosis verschrieben werden, wenn moglich als Retardformulierung, um hohe Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden. Die tagliche Dosis sollte in mindestens zwei Einzeldosen aufgeteilt werden.

Art der Anwendung

Die Retardtabletten sollten moglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nuchtern) unzerkaut mit reichlich Flussigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden.

Die antiepileptische Therapie ist grundsatzlich eine Langzeittherapie.

Uber die Einstellung, Behandlungsdauer und das Absetzen von Valpro beta chrono sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neuropadiater) entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation fruhestens nach zwei- bis dreijahriger Anfallsfreiheit zu erwagen. Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduktion uber ein bis zwei Jahre erfolgen. Kinder konnen der Dosis pro kg Korpergewicht entwachsen, anstelle altersgemaGer Dosisanpassung, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte.

Die Erfahrung mit Valpro beta chrono in der Langzeittherapie sind, besonders bei Kindern unter 6 Jahren, begrenzt.

4.3 Gegenanzeigen

- Uberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-    Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifeste schwerwiegende Leber-und Pankreasfunktionsstorungen

-    Leberfunktionsstorungen mit todlichem Ausgang wahrend einer Valproinsaure-Therapie bei Geschwistern

-    Porphyrie

-    Blutgerinnungsstorungen

Valproat darf nicht angewendet werden bei Patienten, die unter mitochondrialen Erkrankungen leiden, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, sowie bei Kindern im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung (siehe Abschnitt 4.4) besteht.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsma&nahmen fur die Anwendung

Valproinsaure darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei:

-    Kleinkindern, bei denen die gleichzeitige Behandlung mit mehreren Antiepileptika erforderlich ist.

-    mehrfach behinderten Kindern und Jugendlichen mit schweren Anfallsformen.

-    Knochenmarkschadigungen,

-    metabolischen Erkrankungen, insbesondere angeborenen Enzymopathien,

-    Niereninsuffizienz und Hypoproteinamie,

-    systemischen Lupus erythematodes.

Uber suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, Placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhohtes Risiko fur das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus fur die Auslosung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfugbaren Daten schlieGen die Moglichkeit eines erhohten Risikos bei der Einnahme von Valproinsaure nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen uberwacht und eine geeignete Behandlung in Erwagung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen fur Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Risikogruppen:

Siehe „Warnhinweise“ und „Sonstige Hinweise“

Warnhinweise

Gelegentlich sind schwere Schadigungen der Leber mit todlichem Ausgang beobachtet worden.

Am haufigsten betroffen sind Sauglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfallen leiden, besonders wenn zusatzlich eine Hirnschadigung, mentale Retardierung oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung vorliegen. Bei dieser Patientengruppe sollte die Valproinsaure-Anwendung mit besonderer Vorsicht und als Monotherapie erfolgen. Die Erfahrung hat gezeigt, dass oberhalb dieser Altersgruppe (vor allem jenseits des 10. Lebensjahres) die Haufigkeit der Lebererkrankungen betrachtlich abnimmt.

In der Mehrzahl der Falle wurden Leberschaden innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie beobachtet, insbesondere zwischen der 2. und 12. Woche, und zumeist bei der gleichzeitigen Anwendung anderer Antiepileptika.

Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung Valproat kann die klinischen Anzeichen fur zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des kernkodierten POLG-Gens verursacht werden, auslosen oder verstarken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen fur das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, eine hohere Rate an durch Valproat induzierten Fallen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfallen gemeldet.

POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiarer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschlieGlich nicht geklarter Enzephalopathie, refraktarer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzogerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migrane mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis fur die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe Abschnitt 4.3).

Sonstige Hinweise

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Hypoproteinamie muss der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht gezogen werden und die Dosis entsprechend reduziert werden.

Die Anwendung von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln fuhrt nur selten zu Reaktionen des Immunsystems. Trotzdem sollte bei Patienten, die Anzeichen eines Lupus erythematodes zeigen, der Einsatz nur unter sorgfaltiger Nutzen-Risiko-Abwagung erfolgen.

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsaure/Valproaten und Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Vorsichtshinweise fur den Gebrauch und KontrollmaGnahmen

Schwere, lebensbedrohende Schadigungen von Leber oder Pankreas treten gelegentlich auf und kommen fast ausschlieGlich in den ersten 6 Behandlungsmonaten vor.

Betroffen sind vorwiegend Kinder unter 15 Jahren, besonders mehrfachbehinderte Kleinkinder und Kombinationstherapie.

Meistens zeigen sich klinische Auffalligkeiten durch langer andauernde Symptome (Appetitverlust, Ubelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Abneigung gegen gewohnte Speisen und/oder Valproinsaure, Mudigkeit, Schlappheit, Teilnahmslosigkeit, Bewusstseinsstorungen mit Verwirrtheit, Unruhe, Bewegungsstorungen, Zunahme von Frequenz/Schwere der Anfalle, Hamatome/Epistaxis, Odeme im ganzen Korper oder Teilen davon, Ikterus) schon vor der Veranderung von Laborwerten. Der klinischen Uberwachung der Patienten kommt deshalb groGere Bedeutung zu als den Laborbefunden.

MaGnahmen zur Fruherkennung einer Leberschadigung:

Vor Behandlungsbeginn ausfuhrliche klinische Untersuchungen (insbesondere hinsichtlich Stoffwechselstorungen, Hepatopathie, Pankreasaffektionen und Gerinnungsstorungen) und laborchemische Bestimmung von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, SGOT, SGPT, gamma-GT, Lipase, alpha-Amylase im Blut, Blutzucker, GesamteiweiG, Quick, PTT, Fibrinogen, Faktor VIII und assoziierten Faktoren. Die Patienten sind engmaschig zu uberwachen (besonders bei Fieber), die Eltern/Bezugspersonen sind auf mogliche Zeichen einer Leberschadigung (s.o.) hinzuweisen und in die Uberwachung mit einzubeziehen.

Eltern und behandelnder Arzt sollten in den ersten 6 Behandlungsmonaten engen direkten oder telefonischen Kontakt halten:

Erster Telefonkontakt 2 Wochen nach Behandlungsbeginn, erste arztliche und laborchemische Untersuchung nach 4 Wochen. Danach Arztkontakte jeweils in den Wochen 8, 12, 16, 22, 28, 40 und 52. Telefonkontakte in den Wochen 6, 10, 14, 19, 34.

Eltern sind anzuweisen, bei klinischen Auffalligkeiten und unabhangig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt zu informieren.

Laborkontrollen bei den Arztbesuchen:

Bei unauffalligem Kind: Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT, bei jeder zweiten arztlichen Untersuchung, auGerdem Gerinnungsparameter. Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffalligkeiten sind nur noch 2-3 arztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.

Ein sofortiger Therapieabbruch ist zu erwagen bei:

nicht erklarbarer Storung des Allgemeinbefindens, klinischen Zeichen einer Leber- oder Pankreasaffektion oder Blutungsneigung, mehr als 2-3-facher Erhohung der Lebertransaminasen auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion durch evtl. Begleitmedikation bedenken), leichte (1%- bis 2-fache Erhohung) der Lebertransaminasen bei gleichzeitigem, akut fieberhaften Infekt, ausgepragter Storung des Gerinnungsstatus.

Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen sind im ersten Halbjahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborparameter sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn anzuraten.

Weitere Vorsichtshinweise:

Unter der Behandlung mit valproinsaurehaltigen Praparaten kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonamie) kommen. Deshalb ist beim Auftreten von Symptomen wie Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotension sowie bei der Zunahme der Anfallsfrequenz der Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsaure zu bestimmen; ggf. ist die Dosis des Praparates zu reduzieren. Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Storung des Harnstoffzyklus sollte der Ammoniakserumspiegel bereits vor Beginn der Therapie mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln bestimmt werden.

Zu beachten ist, dass zu Beginn einer Valproinsaure-Behandlung selten auch eine harmlose, meist vorubergehende Ubelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetitlosigkeit, auftreten kann, die sich von selbst oder bei Dosisverringerung wieder zuruckbildet.

Es sollte darauf geachtet werden, dass die Patienten moglichst nicht gleichzeitig saure Getranke oder eisgekuhlte Speisen mit Valproinsaure zu sich nehmen.

Bei der Beobachtung nicht dosisabhangiger Nebenwirkungen ist das Absetzen des Arzneimittels angezeigt.

Vor einem operativen Eingriff ist der Gerinnungsstatus zu uberprufen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten wird eine engmaschige Kontrolle des Quick-Wertes empfohlen.

Patienten mit vorausgegangener Knochenmarkschadigung mussen streng uberwacht werden.

Madchen/weibliche Jugendliche/Frauen im gebarfahigen Alter/Schwangerschaft:

Aufgrund seines hohen teratogenen Potentials und des Risikos fur Entwicklungsstorungen bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind, darf Valpro beta chrono nicht bei Madchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebarfahigen Alter und schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, dass alternative Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden. Der Nutzen und die Risiken sollten bei Routineuberprufungen der Behandlung, in der Pubertat sowie unverzuglich, wenn eine Frau im gebarfahigen Alter, die mit Valpro beta chrono behandelt wird, eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, sorgfaltig gegeneinander abgewogen werden.

Frauen im gebarfahigen Alter mussen wahrend der Behandlung wirksame Verhutungsmethoden anwenden und uber die Risiken, die mit einer Anwendung von Valpro beta chrono wahrend der Schwangerschaft verbunden sind, aufgeklart werden (siehe Abschnitt 4.6).

Der verordnende Arzt muss dafur sorgen, dass die Patientin durch geeignete Materialien, wie z. B. die Patienteninformationsbroschure, umfassend uber die Risiken aufgeklart wird, damit sie diese besser versteht.

Insbesondere muss der verordnende Arzt dafur sorgen, dass der Patientin folgende Punkte_


bewusst sind:

•    die Art und das AusmaR der Risiken bei einer Exposition wahrend der Schwangerschaft, insbesondere die teratogenen Risiken und die Risiken fur Entwicklungsstorungen.

•    die Notwendigkeit der Anwendung einer zuverlassigen Verhutungsmethode,

•    die Notwendigkeit einer regelmaRigen Uberprufung der Behandlung,

•    die Notwendigkeit, unverzuglich ihren Arzt aufzusuchen, wenn sie daruber nachdenkt, schwanger zu werden, oder die Moglichkeit einer Schwangerschaft besteht.

Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten alle Moglichkeiten ausgeschopft werden, um vor der Empfangnis auf eine geeignete Alternativbehandlung umzustellen, sofern dies moglich ist (siehe Abschnitt 4.6).

Die Behandlung mit Valproat sollte nur fortgesetzt werden, wenn ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Epilepsie den Nutzen und die Risiken der Behandlung mit Valproat fur die Patientin erneut bewertet hat.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei der Kombination von Valproinsaure mit anderen Antikonvulsiva ist zu beachten, dass wechselseitige Beeinflussungen der Wirkstoffkonzentrationen im Serum moglich sind.

a)    Valproinsaure wird beeinflusst von:

Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin erhohen die Valproinsaure-Ausscheidung und vermindern dadurch die Wirkung.

Felbamat erhoht dosisabhangig die Serumkonzentrationen von freier Valproinsaure linear um 18 %.

Mefloquin und Meropenem verstarken den Abbau von Valproinsaure und besitzen auRerdem potentiell krampfauslosende Wirkungen. Eine gleichzeitige Anwendung kann daher zu epileptischen Anfallen fuhren.

Die Valproinsaure-Konzentration im Serum kann durch gleichzeitige Gabe von Cimetidin, Erythromycin und Fluoxetin erhoht werden. Es sind jedoch auch Falle beschrieben, in denen die Valproinsaure-Konzentration im Serum durch gleichzeitige Fluoxetineinnahme gesenkt wurde.

Bei gleichzeitiger Einnahme von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Antikoagulanzien oder Acetylsalicylsaure kann es zu erhohter Blutungsneigung kommen. Ebenso vermindert Acetylsalicylsaure die Bindung der Valproinsaure an Plasmaproteine.

Eine gleichzeitige Gabe von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Acetylsalicylsaure sollte bei Fieber und Schmerzen, besonders bei Sauglingen und Kleinkindern, unterbleiben. Deshalb werden bei gleichzeitiger Anwendung regelmaRige Kontrollen der Blutgerinnungswerte (siehe Abschnitt 4.4) empfohlen.

Ein Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsaure wurde beschrieben, wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet wurden, was zu einer 60-100 %igen Senkung der Valproinsaurespiegel in etwa 2 Tagen fuhrte. Aufgrund des raschen Eintritts und des AusmaRes des Absinkens werden die Folgen einer Wechselwirkung zwischen Valproinsaure und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf Valproinsaure eingestellt sind, als nicht kontrollierbar angesehen, und eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

b)    Valproinsaure beeinflusst:

Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Erhohung der Phenobarbital-Konzentration durch Valproinsaure, was sich in einer starken Sedierung (besonders bei Kindern) auRern kann. Falls diese auftritt, muss die Phenobarbital- bzw. Primidondosis gesenkt werden (Primidon wird z.T. zu Phenobarbital metabolisiert). Deshalb ist insbesondere innerhalb der ersten 15 Tage einer Kombinationstherapie eine sorgfaltige Uberwachung empfehlenswert.

Bei bestehender Therapie mit Phenytoin kann durch zusatzliche Gabe oder Dosiserhohung von Valproinsaure die Menge des freien Phenytoin ansteigen (Konzentration des nicht eiweiGgebundenen, wirksamen Anteils), ohne dass der Serumspiegel des Gesamtphenytoins erhoht ist. Dadurch kann das Risiko fur das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschadigung, erhoht werden (siehe Abschnitt 4.8).

In der Kombinationstherapie von Valproinsaure mit Carbamazepin wurden Symptome beschrieben, die moglicherweise auf die Potenzierung des toxischen Effektes von Carbamazepin durch Valproinsaure zuruckzufuhren sind. Klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinationstherapie angezeigt; die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden.

Valproat verdrangte bei gesunden Probanden Diazepam aus der Plasmaalbuminbindung und hemmte seinen Metabolismus. In Kombinationsbehandlung kann die Konzentration von ungebundenen Diazepam erhoht sowie die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen der freien Diazepam-Fraktion (um 25 %; 20 %) reduziert werden. Die Halbwertszeit bleibt jedoch unverandert.

Die gleichzeitige Behandlung von Valproat und Lorazepam hatte bei Gesunden eine Senkung der Plasmaclearance von Lorazepam um bis 40 % zur Folge.

Der Serumspiegel von Phenytoin bei Kindern kann nach gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam und Valproinsaure erhoht werden.

Valproinsaure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin, dessen Dosierung daher ggf. angepasst werden sollte. Es gibt Verdachtsmomente, dass bei einer Kombination von Lamotrigin und valproinsaurehaltigen Arzneimitteln das Risiko von Hautreaktionen erhoht ist, da einzelne Falle schwerer Hautreaktionen berichtet wurden, die innerhalb von 6 Wochen nach Beginn einer Kombinationstherapie auftraten und sich teilweise nach Absetzen der Medikation oder erst nach entsprechender Behandlung zuruckbildeten.

Valproinsaure kann den Serumspiegel von Felbamat um ca. 50 % erhohen.

Auch der Metabolismus und die Proteinbindung von anderen Wirkstoffen wie Codein werden beeinflusst.

In Kombination mit Barbituraten sowie Neuroleptika und Antidepressiva kann Valproinsaure die zentraldampfende Wirkung dieser Arzneimittel verstarken. Bei entsprechenden Kombinationen sollten die Patienten sorgfaltig beobachtet und die Dosierungen ggf. angepasst werden.

Da Valproinsaure teilweise zu Ketonkorpern metabolisiert wird, sollte bei Diabetikern mit Verdacht auf Ketoazidose eine mogliche falsch-positive Reaktion eines Tests auf Ketonkorper-Ausscheidung berucksichtigt werden.

Valproinsaure erhoht moglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin, was zu verstarkter Toxizitat des Zidovudins fuhren kann.

c) Sonstige:

Die Wirkung von empfangnisverhutenden Hormonpraparaten ("Pille") wird durch Valproinsaure nicht vermindert, da Valproinsaure keine enzyminduzierende Wirkung besitzt.

Es wird darauf hingewiesen, dass potentiell hepatotoxische Arzneimittel, wie auch Alkohol, die Lebertoxizitat von Valproinsaure verstarken konnen.

Bei gleichzeitiger Behandlung von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam trat bei Patienten mit Anfallen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Absence-Status auf.

Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Storung trat bei gleichzeitiger Behandlung von Valproinsaure,

Sertralin und Risperidon eine Katatonie auf.

4.6 Fertilitat, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Valpro beta chrono darf nicht bei Madchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebarfahigen Alter und schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, dass andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden. Frauen im gebarfahigen Alter mussen wahrend der Behandlung zuverlassige Verhutungsmethoden anwenden. Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten alle Moglichkeiten ausgeschopft werden, um vor der Empfangnis auf eine geeignete Alternativbehandlung umzustellen, sofern dies moglich ist.

Risiko einer Exposition gegenuber Valproat wahrend der Schwangerschaft

Valproat ist sowohl bei alleiniger Gabe als auch bei Gabe in Kombination mit anderen Arzneimitteln mit Anomalien des Neugeborenen assoziiert. Die verfugbaren Daten legen nahe, dass bei der Behandlung von Epilepsie die Anwendung von Valproat zusammen mit anderen Arzneimitteln zu einem hoheren Risiko fur angeborene Missbildungen fuhrt, als eine Valproat-Monotherapie.

Angeborene Missbildungen

Daten aus einer Metaanalyse (einschlieGlich Registern und Kohortenstudien) haben gezeigt, dass es bei 10,73 % der Kinder von Frauen, die an Epilepsie leiden und wahrend der Schwangerschaft eine Monotherapie mit Valproat erhalten haben, zu angeborenen Missbildungen gekommen ist (95 % KI: 8,1613,29). Dies stellt ein hoheres Risiko fur schwerwiegende Missbildungen als in der Allgemeinbevolkerung dar, in der das Risiko bei ca. 2-3 % liegt. Das Risiko ist dosisabhangig, doch es lasst sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen.

Die verfugbaren Daten zeigen eine erhohte Inzidenz von leichteren und schwerwiegenderen Missbildungen. Zu den haufigsten Arten von Missbildungen zahlen Neuralrohrdefekte, faziale Dysmorphien, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Kraniostenose, Schadigungen des Herzens, der Nieren, des Urogenitaltraktes, der Extremitaten (einschlieGlich bilateraler Aplasie des Radius) sowie zahlreiche Anomalien verschiedener Korpersysteme.

Entwicklungsstorungen

Die Daten zeigen, dass es bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zu unerwunschten Wirkungen in Hinblick auf deren geistige und korperliche Entwicklung kommen kann. Das Risiko scheint dosisabhangig zu sein, doch anhand der verfugbaren Daten lasst sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen. Uber den genauen Schwangerschaftsabschnitt, in dem ein Risiko fur diese Wirkungen besteht, gibt es keine gesicherten Erkenntnisse, und die Moglichkeit, dass das Risiko wahrend der gesamten Schwangerschaft besteht, kann nicht ausgeschlossen werden.

Studien mit Vorschulkindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zeigen, dass es bei bis zu 3040 % zu Verzogerungen in der fruhkindlichen Entwicklung kommt. Sie fangen zum Beispiel spater an zu sprechen und zu laufen, haben geringere geistige Fahigkeiten, eine geringe Sprachkompetenz (Sprechen und Verstehen) und leiden unter Gedachtnisproblemen.

Der Intelligenzquotient (IQ), der bei Kindern im Alter von 6 Jahren mit einer Exposition gegenuber Valproat im Mutterleib bestimmt wurde, war um durchschnittlich 7-10 Punkte niedriger als bei Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. Obwohl die Bedeutung von Storfaktoren nicht ausgeschlossen werden kann, steht jedoch fest, dass das Risiko einer intellektuellen Beeintrachtigung bei Kindern, die

Valproat ausgesetzt waren, unabhangig vom IQ der Mutter erhoht sein kann.

Uber die langfristigen Auswirkungen liegen nur begrenzte Daten vor.

Die verfugbaren Daten zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur allgemeinen Studienpopulation ein erhohtes Risiko fur Storungen des autistischen Formenkreises (ca. 3-fach erhoht) und fruhkindlichen Autismus (ca. 5-fach erhoht) aufweisen.

Begrenzte Daten legen nahe, dass bei Kindern, die Valproat im Mutterleib ausgesetzt waren, eine hohere Wahrscheinlichkeit vorliegt, dass bei ihnen die Symptome einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitatsstorung (ADHS) auftreten.

Madchen, weibliche Jugendliche und Frauen im gebarfahigen Alter (siehe oben und in Abschnitt 4.4)

Wenn eine Frau eine Schwangerschaft planen mochte

   Wahrend der Schwangerschaft stellen bei der Mutter auftretende tonisch-klonische Anfalle und Status epilepticus verbunden mit Hypoxie, ein besonderes Risiko dar, welches zum Tod der Mutter und des ungeborenen Kindes fuhren kann.

•    Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen oder schwanger sind, muss die Behandlung mit Valproat neu uberpruft werden.

•    Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten alle Moglichkeiten ausgeschopft werden, um vor der Empfangnis auf eine geeignete Alternativbehandlung umzustellen, sofern dies moglich ist.

Die Behandlung mit Valproat sollte nicht abgesetzt werden, ohne dass ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Epilepsie den Nutzen und die Risiken der Behandlung mit Valproat fur die Patientin erneut bewertet hat. Wenn nach einer sorgfaltigen Nutzen-Risiko-Abwagung die Behandlung mit Valproat wahrend der Schwangerschaft fortgesetzt wird, gelten folgende Empfehlungen:

•    Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis und Aufteilung der taglichen Valproat-Dosis in mehrere kleine Dosen, die uber den Tag verteilt einzunehmen sind. Moglicherweise ist die Anwendung einer Retardformulierung anderen Darreichungsformen vorzuziehen, um hohe Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden.

•    Eine Folsaure-Supplementierung vor der Schwangerschaft kann das Risiko fur Neuralrohrdefekte, das bei allen Schwangerschaften besteht, moglicherweise senken. Jedoch lassen verfugbare Hinweise nicht darauf schlieGen, dass eine solche Supplementierung Geburtsfehler oder Missbildungen, die durch eine Exposition gegenuber Valproat bedingt sind, verhindert.

•    Einleitung einer speziellen pranatalen Uberwachung, um moglicherweise auftretende Neuralrohrdefekte oder andere Missbildungen zu erkennen.

Zusatzlich sollte eine regelmaGige Kontrolle der Plasmakonzentration vorgenommen werden, da offenbar bei gleichbleibender Dosierung die Plasmakonzentrationen im Verlauf der Schwangerschaft erheblichen Veranderungen unterliegen konnen.

Risiken fur Neugeborene

-    In sehr seltenen Fallen wurde bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, uber das Auftreten eines hamorrhagischen Syndroms berichtet. Dieses hamorrhagische Syndrom geht mit Thrombozytopenie, Hypofibrinogenamie und/oder einer Abnahme anderer Gerinnungsfaktoren einher. Es wurde daruber hinaus uber Afibrinogenamie berichtet, die zum Tod fuhren kann. Dieses Syndrom muss jedoch von einer durch Phenobarbital und andere Enzyminduktoren hervorgerufene Abnahme der Vitamin-K-abhangigen Gerinnungsfaktoren unterschieden werden. Daher sollten bei Neugeborenen Thrombozytenzahl, Fibrinogenspiegel im Plasma und Gerinnungsfaktoren untersucht sowie Gerinnungstests durchgefuhrt werden.

-    Bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend des dritten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde uber Falle von Hypoglykamie berichtet.

-    Bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde uber Falle von Hypothyreose berichtet.

-    Bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend des letzten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, kann es zu Entzugserscheinungen (insbesondere zu Agitiertheit, Reizbarkeit, Ubererregbarkeit, Nervositat, Hyperkinesie, Tonusstorungen, Tremor, Krampfe und Storungen bei der Nahrungsaufnahme) kommen.

Stillzeit

Valproat tritt in die Muttermilch in einer Konzentration zwischen 1 % und 10 % des mutterlichen Serumspiegels uber. Bei gestillten Neugeborenen/Kindern von behandelten Muttern wurden hamatologische Storungen nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8).

Es muss eine Entscheidung daruber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Valpro beta chrono verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Valpro beta chrono zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens fur das Kind als auch der Nutzen der Therapie fur die Frau zu berucksichtigen.

Fertilitat

Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurde uber Amenorrhoe, polyzystische Ovarien und erhohte Testosteronspiegel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Mannern beeintrachtigen (siehe Abschnitt 4.8). Aus Fallberichten geht hervor, dass die Fertilitatsstorungen nach dem Absetzen der Behandlung reversibel sind.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zu Beginn einer Therapie mit Valproinsaure, bei hoherer Dosierung oder in Kombination mit am Zentralnervensystem wirkenden Arzneimitteln konnen zentralnervose Wirkungen wie z.B. Schlafrigkeit, Verwirrtheit das Reaktionsvermogen so weit verandern, dass - unabhangig von der Auswirkung des behandelten Grundleidens - die Fahigkeit zur aktiven Teilnahme am StraGenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zur Durchfuhrung von Tatigkeiten, die mit Absturz oder Unfallgefahr einhergehen, beeintrachtigt wird. Dies gilt in verstarktem MaGe bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

4.8    Nebenwirkungen

Sehr haufig    (> 1/10)

Haufig    (> 1/100, < 1/10)

(> 1/1.000, < 1/100)

Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt


(> 1/10.000, < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar)

Sehr haufig >1/10

Haufig >1/100 bis <1/10

Gelegentlich >1/1.000 bis <1/100

Selten

>1/10.000 bis <1/1.000

Sehr selten <1/10.000

Nicht bekannt

(Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Thrombozytope

nie, Leukopenie

1

Blutungen5

Lymphopenie,

Neutropenie,

Panzytopenie,

Anamie

verlangerte Blutungszeit 2

Erkrankungen des Immunsystems

Vaskulitis,

Lupus

erythematodes

Stoffwechsel- und Ernahrungsstorung

en

Hyperammona mie (siehe Abschnitt 4.4 unter „Weitere Vorsichtshinwei se“)

Gewichtszunah me 3 oder -abnahme 3, erhohter Appetit

Appetitlosigkeit

3

Fanconi-

Syndrom

(metabolische

Acidose,

Phosphaturie,

Aminoacidurie,

Glucosurie) 4

Psychiatrische Erkrankungen

Reizbarkeit 5,

5

Hyperaktivitat , Verwirrtheit 5

Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems

Somnolenz 3, Tremor 3,

3

Parasthesie

Kopfschmerzen 5, Spastizitat 5, Ataxie 5. Enzephalopathi e (in einigen Fallen mit erhohten Ammoniakspieg eln sowie Anstieg des Phenobarbitalsp iegels in der Komedikation)

4

Stupor 6

Chronische Enzephalopathi en mit

neurologischer

Symptomatik

sowie

Storungen

hoherer

kortikaler

Funktionen,

deren

Pathogenese

nicht

ausreichend aufgeklart ist 7

Demenz

assoziiert mit

zerebraler

Atrophie 4.

Sedierung,

extrapyramidale

Storungen.

Enzephalopathi

e: vermehrte

Konvulsionen,

Apathie, Stupor,

muskulare

Hypotonie,

choreatiforme

Dyskinesien,

abnormales

EEG 8

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Tinnitus. Horverlust 9

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Hypersalivation en 5, Diarrho 5, Ubelkeit 5 10, Oberbauchbesc hwerden 510

Pankreatitis (siehe Abschnitt 4.4 unter „Warnhinweise“)

Leber- und Gallenerkrankungen

Leberinsuffizien

z (siehe Abschnitt 4.4 unter

„Warnhinweise“)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie 310

periphere

Odeme1

Erythema

multiforme

Stevens-

Johnson-

Syndrom,

toxische

epidermale

Nekrolyse

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Es gibt Fallberichte uber die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der

Osteoporose bis hin zu

pathologischen Frakturen bei Patienten, die Valproinsaure uber eine lange Zeit

angewendet haben. Der Mechanismus, uber den Valproinsaure den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt

Erkrankung

en der Geschlechtsorgane und der Brustdruse

Amenorrho,

erhohte

Testosteronspie

gel,

polyzystische

Ovarien

Kongenitale, familiare und genetische Erkrankungen

Angeborene

Missbildungen

und

Entwicklungssto rungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Enuresis bei Kindern

---1-1-1-1-1-

vollstandig reversibel nach Absetzen von Valproinsaure bzw. Ruckbildung unter Beibehalten der Medikation 2 durch erniedrigte Fibrinogen- bzw. Faktor-VIII-Konzentration sowie Hemmung der sekundaren Phase der

Plattchenaggregation

3    dosisabhangig

4    nach Absetzen der Medikation reversibel

5    besonders zu Beginn der Behandlung

6    z.T. verbunden mit erhohter Anfallsfrequenz und Ruckgang der Symptomatik nach Dosis-Reduktion oder Absetzen der Therapie. Die Mehrzahl dieser Falle trat bei Komedikation (insbesondere mit Phenobarbital) oder nach rascher Dosiserhohung auf

7    bei hoherer Dosierung oder Komedikation mit anderen Antiepileptika.

8    Bei Langzeittherapie zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin

9    (ir-) reversibel und ohne kausalen Zusammenhang

10    reversibel

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grower Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche Uberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Uberdosierung

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation sollte an die Moglichkeit einer Mehrfach-Intoxikation z.B. durch Einnahme mehrerer Arzneimittel, beispielsweise in suizidaler Absicht, gedacht werden.

Valproinsaure besitzt bei therapeutischen Serumspiegeln (Bereich 50 - 100 pg/ml) eine relativ geringe Toxizitat. Sehr selten sind akute Intoxikationen mit Valproinsaure bei Serumspiegeln uber 100 pg/ml bei Erwachsenen als auch bei Kindern vorgekommen.

Einzelfalle akuter und chronischer Uberdosierungen mit todlichem Ausgang sind aus der Literatur bekannt. Symptome einer Uberdosierung:

Das Vergiftungsbild ist gekennzeichnet durch Verwirrtheitszustande, Sedation bis hin zu Koma, Muskelschwache und Hypo- bzw. Areflexie.

In Einzelfallen wurden Hypotension, Miosis, kardiovaskulare wie respiratorische Storungen, zerebrales Ódem, metabolische Azidose, Hypernatriamie beobachtet.

Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern abnorme neurologische Storungen wie z.B. erhohte Anfallsneigung und Verhaltensanderungen hervor.

MaRnahmen bei Uberdosierung:

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Die Therapie muss sich deshalb auf allgemeine MaRnahmen zur Entfernung des Wirkstoffes aus dem Organismus und Stutzung der Vitalfunktionen beschranken.

Wenn moglich, ist initial innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme Erbrechen auszulosen bzw. Magenspulung und die Gabe von Aktivkohle vorzunehmen. Hierbei ist intensivmedizinische Uberwachung erforderlich.

Hamodialyse und forcierte Diurese konnen wirksam sein. Die Peritonealdialyse ist wenig wirksam.

Uber die Wirksamkeit der hamatogenen Kohleperfusion sowie kompletten Plasmasubstitution und -transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund wird eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren, besonders bei Kindern, aber mit Kontrolle der Serumkonzentration empfohlen.

Die intravenose Gabe von Naloxon zur Aufhellung der Bewusstseinstrubung ist in einem Fall als wirksam beschrieben worden. 1

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika/Fettsaure-Derivate ATC-Code: N03AG01

Valproinsaure ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Ahnlichkeit mit anderen antikonvulsiven Wirkstoffen zeigt. Als Wirkmechanismen von Valproinsaure wird eine Erhohung der GABA-mediierten Inhibition durch einen prasynaptischen Effekt auf den GABA-Metabolismus und/oder eine direkte postsynaptische Wirkung auf die lonenkanalchen oder neuronalen Membran angenommen.

Valproinsaure ist in Wasser sehr schwer loslich (1:800), das Natriumsalz ist in Wasser sehr leicht loslich (1:0,4).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption

Nach oraler Gabe werden Valproinsaure und ihr Natriumsalz im Gastrointestinaltrakt schnell und nahezu vollstandig resorbiert.

Verteilung

Der Zeitpunkt der maximalen Serumkonzentration hangt von der galenischen Darreichungsform ab:

Valpro beta chrono 300 mg Retardtabletten

Die maximale Serumkonzentration wird ca. 5 - 12 h nach Einnahme einer Retardtablette erreicht. Hierbei wurden nach einer Dosis von 300 mg Natriumvalproat maximale Serumkonzentrationen zwischen 10 - 29 pg/ml gemessen.

Valpro beta chrono 500 mg Retardtabletten

Die maximale Serumkonzentration wird ca. 4 - 24 h nach Einnahme einer Retardtablette erreicht. Hierbei wurden nach einer Dosis von 500 mg Natriumvalproat maximale Serumkonzentrationen zwischen 17 - 42 pg/ml gemessen.

Valpro beta chrono 300 mg/ -500 mg Retardtabletten

Es besteht eine annahernd lineare Beziehung zwischen Dosis und Serumkonzentration.

Der mittlere therapeutische Bereich der Serumkonzentration wird mit 50 - 100 pg/ml angegeben. Oberhalb von 100 pg/ml ist vermehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur Intoxikation zu rechnen. Steady-State-Serumspiegel werden in der Regel innerhalb von 2 Wochen erreicht.

In der Zerebrospinalflussigkeit liegen die Valproinsaure-Konzentrationen bei 10 % der jeweiligen Serumkonzentration.

Das Verteilungsvolumen ist altersabhangig und betragt in der Regel 0,13-0,23 l/kg, bei Jungeren 0,130,19 l/kg.

Valproinsaure wird zu 90 - 95 % an Plasmaproteine gebunden, vornehmlich an Albumin. Bei hoherer Dosierung nimmt die EiweiGbindung ab. Die Plasmaproteinbindung ist bei alteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstorungen niedriger. In einer Studie wurden erhohte Werte freien Wirkstoffes (8,5 bis uber 20 %) bei Patienten mit signifikant verminderter Nierenfunktion beobachtet.

Die Valproinsauregesamtkonzentration, bestehend aus freiem und proteingebundenem Anteil, kann bei Vorliegen einer Hypoproteinamie jedoch im Wesentlichen unverandert sein, sie kann aber auch aufgrund der vermehrten Metabolisierung des freien Anteils vermindert sein.

Biotransformation, Elimination

Die Biotransformation erfolgt uber Glukuronidierung sowie Beta-, Omega- und Omega-1-Oxidation. Etwa 20 % der applizierten Dosis treten nach renaler Exkretion als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es existieren mehr als 20 Metabolite, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden.

Weniger als 5 % der applizierten Dosis Valproinsaure erscheinen unverandert im Urin.

Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Valproinsaure, die zu 3-60 % im Harn auftritt. Dieser Metabolit ist bei der Maus antikonvulsiv wirksam, beim Menschen ist die Wirkung noch nicht geklart.

Plasmaclearance, Plasmahalbwertszeit

Die Plasmaclearance betrug in einer Studie 12,7 ml/min bei Patienten mit Epilepsie, bei Gesunden liegt sie bei 5 - 10 ml/min, bei Einnahme enzyminduzierender Antiepileptika erhoht sie sich.

Die Plasmahalbwertszeit liegt bei Monotherapie durchschnittlich bei 12 - 16 Stunden und bleibt auch bei Langzeittherapie konstant.

Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln (z.B. Primidon, Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin) sinkt die Halbwertszeit auf Werte zwischen 4 und 9 Stunden, in Abhangigkeit von der Enzyminduktion. Neugeborene und Kinder bis zu 18 Monaten zeigen Plasmahalbwertszeiten zwischen 10 und 67 Stunden. Die langsten Halbwertszeiten wurden unmittelbar nach der Geburt beobachtet, oberhalb von 2 Monaten nahern sich die Werte denen von Erwachsenen.

Bei Leberkranken ist die Halbwertszeit verlangert. Im Falle von Uberdosierung wurden Halbwertszeiten bis zu 30 Stunden beobachtet.

In der Schwangerschaft nimmt bei Zunahme des Verteilungsvolumens im dritten Trimenon die hepatische und renale Clearance zu, mit einem moglichen Abfall der Serumkonzentration bei gleich hoher Dosierung.

Ferner ist zu beachten, dass im Verlauf der Schwangerschaft sich die Plasmaproteinbindung verandern und der freie (therapeutisch wirkende) Anteil der Valproinsaure zunehmen kann.

Ubergang in die Muttermilch

Valproinsaure ist plazentagangig und geht in die Muttermilch uber. Im Steady-State betragt die Konzentration in der Muttermilch bis ca. 10 % der Serumkonzentration

5.3 Praklinische Daten zur Sicherheit

In Untersuchungen zur chronischen Toxizitat wurden nach hohen Dosen (250 mg/kg bei Ratten; 90 mg/kg bei Hunden) Atrophie der Hoden, Degeneration des Ductus deferens und eine insuffiziente Spermatogenese sowie Lungen- und Prostataveranderungen festgestellt.

Mutagenitatstest an Bakterien sowie an Ratten und Mausen verliefen negativ.

Langzeituntersuchungen wurden an Ratten und Mausen durchgefuhrt. Bei sehr hohen Dosierungen wurden vermehrt subkutane Fibrosarkome bei mannlichen Ratten beobachtet.

Valproinsaure erwies sich in Tierstudien als teratogen.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Hypromellose

Acesulfam-Kalium

Siliciumdioxid-Hydrat

Tabletten-Uberzug:

Natriumdodecylsulfat

Dibutyldecandioat

Basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Titandioxid (E 171)

6.2    Inkompatibilitaten

Es wird empfohlen, keine kohlensaurehaltigen Getranke wie Mineralwasser oder Áhnliches zum Einnehmen zu verwenden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaftnahmen fur die Aufbewahrung

Keine besonderen Anforderungen.

6.5    Art und Inhalt des Behaltnisses

Blisterpackung aus beschichteter Doppel-Aluminiumfolie (PA/Al/PVC/Al): 50, 100, 200 Retardtabletten, Klinikpackung mit 500 (10x50) Retardtabletten

Braunglasflasche mit Kunststoff-Schraubdeckel: 50, 100, 200 Retardtabletten, Klinikpackung mit 500 (5x100) Retardtabletten

Valpro beta chrono 500 mg zusatzlich:

PP-Rohrchen mit PE-Stopfen und Trocknungsmittel: 30, 50, 100, 200 Retardtabletten, Klinikpackung mit 500 (10x50) Retardtabletten

Es werden moglicherweise nicht alle PackungsgroGen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaftnahmen fur die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG betapharm

Arzneimittel GmbH Kobelweg 95 86156 Augsburg Telefon 08 21/74 88 10 Telefax 08 21/74 88 14 20 e-mail info@betapharm.de

Unsere Servicenummern fur Sie:

Telefon 08 00/74 88 100 Telefax 08 00/74 88 120

8.    ZULASSUNGSNUMMER(N)

Valpro beta chrono 300 mg: 59589.00.00 Valpro beta chrono 500 mg: 59589.01.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

23.05.2005

10.    STAND DER INFORMATION

April 2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

1

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Valpro beta chrono 300 mg Retardtabletten