^1. Bezeichnung des Arzneimittels

Valpro TAD^® 150 mg, magensaftresistente Tabletten

Valpro TAD^® 300 mg, magensaftresistente Tabletten

Valpro TAD^® 600 mg, magensaftresistente Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusam­mensetzung

(Arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge)

Valpro TAD 150 mg:

1 magensaftresistente Filmtablette enthält 150 mg Natriumvalproat (entsprechend 130,2 mg Valproinsäure).

Valpro TAD 300 mg

1 magensaftresistente Filmtablette enthält 300 mg Natriumvalproat (entsprechend 260,4 mg Valproinsäure).

Valpro TAD 600 mg:

1 magensaftresistente Filmtablette enthält 600 mg Natriumvalproat (entsprechend 520,6 mg Valproinsäure).

Sonstige Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Valpro TAD 150 mg/- 300 mg/- 600 mg:

magensaftresistente Tabletten mit folgendem Aussehen:

150 mg: weiße, runde, bikonvexe Filmtablette

300 mg: weiße, runde, bikonvexe Filmtablette

600 mg: weiße, oblongförmige, bikonvexe Filmtablette

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von:

• Generalisierten Anfällen in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und tonisch-klonischen Anfällen

• fokalen und sekundär-generalisierten Anfällen

Hinweis

Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z.B. fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer Symptomatologie sowie fokalen An­fällen mit sekundärer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die üb­liche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

Bei Kleinkindern bis einschließlich 3 Jahren sollte Valpro TAD 150 mg/- 300 mg/- 600 mg nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst als Mono­therapie ange­wendet werden.

4.2. Dosierung, Art und Dauer der An­wendung

Die Dosierung ist individuell vom (Fach)arzt zu bestimmen und zu kontrol­lieren, wobei Anfallsfreiheit bei minimaler Dosierung, besonders auch in der Schwan­gerschaft, angestrebt werden sollte.

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (ein­schleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

In der Monotherapie beträgt die Initialdosis in der Regel 5 – 10 mg Natriumval­proat/kg Körpergewicht, die alle 4-7 Tage um etwa 5 mg Natriumvalproat/kg Kör­pergewicht erhöht werden sollte.

Die volle Wirkung ist in einigen Fällen erst nach 4-6 Wochen zu beobachten. Die Tages­dosen sollen deshalb nicht zu früh über mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis beträgt während der Langzeitbehandlung im Allgemeinen für:

• Jugendliche 28,8 mg Natriumvalpro­at/kg Körpergewicht

• Kinder 34,6 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht.

Empfehlungen zur sicheren Anwendung von Valproat bei Dosen über 60 mg/kg/Tag können nicht gegeben werden.

Entsprechend werden folgende orientieren­de Tagesdosen empfohlen:

Dosierungstabelle

Valpro TAD 150 mg:

¹ Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat

² Hinweise:

Für Kinder bis zu 3 Jahren sollten vorzugs­weise die zur Verfügung stehenden Dar­reichungsformen mit niedrigerem Wirk­stoffgehalt (z.B. Lösung bzw. "Sirup") ver­wendet werden.

Valpro TAD 300 mg:

¹ Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat

² Hinweise:

Für Kinder bis zu 6 Jahren eignen sich be­sonders die zur Verfügung stehenden Dar­reichungsformen mit niedrigerem Wirk­stoffgehalt (z.B. Lösung bzw. "Sirup" oder Tabletten zu 100 mg)

Valpro TAD 600 mg:

¹ Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat

Wird Valpro TAD 150 mg/- 300 mg/- 600 mg in Kombination oder als Sub­stitutionstherapie zu einer früheren Medi­kation gegeben, sollte in Erwägung gezogen werden, deren Dosis oder die des zuvor eingenommenen Arzneimittels (beson­ders des Phenobarbitals) zu ver­mindern (siehe Abschnitt 4.5). Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies aus­schleichend zu erfolgen.

Da die enzyminduzierende Wirkung anderer Antiepileptika wie Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin reversibel ist, ist etwa 4-6 Wochen nach der letzten Einnahme eines solchen Antiepileptikums der Serumspiegel der Valproinsäure zu kontrollieren und die Tagesdosis gegebenenfalls zu reduzieren.

Die Serumkonzentration (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 µg Valproin­säure/ml nicht überschreiten.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hypoproteinämie sollte für eine Dosisanpassung das klinische Bild entscheidend sein, da eine Bestimmung der Valproinsäuregesamtkon­zentration im Serum zu falschen Schlussfol­gerungen führen kann (s. auch Abschnitt 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Die Tagesdosis kann auf 2-4 Einzelgaben verteilt werden.

Art und Dauer der Anwendung

Valpro TAD 150 mg/- 300 mg/- 600 mg:

Die magensaftresistenten Filmtabletten soll­ten möglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (nüchtern) unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) eingenom­men werden.

Die Dauer der Anwendung ist individuell verschieden und wird in Absprache mit behandelnden Arzt festgelegt.

Die antiepileptische Therapie ist grundsätz­lich eine Langzeittherapie.

Über die Einstellung, Behandlungsdauer und das Absetzen von Valpro TAD 150 mg/- 300 mg/- 600 mg sollte im Einzelfall in Absprache mit dem Patienten ein Facharzt (Neurologe, Neuro­pädiater) entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation frühestens nach zwei- bis drei­jähriger Anfallsfreiheit zu erwägen. Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduk­tion über mindestens 6 Monate erfolgen. Kinder können der Dosis pro Kilogramm Körpergewicht entwachsen. Bei einer Änderung der Dosis pro Kilogramm Körpergewicht hin zur empfohlenen Dosis für die Altersgruppe sollte sich der EEG-Befund nicht verschlechtern.

Unter der Behandlung mit Natriumvalproat sollten die Serumkonzentrationen regelmäßig bestimmt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Valpro TAD 150 mg/- 300 mg/- 600 mg darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Valproin­säureeinen der sonstigen Bestandteile

• Früheren oder jetzigen Lebererkrankungen in der eigenen oder Familien­anamnese sowie manifesten schwerwiegenden Leber- und Pan­kreasfunktionsstörungen

• Leberfunktionsstörungen mit tödlichem Ausgang während einer Valproinsäure-Therapie bei Ge­schwistern

• Porphyrie

• Blutgerinnungsstörungen.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnah­men für die Anwendung

Valpro TAD 150 mg/- 300 mg/- 600 mg darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden (relative Gegenanzeige) bei:

• Kleinkindern bis zu einem Alter von einschließlich 3 Jahren, bei denen die gleich­zeitige Behand­lung mit mehreren An­tiepileptika erforderlich ist,

• mehrfach behinderten Kindern und Ju­gendlichen mit schweren Anfallsfor­men.

Besondere Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit:

• Knochenmarkschädigungen,

• metabolischen Erkrankungen, insbe­sondere angeborenen Enzymopathien,

• Niereninsuffizienz und Hypoprotein­ämie,

• systemischem Lupus erythematodes.

Risikogruppen:

Siehe „Warnhinweise“ und „Sonstige Hinweise“

Warnhinweise

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Valproaten und Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, plazebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Natriumvalproat nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Gelegentlich sind schwere Schädigungen der Leber mit tödlichem Ausgang beobach­tet worden.

Am häufigsten betroffen sind Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfällen leiden, besonders wenn zusätzlich eine Hirnschädigung, men­tale Retardierung oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung vorliegen. Bei die­ser Patientengruppe sollte die Valproin­säure-Anwendung mit besonderer Vorsicht und als Monotherapie erfolgen. Die Erfah­rung hat gezeigt, dass oberhalb dieser Altersgruppe (vor allem jenseits des 10. Lebensjahres) die Häufigkeit der Leberer­krankungen beträchtlich abnimmt.

In der Mehrzahl der Fälle wurden Leber­schäden innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie beobachtet, insbesondere zwischen der 2. und 12. Woche, und zumeist bei der gleichzeitigen Anwendung anderer Anti­epileptika.

Sonstige Hinweise

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie sollte das klinische Bild als entscheidender Faktor für eine Dosisanpasssung dienen, da die Bestimmung der Gesamtvalproinsäure-konzentration im Serum zu falschen Schlussfolgerungen führen kann.

Die Anwendung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln führt nur selten zu Reaktio­nen des Immunsystems. Trotzdem sollte bei Patienten, die Anzeichen eines Lupus ery­thematodes zeigen, der Einsatz nur unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfol­gen.

Besondere Vorsichtshinweise für den Ge­brauch und Kontrollmaßnahmen

Schwere, lebensbedrohende Schädigungen von Leber oder Pankreas treten gelegentlich auf und kommen fast ausschließlich in den ersten 6 Behandlungsmonaten vor.

Betroffen sind vorwiegend Kinder unter 15 Jahren, besonders mehrfachbehinderte Kleinkinder bis einschließlich 3 Jahren und Kombinationstherapie.

Meistens zeigen sich klinische Auffällig­keiten (Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Abneigung gegen ge­wohnte Speisen, Abneigung gegen Val­proinsäure, Müdigkeit, Schlappheit, Zunah­me von Frequenz/Schwere der Anfälle, Hämatome/Epistaxis, Ödeme der Augenli­der/unteren Extremitäten, Ikterus) schon vor der Veränderung von Laborwerten. Der kli­nischen Überwachung der Patienten kommt deshalb größere Bedeutung zu als den La­borbefunden.

Maßnahmen zur Früherkennung einer Le­berschädigung:

Vor Behandlungsbeginn ausführliche klini­sche Untersuchungen (insbesondere hin­sichtlich Stoffwechselstörungen, Hepatopa­thie, Pankreasaffektionen und Gerinnungs­störungen) und laborchemische Bestim­mung von Blutbild mit Thrombozyten, Bili­rubin, Leberenzyme, Lipase, alpha-Amylase im Blut, Blutzucker, Ge­samteiweiß, Gerinnungsparameter. Die Pa­tienten sind engmaschig zu überwachen (be­sonders bei Fieber), die Eltern/Bezugsper­sonen sind auf mögliche Zeichen einer Le­berschädigung (s.o.) hinzuweisen und in die Überwachung mit einzubeziehen.

Eltern und behandelnder Arzt sollten in den ersten 6 Behandlungsmonaten engen direk­ten oder telefonischen Kontakt halten.

Eltern sind anzuweisen, bei klinischen Auf­fälligkeiten und unabhängig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt zu informieren. Laborkontrollen bei den Arzt­besuchen:

Bei unauffälligem Kind: Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT, bei jeder zweiten ärztlichen Untersuchung, außerdem Gerinnungsparameter. Nach 12monatiger Therapie ohne Auffälligkeiten sind nur noch 2-3 ärztliche Kontrollen pro Jahr erfor­derlich.

Ein sofortiger Therapieabbruch ist in folgenden Fällen zu erwä­gen bei:

nicht erklärbarer Störung des Allgemeinbe­findens, klinischen Zeichen einer Leber- oder Pankreasaffektion oder Blutungsnei­gung, mehr als 2-3facher Erhöhung der Lebertransaminasen auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion durch evtl. Be­gleitmedikation bedenken), leichte (einein­halb- bis zweifache Erhöhung) der Leber­transaminasen bei gleichzeitigem, akut fie­berhaften Infekt, ausgeprägter Störung des Gerinnungsstatus.

Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebens­jahr) und Erwachsenen sind im ersten Halb­jahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborparameter sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn anzuraten.

Weitere Vorsichtshinweise:

Unter der Behandlung mit valproinsäurehal­tigen Präparaten kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperam­monämie) kommen. Deshalb ist beim Auf­treten von Symptomen wie Apathie, Somno­lenz, Erbrechen, Hypotension sowie bei der Zunahme der Anfallsfrequenz der Serum­spiegel von Ammoniak und Valproinsäure zu bestimmen; ggf. ist die Dosis des Prä­parates zu reduzieren. Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte der Ammoniak­serumspiegel bereits vor Beginn der The­rapie mit valproinsäurehaltigen Arzneimit­teln bestimmt werden.

Zu beachten ist, dass zu Beginn einer Val­proinsäure-Behandlung selten auch eine harmlose, meist vorübergehende Übelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetit­losigkeit, auftreten kann, die sich von selbst oder bei Dosisverringerung wieder zurück­bildet.

Es sollte darauf geachtet werden, dass die Patienten möglichst nicht gleichzeitig saure Getränke oder eisgekühlte Speisen mit Val­pro TAD 150 mg/- 300 mg/- 600 mg zu sich nehmen.

Vor einem operativen Eingriff ist der Ge­rinnungsstatus zu überprüfen. Bei gleich­zeitiger Einnahme von Vitamin-K-Antago­nisten wird eine engmaschige Kontrolle des Quick-Wertes empfohlen.

Patienten mit vorausgegangener Knochen­markschädigung müssen streng überwacht werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz­neimitteln und sonstige Wechselwirkun­gen

Bei der Kombination von Valpro TAD 150 mg/- 300 mg/- 600 mg mit anderen Anti­konvulsiva ist zu beachten, dass wech­selseitige Be­einflussungen der Wirkstoff­konzentrationen im Serum möglich sind.

a) Valproinsäure wird beeinflusst von:

Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phe­nobarbital, Phenytoin, Primidon und Car­bamazepin erhöhen die Valproinsäure-Aus­scheidung und vermindern dadurch die Wir­kung.

Felbamat erhöht dosisabhängig die Serum­konzen­trationen von freier Valproinsäure linear um 18 %.

Mefloquin verstärkt den Abbau von Valproinsäure und besitzt außerdem potentiell krampfauslösende Wir­kungen, was zu epileptischen Anfällen füh­ren kann.

Ein Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsäure wurde beschrieben, wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet wurden, was zu einer 60-100%igen Senkung der Valproinsäurespiegel in etwa 2 Tagen führte. Aufgrund des raschen Eintritts und des Ausmaßes des Absinkens werden die Folgen einer Wechselwirkung zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf Valproinsäure eingestellt sind, als nicht kontrollierbar angesehen und eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Valproinsäurekonzentration im Serum kann durch gleichzeitige Gabe von Cime­tidin, Erythromycin und Fluoxetin erhöht werden. In einigen Fällen wurde die Valproinsäurekon­zentration im Serum durch gleichzeitige Fluoxetineinnahme erniedrigt.

Bei gleichzeitiger Einnahme von valproin­säure­haltigen Arzneimitteln und Antikoa­gulantien oder Acetylsalicylsäure kann es zu erhöhter Blutungs­neigung kommen. Acetylsalicylsäure vermindert die Bin­dung der Valproinsäure an Plasmaproteine.

Deshalb wird in Fällen mit gleichzeitiger Einnahme eine regelmäßige Überwachung der Blutgerinnungswerte /Thromboplastin, Fibrinogen, Faktor VII) (siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“) empfohlen.

Eine gleichzeitige Gabe von valproin­säure­haltigen Arzneimitteln und Acetylsalicyl­säure sollte bei Fieber und Schmerzen, be­sonders bei Säuglingen und Kleinkindern, unterbleiben.

b) Valproinsäure beeinflusst:

Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Erhöhung der Phenobarbital-Konzen­tration durch Valproinsäure, was sich in einer starken Sedierung (besonders bei Kin­dern) äußern kann. Falls diese auftritt, muss die Pheno­barbital- bzw. Primidondosis er­niedrigt werden und ins­besondere innerhalb der ersten 15 Tage einer Kombinationstherapie ist eine sorgfältige Überwachung empfehlenswert.

Bei bestehender Therapie mit Phenytoin kann durch die zusätzliche Gabe oder einer Dosis­erhöhung von Valproat die Menge des freien Phenytoin ansteigen, ohne dass der Serumspiegel des Gesamt­phenytoins erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auf­treten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung /Enzephalopathie, die Pathogenese ist nicht aufgeklärt), erhöht werden (siehe auch 4.8. „Nebenwirkungen“).

In der Kombinationstherapie von Valproin­säure mit Carbamazepin wurden Symptome beschrieben, die möglicherweise auf die Potenzierung des toxischen Effektes von Carbamazepin durch Valproinsäure zurück­zuführen sind. Klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinations­therapie angezeigt; die Dosis sollte bei Be­darf angepasst werden.

Valproat verdrängte bei gesunden Proban­den Diazepam aus der Plasmaalbumin­bindung und hemmte seinen Meta­bolismus. In Kombinationsbehandlung kann die Kon­zentration von ungebundenen Diazepam er­höht sowie die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen der freien Diazepam-Fraktion (um 25 %; 20 %) reduziert wer­den. Die Halbwertszeit bleibt jedoch un­verändert.

Die gleichzeitige Behandlung von Valproat und Lorazepam hatte bei Gesunden eine Erniedrigung der Plasmaclearance von Lora­zepam um bis 40 % zur Folge.

Der Serumspiegel von Phenytoin bei Kin­dern kann nach gleichzeitiger Verabrei­chung von Clonazepam und Valproinsäure erhöht werden.

Valproinsäure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin, die Lamotrigindosis sollte daher ggf. angepasst werden. Es gibt Ver­dachtsmomente, dass bei einer Kombination von Lamotrigin und Valproinsäure-haltigen Arznei­mitteln das Risiko von Hautreak­tionen erhöht ist.

Valproinsäure kann den Serumspiegel von Felbamat um ca. 50 % erhöhen.

Auch der Metabolismus und die Protein­bindung von an­deren Wirkstoffen wie Co­dein werden beeinflusst.

In Kombination mit Barbituraten sowie Neuroleptika und Antidepressiva kann Val­proinsäure die zentral­dämpfende Wirkung dieser Arzneimittel verstärken. Bei entspre­chenden Kombinationen sollten die Patien­ten sorgfältig beobachtet und die Dosierun­gen ggf. angepasst werden.

Da Valproinsäure teilweise zu Ketonkör­pern meta­bolisiert wird, sollte bei Diabeti­kern mit Verdacht auf Ketoazidose eine mögliche falsch-positive Reaktion eines Tests auf Ketonkörper-Ausscheidung be­rücksichtigt werden.

Valproinsäure erhöht möglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin, was zu verstärkter Toxizität des Zidovudins führen kann.

c) Sonstige:

Die Wirkung von empfängnisverhütenden Hormonpräparaten ("Pille") wird durch Val­proinsäure nicht vermindert, da Valproin­säure keine enzyminduzierende Wirkung besitzt.

Es wird darauf hingewiesen, dass potentiell hepatotoxische Arzneimittel, wie auch Al­kohol, die Lebertoxizität von Valproin­säure verstärken können.

Bei gleichzeitiger Behandlung von valproin­säure­haltigen Arzneimitteln und Clonaze­pam trat bei Patienten mit Anfällen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Ab­sence-Status auf.

Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Stö­rung trat bei gleichzeitiger Behandlung von Valproin­säure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Kata­tonie auf.

4.6 Schwanger­schaft und Stillzeit

Dieses Arzneimittel sollte nicht während der Schwangerschaft und von Frauen im gebärfähigen Alter verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z.B. in Situationen, in denen andere Behandlungen unwirksam oder nicht vertragen werden). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Mit der Epilepsie und Antiepileptika verbundene Risiken im Allgemeinen:

Das Fehlbildungsrisiko ist bei den Nachkommen von Müttern, die mit Antiepileptika behandelt wurden, um den Faktor 2-3 erhöht. Am häufigsten wird über Lippenspalte, kardiovaskuläre Missbildungen und Neuralrohrdefekte berichtet. Die Behandlung mit mehreren Antiepileptika kann mit einem höheren Risiko für kongenitale Missbildungen assoziiert sein als die Monotherapie, weshalb es wichtig ist, die Monotherapie wann immer möglich zu praktizieren. Gewöhnlich reduziert die Kombination einer Monotherapie mit der niedrigst möglichen Dosis und einer Folsäuresubstitution das Fehlbildungsrisiko. Die Notwendigkeit einer Behandlung mit Antiepileptika sollte überdacht werden, wenn eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden. Ein plötzlicher Therapieabbruch sollte nicht vorgenommen werden, da dieser zu epileptischen Anfällen mit schwerwiegenden Folgen für Mutter und Kind haben kann.

Mit Valproat verbundenes Risiko:

Über eine höhere Inzidenz für kongenitale Missbildungen einschließlich Neurahlrohrdefekte (Spina bifida, Meningomyelozele) und anderen „midline“-Defekten wie Hypospadie bei männlichen Kindern, skelettalen Missbil­dungen (faciale Dysmorphie – auch in Verbindung mit mentaler Retardierung, Gliedmaßenanomalien) und Herzmissbildungen wurde bei Nachkommen von Müttern berichtet, die an Epilepsie leiden und mit Valproat behandelt wurden, im Vergleich zur Behandlung mit anderen Antiepileptika. Über eine anhaltende mentale Retardierung und/oder verzögerte mentale und motorische Entwicklung wurde berichtet. Bilaterale Radiusaplasie scheint eine seltene aber spezifische Wirkung von Valproat zu sein.

Eine Folsäuresubstitution, 5 mg/Tag, vor der Schwangerschaft kann die Inzidenz für Neuralrohrdefekte bei Kindern von Müttern senken, die hierfür ein erhöhtes Risiko aufweisen.

Valpro TAD passiert die Placenta und erreicht im fetalen Plasma höhere Konzentrationen als im maternalen. Falls Valpro TAD unver­zichtbar ist, sollte in der Schwangerschaft, besonders im ersten Trimenon, Valpro TAD in der niedrigsten anfallskontrollierenden Dosis angewendet werden. Da Fehlbildungen mit großer Wahrscheinlichkeit durch Spitzen­konzentrationen im Plasma ausgelöst wer­den, sollte bei Kinderwunsch, auf jeden Fall jedoch zwischen dem 20. und 40. Schwan­gerschaftstag, die Tagesdosis in mehreren kleinen Dosen über den Tag verteilt einge­nommen werden. Zusätzlich sollte eine regelmäßige Kontrolle der Plasmakonzen­tration vorgenommen werden, da offenbar bei gleichbleibender Dosierung die Plasma­konzentrationen im Verlauf der Schwanger­schaft erheblichen Veränderungen unterlie­gen können. Pränataldiagnostische Maßnahmen zur Früherkennung von Schädigungen (Ultra­schall und alpha-Fetoproteinbestimmung) werden empfohlen. Über Entzugserscheinungen (Reizbarkeit und Krämpfe können bis zu 12-24 Stunden nach der Geburt auftreten) und schwaches Säugen bei Neugeborenen, deren Mütter in der Spätschwangerschaft mit Valproat behandelt wurden, wurde berichtet.

Es liegen Fallberichte über eine Störung der Blutgerinnung (hämorrhagisches Syndrom) bei Neugeborenen vor, deren Mütter wäh­rend der Schwangerschaft mit Valproat be­handelt worden waren. Dieses Syndrom ist auf eine Hypofibrinogenämie zurückzufüh­ren. Auch von Todes­fällen durch völliges Fehlen von Fibrin ist berichtet worden. Die Hypofibrinogenämie tritt möglicherweise gemeinsam mit einem Abfall von Gerin­nungsfaktoren auf. Dennoch muss dieses Syndrom von einem Abfall Vitamin-K-ab­hängiger Gerinnungsfaktoren, der durch En­zyminduk­toren wie Phenobarbital verur­sacht wird, unterschieden werden. Daher sollten Blutplättchen, Fibrinogenspiegel und Gerinnungsfaktoren bei Neugeborenen untersucht und Gerinnungstests durch­ge­führt werden.

Valpro TAD sollte nur wenn unbedingt erforderlich und nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung in der Schwangerschaft angewendet werden.

In der Schwangerschaft ist der Einsatz von Valproinsäure in anderen Indikationen als den zugelassenen Indikationen kontraindiziert (wie z.B. zur Migräneprophylaxe).

Stillzeit

Valpro TAD tritt in die Muttermilch über. Die Mengen sind jedoch gering und bedeuten im Allgemeinen kein Risiko für das Kind. Die Monotherapie mit Valproinsäure wird gewöhnlich als kompatibel mit dem Stillen angesehen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs­tüchtigkeit und das Bedienen von Ma­schinen

Zu Beginn einer Therapie mit Valpro TAD

150 mg/- 300 mg/- 600 mg, bei höherer Dosierung oder in Kombination mit am Zentralnerven­system wirkenden Arz­neimitteln können zentralnervöse Wirkun­gen wie z.B. Schläfrigkeit, Verwirrtheit das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass - unabhängig von der Auswirkung des be­handelten Grundleidens - die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zur Durchführung von Tätigkeiten, die mit Ab­sturz oder Unfallgefahr einhergehen, beein­

trächtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

4.8 Nebenwirkungen

Klassifizierung:

Sehr häufig: (>1/10)

häufig: (>1/100;<1/10)

gelegentlich: (>1/1000;<1/100)

selten: (>1/10000;<1/1000)

sehr selten: (<1/10000) einschließlich Einzelfälle

Leber- und Gallenerkrankungen (020)*

Besondere Aufmerksamkeit muss im Laufe der Behandlung auf folgende An­zeichen einer Leberschädigung gerichtet werden:

Verringerung antiepileptischer Wirkung, die durch erneutes Auftreten oder Zunahme epileptischer Anfälle gekennzeichnet ist; länger

andauernde Symptome wie körper­liches Schwächegefühl, Teilnahmslosigkeit, Appetitlosigkeit, Übelkeit und wiederholtes Erbrechen oder unklare Oberbauchbe­schwerden, vermehrte Gewebewasserein­lagerungen im ganzen Körper oder in Teile

davon, Bewusstseinsstörungen mit Ver­wirrtheit, Unruhe oder Bewegungsstörun­gen.

Hinsichtlich dieser Anzeichen sollten Säug­linge und Kleinkinder (1-3 Jahre) ärztlich engmaschig überwacht werden.

Sind die oben erwähnten Beschwerden an­haltend oder schwerwiegend, so sind neben einer gründlichen Untersuchung auch ent­sprechende Laboruntersuchungen vorzuneh­men (s. Sonstige Hinweise 4.4).

4.9 Überdosierung

Valproinsäure besitzt bei therapeutischen Serumspie­geln (Bereich 50 - 100 µg/ml) eine relativ geringe Toxizität. Sehr selten sind

akute Intoxikationen mit Valproinsäure bei Serumspiegeln über 100 µg/ml bei Erwachsenen als auch bei Kindern vorge­kommen.

Einzelfälle akuter und chronischer Über­dosierungen mit tödlichem Ausgang sind aus der Literatur bekannt.

Symptome einer Überdosierung:

Das Vergiftungsbild ist gekennzeichnet durch Ver­wirrtheitszustände, Sedation bis hin zum Koma, Muskelschwäche und Hypo- bzw. Areflexie.

In Einzelfällen wurden Hypotension, Mio­sis, kardiovaskuläre wie respiratorische Stö­rungen, zerebrales Ödem, metabolische Azi­dose, Hyper­natriämie beobachtet.

Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern abnorme neurologische Störungen wie z.B. erhöhte Anfallsneigung und Verhaltensänderungen hervor.

Maßnahmen bei Überdosierung:

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Die Therapie muss sich deshalb auf allge­meine Maßnahmen zur Entfernung des Wirkstoffes aus dem Organismus und Stüt­zung der Vitalfunktionen beschränken.

Wenn möglich ist initial, innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme, Erbrechen auszulö-­

sen bzw. Magenspülung und die Gabe von Aktivkohle vorzunehmen. Hierbei ist inten­sivmedizinische Überwachung erforderlich.

Hämodialyse und forcierte Diurese können wirksam sein. Die Peritonealdialyse ist we­nig wirksam.

Über die Wirksamkeit der hämatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und -trans­fusion liegen kei­ne

ausreichenden Erfahrungen vor. Aus die­sem Grund wird eine intensive internisti­sche Therapie ohne spezielle Detoxikations­verfahren,

besonders bei Kindern, aber mit Kontrolle der Serumkonzentration empfoh­len.

Die intravenöse Gabe von Naloxon zur Auf­hellung der Bewusstseinstrübung ist in ei­nem Fall als wirksam beschrieben worden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Fettsäurenderivate

ATC-Code: N03AG01

Valproinsäure ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Ähnlichkeit mit anderen antikonvulsiven Wirkstoffen zeigt. Als Wirkmechanismen von Valproinsäure wird eine Erhöhung der GABA-mediierten Inhi­bition durch einen präsynaptischen Effekt auf den GABA-Metabolismus und/oder eine direkte postsynaptische Wirkung auf die Ionenkanälchen oder neuronalen Membran angenommen.

Valproinsäure ist in Wasser sehr schwer löslich (1:800), das Natriumsalz ist in Wasser sehr leicht löslich (1:0,4).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

- Resorption

Nach oraler Gabe werden die Valproinsäure und ihr Natriumsalz im Gastrointestinal­trakt schnell und nahezu vollständig resor­biert.

- Serumspiegel, Plasmaproteinbindung, Verteilung

Der Zeitpunkt der maximalen Serumkon­zentration hängt von der galenischen Darrei­chungsform ab:

bei Lösungen (Valpro TAD Lösung) wird sie innerhalb von 0,5 - 2 Stunden erreicht, bei magensaftresistenten Zubereitungen (Valpro TAD 150 mg/- 300 mg/- 600 mg) ergeben sich maximale Serumkonzentratio­nen nach 2 - 8 Stunden.

Es besteht keine lineare Beziehung zwi­schen Dosis und Serumkonzentration. Während Dosierungsänderungen normalerweise mit proportionalen Änderungen der Plasma-Wirkstoffspiegel einhergehen, kann die Linearität der Pharmakokinetik von Valproinsäure gestört werden, wenn die Plasmaproteinbindung des Wirkstoffs gesättigt ist (bei höheren Dosierungen), was zu einer erhöhten Valproinsäure-Clearance führt (Davis R, Peters DH, McTavish D. Drugs 47: 332-372, 1994).

Der mittlere therapeutische Bereich der Se­rumkonzen­tration wird mit 50 - 100 µg/ml angegeben. Oberhalb von 100 µg/ml ist ver­mehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur In­toxikation zu rechnen. Steady-State-Se­rumspie­gel werden in den meisten Fällen innerhalb von 3-5 Tagen er­reicht.

In der Zerebrospinalflüssigkeit liegen die Valproin­säure-Konzentrationen bei 10 % der jeweiligen Serum­konzentration.

Das Verteilungsvolumen ist altersabhängig und beträgt in der Regel 0,13 - 0,23 l/kg, bei Jüngeren 0,13 - 0,19 l/kg.

Valproinsäure wird zu 90 - 95 % an Plasma­proteine ge­bunden, vornehmlich an Albu­min. Bei höherer Dosierung nimmt die Eiweißbindung ab. Die Plasmaprotein­bin­dung ist bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktions­störungen niedriger. In ei­ner Studie wurden erhöhte Werte freien Wirkstoffes (8,5 bis über 20 %) bei Patienten mit signifikant ver­minderter Nierenfunktion beobachtet.

In Patienten mit Niereninsufffizienz und Hypoproteinämie sollte das klinische Krankheitsbild der entscheidende Faktor für eine Dosisanpassung sein, da die Bestimmung der Valproinsäuregesamtkonzentration aus dem Serum zu falschen Schlussfolgerungen führen kann.

- Metabolismus, Ausscheidung

Die Biotransformation erfolgt über Glu­kuronidierung sowie b-, w-(Omega) und w-1(Omega-1)-Oxidation. Etwa 20 % der ap­pli­zierten Dosis treten nach renaler Exkre­tion als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es existieren mehr als 20 Metabolite, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden. Weniger als 5 % der applizierten Dosis Valproinsäure erscheinen unver­ändert im Urin.

Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Valproin­säure, die zu 3 -60 % im Harn auftritt. Dieser Metabolit ist bei der Maus anti­konvulsiv wirksam, beim Menschen ist die Wirkung noch nicht geklärt.

- Plasmaclearance, Plasmahalbwertszeit

Die Plasmaclearance betrug in einer Studie 12,7 ml/min bei Patienten mit Epilepsie, bei Gesunden liegt sie bei 5 - 10 ml/min, bei Einnahme enzyminduzierender Antiepi­leptika erhöht sie sich.

Die Plasmahalbwertszeit liegt bei Monothe­rapie durch­schnittlich bei 12 - 16 Stunden und bleibt auch bei Langzeittherapie kon­stant.

Bei Kombination mit anderen Arzneimit­teln (z.B. Primidon, Phenytoin, Phenobar­bital und Carbamazepin) sinkt die Halb­wertszeit auf Werte zwischen 4 und 9 Stun­den, in Abhängigkeit von der Enzyminduk­tion. Neugeborene und Kinder bis zu 18 Monaten zeigen Plasmahalbwertszeiten zwi­schen 10 und 67 Stunden. Die längsten Halbwertszeiten wurden unmittelbar nach der Geburt beobachtet, oberhalb von 2 Mo­naten nähern sich die Werte denen von Erwachsenen.

Bei Leberkranken ist die Halbwertszeit ver­längert. Im Falle von Überdosierung wurden Halbwertszeiten bis zu 30 Stunden beob­achtet.

In der Schwangerschaft nimmt bei Zunahme des Verteilungsvolumens im dritten Tri­menon die hepatische und renale Clearance zu, mit einem möglichen Abfall der Serum­konzentration bei gleich hoher Dosierung.

Ferner ist zu beachten, dass im Verlauf der Schwangerschaft sich die Plasmaproteinbin­dung verändern und der freie (therapeutisch wirkende) Anteil der Valproin­säure zuneh­men kann.

- Übergang in die Muttermilch

Valproinsäure ist plazentagängig und geht in die Muttermilch über. Im steady-state be­trägt die Konzen­tration in der Muttermilch bis ca. 10 % der Serumkon­zentration.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Untersuchungen zur chronischen Toxi­zität wurden nach hohen Dosen (250 mg/kg bei Ratten; 90 mg/kg bei Hunden) Atrophie der Hoden, Degeneration des Ductus defe­rens und eine insuffiziente Spermatogenese sowie Lungen- und Prostataveränderungen festgestellt.

Mutagenitätstest an Bakterien sowie an Rat­ten und Mäusen verliefen negativ.

Langzeituntersuchungen wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Bei sehr hohen Dosierungen wurden vermehrt subcutane Fibrosarkome bei männlichen Ratten beob­achtet. Valproinsäure erwies sich in Tier­studien als teratogen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Sonstige Bestandteile

Valpro TAD 150 mg/- 300 mg/- 600 mg:

Mikrokristalline Cellulose, Gelatine, Cal­ciumtrimetasilikat 5 H₂O, Magnesiumstea­rat (Ph. Eur.), Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph. Eur.), Triethylcitrat, Titandioxid (E171), Glycerolmonostearat

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher nicht bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Valpro TAD 150 mg/ 300 mg/- 600 mg:

Nicht über +25°C lagern! Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Valpro TAD 150 mg/- 300 mg/- 600 mg:

Braune Glasflasche (Glastyp III, weißer Verschluss) mit 50, 100 oder 200 magen­saftresistenten Filmtabletten.

6.6 Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen

7. Pharmazeutischer Unternehmer

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Strasse 5

27472 Cuxhaven

Telefon: (04721)606-0

Telefax: (04721)606-333

E-Mail: info@tad.de

8. Zulassungsnummer

150 mg: 48775.00.00

300 mg: 48775.01.00

600 mg: 48775.02.00

9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

16.11.2000

10. Stand der Information

Februar 2011

11. Verschreibungsstatus / Apotheken­pflicht

Verschreibungspflichtig