+ iMedikament.de

Valpro tad 600mg



Gebrauchsinformation Valpro tad 600mg

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER

Valpro TAD® 600 mg, magensaftresistente Tabletten

Wirkstoff: Natriumvalproat


Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen.


  • Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

  • Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.

  • Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Beschwerden haben wie Sie.

  • Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.


Diese Packungsbeilage beinhaltet:

  1. Was ist Valpro TAD 600 mg und wofür wird es angewendet?

  2. Was müssen Sie vor der Einnahme von Valpro TAD 600 mg beachten?

  3. Wie ist Valpro TAD 600 mg einzunehmen?

  4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

  5. Wie ist Valpro TAD 600 mg aufzubewahren?

  6. Weitere Informationen


1. WAS IST VALPRO TAD 600 MG UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?

Valpro TAD 600 mg ist ein Mittel zur Behandlung von Anfallsleiden (Antiepileptikum)


Valpro TAD 600 mg wird angewendet zur Behandlung von

  • Anfällen, die von beiden Gehirnhälften ausgehen (generalisierte Anfälle, z.B. Absencen, myoklonische und tonisch-klonische Anfälle)

  • Anfällen, die von einem umschriebenen Gebiet des Gehirns ausgehen (fokale Anfälle) und sich unter Umständen auf beide Hirnhälften ausbreiten (sekundär generalisierte Anfälle)


Hinweis:

Valpro TAD 600 mg kann bei anderen Anfallsformen, z.B. Anfällen mit gemischter (komplexer) Symptomatik sowie bei Anfällen, die sich von einem umschriebenen Hirngebiet auf beide Hirnhälften ausbreiten (sekundär generalisierte Anfälle) zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden verabreicht werden, wenn diese Anfallsformen auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.


Bei Kleinkindern bis einschließlich 3 Jahren sollte Valpro TAD 150 mg nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst als Mono­therapie ange­wendet werden.


2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON VALPRO TAD 600 MG BEACHTEN?

Valpro TAD 600 mg darf nicht eingenommen werden

  • wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Valproinsäure oder einem der sonstigen Bestandteile sind

  • bei früheren oder bestehenden Lebererkrankungen in der eigenen oder familiären Vorgeschichte sowie bestehenden schwerwiegenden Funktionsstörungen von Leber oder Bauchspeicheldrüse

  • bei Funktionsstörungen der Leber mit tödlichem Ausgang während einer Valproinsäure-Behandlung bei Geschwistern

  • bei angeborenen oder erworbenen Störungen im Stoffwechsel des Blutfarbstoffes (Porphyrie)

  • bei Blutgerinnungsstörungen.


Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valpro TAD 600 mg ist erforderlich

  • bei einer früheren Schädigung des Knochenmarks; in diesem Fall ist eine strenge ärztliche Überwachung erforderlich (Blutbildkontrollen).

  • bei systemischem Lupus erythematodes (eine Reaktion der körpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe),

  • bei Stoffwechselerkrankungen, insbesondere angeborenen Enzymmangelkrankheiten.

Unter der Behandlung mit valproinsäurehaltigen Arzneimitteln kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonämie) kommen.

Suchen Sie deshalb bitte beim Auftreten folgender Symptome wie Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Erbrechen, erniedrigter Blutdruck oder bei Zunahme der Anfälle Ihren Arzt auf. Dieser sollte dann die Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsäure bestimmen; ggf. ist die Dosis von Valpro TAD 600 mg zu verringern.

Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte der Ammoniakserumspiegel bereits vor Beginn der Valproinsäuretherapie bestimmt werden.

  • Bei eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Eiweißmangel im Blut muss der Anstieg an freier Valproinsäure im Blut in Betracht gezogen werden und die Dosis entsprechend verringert werden.

  • vor einem chirurgischen oder zahnärztlichen Eingriff (z.B. dem Ziehen eines Zahns). Da bei Einnahme von Valpro TAD 600 mg eine erhöhte Blutungsneigung bestehen kann, muss der behandelnde Arzt darüber informiert werden, dass Sie Valpro TAD 600 mg einnehmen, damit die Blutgerinnung überprüft wird.

  • Bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die die Blutgerinnung hemmen (z.B. Vitamin-K-Antagonisten) kann es zu einer erhöhten Blutungsneigung kommen. Die Blutgerinnung (Quick-Wert) muss deshalb regelmäßig überprüft werden.

  • Ebenso kann bei gleichzeitiger Einnahme von Acetylsalicylsäure, z.B. ASS, Aspirin die Blutungsneigung verstärkt sein, so dass regelmäßige Kontrollen der Blutgerinnung erforderlich sind (Bestimmung der Blutungszeit und/oder Blutplättchenzahl; siehe auch Abschnitte "Bei Einnahme von Valpro TAD 600 mg mit anderen Arzneimitteln" und 4. "Welche Nebenwirkungen sind möglich?").


Fragen Sie in diesen Fällen vor Behandlungsbeginn den Arzt. Dies gilt auch, wenn diese Angaben bei Ihnen früher einmal zutrafen.


Warnhinweis:

Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Valpro TAD 600 mg behandelt wurden, hatten Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich das Leben zu nehmen. Wenn Sie zu irgend­einem Zeitpunkt solche Gedanken haben, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung.


Gelegentlich treten schwerwiegende (bis tödlich verlaufende) Schädigungen von Leber und Bauchspeicheldrüse auf. Diese Schädigungen treten unabhängig von der Valpro TAD 600 mg-Dosis und fast ausschließlich in den ersten 6 Behandlungsmonaten auf. Betroffen sind vorwiegend Kinder unter 15 Jahren, besonders mehrfach behinderte Kinder bis einschließlich 3 Jahren, die zusätzlich andere Arzneimittel gegen Anfälle einnehmen.


Bei einer Leberschädigung zeigen sich meistens bereits vor einer Veränderung von Laborwerten klinische Auffälligkeiten wie Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproinsäure, Müdigkeit, Schlappheit, Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit, Teilnahmslosigkeit, Unruhe und Bewegungsstörungen, körperliches Schwächegefühl, Zunahme von Häufigkeit/Schwere der Anfälle, auffällig häufig blaue Flecken/Nasenbluten, Wassereinlagerungen in den Augenlidern oder Beinen und Gelbsucht. In sehr seltenen Fällen wurden auch Schädigungen der Bauchspeicheldrüse mit ähnlichen Beschwerden beobachtet.

Der klinischen Überwachung der Patienten kommt deshalb größere Bedeutung zu als den Laborbefunden.


Maßnahmen zur Früherkennung einer Leberschädigung:

Vor Behandlungsbeginn ausführliche klinische Untersuchung (insbesondere hinsichtlich Stoffwechselstörungen, Erkrankung der Leber oder Bauchspeicheldrüse und Gerinnungsstörungen) und laborchemische Bestimmung von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, Leberenzyme, Lipase, alpha-Amylase im Blut, Blutzucker, Gesamteiweiß, Gerinnungsparameter. Die Patienten sind engmaschig zu überwachen (besonders bei Fieber). Die Eltern/ Bezugspersonen sind auf mögliche Zeichen einer Leberschädigung (s.o.) hinzuweisen und in die Überwachung mit einzubeziehen.


Eltern und behandelnder Arzt sollten in den ersten 6 Behandlungsmonaten engen direkten oder telefonischen Kontakt halten.


Eltern sollten bei klinischen Auffälligkeiten und unabhängig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt informieren.


Laborkontrollen bei den Arztbesuchen:

Bei unauffälligem Kind: Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT, bei jeder zweiten ärztlichen Untersuchung, außerdem Gerinnungsparameter. Nach 12monatiger Therapie ohne Auffälligkeiten sind nur noch 2-3 ärztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.


Ein sofortiger Therapieabbruch ist zu erwägen bei:

nicht erklärbarer Störung des Allgemeinbefindens, klinischen Zeichen einer Leber- oder Bauchspeicheldrüsenschädigung oder Blutungsneigung, mehr als 2 -3facher Erhöhung der Lebertransaminasen auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion durch evtl. Begleitmedikation bedenken), leichte (eineinhalb- bis zweifache) Erhöhung der Lebertransaminasen bei gleichzeitigem, akut fieberhaften Infekt, ausgeprägter Störung des Gerinnungsstatus.


Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen sind im 1. Halbjahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborwerte sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn zu empfehlen.


Kinder

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valpro TAD 600 mg ist erforderlich bei

  • Kleinkindern bis zu einem Alter von einschließlich 3 Jahren, die gleichzeitig andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden einnehmen,

  • mehrfach behinderten Kindern und Jugendlichen mit schweren Anfallsformen.


Bei Kindern und Jugendlichen sind, besonders bei gleichzeitiger Einnahme von anderen Antiepileptika, gelegentlich dosisunabhängig schwerwiegende, in einzelnen Fällen tödlich verlaufende Schädigungen der Leber beobachtet worden. Die beobachteten Leberfunktionsstörungen traten vor allem innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate, insbesondere zwischen der 2. und 12. Behandlungswoche auf und wurden am häufigsten bei Säuglingen und Kleinkindern beobachtet, die an schweren epileptischen Anfällen litten, besonders wenn zusätzlich eine Hirnschädigung, geistige Behinderung und/oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung vorlag. Bei dieser Patientengruppe sollte die Anwendung von Valpro TAD 600 mg nur mit besonderer Vorsicht und ohne gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln gegen Anfälle erfolgen.

Deshalb sind Kinder und Jugendliche besonders in den ersten sechs Monaten ärztlich engmaschig zu überwachen.


Die gleichzeitige Einnahme von Valpro TAD 600 mg und Acetylsalicylsäure (z.B. ASS, Aspirin) sollte besonders bei Säuglingen und Kleinkindern bei der Behandlung von Fieber oder Schmerzen unterbleiben, weil die Blutungsneigung erhöht sein kann (siehe auch Abschnitte "Bei Einnahme von Valpro TAD 600 mg mit anderen Arzneimitteln" und 4. "Welche Nebenwirkungen sind möglich?").


Bei Einnahme von Valpro TAD 600 mg mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.


Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:

- Carbapeneme (Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Infektionen).

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure und Carbapenemen sollte vermieden werden, weil dadurch die Wirksamkeit von Valproinsäure vermindert werden kann.


Die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von Valpro TAD 600 mg werden verstärkt durch:

  • Felbamat (Mittel gegen Anfallsleiden), das dosisabhängig die Serumkonzentrationen von freier Valproinsäure erhöht.

  • Cimetidin (Mittel gegen Magengeschwüre)

  • Erythromycin (Mittel gegen bakterielle Infektionen)

  • Acetylsalicylsäure (z.B. Aspirin, ASS: Mittel gegen Fieber und Schmerzen). Die Acetylsalicylsäure vermindert die Bindung der Valproinsäure an das Bluteiweiß. Eine gleichzeitige Gabe von Valpro TAD 600 mg und Acetylsalicylsäure sollte deshalb besonders bei Säuglingen und Kindern unterbleiben, weil die Blutungsneigung erhöht sein kann (siehe auch den Abschnitt "Kinder" unter 2. "Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valpro TAD 600 mg ist erforderlich ").


Die Wirkung von Valpro TAD 600 mg wird abgeschwächt durch

  • andere Arzneimittel gegen Anfälle wie Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin, durch beschleunigte Valproinsäure-Ausscheidung

  • Primidon (Arzneimittel gegen Anfallsleiden)

  • Mefloquin (Mittel gegen Malaria) und Carbapeneme, z.B. Meropenem, Panipenem und Imipenem (Mittel gegen bakterielle Infektionen), die Valproinsäure verstärkt abbauen und darüber hinaus eine mögliche krampfauslösende Wirkung haben, was zu epileptischen Anfällen führen kann


Die Wirkung von Valpro TAD 600 mg kann verstärkt oder abgeschwächt werden durch

  • Fluoxetin (Mittel gegen Depressionen) durch Erhöhung der Valproinsäurekonzentration im Serum. Es sind jedoch auch Fälle beschrieben, in denen die Valproinsäurekonzentration im Serum erniedrigt wurde.


Valpro TAD 600 mg verstärkt die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von

Arzneimittel gegen Anfälle wie

  • Phenobarbital (durch Erhöhung der Serumkonzentrationen von Phenobarbital), was sich insbesondere bei Kindern in verstärkter Müdigkeit äußern kann,

  • Phenytoin (durch Verminderung der Bindung des Phenobarbitals an Plasmaeiweiß); hierdurch kann das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöht sein ("Nebenwirkungen" beachten),

  • Primidon,

  • Carbamazepin,

  • Felbamat; der Serumspiegel von Felbamat kann durch gleichzeitige Einnahme von Valproinsäure um 50 % erhöht werden.

  • Lamotrigin (durch Hemmung des Abbaus von Lamotrigin). Es besteht der Verdacht, dass bei einer Kombination von Lamotrigin mit Valpro TAD 600 mg das Risiko von Hautreaktionen erhöht ist.

  • Neuroleptika (Mittel gegen seelische Erkrankungen),

  • Benzodiazepine (angst- und spannungslösende Arzneimittel) wie Diazepam (durch Erhöhung des freien Diazepams, verminderten Abbau und verminderte Ausscheidung) und Lorazepam (insbesondere durch verminderte Ausscheidung),

  • Barbiturate (Beruhigungsmittel),

  • MAO-Hemmer (Arzneimittel gegen Depressionen und andere Arzneimittel gegen Depressionen),

  • Codein (u.a. in Hustenmitteln enthalten),

  • Zidovudin (Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen),

  • Gerinnungshemmern (z.B. Vitamin-K-Antagonisten), so dass die Blutungsneigung erhöht sein kann.


Bei Kindern kann der Serumspiegel von Phenytoin (anderes Arzneimittel gegen Anfälle) bei gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam (Benzodiazepin; angst- und spannungslösendes Arzneimittel sowie Arzneimittel gegen Anfälle) und Valproinsäure erhöht werden.


Insbesondere bei der Kombination von Valpro TAD 600 mg mit anderen Arzneimitteln gegen Krampfanfälle, Depressionen und seelische Erkrankungen können schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten. Daher dürfen diese Arzneimittel nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt mit Valpro TAD 600 mg kombiniert werden.


Bei gleichzeitiger Behandlung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam (Arzneimittel gegen Anfälle) trat bei Patienten mit Anfällen vom Absence-Typ (spezielle, von beiden Gehirnhälften ausgehende Anfallsform) in der Vorgeschichte ein Absence-Status (längerdauernder Dämmerzustand) auf.


Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Störung (seelische Störung) trat bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Katatonie (Zustand starren Verharrens, der durch Außenreize nicht zu beenden ist) auf.


Sonstige

  • Acetylsalicylsäure, z.B. ASS, Aspirin, (schmerz- und fiebersenkendes Arzneimittel) kann bei gleichzeitiger Einnahme mit Valpro TAD 600 mg zu einer erhöhten Blutungsneigung führen (siehe auch den Abschnitt "Kinder" unter "Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valpro TAD 600 mg ist erforderlich" und 4. "Welche Nebenwirkungen sind möglich?").

  • Bei Diabetikern kann eine Untersuchung auf Keton-Körper im Urin falsch ausfallen, da Valproinsäure selbst teilweise zu Keton-Körpern verstoffwechselt wird.

  • Andere Arzneimittel, die den Leberstoffwechsel belasten, können das Risiko der Entstehung von Leberschäden erhöhen.

  • Die Wirkung von empfängnisverhütenden Hormonpräparaten ("Pille") wird durch Valpro TAD 600 mg nicht vermindert.


Beachten Sie bitte, dass diese Angaben auch für vor kurzem angewandte Arzneimittel gelten können.


Bei Einnahme von Valpro TAD 600 mg zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Alkoholkonsum kann die Wirkung von Valpro TAD 600 mg beeinflussen und die Nebenwirkungen verstärken. Meiden Sie deshalb den Genuss von Alkohol während der Behandlung.


Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Sie sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen, wenn Sie schwanger oder im gebärfähigen Alter sind, es sei denn, Ihr Arzt empfiehlt es Ihnen ausdrücklich. Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.


Mit der Epilepsie und Antiepileptika verbundene Risiken im Allgemeinen:

Das Fehlbildungsrisiko ist bei den Nachkommen von Müttern, die mit Antiepileptika behandelt wurden, um den Faktor 2-3 erhöht. Am häufigsten wird über Lippenspalte, Herz- und Gefäße betreffende Missbildungen und Neuralrohrdefekte berichtet. Die Behandlung mit mehreren Antiepileptika kann mit einem höheren Risiko für angeborene Missbildungen assoziiert sein als die Monotherapie, weshalb es wichtig ist, die Monotherapie wann immer möglich zu praktizieren. Gewöhnlich reduziert die Kombination einer Monotherapie mit der niedrigst möglichen Dosis und einer Folsäuresubstitution das Fehlbildungsrisiko. Die Notwendigkeit einer Behandlung mit Antiepileptika sollte überdacht werden, wenn eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden. Ein plötzlicher Therapieabbruch sollte nicht vorgenommen werden, da dieser zu epileptischen Anfällen mit schwerwiegenden Folgen für Mutter und Kind haben kann.


Mit Valproat verbundenes Risiko:

Über ein vermehrtes Auftreten von angeborenen Missbildungen einschließlich Neurahlrohrdefekte (Spina bifida, Meningomyelozele) und anderen Missbil­dungen sowie Herzmissbildungen wurde bei Nachkommen von Müttern berichtet, die an Epilepsie leiden und mit Valproat behandelt wurden, im Vergleich zur Behandlung mit anderen Antiepileptika. Über eine anhaltende geistige Reifungsverzögerung im Vergleich zum jeweiligen Lebensalter und/oder verzögerte geistige und motorische Entwicklung wurde berichtet.


Eine Folsäuresubstitution, 5 mg/Tag, vor der Schwangerschaft kann die Häufigkeit für bestimmte Defekte (Neuralrohrdefekte) bei Kindern von Müttern senken, die hierfür ein erhöhtes Risiko aufweisen.


Valpro TAD passiert die Placenta und erreicht im fetalen Plasma höhere Konzentrationen als im maternalen. Falls Valpro TAD unver­zichtbar ist, sollte in der Schwangerschaft, besonders im ersten Trimenon, Valpro TAD in der niedrigsten anfallskontrollierenden Dosis angewendet werden. Da Fehlbildungen mit großer Wahrscheinlichkeit durch Spitzen­konzentrationen im Plasma ausgelöst wer­den, sollte bei Kinderwunsch, auf jeden Fall jedoch zwischen dem 20. und 40. Schwan­gerschaftstag, die Tagesdosis in mehreren kleinen Dosen über den Tag verteilt einge­nommen werden. Zusätzlich sollte eine regelmäßige Kontrolle der Plasmakonzen­tration vorgenommen werden, da offenbar bei gleichbleibender Dosierung die Plasma­konzentrationen im Verlauf der Schwanger­schaft erheblichen Veränderungen unterlie­gen können. Maßnahmen zur Früherkennung von Schädigungen vor der Geburt (Ultra­schall und alpha-Fetoproteinbestimmung) werden empfohlen. Über Entzugserscheinungen (Reizbarkeit und Krämpfe können bis zu 12-24 Stunden nach der Geburt auftreten) und schwaches Säugen bei Neugeborenen, deren Mütter in der Spätschwangerschaft mit Valproat behandelt wurden, wurde berichtet.

Es liegen Fallberichte über eine Störung der Blutgerinnung (hämorrhagisches Syndrom) bei Neugeborenen vor, deren Mütter wäh­rend der Schwangerschaft mit Valproat be­handelt worden waren. Auch von Todes­fällen durch völliges Fehlen von Fibrin ist berichtet worden. Blutplättchen, Fibrinogenspiegel und Gerinnungsfaktoren sollten bei Neugeborenen untersucht und Gerinnungstests durch­ge­führt werden.


Valpro TAD sollte nur wenn unbedingt erforderlich und nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung in der Schwangerschaft angewendet werden.


Informationen für Frauen, die Valproinsäure zur Behandlung einer anderen Erkrankung als einer Epilepsie einnehmen

Wenn Sie schwanger sind, muss eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Analyse vor einer Fortsetzung der Anwendung von Valproinsäure erfolgen. Zur Migräneprophylaxe darf Valproinsäure in der Schwangerschaft nicht eingenommen werden.


Stillzeit

Valpro TAD tritt in die Muttermilch über. Die Mengen sind jedoch gering und bedeuten im Allgemeinen kein Risiko für das Kind. Die Monotherapie mit Valproinsäure wird gewöhnlich als kompatibel mit dem Stillen angesehen.


Fragen Sie vor der Einnahme/Anwendung von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.


Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Sie dürfen sich nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.


Zu Beginn einer Behandlung mit Valpro TAD 600 mg und bei höherer Dosierung oder gleichzeitiger Einnahme anderer, ebenfalls am Zentralnervensystem angreifenden Arzneimitteln, können zentralnervöse Wirkungen wie z.B. Schläfrigkeit oder Verwirrtheit, das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass - unabhängig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens - die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von elektrischen Werkzeugen und Maschinen vermindert wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.


3. WIE IST VALPRO TAD 600 MG EINZUNEHMEN?

Nehmen Sie Valpro TAD 600 mg immer genau nach der Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.


Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die übliche Dosis:

Die Dosierung ist individuell vom (Fach)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei möglichst niedriger Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt dürfen Sie keine Behandlungs- oder Dosisänderungen vornehmen, um den Behandlungserfolg nicht zu gefährden.


Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.


Bei alleiniger Gabe (Monotherapie) beträgt die Anfangsdosis in der Regel 5 – 10 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht, die alle 4 - 7 Tage um etwa 5 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht erhöht werden sollte.


Die volle Wirkung ist in einigen Fällen erst nach 4 - 6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollten deshalb nicht zu früh über mittlere Werte hinaus gesteigert werden.


Die mittlere Tagesdosis beträgt während der Langzeitbehandlung im Allgemeinen:

  • 23,1 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht/Tag für Erwachsene und ältere Patienten.

  • 28,8 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht/Tag für Jugendliche

  • 34,6 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht/Tag für Kinder


Empfehlungen zur sicheren Anwendung von Valproat bei Dosen über 60 mg/kg/Tag können nicht gegeben werden.


Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen: s. Dosierungstabelle



Dosierungstabelle


Lebensalter

Körpergewicht (in kg)

durchschnittl. Anzahl

Dosis in mg/Tag1


Erwachsene


ab ca. 60


1200 – 2100


2-4 Filmtabletten 600 mg


Jugendliche ab 14 Jahre


ca. 40 - 60


600 – 1500


1-3 Filmtabletten 600 mg

Kinder:




7 - 14 Jahre

ca. 25 - 40

600 - 1200


1-2 Filmtabletten 600 mg

Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat


Folgende Tagesdosen werden empfohlen: siehe Dosierungstabelle oben

Die Tagesdosis kann auf 2 - 4 Einzelgaben verteilt werden.


Wird Valpro TAD 600 mg zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden eingenommen oder soll es eine frühere Medikation ersetzen, sollte in Erwägung gezogen werden, deren Dosis oder die des zuvor eingenommenen Arzneimittels gegen Anfallsleiden (besonders des Phenobarbitals) zu vermindern. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.


Andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden wie Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin beschleunigen den Abbau von Valproinsäure. Werden diese Medikamente abgesetzt, steigt die Valproinsäure-Konzentration im Blut langsam an, so dass die Valproinsäure-Konzentration über einen Zeitraum von 4-6 Wochen kontrolliert werden muss. Die Tagesdosis von Valpro TAD 600 mg ist gegebenenfalls zu vermindern.


Die Konzentration von Valproinsäure im Blutserum (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 µg/ml nicht überschreiten.


Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion oder Eiweißmangel im Blut sollte für eine Dosisanpassung das klinische Bild entscheidend sein, da eine Bestimmung der Valproinsäurekonzentration im Serum zu falschen Schlussfolgerungen führen kann. Entscheidend für eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild und nicht der Valproinsäurespiegel im Serum sein.


Art der Anwendung

Die magensaftresistenten Filmtabletten sollten möglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (nüchtern) unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden.


Dauer der Anwendung

Die Behandlung von Anfallsleiden ist grundsätzlich eine Langzeitbehandlung.


Über die Einstellung, Behandlungsdauer, Dosierung und das Absetzen von Valpro TAD 600 mg sollte im Einzelfall in Absprache mit dem Patienten ein Facharzt (Neurologe, Neuropädiater) in Abhängigkeit vom individuellen Krankheitsverlauf entscheiden.


Im Allgemeinen ist eine Dosisverringerung und ein Absetzen des Arzneimittels frühestens nach zwei- bis dreijähriger Anfallsfreiheit zu erwägen.

Das Absetzen sollte in schrittweiser Dosisverringerung über mindestens 6 Monate erfolgen, Kinder können der Dosis pro kg Körpergewicht entwachsen. Bei einer Änderung der Dosis pro Kilogramm Körpergewicht hin zur empfohlenen Dosis für die Altersgruppe sollte sich der EEG-Befund nicht verschlechtern.


Unter der Behandlung mit Natriumvalproat sollten die Serumkonzentrationen regelmäßig bestimmt werden.


Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Valpro TAD 600 mg zu stark oder zu schwach ist.


Wenn Sie eine größere Menge Valpro TAD 600 mg eingenommen haben, als Sie sollten

Die unter den "Nebenwirkungen" genannten unerwünschten Erscheinungen können bei einer Überdosierung im verstärkten Maße auftreten, z.B. erhöhte Anfallsneigung und Verhaltensstörungen bei Erwachsenen wie bei Kindern.

Bei jedem Anwendungsfehler ist sofort ein Arzt zu informieren. Wurden hohe Dosen eingenommen, sind Notfallmaßnahmen einzuleiten (Einlieferung in ein Krankenhaus).


Ein spezifisches Gegenmittel ist nicht bekannt. Die Behandlung muss sich deshalb auf allgemeine Maßnahmen zur Entfernung des Wirkstoffes aus dem Organismus und Stützung der lebenswichtigen Funktionen beschränken.


Wenn möglich, sollte frühzeitig (innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme) Erbrechen ausgelöst bzw. Magenspülung und die Gabe von Aktivkohle vorgenommen werden. Eine intensive medizinische Überwachung kann im Einzelfall erforderlich sein.


Wenn Sie die Einnahme von Valpro TAD 600 mg vergessen haben

Keinesfalls dürfen Sie die vergessene Dosis durch die Einnahme der doppelten Menge ausgleichen. Bitte nehmen Sie dann Ihr Arzneimittel weiter so ein, wie es in seiner Anwendung vorgeschrieben ist.


Wenn Sie die Einnahme von Valpro TAD 600 mg abbrechen

Sie dürfen auf keinen Fall die Behandlung mit Valpro TAD 600 mg eigenmächtig unterbrechen oder vorzeitig beenden. Bitte sprechen Sie vorher mit Ihrem Arzt, wenn Unverträglichkeiten oder eine Änderung in Ihrem Krankheitsbild eintreten. Sie können damit den Behandlungserfolg gefährden und erneut epileptische Anfälle auslösen.


Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.


4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann Valpro TAD 600 mg Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem Behandelten auftreten müssen.


Bei der Bewertung der Häufigkeiten werden folgende Häufigkeitsangaben zu Grunde gelegt:


Sehr häufig:

mehr als 1 von 10 Behandelten

Häufig: weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten

Gelegentlich: weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1000 Behandelten

Selten: weniger als 1 von 1000, aber mehr als 1 von 10.000 Behandelten

Sehr selten:

weniger als 1 Fall von 10.000 Behandelten oder unbekannt


Mögliche Nebenwirkungen


Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems


Verringerung der Blutplättchen (Thrombozytopenie), Verringerung der weißen Blutzellen (Leukopenie) – diese verschwinden häufig vollständig, wenn die Behandlung fortgeführt wird

Blutungen – besonders zu Behandlungsbeginn


Verringerung der Zahl bestimmter weißer Blutzellen (Lymphopenie, Neutropenie), Verminderung aller Blutzellen (Panzytopenie), Blutarmut (Anämie), erniedrigte Konzentration von bestimmten Blutgerinnungsfaktoren (Fibrinogen oder Faktor VIII) oder verlängerte Blutungszeit

Erkrankungen des Immunsystems




Blutgefäßentzündung, Lupus erythematodes


Endokrine Erkrankungen




Ausbleiben der monatlichen Regelblutung (Amenorrhö), erhöhte Testosteronspiegel, veränderte Eierstöcke (polyzystische Ovarien)


Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Vereinzelt und mäßig ausgeprägte Stoffwechselstörung (Hyperammonämie) ohne Veränderung der Leberfunktions-parameter – ein Therapieabbruch ist nicht erforderlich



Vorübergehende Stoffwechselstörung (Fanconi-Syndrom) mit Ansäuerung des Blutes (metabolische Azidose) mit Ausscheidung von Phosphat (Phosphaturie), Aminosäuren (Aminoacidurie) und Zucker (Glukosurie) im Harn nach Absetzen von Valproinsäure


Psychiatrische Erkrankungen





Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems


Dosisabhängig Schläfrigkeit,

Benommenheit, Zittern der Hände (Tremor) oder Missempfindung an der Haut (Parästhesie)

Schädigung des Gehirns (Enzephalopathie), in einigen Fällen mit erhöhten Ammoniakspiegeln, die sich nach Therapieabbruch zurückbildet,

ein Anstieg des Phenobarbital-spiegels in der Kombinations-therapie, Benommenheit, zeitweise mit einer erhöhten Anfallshäufigkeit assoziiert, deren Symptome bei Dosiserniedrigung zurückgehen. Die Mehrzahl dieser Fälle traten unter Kombinations-therapie (besonders mit Phenobarbital) oder nach einem schnellen Dosisanstieg auf. Besonders zu Behandlungsbeginn- Speichelfluss (Hypersalivation), Kopfschmerzen, erhöhte Eigenspannung der Muskulatur (Spastik), Koordinations-störung von Bewegungsabläufen (Ataxie), Reizbarkeit, Hyperaktivität und Verwirrtheit

In Fällen mit höherer Dosierung oder bei Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika: chronische Schädigung des Gehirns (Enzephalopathie) mit entsprechender Symptomatik.


Extrapyramidale Störungen (Bewegungsstörungen, die die Steuerung der Muskeltätigkeit durch das Gehirn betreffen).

Vorübergehende Demenz, assoziiert mit vorübergehender Verkleinerung des Gehirns (zerebrale Atrophie). Unter Langzeitbehandlung zusammen mit anderen Antiepileptika - insbesondere mit Phenytoin: Zeichen einer Hirnschädigung (Enzephalopathie): vermehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit, Reglosigkeit (Stupor), Muskel-schwäche (muskuläre Hypotonie), Bewegungsstörungen (Choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemein-veränderungen in den Hirnströmen (EEG). Einnässen (Enuresis) bei Kindern.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths





Vorübergehender oder unumkehrbarer Hörverlust, Ohrgeräusche (Tinnitus).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts


Gewichtszunahme oder –abnahme, erhöhter Appetit oder Appetitlosigkeit

Insbesondere zu Behandlungsbeginn über einige Tage – Durchfall (Diarrhö), Störungen im Magen-Darm-Trakt (Übelkeit, Bauchschmerzen)



Leber- und Gallenerkrankungen*



Dosisabhängig schwere (bis lebensbedrohliche) Störungen der Leberfunktion (erhöhtes Risiko für Kinder insbesondere zu Behandlungsbeginn unter Kombinations-therapie mit anderen Antiepileptika (siehe „Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valpro TAD 600 mg ist erforderlich“)

Schädigung der Bauchspeicheldrüse (Pankreas), manchmal mit tödlichem Ausgang


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes


Dosisabhängig zeitweise Haarausfall


Hautreaktionen (Erythema multiforme)

Schwere Hautreaktionen (Steven-Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, ebenso wie Lyell Syndrom)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort



Insbesondere zu Behandlungsbeginn – Einlagerung von Wasser im Gewebe (periphere Ödeme)




Leber- und Gallenerkrankungen*

Besondere Aufmerksamkeit muss im Laufe der Behandlung auf folgende An­zeichen einer Leberschädigung gerichtet werden:

Verringerung antiepileptischer Wirkung, die durch erneutes Auftreten oder Zunahme epileptischer Anfälle gekennzeichnet ist; länger andauernde Symptome wie körper­liches Schwächegefühl, Teilnahmslosigkeit, Appetitlosigkeit, Übelkeit und wiederholtes Erbrechen oder unklare Oberbauchbe­schwerden, vermehrte Gewebewasserein­lagerungen im ganzen Körper oder in Teile davon, Bewusstseinsstörungen mit Ver­wirrtheit, Unruhe oder Bewegungsstörun­gen.


Hinsichtlich dieser Anzeichen sollten Säug­linge und Kleinkinder (1-3 Jahre) ärztlich engmaschig überwacht werden.


Sind die oben erwähnten Beschwerden an­haltend oder schwerwiegend, so sind neben einer gründlichen Untersuchung auch ent­sprechende Laboruntersuchungen vorzuneh­men.


Es wurden Fälle von Verringerungen der Knochendichte (Osteoporose bis hin zu Knochenbrüchen) berichtet. Bitte beraten Sie sich mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie Antiepileptika über eine lange Zeit anwenden, wenn bei Ihnen eine Osteoporose festgestellt wurde oder wenn Sie gleichzeitig Kortison oder andere Steroidhormone einnehmen.


Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind.


5. Wie ist VALPRO TAD 600 MG AUFZUBEWAHREN?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.


Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Faltschachtel und dem Etikett der Glasflasche nach „verwendbar bis:“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.


Die magensaftresistenten Filmtabletten dürfen erst unmittelbar vor Einnahme aus der Glasflasche entnommen werden.


Vor Feuchtigkeit schützen und nicht über +25°C aufbewahren.


6. WEITERE INFORMATIONEN

Was Valpro TAD 600 mg enthält:

- Der Wirkstoff ist: Natriumvalproat.

1 magensaftresistente Filmtablette enthält 600 mg Natriumvalproat, entsprechend 520,6 mg Valproinsäure.


- Die sonstigen Bestandteile sind:

Mikrokristalline Cellulose, Gelatine, Calciumtrimetasilikat 5 H2O, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph. Eur.), Triethylcitrat, Titandioxid (E171), Glycerolmonostearat.


Wie Valpro TAD 600 mg aussieht und Inhalt der Packung

Valpro TAD 600 mg ist eine weiße, kapselförmige, bikonvexe Filmtablette.


Valpro TAD 600 mg ist in Packungen mit 50, 100 oder 200 magensaftresistenten Filmtabletten erhältlich.


Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

D-27472 Cuxhaven

Telefon: (0 47 21) 6 06-0

Telefax: (0 47 21) 6 06-333

E-Mail: info@tad.de

Internet: www.tad.de


Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Deutschland Valpro TAD 600 mg


Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im Januar 2013.



16



Valpro TAD 600mg

Fachinformation Valpro tad 600mg

__________________Fachinformation Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC)


_____________Valpro TAD® 150 mg/- 300 mg/- 600 mg

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Valpro TAD® 150 mg, magensaftresistente Tabletten

Valpro TAD® 300 mg, magensaftresistente Tabletten

Valpro TAD® 600 mg, magensaftresistente Tabletten


2. Qualitative und quantitative Zusam­mensetzung

(Arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge)


Valpro TAD 150 mg:

1 magensaftresistente Filmtablette enthält 150 mg Natriumvalproat (entsprechend 130,2 mg Valproinsäure).


Valpro TAD 300 mg

1 magensaftresistente Filmtablette enthält 300 mg Natriumvalproat (entsprechend 260,4 mg Valproinsäure).


Valpro TAD 600 mg:

1 magensaftresistente Filmtablette enthält 600 mg Natriumvalproat (entsprechend 520,6 mg Valproinsäure).


Sonstige Bestandteile siehe Abschnitt 6.1


3. Darreichungsform

Valpro TAD 150 mg/- 300 mg/- 600 mg:

magensaftresistente Tabletten mit folgendem Aussehen:

150 mg: weiße, runde, bikonvexe Filmtablette

300 mg: weiße, runde, bikonvexe Filmtablette

600 mg: weiße, oblongförmige, bikonvexe Filmtablette


4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von:

  • Generalisierten Anfällen in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und tonisch-klonischen Anfällen

  • fokalen und sekundär-generalisierten Anfällen


Hinweis

Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z.B. fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer Symptomatologie sowie fokalen An­fällen mit sekundärer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die üb­liche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

Bei Kleinkindern bis einschließlich 3 Jahren sollte Valpro TAD 150 mg/- 300 mg/- 600 mg nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst als Mono­therapie ange­wendet werden.


4.2. Dosierung, Art und Dauer der An­wendung

Die Dosierung ist individuell vom (Fach)arzt zu bestimmen und zu kontrol­lieren, wobei Anfallsfreiheit bei minimaler Dosierung, besonders auch in der Schwan­gerschaft, angestrebt werden sollte.


Es empfiehlt sich ein stufenweiser (ein­schleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.


In der Monotherapie beträgt die Initialdosis in der Regel 5 – 10 mg Natriumval­proat/kg Körpergewicht, die alle 4-7 Tage um etwa 5 mg Natriumvalproat/kg Kör­pergewicht erhöht werden sollte.


Die volle Wirkung ist in einigen Fällen erst nach 4-6 Wochen zu beobachten. Die Tages­dosen sollen deshalb nicht zu früh über mittlere Werte hinaus gesteigert werden.


Die mittlere Tagesdosis beträgt während der Langzeitbehandlung im Allgemeinen für:


  • Erwachsene und ältere Patienten 23,1 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht

  • Jugendliche 28,8 mg Natriumvalpro­at/kg Körpergewicht

  • Kinder 34,6 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht.


Empfehlungen zur sicheren Anwendung von Valproat bei Dosen über 60 mg/kg/Tag können nicht gegeben werden.


Entsprechend werden folgende orientieren­de Tagesdosen empfohlen:


Dosierungstabelle

Valpro TAD 150 mg:

Lebens­alter

Körperge­wicht (in kg)

durchschnittl. Anzahl

Dosis in mg/

Tag1

Erwach­sene


ab ca. 60


1200-2100

8-14 Film­tabletten 150 mg

Jugend­liche ab 14 Jahre


ca. 40-60


600–1500

4-10 Film­tabletten 150 mg

Kinder:2




6-12 Monate


ca. 7,5-10


150-300

1-2 Film­tabletten 150 mg


1-3 Jahre


ca. 10-15


300-450

2-3 Film­tabletten 150 mg


3-6 Jahre


ca. 15-25


300-600


2-4 Film­tabletten 150 mg


7-14 Jahre


ca. 25-40


600-1200


4-8 Film­tabletten 150 mg

1 Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat

2 Hinweise:

Für Kinder bis zu 3 Jahren sollten vorzugs­weise die zur Verfügung stehenden Dar­reichungsformen mit niedrigerem Wirk­stoffgehalt (z.B. Lösung bzw. "Sirup") ver­wendet werden.


Valpro TAD 300 mg:

Lebens­alter

Körperge­-wicht (in kg)

durchschnittl. Anzahl

Dosis in mg/

Tag1

Erwach­sene


ab ca. 60


1200–2100

4-7 Film­tabletten 300 mg

Jugend­liche ab 14 Jahre


ca. 40-60


600–1500

2-5 Film­tabletten 300 mg

Kinder:2





3-6 Jahre


ca. 15-25


300-600


1-2 Film­tabletten 300 mg


7-14 Jahre


ca. 25-40


600-1200


2-4 Film­tabletten 300 mg

1 Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat


2 Hinweise:

Für Kinder bis zu 6 Jahren eignen sich be­sonders die zur Verfügung stehenden Dar­reichungsformen mit niedrigerem Wirk­stoffgehalt (z.B. Lösung bzw. "Sirup" oder Tabletten zu 100 mg)


Valpro TAD 600 mg:

Lebens­alter

Körperge-­wicht (in kg)

durchschnittl. Anzahl

Dosis in mg/

Tag1



Erwach­sene


ab ca. 60


1200–2100

2-4 Film­tabletten 600 mg

Jugend­liche ab 14 Jahre


ca. 40-60


600–1500

1-3 Film­tabletten 600 mg

Kinder:





7-14 Jahre


ca. 25-40


600-1200


1-2 Film­tabletten 600 mg

1 Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat


Wird Valpro TAD 150 mg/- 300 mg/- 600 mg in Kombination oder als Sub­stitutionstherapie zu einer früheren Medi­kation gegeben, sollte in Erwägung gezogen werden, deren Dosis oder die des zuvor eingenommenen Arzneimittels (beson­ders des Phenobarbitals) zu ver­mindern (siehe Abschnitt 4.5). Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies aus­schleichend zu erfolgen.


Da die enzyminduzierende Wirkung anderer Antiepileptika wie Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin reversibel ist, ist etwa 4-6 Wochen nach der letzten Einnahme eines solchen Antiepileptikums der Serumspiegel der Valproinsäure zu kontrollieren und die Tagesdosis gegebenenfalls zu reduzieren.


Die Serumkonzentration (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 µg Valproin­säure/ml nicht überschreiten.


Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hypoproteinämie sollte für eine Dosisanpassung das klinische Bild entscheidend sein, da eine Bestimmung der Valproinsäuregesamtkon­zentration im Serum zu falschen Schlussfol­gerungen führen kann (s. auch Abschnitt 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Die Tagesdosis kann auf 2-4 Einzelgaben verteilt werden.


Art und Dauer der Anwendung

Valpro TAD 150 mg/- 300 mg/- 600 mg:

Die magensaftresistenten Filmtabletten soll­ten möglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (nüchtern) unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) eingenom­men werden.


Die Dauer der Anwendung ist individuell verschieden und wird in Absprache mit behandelnden Arzt festgelegt.


Die antiepileptische Therapie ist grundsätz­lich eine Langzeittherapie.

Über die Einstellung, Behandlungsdauer und das Absetzen von Valpro TAD 150 mg/- 300 mg/- 600 mg sollte im Einzelfall in Absprache mit dem Patienten ein Facharzt (Neurologe, Neuro­pädiater) entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation frühestens nach zwei- bis drei­jähriger Anfallsfreiheit zu erwägen. Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduk­tion über mindestens 6 Monate erfolgen. Kinder können der Dosis pro Kilogramm Körpergewicht entwachsen. Bei einer Änderung der Dosis pro Kilogramm Körpergewicht hin zur empfohlenen Dosis für die Altersgruppe sollte sich der EEG-Befund nicht verschlechtern.

Unter der Behandlung mit Natriumvalproat sollten die Serumkonzentrationen regelmäßig bestimmt werden.


4.3 Gegenanzeigen

Valpro TAD 150 mg/- 300 mg/- 600 mg darf nicht angewendet werden bei:

  • Überempfindlichkeit gegen Valproin­säureeinen der sonstigen Bestandteile

  • Früheren oder jetzigen Lebererkrankungen in der eigenen oder Familien­anamnese sowie manifesten schwerwiegenden Leber- und Pan­kreasfunktionsstörungen

  • Leberfunktionsstörungen mit tödlichem Ausgang während einer Valproinsäure-Therapie bei Ge­schwistern

  • Porphyrie

  • Blutgerinnungsstörungen.


4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnah­men für die Anwendung

Valpro TAD 150 mg/- 300 mg/- 600 mg darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden (relative Gegenanzeige) bei:

  • Kleinkindern bis zu einem Alter von einschließlich 3 Jahren, bei denen die gleich­zeitige Behand­lung mit mehreren An­tiepileptika erforderlich ist,

  • mehrfach behinderten Kindern und Ju­gendlichen mit schweren Anfallsfor­men.


Besondere Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit:

  • Knochenmarkschädigungen,

  • metabolischen Erkrankungen, insbe­sondere angeborenen Enzymopathien,

  • Niereninsuffizienz und Hypoprotein­ämie,

  • systemischem Lupus erythematodes.


Risikogruppen:

Siehe „Warnhinweise“ und „Sonstige Hinweise“


Warnhinweise

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Valproaten und Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).


Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, plazebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Natriumvalproat nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.


Gelegentlich sind schwere Schädigungen der Leber mit tödlichem Ausgang beobach­tet worden.

Am häufigsten betroffen sind Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfällen leiden, besonders wenn zusätzlich eine Hirnschädigung, men­tale Retardierung oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung vorliegen. Bei die­ser Patientengruppe sollte die Valproin­säure-Anwendung mit besonderer Vorsicht und als Monotherapie erfolgen. Die Erfah­rung hat gezeigt, dass oberhalb dieser Altersgruppe (vor allem jenseits des 10. Lebensjahres) die Häufigkeit der Leberer­krankungen beträchtlich abnimmt.


In der Mehrzahl der Fälle wurden Leber­schäden innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie beobachtet, insbesondere zwischen der 2. und 12. Woche, und zumeist bei der gleichzeitigen Anwendung anderer Anti­epileptika.


Sonstige Hinweise

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie sollte das klinische Bild als entscheidender Faktor für eine Dosisanpasssung dienen, da die Bestimmung der Gesamtvalproinsäure-konzentration im Serum zu falschen Schlussfolgerungen führen kann.


Die Anwendung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln führt nur selten zu Reaktio­nen des Immunsystems. Trotzdem sollte bei Patienten, die Anzeichen eines Lupus ery­thematodes zeigen, der Einsatz nur unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfol­gen.


Besondere Vorsichtshinweise für den Ge­brauch und Kontrollmaßnahmen

Schwere, lebensbedrohende Schädigungen von Leber oder Pankreas treten gelegentlich auf und kommen fast ausschließlich in den ersten 6 Behandlungsmonaten vor.

Betroffen sind vorwiegend Kinder unter 15 Jahren, besonders mehrfachbehinderte Kleinkinder bis einschließlich 3 Jahren und Kombinationstherapie.


Meistens zeigen sich klinische Auffällig­keiten (Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Abneigung gegen ge­wohnte Speisen, Abneigung gegen Val­proinsäure, Müdigkeit, Schlappheit, Zunah­me von Frequenz/Schwere der Anfälle, Hämatome/Epistaxis, Ödeme der Augenli­der/unteren Extremitäten, Ikterus) schon vor der Veränderung von Laborwerten. Der kli­nischen Überwachung der Patienten kommt deshalb größere Bedeutung zu als den La­borbefunden.


Maßnahmen zur Früherkennung einer Le­berschädigung:

Vor Behandlungsbeginn ausführliche klini­sche Untersuchungen (insbesondere hin­sichtlich Stoffwechselstörungen, Hepatopa­thie, Pankreasaffektionen und Gerinnungs­störungen) und laborchemische Bestim­mung von Blutbild mit Thrombozyten, Bili­rubin, Leberenzyme, Lipase, alpha-Amylase im Blut, Blutzucker, Ge­samteiweiß, Gerinnungsparameter. Die Pa­tienten sind engmaschig zu überwachen (be­sonders bei Fieber), die Eltern/Bezugsper­sonen sind auf mögliche Zeichen einer Le­berschädigung (s.o.) hinzuweisen und in die Überwachung mit einzubeziehen.


Eltern und behandelnder Arzt sollten in den ersten 6 Behandlungsmonaten engen direk­ten oder telefonischen Kontakt halten.

Eltern sind anzuweisen, bei klinischen Auf­fälligkeiten und unabhängig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt zu informieren. Laborkontrollen bei den Arzt­besuchen:

Bei unauffälligem Kind: Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT, bei jeder zweiten ärztlichen Untersuchung, außerdem Gerinnungsparameter. Nach 12monatiger Therapie ohne Auffälligkeiten sind nur noch 2-3 ärztliche Kontrollen pro Jahr erfor­derlich.


Ein sofortiger Therapieabbruch ist in folgenden Fällen zu erwä­gen bei:

nicht erklärbarer Störung des Allgemeinbe­findens, klinischen Zeichen einer Leber- oder Pankreasaffektion oder Blutungsnei­gung, mehr als 2-3facher Erhöhung der Lebertransaminasen auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion durch evtl. Be­gleitmedikation bedenken), leichte (einein­halb- bis zweifache Erhöhung) der Leber­transaminasen bei gleichzeitigem, akut fie­berhaften Infekt, ausgeprägter Störung des Gerinnungsstatus.


Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebens­jahr) und Erwachsenen sind im ersten Halb­jahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborparameter sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn anzuraten.


Weitere Vorsichtshinweise:

Unter der Behandlung mit valproinsäurehal­tigen Präparaten kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperam­monämie) kommen. Deshalb ist beim Auf­treten von Symptomen wie Apathie, Somno­lenz, Erbrechen, Hypotension sowie bei der Zunahme der Anfallsfrequenz der Serum­spiegel von Ammoniak und Valproinsäure zu bestimmen; ggf. ist die Dosis des Prä­parates zu reduzieren. Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte der Ammoniak­serumspiegel bereits vor Beginn der The­rapie mit valproinsäurehaltigen Arzneimit­teln bestimmt werden.


Zu beachten ist, dass zu Beginn einer Val­proinsäure-Behandlung selten auch eine harmlose, meist vorübergehende Übelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetit­losigkeit, auftreten kann, die sich von selbst oder bei Dosisverringerung wieder zurück­bildet.

Es sollte darauf geachtet werden, dass die Patienten möglichst nicht gleichzeitig saure Getränke oder eisgekühlte Speisen mit Val­pro TAD 150 mg/- 300 mg/- 600 mg zu sich nehmen.


Vor einem operativen Eingriff ist der Ge­rinnungsstatus zu überprüfen. Bei gleich­zeitiger Einnahme von Vitamin-K-Antago­nisten wird eine engmaschige Kontrolle des Quick-Wertes empfohlen.


Patienten mit vorausgegangener Knochen­markschädigung müssen streng überwacht werden.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz­neimitteln und sonstige Wechselwirkun­gen

Bei der Kombination von Valpro TAD 150 mg/- 300 mg/- 600 mg mit anderen Anti­konvulsiva ist zu beachten, dass wech­selseitige Be­einflussungen der Wirkstoff­konzentrationen im Serum möglich sind.


a) Valproinsäure wird beeinflusst von:

Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phe­nobarbital, Phenytoin, Primidon und Car­bamazepin erhöhen die Valproinsäure-Aus­scheidung und vermindern dadurch die Wir­kung.


Felbamat erhöht dosisabhängig die Serum­konzen­trationen von freier Valproinsäure linear um 18 %.


Mefloquin verstärkt den Abbau von Valproinsäure und besitzt außerdem potentiell krampfauslösende Wir­kungen, was zu epileptischen Anfällen füh­ren kann.


Ein Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsäure wurde beschrieben, wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet wurden, was zu einer 60-100%igen Senkung der Valproinsäurespiegel in etwa 2 Tagen führte. Aufgrund des raschen Eintritts und des Ausmaßes des Absinkens werden die Folgen einer Wechselwirkung zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf Valproinsäure eingestellt sind, als nicht kontrollierbar angesehen und eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).


Die Valproinsäurekonzentration im Serum kann durch gleichzeitige Gabe von Cime­tidin, Erythromycin und Fluoxetin erhöht werden. In einigen Fällen wurde die Valproinsäurekon­zentration im Serum durch gleichzeitige Fluoxetineinnahme erniedrigt.


Bei gleichzeitiger Einnahme von valproin­säure­haltigen Arzneimitteln und Antikoa­gulantien oder Acetylsalicylsäure kann es zu erhöhter Blutungs­neigung kommen. Acetylsalicylsäure vermindert die Bin­dung der Valproinsäure an Plasmaproteine.

Deshalb wird in Fällen mit gleichzeitiger Einnahme eine regelmäßige Überwachung der Blutgerinnungswerte /Thromboplastin, Fibrinogen, Faktor VII) (siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“) empfohlen.


Eine gleichzeitige Gabe von valproin­säure­haltigen Arzneimitteln und Acetylsalicyl­säure sollte bei Fieber und Schmerzen, be­sonders bei Säuglingen und Kleinkindern, unterbleiben.


b) Valproinsäure beeinflusst:

Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Erhöhung der Phenobarbital-Konzen­tration durch Valproinsäure, was sich in einer starken Sedierung (besonders bei Kin­dern) äußern kann. Falls diese auftritt, muss die Pheno­barbital- bzw. Primidondosis er­niedrigt werden und ins­besondere innerhalb der ersten 15 Tage einer Kombinationstherapie ist eine sorgfältige Überwachung empfehlenswert.


Bei bestehender Therapie mit Phenytoin kann durch die zusätzliche Gabe oder einer Dosis­erhöhung von Valproat die Menge des freien Phenytoin ansteigen, ohne dass der Serumspiegel des Gesamt­phenytoins erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auf­treten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung /Enzephalopathie, die Pathogenese ist nicht aufgeklärt), erhöht werden (siehe auch 4.8. „Nebenwirkungen“).


In der Kombinationstherapie von Valproin­säure mit Carbamazepin wurden Symptome beschrieben, die möglicherweise auf die Potenzierung des toxischen Effektes von Carbamazepin durch Valproinsäure zurück­zuführen sind. Klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinations­therapie angezeigt; die Dosis sollte bei Be­darf angepasst werden.


Valproat verdrängte bei gesunden Proban­den Diazepam aus der Plasmaalbumin­bindung und hemmte seinen Meta­bolismus. In Kombinationsbehandlung kann die Kon­zentration von ungebundenen Diazepam er­höht sowie die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen der freien Diazepam-Fraktion (um 25 %; 20 %) reduziert wer­den. Die Halbwertszeit bleibt jedoch un­verändert.


Die gleichzeitige Behandlung von Valproat und Lorazepam hatte bei Gesunden eine Erniedrigung der Plasmaclearance von Lora­zepam um bis 40 % zur Folge.

Der Serumspiegel von Phenytoin bei Kin­dern kann nach gleichzeitiger Verabrei­chung von Clonazepam und Valproinsäure erhöht werden.


Valproinsäure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin, die Lamotrigindosis sollte daher ggf. angepasst werden. Es gibt Ver­dachtsmomente, dass bei einer Kombination von Lamotrigin und Valproinsäure-haltigen Arznei­mitteln das Risiko von Hautreak­tionen erhöht ist.


Valproinsäure kann den Serumspiegel von Felbamat um ca. 50 % erhöhen.


Auch der Metabolismus und die Protein­bindung von an­deren Wirkstoffen wie Co­dein werden beeinflusst.


In Kombination mit Barbituraten sowie Neuroleptika und Antidepressiva kann Val­proinsäure die zentral­dämpfende Wirkung dieser Arzneimittel verstärken. Bei entspre­chenden Kombinationen sollten die Patien­ten sorgfältig beobachtet und die Dosierun­gen ggf. angepasst werden.


Da Valproinsäure teilweise zu Ketonkör­pern meta­bolisiert wird, sollte bei Diabeti­kern mit Verdacht auf Ketoazidose eine mögliche falsch-positive Reaktion eines Tests auf Ketonkörper-Ausscheidung be­rücksichtigt werden.


Valproinsäure erhöht möglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin, was zu verstärkter Toxizität des Zidovudins führen kann.


c) Sonstige:

Die Wirkung von empfängnisverhütenden Hormonpräparaten ("Pille") wird durch Val­proinsäure nicht vermindert, da Valproin­säure keine enzyminduzierende Wirkung besitzt.


Es wird darauf hingewiesen, dass potentiell hepatotoxische Arzneimittel, wie auch Al­kohol, die Lebertoxizität von Valproin­säure verstärken können.

Bei gleichzeitiger Behandlung von valproin­säure­haltigen Arzneimitteln und Clonaze­pam trat bei Patienten mit Anfällen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Ab­sence-Status auf.


Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Stö­rung trat bei gleichzeitiger Behandlung von Valproin­säure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Kata­tonie auf.


4.6 Schwanger­schaft und Stillzeit

Dieses Arzneimittel sollte nicht während der Schwangerschaft und von Frauen im gebärfähigen Alter verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z.B. in Situationen, in denen andere Behandlungen unwirksam oder nicht vertragen werden). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.


Schwangerschaft

Mit der Epilepsie und Antiepileptika verbundene Risiken im Allgemeinen:

Das Fehlbildungsrisiko ist bei den Nachkommen von Müttern, die mit Antiepileptika behandelt wurden, um den Faktor 2-3 erhöht. Am häufigsten wird über Lippenspalte, kardiovaskuläre Missbildungen und Neuralrohrdefekte berichtet. Die Behandlung mit mehreren Antiepileptika kann mit einem höheren Risiko für kongenitale Missbildungen assoziiert sein als die Monotherapie, weshalb es wichtig ist, die Monotherapie wann immer möglich zu praktizieren. Gewöhnlich reduziert die Kombination einer Monotherapie mit der niedrigst möglichen Dosis und einer Folsäuresubstitution das Fehlbildungsrisiko. Die Notwendigkeit einer Behandlung mit Antiepileptika sollte überdacht werden, wenn eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden. Ein plötzlicher Therapieabbruch sollte nicht vorgenommen werden, da dieser zu epileptischen Anfällen mit schwerwiegenden Folgen für Mutter und Kind haben kann.


Mit Valproat verbundenes Risiko:

Über eine höhere Inzidenz für kongenitale Missbildungen einschließlich Neurahlrohrdefekte (Spina bifida, Meningomyelozele) und anderen „midline“-Defekten wie Hypospadie bei männlichen Kindern, skelettalen Missbil­dungen (faciale Dysmorphie – auch in Verbindung mit mentaler Retardierung, Gliedmaßenanomalien) und Herzmissbildungen wurde bei Nachkommen von Müttern berichtet, die an Epilepsie leiden und mit Valproat behandelt wurden, im Vergleich zur Behandlung mit anderen Antiepileptika. Über eine anhaltende mentale Retardierung und/oder verzögerte mentale und motorische Entwicklung wurde berichtet. Bilaterale Radiusaplasie scheint eine seltene aber spezifische Wirkung von Valproat zu sein.


Eine Folsäuresubstitution, 5 mg/Tag, vor der Schwangerschaft kann die Inzidenz für Neuralrohrdefekte bei Kindern von Müttern senken, die hierfür ein erhöhtes Risiko aufweisen.


Valpro TAD passiert die Placenta und erreicht im fetalen Plasma höhere Konzentrationen als im maternalen. Falls Valpro TAD unver­zichtbar ist, sollte in der Schwangerschaft, besonders im ersten Trimenon, Valpro TAD in der niedrigsten anfallskontrollierenden Dosis angewendet werden. Da Fehlbildungen mit großer Wahrscheinlichkeit durch Spitzen­konzentrationen im Plasma ausgelöst wer­den, sollte bei Kinderwunsch, auf jeden Fall jedoch zwischen dem 20. und 40. Schwan­gerschaftstag, die Tagesdosis in mehreren kleinen Dosen über den Tag verteilt einge­nommen werden. Zusätzlich sollte eine regelmäßige Kontrolle der Plasmakonzen­tration vorgenommen werden, da offenbar bei gleichbleibender Dosierung die Plasma­konzentrationen im Verlauf der Schwanger­schaft erheblichen Veränderungen unterlie­gen können. Pränataldiagnostische Maßnahmen zur Früherkennung von Schädigungen (Ultra­schall und alpha-Fetoproteinbestimmung) werden empfohlen. Über Entzugserscheinungen (Reizbarkeit und Krämpfe können bis zu 12-24 Stunden nach der Geburt auftreten) und schwaches Säugen bei Neugeborenen, deren Mütter in der Spätschwangerschaft mit Valproat behandelt wurden, wurde berichtet.

Es liegen Fallberichte über eine Störung der Blutgerinnung (hämorrhagisches Syndrom) bei Neugeborenen vor, deren Mütter wäh­rend der Schwangerschaft mit Valproat be­handelt worden waren. Dieses Syndrom ist auf eine Hypofibrinogenämie zurückzufüh­ren. Auch von Todes­fällen durch völliges Fehlen von Fibrin ist berichtet worden. Die Hypofibrinogenämie tritt möglicherweise gemeinsam mit einem Abfall von Gerin­nungsfaktoren auf. Dennoch muss dieses Syndrom von einem Abfall Vitamin-K-ab­hängiger Gerinnungsfaktoren, der durch En­zyminduk­toren wie Phenobarbital verur­sacht wird, unterschieden werden. Daher sollten Blutplättchen, Fibrinogenspiegel und Gerinnungsfaktoren bei Neugeborenen untersucht und Gerinnungstests durch­ge­führt werden.


Valpro TAD sollte nur wenn unbedingt erforderlich und nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung in der Schwangerschaft angewendet werden.


In der Schwangerschaft ist der Einsatz von Valproinsäure in anderen Indikationen als den zugelassenen Indikationen kontraindiziert (wie z.B. zur Migräneprophylaxe).


Stillzeit

Valpro TAD tritt in die Muttermilch über. Die Mengen sind jedoch gering und bedeuten im Allgemeinen kein Risiko für das Kind. Die Monotherapie mit Valproinsäure wird gewöhnlich als kompatibel mit dem Stillen angesehen.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs­tüchtigkeit und das Bedienen von Ma­schinen

Zu Beginn einer Therapie mit Valpro TAD

150 mg/- 300 mg/- 600 mg, bei höherer Dosierung oder in Kombination mit am Zentralnerven­system wirkenden Arz­neimitteln können zentralnervöse Wirkun­gen wie z.B. Schläfrigkeit, Verwirrtheit das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass - unabhängig von der Auswirkung des be­handelten Grundleidens - die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zur Durchführung von Tätigkeiten, die mit Ab­sturz oder Unfallgefahr einhergehen, beein­

trächtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.


4.8 Nebenwirkungen

Klassifizierung:

Sehr häufig: (>1/10)

häufig: (>1/100;<1/10)

gelegentlich: (>1/1000;<1/100)

selten: (>1/10000;<1/1000)

sehr selten: (<1/10000) einschließlich Einzelfälle




Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems (008)


Thrombozytopenie, Leukopenie – diese verschwinden häufig vollständig, wenn die Behandlung fortgeführt wird

Blutungen – besonders zu Behandlungsbeginn


Lymphopenie, Neutropenie,

Panzytopenie,

Anämie, erniedrigte Konzentration von Fibrinogen oder

Faktor VIII oder verlängerte Blutungszeit

Erkrankungen des Immunsystems (009)




Blutgefäßentzündung, Lupus erythematodes


Endokrine Erkrankungen (010)




Amenorrhö, erhöhte Testosteronspiegel, polyzystische Ovarien


Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (011)

Vereinzelt und mäßig ausgeprägte Hyperammonämie

ohne Veränderung der Leberfunktionsparameter – ein Therapieabbruch ist nicht erforderlich



Reversibles Fanconi-Syndrom (metabolische Azidose, Phosphaturie, Aminoacidurie, Glukosurie) nach Absetzen von Valproinsäure


Psychiatrische Erkrankungen (012)





Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems (013)


Dosisabhängig Schläfrigkeit, Sedierung,

Tremor oder

Parästhesie

Enzephalopathie (re-versibel nach Abbruch), in einigen Fällen mit erhöhten Ammoniakspiegeln, ein Anstieg des

Phenobarbitalspiegels in der Kombinationstherapie, Benommenheit, zeitweise mit einer erhöhten Anfallsfrequenz assoziiert, deren Symptome bei Dosiserniedrigung zurückgehen. Die Mehrzahl dieser Fälle traten unter Kombinationstherapie (besonders mit Phenobarbital) oder nach einem schnellen Dosisanstieg auf. Besonders zu Behandlungsbeginn - Hypersalivation, Kopfschmerzen, Spastik, Ataxie, Reizbarkeit, Hyperaktivität und Verwirrtheit

In Fällen mit höherer Dosierung oder bei Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika: chronische Enzephalopathie mit neurologischer Symptomatik und Störungen hoher kortikaler Funktionen, deren Pathogenese bisher unzulänglich aufgeklärt ist.


Extrapyramidale Störungen.

Reversible Demenz, assoziiert mit reversibler zerebraler Atrophie. Unter Langzeitbehandlung zusammen mit anderen Antiepileptika - insbesondere mit Phenytoin: Zeichen einer Hirnschädigung (Enzephalopathie): vermehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie), Bewegungsstörungen (Choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen im EEG. Enuresis bei Kindern.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths (015)





Reversibler oder irreversibler Hörverlust, Tinnitus.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts) (019)


Gewichtszunahme oder –abnahme, erhöhter Appetit oder Appetitlosigkeit

Insbesondere zu Behandlungsbeginn über einige Tage – Diarrhö, gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Bauchschmerzen)



Leber- und Gallenerkrankungen (020)*



Dosisabhängig schwere (bis lebensbedrohliche) Störungen der Leberfunktion (erhöhtes Risiko für Kinder insbesondere zu Behandlungsbeginn unter Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika (siehe „4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“)

Schädigung des Pankreas, manchmal mit tödlichem Ausgang


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes (021)


Dosisabhängig zeitweise Haarausfall


Hautreaktionen (Erythema multiforme)

Schwere Hautreaktionen (Steven-Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, ebenso wie Lyell Syndrom)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verab-reichungsort (027)



Insbesondere zu Behandlungsbeginn – periphere Ödeme




Leber- und Gallenerkrankungen (020)*

Besondere Aufmerksamkeit muss im Laufe der Behandlung auf folgende An­zeichen einer Leberschädigung gerichtet werden:

Verringerung antiepileptischer Wirkung, die durch erneutes Auftreten oder Zunahme epileptischer Anfälle gekennzeichnet ist; länger

andauernde Symptome wie körper­liches Schwächegefühl, Teilnahmslosigkeit, Appetitlosigkeit, Übelkeit und wiederholtes Erbrechen oder unklare Oberbauchbe­schwerden, vermehrte Gewebewasserein­lagerungen im ganzen Körper oder in Teile

davon, Bewusstseinsstörungen mit Ver­wirrtheit, Unruhe oder Bewegungsstörun­gen.


Hinsichtlich dieser Anzeichen sollten Säug­linge und Kleinkinder (1-3 Jahre) ärztlich engmaschig überwacht werden.


Sind die oben erwähnten Beschwerden an­haltend oder schwerwiegend, so sind neben einer gründlichen Untersuchung auch ent­sprechende Laboruntersuchungen vorzuneh­men (s. Sonstige Hinweise 4.4).


Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Valpro TAD über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, über den Valpro TAD den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.


4.9 Überdosierung

Valproinsäure besitzt bei therapeutischen Serumspie­geln (Bereich 50 - 100 µg/ml) eine relativ geringe Toxizität. Sehr selten sind


akute Intoxikationen mit Valproinsäure bei Serumspiegeln über 100 µg/ml bei Erwachsenen als auch bei Kindern vorge­kommen.

Einzelfälle akuter und chronischer Über­dosierungen mit tödlichem Ausgang sind aus der Literatur bekannt.


Symptome einer Überdosierung:

Das Vergiftungsbild ist gekennzeichnet durch Ver­wirrtheitszustände, Sedation bis hin zum Koma, Muskelschwäche und Hypo- bzw. Areflexie.

In Einzelfällen wurden Hypotension, Mio­sis, kardiovaskuläre wie respiratorische Stö­rungen, zerebrales Ödem, metabolische Azi­dose, Hyper­natriämie beobachtet.

Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern abnorme neurologische Störungen wie z.B. erhöhte Anfallsneigung und Verhaltensänderungen hervor.


Maßnahmen bei Überdosierung:

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Die Therapie muss sich deshalb auf allge­meine Maßnahmen zur Entfernung des Wirkstoffes aus dem Organismus und Stüt­zung der Vitalfunktionen beschränken.

Wenn möglich ist initial, innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme, Erbrechen auszulö-­


sen bzw. Magenspülung und die Gabe von Aktivkohle vorzunehmen. Hierbei ist inten­sivmedizinische Überwachung erforderlich.

Hämodialyse und forcierte Diurese können wirksam sein. Die Peritonealdialyse ist we­nig wirksam.


Über die Wirksamkeit der hämatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und -trans­fusion liegen kei­ne

ausreichenden Erfahrungen vor. Aus die­sem Grund wird eine intensive internisti­sche Therapie ohne spezielle Detoxikations­verfahren,


besonders bei Kindern, aber mit Kontrolle der Serumkonzentration empfoh­len.

Die intravenöse Gabe von Naloxon zur Auf­hellung der Bewusstseinstrübung ist in ei­nem Fall als wirksam beschrieben worden.


5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Fettsäurenderivate

ATC-Code: N03AG01

Valproinsäure ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Ähnlichkeit mit anderen antikonvulsiven Wirkstoffen zeigt. Als Wirkmechanismen von Valproinsäure wird eine Erhöhung der GABA-mediierten Inhi­bition durch einen präsynaptischen Effekt auf den GABA-Metabolismus und/oder eine direkte postsynaptische Wirkung auf die Ionenkanälchen oder neuronalen Membran angenommen.

Valproinsäure ist in Wasser sehr schwer löslich (1:800), das Natriumsalz ist in Wasser sehr leicht löslich (1:0,4).


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

- Resorption

Nach oraler Gabe werden die Valproinsäure und ihr Natriumsalz im Gastrointestinal­trakt schnell und nahezu vollständig resor­biert.


- Serumspiegel, Plasmaproteinbindung, Verteilung

Der Zeitpunkt der maximalen Serumkon­zentration hängt von der galenischen Darrei­chungsform ab:

bei Lösungen (Valpro TAD Lösung) wird sie innerhalb von 0,5 - 2 Stunden erreicht, bei magensaftresistenten Zubereitungen (Valpro TAD 150 mg/- 300 mg/- 600 mg) ergeben sich maximale Serumkonzentratio­nen nach 2 - 8 Stunden.


Es besteht keine lineare Beziehung zwi­schen Dosis und Serumkonzentration. Während Dosierungsänderungen normalerweise mit proportionalen Änderungen der Plasma-Wirkstoffspiegel einhergehen, kann die Linearität der Pharmakokinetik von Valproinsäure gestört werden, wenn die Plasmaproteinbindung des Wirkstoffs gesättigt ist (bei höheren Dosierungen), was zu einer erhöhten Valproinsäure-Clearance führt (Davis R, Peters DH, McTavish D. Drugs 47: 332-372, 1994).


Der mittlere therapeutische Bereich der Se­rumkonzen­tration wird mit 50 - 100 µg/ml angegeben. Oberhalb von 100 µg/ml ist ver­mehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur In­toxikation zu rechnen. Steady-State-Se­rumspie­gel werden in den meisten Fällen innerhalb von 3-5 Tagen er­reicht.


In der Zerebrospinalflüssigkeit liegen die Valproin­säure-Konzentrationen bei 10 % der jeweiligen Serum­konzentration.


Das Verteilungsvolumen ist altersabhängig und beträgt in der Regel 0,13 - 0,23 l/kg, bei Jüngeren 0,13 - 0,19 l/kg.


Valproinsäure wird zu 90 - 95 % an Plasma­proteine ge­bunden, vornehmlich an Albu­min. Bei höherer Dosierung nimmt die Eiweißbindung ab. Die Plasmaprotein­bin­dung ist bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktions­störungen niedriger. In ei­ner Studie wurden erhöhte Werte freien Wirkstoffes (8,5 bis über 20 %) bei Patienten mit signifikant ver­minderter Nierenfunktion beobachtet.


In Patienten mit Niereninsufffizienz und Hypoproteinämie sollte das klinische Krankheitsbild der entscheidende Faktor für eine Dosisanpassung sein, da die Bestimmung der Valproinsäuregesamtkonzentration aus dem Serum zu falschen Schlussfolgerungen führen kann.


- Metabolismus, Ausscheidung

Die Biotransformation erfolgt über Glu­kuronidierung sowie b-, w-(Omega) und w-1(Omega-1)-Oxidation. Etwa 20 % der ap­pli­zierten Dosis treten nach renaler Exkre­tion als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es existieren mehr als 20 Metabolite, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden. Weniger als 5 % der applizierten Dosis Valproinsäure erscheinen unver­ändert im Urin.

Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Valproin­säure, die zu 3 -60 % im Harn auftritt. Dieser Metabolit ist bei der Maus anti­konvulsiv wirksam, beim Menschen ist die Wirkung noch nicht geklärt.


- Plasmaclearance, Plasmahalbwertszeit

Die Plasmaclearance betrug in einer Studie 12,7 ml/min bei Patienten mit Epilepsie, bei Gesunden liegt sie bei 5 - 10 ml/min, bei Einnahme enzyminduzierender Antiepi­leptika erhöht sie sich.


Die Plasmahalbwertszeit liegt bei Monothe­rapie durch­schnittlich bei 12 - 16 Stunden und bleibt auch bei Langzeittherapie kon­stant.

Bei Kombination mit anderen Arzneimit­teln (z.B. Primidon, Phenytoin, Phenobar­bital und Carbamazepin) sinkt die Halb­wertszeit auf Werte zwischen 4 und 9 Stun­den, in Abhängigkeit von der Enzyminduk­tion. Neugeborene und Kinder bis zu 18 Monaten zeigen Plasmahalbwertszeiten zwi­schen 10 und 67 Stunden. Die längsten Halbwertszeiten wurden unmittelbar nach der Geburt beobachtet, oberhalb von 2 Mo­naten nähern sich die Werte denen von Erwachsenen.


Bei Leberkranken ist die Halbwertszeit ver­längert. Im Falle von Überdosierung wurden Halbwertszeiten bis zu 30 Stunden beob­achtet.


In der Schwangerschaft nimmt bei Zunahme des Verteilungsvolumens im dritten Tri­menon die hepatische und renale Clearance zu, mit einem möglichen Abfall der Serum­konzentration bei gleich hoher Dosierung.


Ferner ist zu beachten, dass im Verlauf der Schwangerschaft sich die Plasmaproteinbin­dung verändern und der freie (therapeutisch wirkende) Anteil der Valproin­säure zuneh­men kann.


- Übergang in die Muttermilch

Valproinsäure ist plazentagängig und geht in die Muttermilch über. Im steady-state be­trägt die Konzen­tration in der Muttermilch bis ca. 10 % der Serumkon­zentration.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Untersuchungen zur chronischen Toxi­zität wurden nach hohen Dosen (250 mg/kg bei Ratten; 90 mg/kg bei Hunden) Atrophie der Hoden, Degeneration des Ductus defe­rens und eine insuffiziente Spermatogenese sowie Lungen- und Prostataveränderungen festgestellt.

Mutagenitätstest an Bakterien sowie an Rat­ten und Mäusen verliefen negativ.

Langzeituntersuchungen wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Bei sehr hohen Dosierungen wurden vermehrt subcutane Fibrosarkome bei männlichen Ratten beob­achtet. Valproinsäure erwies sich in Tier­studien als teratogen.


6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Sonstige Bestandteile

Valpro TAD 150 mg/- 300 mg/- 600 mg:

Mikrokristalline Cellulose, Gelatine, Cal­ciumtrimetasilikat 5 H2O, Magnesiumstea­rat (Ph. Eur.), Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph. Eur.), Triethylcitrat, Titandioxid (E171), Glycerolmonostearat


6.2 Inkompatibilitäten

Bisher nicht bekannt.


6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre


6.4 Besondere Lagerungshinweise

Valpro TAD 150 mg/ 300 mg/- 600 mg:

Nicht über +25°C lagern! Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Valpro TAD 150 mg/- 300 mg/- 600 mg:

Braune Glasflasche (Glastyp III, weißer Verschluss) mit 50, 100 oder 200 magen­saftresistenten Filmtabletten.


6.6 Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen


7. Pharmazeutischer Unternehmer

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Strasse 5

27472 Cuxhaven

Telefon: (04721)606-0

Telefax: (04721)606-333

E-Mail: info@tad.de


8. Zulassungsnummer

150 mg: 48775.00.00

300 mg: 48775.01.00

600 mg: 48775.02.00


9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

16.11.2000


10. Stand der Information

Januar 2013


11. Verschreibungsstatus / Apotheken­pflicht

Verschreibungspflichtig


20



Valpro TAD 600mg