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Valpro tad chrono 300 mg



Gebrauchsinformation Valpro tad chrono 300 mg

Gebrauchsinformation: Information fur den Anwender

Valpro TAD chrono® 300 mg

Retardtabletten

Zur Anwendung bei Kindern und Erwachsenen

Wirkstoffe: Valproinsaure N atriumvalproat

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfaltig durch, bevor Sie mit der

Einnahme / Anwendung dieses Arzneimittels beginnen.

-    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

-    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

-    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie.

-    Wenn eine der aufgefuhrten Nebenwirkungen Sie erheblich beeintrachtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.


1.    Was ist Valpro TAD chrono und wofur wird es angewendet?

2.    Was mussen Sie vor der Einnahme / Anwendung von Valpro TAD chrono beachten?

3.    Wie ist Valpro TAD chrono einzunehmen / anzuwenden?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist Valpro TAD chrono aufzubewahren?

6.    Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.    WAS IST VALPRO TAD CHRONO UND WOFUR WIRD ES ANGEWENDET?

Valpro TAD chrono ist ein Mittel zur Behandlung von Anfallsleiden (Antiepileptikum)

und Manien.

Valpro TAD chrono wird angewendet zur Behandlung von

-    Anfallen, die von beiden Gehirnhalften ausgehen (generalisierte Anfalle, z. B. Absencen, myoklonische und tonisch-klonische Anfalle)

-    Anfallen, die von einem umschriebenen Gebiet des Gehirns ausgehen (fokale Anfalle) und sich unter Umstanden auf beide Hirnhalften ausbreiten (sekundar generalisierte Anfalle)

-    Valpro TAD chrono kann bei anderen Anfallsformen, z. B. Anfallen mit gemischter (komplexer) Symptomatik sowie bei Anfallen, die sich von einem umschriebenen Hirngebiet auf beide Hirnhalften ausbreiten (sekundar generalisierte Anfalle) zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden verabreicht werden, wenn diese Anfallsformen auf die ubliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

Hinweis:

Bei Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsformen auf Valpro TAD

chrono ist auf ausreichende Serumspiegel von Valproinsaure zu achten.

Bei Kleinkindem ist Valpro TAD chrono nur in Ausnahmefallen Mittel der ersten Wahl; das Mittel sollte bei Kleinkindem nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung und moglichst nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden angewendet werden.

2.    WAS MUSSEN SIE VOR DER EINNAHME/ANWENDUNG VON VALPRO

TAD CHRONO BEACHTEN?

Valpro TAD chrono darf nicht eingenommen/angewendet werden

-    wenn Sie uberempfindlich (allergisch) gegenuber Valproinsaure, Natriumvalproat, Valproat-Seminatrium, Calciumvalproat-Dihydrat oder einen der in Abschnitt 6. Genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind

-    bei Lebererkrankungen in der eigenen oder familiaren Vorgeschichte sowie bestehenden schwerwiegenden Funktionsstorungen von Leber oder Bauchspeicheldruse

-    bei Funktionsstorungen der Leber mit todlichem Ausgang wahrend einer Valproinsaure-Behandlung bei Geschwistern,

-    bei angeborenen oder erworbenen Storungen im Stoffwechsel des Blutfarbstoffes (Porphyrie)

-    bei bekannten Storungen des Harnstoffzyklus (Storungen des Abbaus stickstoffhaltiger Stoffwechselprodukte)

-    bei Blutgerinnungsstorungen

-    wenn Sie einen genetischen Defekt haben, der eine mitochonfriale Erkrankung verursacht (z. B. Alpers-Huttenlocher-Syndrom).

Besondere Vorsicht bei der Einnahme/Anwendung von Valpro TAD chrono ist

erforderlich

-    bei einer fruheren Schadigung des Knochenmarks; in diesem Fall ist eine strenge arztliche Uberwachung erforderlich (Blutbildkontrollen).

-    bei systemischen Lupus erythematodes (eine Reaktion der korpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe).

-    bei Stoffwechselerkrankungen insbesondere angeborenen Enzymmangelkrankheiten (s.a. Abschnitt „Valpro TAD chrono darf nicht eingenommen/angewendet werden“).

-    bei eingeschrankter Nierenfunktion und/oder EiweiBmangel im Blut kann eine Verringerung der Valproinsaure-Dosis erforderlich sein.

-    vor einem chirurgischen oder zahnarztlichen Eingriff (z. B. dem Ziehen eines Zahns). Da bei Einnahme von Valpro TAD chrono eine erhohte Blutungsneigung bestehen kann, muss der behandelnde Arzt daruber informiert werden, dass Sie Valpro TAD chrono einnehmen, damit die Blutgerinnung uberpruft wird.

-    bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die die Blutgerinnung hemmen (z. B. Vitamin-K-Antagonisten). Da es zu einer erhohten Blutungsneigung kommen kann, muss die Blutgerinnung (INR-Wert) regelmaBig uberpruft werden. Ebenso kann bei gleichzeitiger Einnahme von Acetylsalicylsaure (z.B. ASS, Aspirin) die Blutungsneigung verstarkt werden, so dass regelmaBige Kontrollen der Blutgerinnung erforderlich sind (Bestimmung der Blutungszeit und/oder Blutplattchenzahl; siehe auch „Wechselwirkungen“ („Einnahme/Anwendung von Valpro TAD chrono zusammen mit anderen Arzneimitteln“) und 4. „Nebenwirkungen“. Generell sollte bei Kindern unter 12 Jahren die gleichzeitige Einnahme von Valpro TAD chrono und Salicylaten (z.B. ASS, Aspirin) unterbleiben und bei Jugendlichen nur auf ausdruckliche arztliche Anweisung erfolgen.

-    bei einer bestehenden HIV-Infektion, da Valpro TAD chrono eventuell die Vermehrung von HI-Viren stimulieren kann.

Ihnen ist bekannt, dass es in Ihrer Familie eine durch einen genetischen defekt verursachte mitochondriale Erkrankung gibt.

Unter der Therapie mit Valpro TAD chrono kann eine Gewichtszunahme auftreten. Sie sollten MaBnahmen ergreifen, um diese moglichst gering zu halten.

Valpro TAD chrono kann Schilddrusenhormone aus der PlasmaeiweiBbindung verdrangen, so dass diese rascher abgebaut werden und somit falschlicherweise ein Verdacht auf eine Schilddrusenunterfunktion entstehen kann.

Fragen Sie in diesen Fallen vor Behandlungsbeginn den Arzt. Dies gilt auch, wenn diese Angaben bei Ihnen fruher einmal zutrafen.

Frauen im gebarfahigen Alter

Sie sollten, diese Arzneimittel nicht einnehmen, wenn Sie schwanger oder im gebarfahigen Alter sind, es sei denn, Ihr Arzt hat es Ihnen ausdrucklich empfohlen. Wenn Sie im gebarfahigen Alter sind, mussen Sie eine wirksame Verhutungsrnethode anwenden.

Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Valpro TAD chrono behandelt wurden, hatten Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich das Leben zu nehmen. Wenn Sie zu irgendeinem Zeitpunkt solche Gedanken haben, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung.

Warnhinweis:

Leber- und/oder Pankreasschadigung

Gelegentlich sind schwere (bis todlich verlaufende) Schadigungen der Leber, selten auch der Bauchspeicheldruse aufgetreten.

Am haufigsten betroffen sind Sauglinge und Kinder unter 3 Jahren mit schweren Anfallsformen, besonders, wenn zusatzlich eine Hirnschadigung, geistige Zuruckgebliebenheit oder bekannte Stoffwechselstorungen vorliegen.

Bei diesen Patienten sollte Valpro TAD chrono moglichst als alleiniges Arzneimittel gegen Anfallsleiden eingenommen werden.

In der Mehrzahl der Falle wurden die Leberschaden in den ersten 6 Behandlungsmonaten beobachtet.

Daher ist insbesondere wahrend der ersten 6 Behandlungsmonate eine engmaschige arztliche Uberwachung der Patienten erforderlich.

Bei einer Schadigung der Leber oder der Bauchspeicheldruse zeigen sich klinische Auffalligkeiten haufig vor einer Veranderung der Blutwerte.

Patienten bzw. deren Eltern/Bezugspersonen sollen bei Auftreten der folgenden Beschwerden sofort Kontakt mit dem behandelnden Arzt aufnehmen, da diese Anzeichen einer Schadigung der Leber- oder Bauchspeicheldruse sein konnen:

-    Appetitverlust, Ubelkeit, Erbrechen, Bauchschinerzen, Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valpro TAD chrono,

-    Mudigkeit, Schlappheit, Teilnahmslosigkeit, Bewusstseinsstorungen, Verwirrtheit, Unruhe,

-    Zunahme von Haufigkeit oder Schwere der Anfalle, auffallig haufig blaue Flecken/Nasenbluten, Wassereinlagerungen an den Augenlidern oder Beinen,

-    Gelbsucht

Storungen des Harnstoffzyklus (Hyperammonamie)

Unter der Behandlung mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonamie) kommen. Suchen Sie deshalb beim Auftreten von Symptomen wie Abgeschlagenheit, Mudigkeit, Erbrechen, emiedrigtem Blutdruck oder bei Zunahme der Anfalle Ihren Arzt auf. Dieser sollte dann die Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsaure bestimmen, ggf. ist Valpro TAD chrono abzusetzen. Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Storung des Harnstoffzyklus sollte der Ammoniakspiegel im Blut bereits vor Beginn der Valproinsauretherapie bestimmt werden (siehe Kapitel 2, Abschnitt „Valpro TAD chrono darf nicht eingenommen/angewendet werden").

Kinder und Jugendliche

Auf Grund des hohen Wirkstoffgehaltes ist Valpro TAD chrono im Allgemeinen fur Kinder unter 3 Jahren nicht geeignet. Hierfur stehen andere Darreichungsformen und Dosisstarken zur Verfugung.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren:

Bei Kleinkindern ist Valpro TAD chrono nur in Ausnahmefallen Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Anfallsleiden; das Mittel sollte bei Kleinkindern nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung und moglichst nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden angewendet werden.

Einnahme/Anwendung von Valpro TAD chrono zusammen mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:

-    Carbapeneme (Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, wie z.B. Imipenem, Panipenem, Meropenem).

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsaure und Carbapenemen sollte vermieden werden, weil dadurch die Wirksamkeit von Valproinsaure vermindert werden kann.

Die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von Valpro TAD chrono werden verstarkt durch:

-    Felbamat (Mittel gegen Anfallsleiden), das dosisabhangig die Serumkonzentrationen von freier Valproinsaure erhoht.

-    Cimetidin (Mittel gegen Magengeschwure)

-    Erythromycin (Mittel gegen bakterielle Infektionen)

-    Acetylsalicylsaure (z. B. Aspirin, ASS: Mittel gegen Fieber und Schmerzen); die Konzentration an freier Valproinsaure im Serum wird erhoht, zudem kann die Blutungsneigung erhoht sein.

Die Wirkung von Valpro TAD chrono wird abgeschwacht durch

-    andere Arzneimittel gegen Anfalle wie Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin durch beschleunigte Valproinsaure-Ausscheidung

-    Mefloquin (Mittel gegen Malaria).

Die Wirkung von Valpro TAD chrono kann verstarkt oder abgeschwacht werden durch

-    Fluoxetin (Mittel gegen Depressionen) durch Erhohung der Valproinsaurekonzentration im Serum. Es sind jedoch auch Falle beschrieben, in denen die Valproinsaurekonzentration im Serum erniedrigt wurde.

Valpro TAD chrono verstarkt die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von

-    Arzneimitteln gegen Anfalle wie

-    Phenobarbital (durch Erhohung der Serumkonzentrationen von Phenobarbital), was sich insbesondere bei Kindern in verstarkter Mudigkeit auBern kann

-    Phenytoin (durch Verminderung der Bindung des Phenytoins an PlasmaeiweiB); hierdurch kann das Risiko fur das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschadigung, erhoht sein ("Nebenwirkungen" beachten).

-    Primidon

-    Carbamazepin

-    Felbamat; der Serumspiegel von Felbamat kann durch gleichzeitige Einnahme von Valproinsaure verdoppelt werden.

-    Lamotrigin (durch Hemmung des Abbaus von Lamotrigin). Es besteht der Verdacht, dass bei einer Kombination von Lamotrigin mit Valpro TAD chrono das Risiko von Hautreaktionen erhoht ist.

-    Neuroleptika (Mittel gegen seelische Erkrankungen)

-    Benzodiazepine (angst- und spannungslosende Arzneimittel) wie Diazepam (durch Erhohung des freien Diazepams, verminderten Abbau und verminderte Ausscheidung) und Lorazepam (insbesondere durch verminderte Ausscheidung)

-    Barbiturate (Beruhigungsmittel)

-    Arzneimittel gegen Depressionen

-    Codein (u. a. in Hustenmitteln enthalten)

-    Zidovudin (Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen)

-    Arzneimittel mit gerinnungshemmender Wirkung (z. B. Vitamin-K-Antagonisten), da die Blutungsneigung erhoht sein kann.

Bei Kindern kann der Serumspiegel von Phenytoin (anderes Arzneimittel gegen Anfalle) bei gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam (Benzodiazepin; angst- und spannungslosendes Arzneimittel sowie Arzneimittel gegen Anfalle) und Valproinsaure erhoht werden.

Insbesondere bei der Kombination von Valpro TAD chrono mit anderen Arzneimitteln gegen Krampfanfalle, Depressionen und seelische Erkrankungen konnen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten. Daher durfen diese Arzneimittel nicht ohne Rucksprache mit Ihrem Arzt mit Valpro TAD chrono kombiniert werden.

Sonstige

-    Es gibt Hinweise darauf, dass bei gleichzeitiger Einnahme von Topiramat das Risiko fur Nebenwirkungen, die durch Valpro TAD chrono bedingt sind, ansteigt; dies gilt insbesondere fur eine Erkrankung des Gehirns (Encephalopathie).

-    Bei Diabetikem kann eine Untersuchung auf Keton-Korper im Urin falsch ausfallen, da Valproinsaure selbst teilweise zu Keton-Korpern verstoffwechselt wird.

-    Andere Arzneimittel, die den Leberstoffwechsel belasten, konnen das Risiko der Entstehung von Leberschaden erhohen.

-    Die Wirkung von empfangnisverhutenden Hormonpraparaten ("Pille") wird durch Valpro TAD chrono nicht vermindert.

-    Bei gleichzeitiger Behandlung mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam (Arzneimittel gegen Anfalle) trat bei Patienten mit Anfallen vom Absence-Typ (spezielle von beiden Gehirnhalften ausgehende Anfallsform) in der Vorgeschichte ein Absence-Status (langerdauernder Dammerzustand) auf.

-    Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Storung (seelische Storung) trat bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsaure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Katatonie (Zustand starren Verharrens, der durch AuBenreize nicht zu beenden ist) auf.

Beachten Sie bitte, dass diese Angaben auch fur vor kurzem angewandte Arzneimittel gelten konnen.

Bei Einnahme/Anwendung von Valpro TAD chrono zusammen mit Nahrungsmitteln und Getranken

Alkoholkonsum kann die Wirkung von Valpro TAD chrono beeinflussen und die Nebenwirkungen verstarken. Meiden Sie deshalb den Genuss von Alkohol wahrend der Behandlung.

Schwangerschaft, Stillzeit Schwangerschaft:

Epilepsie

Vor Beginn einer Behandlung sollten Sie von Ihrem Arzt uber die Notwendigkeit von Planung und Uberwachung einer eventuellen Schwangerschaft beraten werden. Es besteht ein erhohtes Risiko, dass dieses Arzneimittel Ihr ungeborenes Kind schadigen kann. Sie sollten dieses Arzneimittel daher in der Schwangerschaft nicht anwenden, es sei denn, Ihr Arzt hat es Ihnen ausdrucklich verschrieben. Wenn Sie im gebarfahigen Alter sind und Valpro TAD chrono einnehmen, mussen Sie eine wirksame Verhutungsmethode anwenden.

Wenn eine Behandlung mit Valpro TAD chrono dennoch erforderlich ist, wird Ihr Arzt Ihnen die niedrigste wirksame Tagesdosis zur Kontrolle Ihrer Epilepsie verschreiben, die aufgeteilt auf 3 bis 4 Gaben uber den Tag eingenommen werden muss.

Unterbrechen Sie die Behandlung mit Valpro TAD chrono nicht, ohne zuvor mit Ihrem Arzt daruber gesprochen zu haben. Ein plotzlicher Abbruch der Behandlung oder eine unkontrollierte Verminderung der Dosis kann zu erneutem Auftreten von epileptischen Anfallen fuhren, die Sie und/oder Ihr ungeborenes Kind schadigen konnen.

Informationen fur Frauen, die Valpro TAD chrono zur Behandlung einer anderen Erkrankung als Epilepsie oder Manie einnehmen

Wenn Sie schwanger sind, muss eine sorgfaltige Risiko-Nutzen-Analyse vor einer Fortsetzung der Anwendung von Valpro TAD chrono erfolgen. Zur Migraneprophylaxe darf Valpro TAD chrono in der Schwangerschaft nicht eingenommen werden.

Stillzeit

Valproinsaure (der Wirkstoff von Valpro TAD chrono) tritt in die Muttermilch uber. Die Mengen sind jedoch gering und bedeuten im Allgemeinen kein Risiko fur das Kind, so dass ein Abstillen in der Regel nicht notig ist.

Zeugungsfahigkeit

Dieses Arzneimittel kann Ihre Zeugungsfahigkeit beeintrachtigen. Einzelne Fallberichte zeigten jedoch, dass diese Effekte nach dem Absetzen des Wirkstoffes reversibel sind.

Verkehrstuchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Sie durfen sich nicht ohne Rucksprache mit Ihrem Arzt an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.

Besonders zu Beginn einer Behandlung mit Valpro TAD chrono, bei hoherer Dosierung und/oder gleichzeitiger Einnahme anderer, ebenfalls am Zentralnervensystem angreifenden Arzneimitteln, konnen zentralnervose Wirkungen wie z. B. Schlafrigkeit oder Verwirrtheit, das Reaktionsvermogen so weit verandern, dass - unabhangig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens - die Fahigkeit zur aktiven Teilnahme am StraBenverkehr oder zum Bedienen von elektrischen Werkzeugen und Maschinen vermindert wird. Dies gilt in verstarktem MaBe im Zusammenwirken mit Alkohol.

3.    WIE 1ST VALPRO TAD CHRONO EINZUNEHMEN/ANZUWENDEN ?

Nehmen/Wenden Sie Valpro TAD chrono immer genau nach der Anweisung des Arztes ein/an. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die ubliche Dosis:

Epilepsie

Die Dosierung ist individuell vom (Fach)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei moglichst niedriger Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Ohne vorherige Rucksprache mit Ihrem Arzt durfen Sie keine Behandlungs- oder Dosisanderungen vornehmen, um den Behandlungserfolg nicht zu gefahrden.

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

Bei alleiniger Gabe (Monotherapie) betragt die Anfangsdosis in der Regel 5 - 10 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht, die alle 4 - 7 Tage um etwa 5 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht erhoht werden sollte.

Die volle Wirkung ist in einigen Fallen erst nach 4 - 6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollten deshalb nicht zu fruh uber mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis betragt wahrend der Langzeitbehandlung im Allgemeinen:

-    23,1 mg Natriumvalproat/kg Korpergewicht/Tag fur Kinder

-    28,8 mg Natriumvalproat /kg Korpergewicht/Tag fur Jugendliche

-    34,6 mg Natriumvalproat /kg Korpergewicht/Tag fur Erwachsene und altere Patienten.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen: s. Dosierungstabelle

Lebensalter

Korpergewicht (in kg)

Durchschnittliche Dosis in mg/Tag

Anzahl

Erwachsene

ab ca. 60

1200-2100

4 - 7 Retardtabletten zu 300 mg

Jugendliche ab 14 Jahre

ca. 40-60

1000-1500

3 - 5 Retardtabletten zu 300 mg

Kinder: 3-6 Jahre

ca. 15-25

450-750

1/ - 2/

Retardtabletten zu 300 mg

7-14 Jahre

ca. 25-40

750-1200

2/ - 4 Retardtabletten zu 300 mg

Hinweise:

Fur Kinder bis zu 3 Jahren sollten vorzugsweise die zur Verfugung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z.B. Losung oder „Saft“) verwendet werden.

Fur Kinder bis zu 6 Jahren eignen sich besonders die zur Verfugung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z.B. Losung oder „Saft“ oder Tabletten zu 150 mg) verwendet werden.

Wird Valpro TAD chrono zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden eingenommen oder soil es eine fruhere Medikation ersetzen, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Arzneimittel gegen Anfallsleiden, besonders des Phenobarbitals, unverzuglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Die Konzentration von Valproinsaure im Blutserum (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 pg/ml nicht uberschreiten.

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion und Eiweibmangel im Blut ist der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht zu ziehen und die Dosis ggf. zu verringern. Entscheidend fur eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild und nicht der Valproinsaurespiegel im Serum sein.

Die Tagesdosis wird auf 1 - 2 Einzelgaben verteilt.

Folgende Tagesdosen werden empfohlen: siehe Dosierungstabelle oben

Die bisherige Behandlung mit konventionellen valproinsaurehaltigen Arzneimitteln wird durch Valpro TAD chrono schrittweise ersetzt, bis die Behandlung mit Einzelgaben von Valpro TAD chrono fortgefuhrt werden kann.

Die Umstellung wird vom Arzt individuell vorgenommen.

Fur die Wahl der Dosisstarke und Einnahmefahigkeit sind der Serumspiegel und das klinische Bild ausschlaggebend.

Wie viel von Valpro TAD chrono und wie oft sollten Sie Valpro TAD chrono nehmen? Die erforderliche Anzahl wird im Einzelfall vom behandelnden Arzt genau festgelegt. Bitte halten Sie sich an seine Anweisungen, da das Arzneimittel sonst nicht richtig wirken kann.

Wie und wann sollten Sie Valpro TAD chrono einnehmen?

Die magensaftresistenten Retardtabletten sollten moglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nuchtern) unzerkaut mit reichlich Flussigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden.

Wie lange sollten Sie Valpro TAD chrono einnehmen?

Die Behandlung von Anfallsleiden ist grundsatzlich eine Langzeitbehandlung.

Uber die Einstellung, Behandlungsdauer, Dosierung und das Absetzen von Valpro TAD chrono sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neuropadiater) in Abhangigkeit vom individuellen Krankheitsverlauf entscheiden.

Im Allgemeinen ist eine Dosisverringerung und ein Absetzen des Arzneimittels fruhestens nach zwei- bis dreijahriger Anfallsfreiheit zu erwagen.

Das Absetzen muss schrittweise uber ein bis zwei Jahre erfolgen, Kinder konnen der Dosis pro kg Korpergewicht entwachsen, anstelle altersgemaber Dosisanpassung, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte.

Gelegentlich konnen die Bestandteile der Retardtabletten als weiber Ruckstand sichtbar im Stuhl wieder erscheinen. Dies bedeutet aber keine Beeintrachtigung der Wirkung des

Arzneimittels, da der Wirkstoff im Laufe der Darmpassage aus dem Tablettengerust (Matrix) vollstandig herausgelost wird.

Wenn Sie eine groBere Menge Valpro TAD chrono eingenommen/angewendet haben als Sie sollten

Wenn Sie zu viel von Valpro TAD chrono eingenommen haben, nehmen Sie oder Ihre Angehorige sofort Kontakt zu einem Arzt auf (z.B. Vergiftungsnotruf).

Symptome einer Uberdosierung konnen sein:

Verwirrtheit, Schlafrigkeit, Koma mit verminderter Muskelspannung, verminderte Reflexe, Pupillenverengung sowie eingeschrankte Atem- oder Herzfunktion.

Daruber hinaus reifen hohe Dosen bei Erwachsenen wie bei Kindern neurologische Storungen wie erhohte Anfallsneigung oder Verhaltensanderungen hervor.

Wenn Sie die Einnahme / Anwendung von Valpro TAD chrono vergessen haben

Keinesfalls durfen Sie die vergessene Dosis durch die Einnahme der doppelten Menge ausgleichen. Bitte nehmen Sie dann Ihr Arzneimittel weiter so ein, wie es in seiner Anwendung vorgeschrieben ist.

Wenn Sie die Einnahme / Anwendung von Valpro TAD chrono abbrechen

Sie durfen auf keinen Fall die Behandlung mit Valpro TAD chrono eigenmachtig unterbrechen oder vorzeitig beenden. Sie konnen damit den Behandlungserfolg gefahrden und erneut epileptische Anfalle auslosen.

Bitte sprechen Sie vorher mit Ihrem Arzt, wenn Unvertraglichkeiten oder eine Ánderung in Ihrem Krankheitsbild eintreten.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

4.    WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MOGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann Valpro TAD chrono Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten mussen.

Bei der Bewertung der Haufigkeiten werden folgende Haufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr haufig:

mehr als 1 von 10 Behandelten

Haufig:

weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten

Gelegentlich: weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1000 Behandelten

Selten:

weniger als 1 von 1000, aber mehr als 1 von 10.000 Behandelten

Sehr selten:

weniger als 1 von 10.000 Behandelten, oder unbekannt

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Haufig

Blutbildveranderungen auf Grund einer vorubergehenden Unterdruckung des Knochenmarks,

Blutplattchenmangel (Thrombozytopenie) einhergehend mit Blutergussen und Blutungsneigung

Gelegentlich

Blutungen

Selten

Verringerung der Vorstufe eines Gerinnungsfaktors im Blut (Fibrinogenmangel)

Sehr selten

Verminderung verschiedener weiBer Blutkorperchen (Lymphopenie, Neutropenie) bis hin zu schweren Blutbildveranderungen, z.B. schwerwiegender Mangel an weiBen Blutkorperchen einhergehend mit plotzlichem hohen Fieber, starken Halsschmerzen und Eiterblaschen im Mund (Agranulozytose), schwerwiegende Blutarmut (Anamie), Verminderung aller Blutzellen (Panzytopenie); zu viele weiBe Blutzellen im Blut (Lymphozytose), Verlangerung der Blutungszeit aufgrund einer eingeschrankten Bildung von Blutgerinnseln und/oder einer bestimmten Erkrankung der Blutplattchen (Mangel an Faktor VIII/von Willebrand Faktor)(siehe auch Kapitel 2, Abschnitt „Besondere Vorsicht bei der Einnahme/Anwendung von Valpro TAD chrono ist erforderlich“).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten

Reaktionen der korpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe (SLE; systemischer Lupus erythematodes), BlutgefaBentzundung (Vaskulitis)

Hormonelle (endokrine) Erkrankungen

Haufig

unregelmaBige Menstruation

Selten

fehlende Menstruation, zystisch vergroBerte Eierstocke (polyzystische Ovarien), erhohte Testosteronspiegel

Stoffwechsel- und Ernahrungsstorungen

Sehr haufig

Erhohung des Ammoniakspiegels im Blut (Hyperammonamie); eine maBig ausgepragte, isoliert auftretende Hyperammonamie ist ublicherweise vorubergehend und erfordert keinen Therapieabbruch.

Eine Hyperammonamie kann jedoch mit Beschwerden wie Erbrechen,

Gangunsicherheit, Teilnahmslosigkeit, zunehmender Bewusstseinstrubung, erniedrigtem Blutdruck oder Zunahme der Anfallsfrequenz begleitet sein (siehe auch Kapitel 2, Abschnitt „Besondere Vorsicht bei der Einnahme/Anwendung von Valpro TAD chrono ist erforderlich“).

Selten

Auftreten einer bestimmten Nierenfunktionsstorung (Fanconi-Syndrom), die sich nach Absetzen von Valpro TAD chrono wieder zuruckbildet; Stoffwechselerkrankung, die durch eine Storung der Bildung des roten Blutfarbstoffes verursacht wird (Porphyrie)

Sehr selten

verminderte Natriumkonzentration im Blut, Falle von verminderter Korpertemperatur wurden berichtet, ebenso ein bestimmter B-Vitaminmangel (Biotin-Mangel)

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich:

Hyperaktivitat, Gereiztheit, Verwirrtheit

Sehr selten:

Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems

Haufig

Zittern der Hande, Missempfindungen (Parasthesien), Kopfschmerzen, Mudigkeit, Schlafrigkeit, Teilnahmslosigkeit

Koordinationsstorungen (Ataxie), z.B. Gangunsicherheit

Gelegentlich

Hyperaktivitat, Gereiztheit, Verwirrtheit

Eine Erkrankung des Gehirns (Enzephalopathie), einhergehend mit korperlicher Erstarrung bei wachem Bewusstsein (Stupor) oder mit Schlafrigkeit einhergehende Bewusstseinsstorung (Lethargie) bis hin zu vorubergehendem Koma, z.T. mit erhohter Anfallsfrequenz; die Beschwerden bilden sich nach Absetzen von Valpro TAD chrono oder Verminderung der Dosis zuruck, selten ist die Enzephalopathie jedoch chronisch. Die Mehrzahl der Falle trat bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden, insbesondere Phenobarbital, auf.

Bei einer Langzeitbehandlung mit Valpro TAD chrono zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden kann es zu Zeichen einer Hirnschadigung (Enzephalopathie) kommen, die mit vermehrten Krampfanfallen, Antriebslosigkeit, korperlicher Erstarrung (Stupor), Muskelschwache, Bewegungsstorungen und Veranderungen im EEG einhergehen kann.

Muskelsteifigkeit (Spastizitat)

Selten

Erhohung des Ammoniakspiegels im Blut, einhergehend mit Storungen des Nervensystems (siehe Abschnitt „Stoffwechsel- und Ernahrungsstorungen“)

Sehr selten

Hirnleistungsstorung, einhergehend mit einer Schrumpfung des Gehirngewebes, die sich nach Absetzen von Valpro TAD chrono zuruckbildet;

Parkinson-Syndrom (Zittern der Muskeln, eingeschrankte Bewegungen, so genanntes Maskengesicht, etc.), das sich nach Absetzen von Valpro TAD chrono zuruckbildet.

Erkrankungen des Ohres und des Gleichgewichtsorgans

Selten

vorubergehender oder bleibender Horverlust, wobei ein ursachlicher Zusammenhang mit Valpro TAD chrono nicht erwiesen ist

Sehr selten

Ohrgerausche (Tinnitus)

Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes

Gelegentlich

Ubelkeit, Erbrechen, gesteigerter Speichelfluss, Durchfall, Magenschmerzen; diese Beschwerden treten gewohnlich zu Beginn der Behandlung auf und bilden sich von selbst oder nach Verringerung der Dosis von Valpro TAD chrono zuruck.

Selten

Entzundung der Bauchspeicheldruse (Pankreatitis, siehe Kapitel 2, Abschnitt „Was mussen Sie vor der Einnahme/Anwendung von Valpro TAD chrono beachten?“), teilweise mit todlichem Ausgang, Entzundung der Mundschleimhaut (Stomatitis)

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich

schwerwiegende bis todlich verlaufende Leberfunktionsstorungen, die unabhangig von der Dosis von Valpro TAD chrono auftreten. Bei Kindern, besonders bei zusatzlicher gleichzeitiger Einnahme von anderen Arzneimitteln gegen Anfalle ist das Risiko einer Leberschadigung deutlich erhoht (siehe Kapitel 2, Abschnitt „Was mussen Sie vor der Einnahme/Anwendung von Valpro TAD chrono beachten?“).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Haufig

vorubergehender Haarausfall, Dunnerwerden des Haares

Gelegentlich

Ansammlung von Gewebsflussigkeit in Armen und Beinen (periphere Odeme)

Selten

Hautreaktionen, wie z. B. Hautausschlag (exanthematoser Hautausschlag(; Hautausschlag mit roten (nassenden) unregelmaBigen Flecken (Erythema (exsudativum) rnultiforme)

Sehr selten

schwere, akute (Uberempfindlichkeits-)Reaktionen, die von Fiber und Hautblaschen/Hautabschalung begleitet werden (toxische epidermale Nekrolyse), schwere Uberempfindlichkeitsreaktionen mit (hohem) Fieber, roten Flecken auf der Haut, Gelenkschmerzen und/oder Augenentzundungen (Stevens-Johnson-Syndrom)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten

nachtliches Einnassen bei Kindern

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Haufig

Gewichtszunahme (siehe Abschnitt 2, Abschnitt „Was mussen Sie vor der Einnahme/Anwendung von Valpro TAD chrono beachten?“), gesteigerter Appetit oder Gewichtsabnahme, Appetitverlust

Wenn eine der aufgefuhrten Nebenwirkungen Sie erheblich beeintrachtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

Es wurden Falle von Verringerungen der Knochendichte (Osteoporose bis hin zu Knochenbruchen) berichtet. Bitte beraten Sie sich mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie Antiepileptika uber eine lange Zeit anwenden, wenn bei Ihnen eine Osteoporose festgestellt wurde oder wenn Sie gleichzeitig Kortison oder andere Steroidhormone einnehmen.

5.    WIE IST VALPRO TAD CHRONO AUFZUBEWAHREN?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel fur Kinder unzuganglich auf.

Sie durfen das Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Behaltnis nach „verwendbar bis:“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Fur dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Die Retardtabletten durfen erst unmittelbar vor Einnahme aus der Folie entnommen werden.

Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsmull entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benotigen. Diese Mabnahme hilft die Umwelt zu schutzen.

6.    INHALT DER PACKUNG UND WEITERE INFORMATIONEN

Die Wirkstoffe sind: Valproinsaure, Natriumvalproat 1 Retardtablette enthalt 199,8 mg Natriumvalproat (entsprechend 173,2 mg Valproinsaure) und 87,0 mg Valproinsaure.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Hypromellose, Acesulfam-Kalium, Siliciumdioxid-Hydrat, Natriumdodecylsulfat, Dibutyldecandioat, basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph. Eur.), Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Titandioxid (E 171)

Wie Valpro TAD chrono aussieht und Inhalt der Packung

Valpro TAD chrono ist eine weibe, oblongformige Retardtablette mit beidseitiger Bruchkerbe.

Valpro TAD chrono ist in Packungen mit 50, 100 und 200 Retardtabletten erhaltlich.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Strabe 5 D-27472 Cuxhaven Telefon: (0 47 21) 6 06-0 Telefax: (0 47 21) 6 06-333 E-Mail: info@tad.de

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt uberarbeitet im April 2015.

Valpro TAD chrono 300 mg

Fachinformation Valpro tad chrono 300 mg

__________________Fachinformation Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC)

Valpro TAD chrono® 300 mg/- chrono® 500 mg/Valpro TAD® Lösung

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Valpro TAD® Lösung

Wirkstoff: Natriumvalproat


Valpro TAD chrono® 300 mg

Valpro TAD chrono® 500 mg

Wirkstoffe: Valproinsäure, Natriumvalproat


2. Qualitative und quantitative Zusam­mensetzung

(Arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge)


Valpro TAD chrono 300 mg:

1 Retardtablette enthält 199,8 mg Natrium­valproat (entsprechend 173,2 mg Valproin­säure) und 87 mg Valproinsäure.


Valpro TAD chrono 500 mg:

1 Retardtablette enthält 333,0 mg Natrium­valproat (entsprechend 288,7 mg Valproin­säure) und 145 mg Valproinsäure.


Valpro TAD Lösung:

1 ml Lösung enthält 300 mg Natrium­valproat (entsprechend 260,4 mg Valproin­säure).


3. Darreichungsform

Valpro TAD Lösung:

Lösung zum Einnehmen


Valpro TAD chrono 300 mg/- 500 mg:

magensaftresistente Retardtabletten


4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von:

  • Generalisierten Anfällen in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und tonisch-klonischen Anfällen

  • fokalen und sekundär-generalisierten Anfällen

  • und zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen An­fällen mit einfacher und komplexer Symptomatologie sowie fokalen An­fäl­len mit sekundärer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die üb­li­che antiepilepti­sche Behandlung nicht ansprechen.


Hinweis:

Bei Kleinkindern sind valproinsäurehaltige Arzneimittel nur in Ausnahme­fällen Mittel erster Wahl; Valpro TAD chrono 300 mg/- chrono 500 mg/ ‑ Lösung sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst als Mono­therapie ange­wendet werden.


Valpro TAD chrono 300 mg/- 500 mg zusätzlich:

Hinweis:

Bei Umstellung von bisherigen (nicht retar­dierten) Darreichungsformen auf Valpro TAD chrono 300 mg/- 500 mg ist auf ausrei­chende Serumspiegel von Valproinsäure zu achten.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der An­wendung

Die Dosierung ist individuell vom (Fach)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei minimaler Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.


Es empfiehlt sich ein stufenweiser (ein­schleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.


In der Monotherapie beträgt die Initialdosis in der Regel 5,8 – 11,5 mg Natriumval­proat/kg Körpergewicht, die alle 4 - 7 Tage um etwa 5,8 mg Natriumvalproat/kg Kör­pergewicht erhöht werden sollte.


Die volle Wirkung ist in einigen Fällen erst nach 4 - 6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollen deshalb nicht zu früh über mittlere Werte hinaus gesteigert werden.


Die mittlere Tagesdosis beträgt während der Langzeitbehandlung im Allgemeinen für:


  • Erwachsene und ältere Patienten 23,1 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht

  • Jugendliche 28,8 mg Natriumvalpro­at/kg Körpergewicht

  • Kinder 34,6 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht.


Entsprechend werden folgende orientieren­de Tagesdosen empfohlen:


Dosierungstabelle

Valpro TAD chrono 300 mg:

Lebens­alter

Körperge­wicht (in kg)

durchschnittl. Anzahl

Dosis in mg/

Tag1



Erwach­sene


ab ca. 60


1200–2100


4-7 Retard-tabletten 300 mg



Jugend­liche ab 14 Jahre


ca. 40-60


600–1500


2-5 Retard-tabletten 300 mg



Kinder: 2

7-14 Jahre


ca. 25-40


600-1200



2-4 Retard-tabletten 300 mg


1 Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat

2 Hinweise:

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit den retardierten Darreichungsformen bei Kindern unter 6 Jahren vor. Deshalb sollten für diese die zur Verfügung stehenden kon­ventionellen Darreichungsformen mit nied­rigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Lösung bzw. "Saft" oder Tabletten zu 150 mg) verwendet werden.

Valpro TAD chrono 500 mg:

Lebens­alter

Körperge­wicht (in kg)

durchschnittl. Anzahl

Dosis in mg/

Tag1



Erwach­sene


ab ca. 60


1200–2100


2-4 Retard-tabletten 500 mg



Jugend­liche ab 14 Jahre


ca. 40-60


600–1500


1-3 Retard-tabletten 500 mg



Kinder: 2

7-14 Jahre


ca. 25-40


600-1200



1-2 Retard-tabletten 500 mg


1 Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat

2 Hinweise:

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit den retardierten Darreichungsformen bei Kindern unter 6 Jahren vor. Deshalb sollten für diese die zur Verfügung stehenden kon­ventionellen Darreichungsformen mit nied­rigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Lösung bzw. "Saft" oder Tabletten zu 150 mg) verwendet werden.


Valpro TAD Lösung:

Lebens­alter

Körpergewicht (in kg)

durchschnittl. Anzahl2

Dosis in mg/

Tag1


Erwach­sene


ab ca. 60


1200–2100


4–7 ml Lösung



Jugend­liche ab 14 Jahre


ca. 40-60


600–1500


2-5 ml Lösung

Kinder:


3–6 Monate



ca. 5,5–7,5


150


0,5 ml Lösung


6-12 Monate


ca. 7,5-10


150-300


0,5-1 ml Lösung



1-3 Jahre


ca. 10-15


300-450


1-1,5 ml Lösung



3-6 Jahre


ca. 15-25


300-600



1-2 ml Lösung



7-14 Jahre


ca. 25-40


600-1200



2-4 ml Lösung


1 Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat

2 Für die Abmessung nach Anzahl der Tropfen gilt: 1 ml Lösung Valpro TAD Lö­sung entspricht 28 Tropfen und enthält 300 mg Natriumvalproat.


Wird Valpro TAD chrono 300 mg/- chrono 500 mg/ ‑ Lösung in Kombination oder als Substitutions-Therapie zu einer früheren Medi­kation gegeben, muss die Dosis der bis da­hin eingenommenen Antiepileptika, beson­ders des Phenobarbitals, unverzüglich ver­mindert werden. Falls die vorausgegangene Medika­tion abgesetzt wird, hat dies aus­schleichend zu erfolgen.


Da die enzyminduzierende Wirkung anderer Antiepileptika reversibel ist, ist etwa 4 - 6 Wochen nach der letzten Einnahme eines solchen Antiepileptikums der Serumspiegel der Valproinsäure zu kontrollieren und die Tagesdosis gegebenenfalls zu reduzieren.


Die Serumkonzentration (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 µg Valproin­säure/ml nicht überschreiten.


Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hypoproteinämie muss der Anstieg an freier Valproinsäure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis ggf. reduziert werden. Entscheidend für eine Dosisanpas­sung sollte jedoch das klinische Bild sein, da eine Bestimmung der Valproinsäure-Gesamtkonzentration im Serum zu falschen Schlussfolgerungen führen kann (s. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).

Die Tagesdosis kann auf 2 - 4 Einzelgaben verteilt werden.


Folgende Tagesdosen werden empfohlen: siehe Dosierungstabelle


Valpro TAD chrono 300 mg/- 500 mg:

Die Tagesdosis wird auf 1 - 2 Einzelgaben verteilt. Die erforderliche Anzahl wird im Einzelfall vom behandelnden Arzt genau festgelegt.

Die bisherige Behandlung mit konventio­nellen valproinsäurehaltigen Arzneimitteln wird durch Valpro TAD chrono 300 mg/- 500 mg schrittweise ersetzt, bis die Behandlung mit Einzelgaben von Valpro TAD chrono 300 mg/- 500 mg fortgeführt werden kann.

Die Umstellung wird vom Arzt individuell vorgenommen. Für die Wahl der Dosisstärke und Einnahmefähigkeit sind der Serumspie­gel und das klinische Bild ausschlaggebend.


Valpro TAD Lösung:

Für die Abmessung nach Anzahl der Trop­fen gilt: 1 ml Lösung Valpro TAD Lösung ent­spricht 28 Tropfen und enthält 300 mg Natriumvalproat.


Art und Dauer der Anwendung

Valpro TAD chrono 300 mg/- 500 mg:

Die magensaftresistenten Retardtabletten sollten möglichst 1 Stunde vor den Mahl­zeiten (morgens nüchtern) unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden.


Valpro TAD Lösung:

Die Lösung sollte möglichst zu den Mahl­zeiten mit einem halben Glas Zuckerwasser oder ähnlichem (ohne Kohlensäure; Hin­weis zu Inkompatibilitäten unter 6.2 beach­ten) eingenommen werden.


Valpro TAD chrono 300 mg/- chrono 500 mg/- Lösung:

Die Dauer der Anwendung ist individuell verschieden und wird vom behandelnden Arzt festgelegt.


Die antiepileptische Therapie ist grundsätz­lich eine Langzeittherapie.

Über die Einstellung, Behandlungsdauer und das Absetzen von Valpro TAD chrono 300 mg/- chrono 500 mg/‑ Lösung sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neuropädiater) entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosis­reduktion und ein Absetzen der Medikation frühestens nach zwei- bis drei­jähriger Anfallsfreiheit zu erwägen. Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduk­tion über ein bis zwei Jahre erfolgen, Kin­der können der Dosis pro kg Körpergewicht entwachsen, anstelle altersgemäßer Dosis­anpassung, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte.


Valpro TAD chrono 300 mg/- 500 mg:

Die Erfahrung mit Valpro TAD chrono 300 mg/- 500 mg in der Langzeittherapie sind, besonders bei Kindern unter 6 Jahren, begrenzt.


4.3 Gegenanzeigen

Valpro TAD chrono 300 mg/- chrono 500 mg/‑ Lösung darf nicht angewendet werden bei:

  • Überempfindlichkeit gegen valproinsäure­haltige Arzneimittel oder andere Bestand­teile des Arzneimittels (s. Zusammen­setzung)

  • Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifesten schwerwiegenden Leber- und Pankreas­funktionsstörungen

  • Leberfunktionsstörungen mit tödlichem Ausgang während einer Valproinsäure-Therapie bei Geschwistern

  • Porphyrie

  • Blutgerinnungsstörungen.


4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnah­men für die Anwendung

Valpro TAD chrono 300 mg/- chrono 500 mg/‑ Lösung darf nur unter besonderer Vorsicht ange­wendet werden (relative Gegenanzeige) bei:

  • Kleinkindern, bei denen die gleichzeitige Behand­lung mit mehreren Antiepileptika erforderlich ist,

  • mehrfach behinderten Kindern und Ju­gendlichen mit schweren Anfallsformen.


Besondere Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit:

  • Knochenmarkschädigungen,

  • metabolischen Erkrankungen, insbeson­dere angeborenen Enzymopathien,

  • Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie,

  • systemischem Lupus erythematodes.


Risikogruppen:

Siehe Warnhinweise und Sonstige Hinweise


Warnhinweise

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Valproaten und Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).


Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, plazebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Valpro TAD chrono 300 mg/- 500 mg/- Lösung nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.


Gelegentlich sind schwere Schädigungen der Leber mit tödlichem Ausgang beobach­tet worden.

Am häufigsten betroffen sind Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfällen leiden, besonders wenn zusätzlich eine Hirnschädigung, men­tale Retardierung oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung vorliegen. Bei die­ser Patientengruppe sollte die Valproin­säure-Anwendung mit besonderer Vorsicht und als Monotherapie erfolgen. Die Erfah­rung hat gezeigt, dass oberhalb dieser Altersgruppe (vor allem jenseits des 10. Lebensjahres) die Häufigkeit der Leberer­krankungen beträchtlich abnimmt.


In der Mehrzahl der Fälle wurden Leber­schäden innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie beobachtet, insbesondere zwischen der 2. und 12. Woche, und zumeist bei der gleichzeitigen Anwendung anderer Anti­epileptika.


Sonstige Hinweise

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie muss der Anstieg an freier Valproinsäure im Serum in Betracht gezogen werden und die Dosis entsprechend reduziert werden.


Die Anwendung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln führt nur selten zu Reaktio­nen des Immunsystems. Trotzdem sollte bei Patienten, die Anzeichen eines Lupus ery­thematodes zeigen, der Einsatz nur unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfol­gen.


Besondere Vorsichtshinweise für den Ge­brauch und Kontrollmaßnahmen

Schwere, lebensbedrohende Schädigungen von Leber oder Pankreas treten gelegentlich auf und kommen fast ausschließlich in den ersten 6 Behandlungsmonaten vor.

Betroffen sind vorwiegend Kinder unter 15 Jahren, besonders mehrfachbehinderte Kleinkinder und Kombinationstherapie.


Meistens zeigen sich klinische Auffällig­keiten (Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Abneigung gegen ge­wohnte Speisen, Abneigung gegen Val­proinsäure, Müdigkeit, Schlappheit, Zunah­me von Frequenz/Schwere der Anfälle, Hämatome/Epistaxis, Ödeme der Augenli­der/unteren Extremitäten, Ikterus) schon vor der Veränderung von Laborwerten. Der kli­nischen Überwachung der Patienten kommt deshalb größere Bedeutung zu als den La­borbefunden.


Maßnahmen zur Früherkennung einer Le­berschädigung:

Vor Behandlungsbeginn ausführliche klini­sche Untersuchungen (insbesondere hin­sichtlich Stoffwechselstörungen, Hepatopa­thie, Pankreasaffektionen und Gerinnungs­störungen) und laborchemische Bestim­mung von Blutbild mit Thrombozyten, Bili­rubin, SGOT, SGPT, gamma-GT, Lipase, alpha-Amylase im Blut, Blutzucker, Ge­samteiweiß, Quick, PTT, Fibrinogen, Faktor VIII und assoziierten Faktoren. Die Pa­tienten sind engmaschig zu überwachen (be­sonders bei Fieber), die Eltern/Bezugsper­sonen sind auf mögliche Zeichen einer Le­berschädigung (s.o.) hinzuweisen und in die Überwachung mit einzubeziehen.


Eltern und behandelnder Arzt sollten in den ersten 6 Behandlungsmonaten engen direk­ten oder telefonischen Kontakt halten:

Erster Telefonkontakt 2 Wochen nach Be­handlungsbeginn, erste ärztliche und labor­chemische Untersuchung nach 4 Wochen. Danach Arztkontakte jeweils in den Wo­chen 8, 12, 16, 22, 28, 40 und 52. Tele­fon­kontakte in den Wochen 6, 10, 14, 19, 34.

Eltern sind anzuweisen, bei klinischen Auf­fälligkeiten und unabhängig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt zu informieren. Laborkontrollen bei den Arzt­besuchen:

Bei unauffälligem Kind: Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT, bei jeder zweiten ärztlichen Untersuchung, außerdem Gerinnungsparameter. Nach 12monatiger Therapie ohne Auffälligkeiten sind nur noch 2 - 3 ärztliche Kontrollen pro Jahr erfor­der­lich.


Ein sofortiger Therapieabbruch ist zu erwä­gen bei:

nicht erklärbarer Störung des Allgemeinbe­findens, klinischen Zeichen einer Leber- oder Pankreasaffektion oder Blutungsnei­gung, mehr als 2 - 3facher Erhöhung der Lebertransaminasen auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion durch evtl. Be­gleitmedikation bedenken), leichte (einein­halb- bis zweifache Erhöhung) der Leber­transaminasen bei gleichzeitigem, akut fie­berhaften Infekt, ausgeprägter Störung des Gerinnungsstatus.


Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebens­jahr) und Erwachsenen sind im ersten Halb­jahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborparameter sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn anzuraten.


weitere Vorsichtshinweise:

Unter der Behandlung mit valproinsäurehal­tigen Präparaten kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperam­monämie) kommen. Deshalb ist beim Auf­treten von Symptomen wie Apathie, Somno­lenz, Erbrechen, Hypotension sowie bei der Zunahme der Anfallsfrequenz der Serum­spiegel von Ammoniak und Valproinsäure zu bestimmen; ggf. ist die Dosis des Prä­parates zu reduzieren. Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte der Ammoniak­serum­spiegel bereits vor Beginn der The­rapie mit valproinsäurehaltigen Arzneimit­teln be­stimmt werden.


Zu beachten ist, dass zu Beginn einer Val­proinsäure-Behandlung selten auch eine harmlose, meist vorübergehende Übelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetit­losigkeit, auftreten kann, die sich von selbst oder bei Dosisverringerung wieder zurück­bildet.

Es sollte darauf geachtet werden, dass die Patienten möglichst nicht gleichzeitig saure Getränke oder eisgekühlte Speisen mit Val­pro TAD chrono 300 mg/- chrono 500 mg/- Lösung zu sich nehmen.


Bei der Beobachtung nicht-dosisabhängiger Nebenwirkungen ist das Absetzen des Arz­neimittels angezeigt.


Vor einem operativen Eingriff ist der Ge­rinnungsstatus zu überprüfen. Bei gleich­zeitiger Einnahme von Vitamin-K-Antago­nisten wird eine engmaschige Kontrolle des Quick-Wertes empfohlen.


Patienten mit vorausgegangener Knochen­markschädigung müssen streng überwacht werden.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz­neimitteln und sonstige Wechselwirkun­gen

Bei der Kombination von Valpro TAD chrono 300 mg/ ‑ chrono 500 mg/- Lösung mit anderen Anti­konvulsiva ist zu beachten, dass wech­selseitige Be­einflussungen der Wirkstoff­konzentrationen im Serum möglich sind.


a) Valproinsäure wird beeinflusst von:

Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phe­nobarbital, Phenytoin, Primidon und Car­bamazepin erhöhen die Valproinsäure-Aus­scheidung und vermindern dadurch die Wir­kung.


Felbamat erhöht dosisabhängig die Serum­konzen­trationen von freier Valproinsäure linear um 18 %.


Mefloquin verstärkt den Abbau von Valproinsäure und besitzt außerdem potenziell krampfauslösende Wir­kungen. Eine gleichzeitige Anwendung kann daher zu epileptischen Anfällen füh­ren.


Ein Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsäure wurde beschrieben, wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet wurden, was zu einer 60-100%igen Senkung der Valproinsäurespiegel in etwa 2 Tagen führte. Aufgrund des raschen Eintritts und des Ausmaßes des Absinkens werden die Folgen einer Wechselwirkung zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf Valproinsäure eingestellt sind, als nicht kontrollierbar angesehen und eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).


Die Valproinsäure-Konzentration im Serum kann durch gleichzeitige Gabe von Cimetidin, Erythromycin und Fluoxetin erhöht werden. Es sind jedoch auch Fälle beschrieben, in denen die Valproinsäure-Konzentration im Serum durch gleichzeitige Fluoxetin-Einnahme erniedrigt wurde.


Bei gleichzeitiger Einnahme von valproin­säurehaltigen Arzneimitteln und Antikoa­gulantien oder Acetylsalicylsäure kann es zu erhöhter Blutungsneigung kommen. Ebenso vermindert Acetylsalicylsäure die Bin­dung der Valproinsäure an Plasmaproteine.

Eine gleichzeitige Gabe von valproin­säure­haltigen Arzneimitteln und Acetylsalicyl­säure sollte bei Fieber und Schmerzen, be­sonders bei Säuglingen und Kleinkindern, unterbleiben. Deshalb werden bei gleich­zeitiger Anwendung regelmäßige Kontrollen der Blut­gerinnungswerte (siehe 4.4 Warn­hinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) empfohlen.


b) Valproinsäure beeinflusst:

Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Erhöhung der Phenobarbital-Konzen­tration durch Valproinsäure, was sich in einer starken Sedierung (besonders bei Kin­dern) äußern kann. Falls diese auftritt, muss die Pheno­barbital- bzw. Primidondosis er­niedrigt werden (Primidon wird z.T. zu Phenobarbital metaboli­siert). Deshalb ist ins­besondere innerhalb der ersten 15 Tage einer Kombinationstherapie eine sorgfältige Überwachung empfehlenswert.

Bei bestehender Therapie mit Phenytoin kann durch die zusätzliche Gabe von Valpro TAD 150 mg/- 300 mg/- 600 mg/‑ chrono 300 mg/- chrono 500 mg/- Lösung oder einer Dosiserhöhung von Valpro TAD chrono 300 mg/ ‑ chrono 500 mg/- Lösung die Menge des freien Phenytoin ansteigen (Kon­zentration des nicht eiweiß­gebun­denen, wirksamen Anteils), ohne dass der Serum­spiegel des Gesamt­phenytoins erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auf­treten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöht werden (siehe auch „4.8 Nebenwirkungen“).


In der Kombinationstherapie von Valproin­säure mit Carbamazepin wurden Symptome beschrieben, die möglicherweise auf die Potenzierung des toxischen Effektes von Carbamazepin durch Valproinsäure zurück­zuführen sind. Klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinations­therapie angezeigt; die Dosis sollte bei Be­darf angepasst werden.


Valproat verdrängte bei gesunden Proban­den Diazepam aus der Plasmaalbumin­bindung und hemmte seinen Meta­bolismus. In Kombinationsbehandlung kann die Kon­zentration von ungebundenen Diazepam er­höht sowie die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen der freien Diazepam-Fraktion (um 25 %; 20 %) reduziert wer­den. Die Halbwertszeit bleibt jedoch un­verändert.


Die gleichzeitige Behandlung von Valproat und Lorazepam hatte bei Gesunden eine Erniedrigung der Plasmaclearance von Lora­zepam um bis 40 % zur Folge.


Der Serumspiegel von Phenytoin bei Kin­dern kann nach gleichzeitiger Verabrei­chung von Clonazepam und Valproinsäure erhöht werden.


Valproinsäure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin, dessen Dosierung daher ggf. angepasst werden sollte. Es gibt Ver­dachts­momente, dass bei einer Kombination von Lamotrigin und valproinsäurehaltigen Arznei­mitteln das Risiko von Hautreak­tionen erhöht ist, da einzelne Fälle schwerer Hautreaktionen berichtet wurden, die inner­halb von 6 Wochen nach Beginn einer Kom­binationstherapie auftraten und sich teil­weise nach Absetzen der Medikation oder erst nach ent­sprechender Behandlung zu­rückbildeten.


Valproinsäure kann den Serumspiegel von Felbamat um ca. 50 % erhöhen.


Auch der Metabolismus und die Protein­bindung von an­deren Wirkstoffen wie Co­dein werden beeinflusst.


In Kombination mit Barbituraten sowie Neuroleptika und Antidepressiva kann Val­proinsäure die zentral­dämpfende Wirkung dieser Arzneimittel verstärken. Bei entspre­chenden Kombinationen sollten die Patien­ten sorgfältig beobachtet und die Dosierun­gen ggf. angepasst werden.


Da Valproinsäure teilweise zu Ketonkör­pern meta­bolisiert wird, sollte bei Diabeti­kern mit Verdacht auf Ketoazidose eine mögliche falsch-positive Reaktion eines Tests auf Ketonkörper-Ausscheidung be­rücksichtigt werden.


Valproinsäure erhöht möglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin, was zu verstärkter Toxizität des Zidovudins führen kann.


c) Sonstige:

Die Wirkung von empfängnisverhütenden Hormonpräparaten ("Pille") wird durch Val­proinsäure nicht vermindert, da Valproin­säure keine enzyminduzierende Wirkung besitzt.


Es wird darauf hingewiesen, dass potenziell hepatotoxische Arzneimittel, wie auch Alkohol, die Lebertoxizität von Valproin­säure verstärken können.

Bei gleichzeitiger Behandlung von valproin­säure­haltigen Arzneimitteln und Clonaze­pam trat bei Patienten mit Anfällen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Absence-Status auf.


Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Stö­rung trat bei gleichzeitiger Behandlung von Valproin­säure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Kata­tonie auf.


4.6 Anwendung während Schwanger­schaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Dieses Arzneimittel sollte nicht während der Schwangerschaft und von Frauen im gebärfähigen Alter verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z.B. in Situationen, in denen andere Behandlungen unwirksam oder nicht vertragen werden). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.


In der Schwangerschaft ist der Einsatz von Valproinsäure in anderen Indikationen als den zugelassenen Indikationen kontraindiziert (wie z.B. zur Migräneprophylaxe).


Valproinsäure-Exposition im ersten und frühen zweiten Trimenon der Schwan­gerschaft ist ursächlich assoziiert mit einem höheren Risiko für Neuralrohrdefekte (Spina bifida, Meningomyelozele u. a.), anderen "midline"-Defekten wie Hypospa­die bei männlichen Kindern, skelettalen Missbildungen und Herzmissbildungen. Diese Missbildungen treten in ähnlicher Häufung auch bei anderen Antiepileptika auf. Bilaterale Aplasie des Radius scheint ein seltener aber spezifischer Effekt von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln zu sein. Gleichzeitig ist die Einnahme von Valpro TAD 150 mg/- 300 mg/- 600 mg/‑ chrono 300 mg/- chrono 500 mg/- Lösung in der Schwangerschaft mit einer Zunahme von Anomalien wie facialen Dysmorphien, auch in Verbindung mit mentaler Retardierung, Finger-, Zehen- und Nagelanomalien assoziiert.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn einer Behandlung auf die Notwen­digkeit von Planung und Überwachung einer Schwangerschaft hingewiesen werden. Valpro TAD chrono 300 mg/- chrono 500 mg/‑ Lösung passiert die Placenta und erreicht im fetalen Plasma höhere Konzentrationen als im maternalen. Falls Valpro TAD chrono 300 mg/ ‑ chrono 500 mg/- Lösung unver­zichtbar ist, sollte in der Schwangerschaft, besonders im ersten Trimenon, Valpro TAD chrono 300 mg/- chrono 500 mg/- Lösung in der niedrigsten anfallskontrollierenden Dosis angewendet werden. Da Fehlbildungen mit großer Wahr­scheinlichkeit durch Spitzen­konzentrationen im Plasma ausgelöst wer­den, sollte bei Kinderwunsch, auf jeden Fall jedoch zwi­schen dem 20. und 40. Schwan­gerschaftstag, die Tagesdosis in mehreren kleinen Dosen über den Tag verteilt einge­nommen werden. Zusätzlich sollte eine regelmäßige Kontrolle der Plasmakonzen­tration vorgenommen werden, da offenbar bei gleich bleibender Dosierung die Plasma­konzentrationen im Verlauf der Schwanger­schaft erheblichen Veränderungen unterlie­gen können.

Eine Kombination mit anderen Antiepilep­tika erhöht das Fehlbildungsrisiko. Deshalb sollte Valproinsäure, wenn möglich, als Monotherapie angewendet werden.

Eine frühzeitige Folsäuresubstitution sollte während der Schwangerschaft, möglichst je­doch bereits bei Planung einer Schwanger­schaft durchgeführt werden.

Pränataldiagnostische Maßnahmen zur Früh­erkennung von Schädigungen (Ultra­schall und alpha-Fetoproteinbestimmung) werden empfohlen.

Es liegen Fallberichte über eine Störung der Blutgerinnung (hämorrhagisches Syndrom) bei Neugeborenen vor, deren Mütter wäh­rend der Schwangerschaft mit Valproat be­handelt worden waren. Dieses Syndrom ist auf eine Hypofibrinogenämie zurückzufüh­ren. Auch von Todes­fällen durch völliges Fehlen von Fibrin ist berichtet worden. Die Hypofibrinogenämie tritt möglicherweise gemeinsam mit einem Abfall von Gerin­nungsfaktoren auf. Dennoch muss dieses Syndrom von einem Abfall Vitamin-K-ab­hängiger Gerinnungsfaktoren, der durch En­zyminduk­toren wie Phenobarbital verur­sacht wird, unterschieden werden. Daher sollten Blutplättchen, Fibrinogenspiegel und Gerin­nungsfaktoren bei Neugeborenen untersucht und Gerinnungstests durch­ge­führt werden.

Entzugserscheinungen bei Neugeborenen valproinsäurebehandelter Mütter sind be­schrieben worden.

Die Valpro TAD chrono 300 mg/- chrono 500 mg/‑ Lösung-Behandlung sollte während der Schwan­gerschaft nicht ohne ärztliche Zustimmung unterbrochen werden, da ein plötzlicher Therapieabbruch bzw. eine un­kontrollierte Verminderung der Dosis zu epileptischen Anfällen der Schwangeren führen kann, die ihr und/oder dem Unge­borenen Schaden zufügen können.


Stillzeit:

Valpro TAD chrono 300 mg/- chrono 500 mg/- Lösung tritt in die Muttermilch über. Die Mengen sind jedoch gering und bedeuten im Allgemeinen kein Risiko für das Kind, sodass ein Abstillen in der Regel nicht nötig ist.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs­tüch­tigkeit und das Bedienen von Ma­schinen

Zu Beginn einer Therapie mit Valpro TAD chrono 300 mg/- chrono 500 mg/- Lösung, bei höherer Dosierung oder in Kombination mit am Zentralnerven­system wirkenden Arz­neimitteln können zentralnervöse Wirkun­gen wie z. B. Schläfrigkeit, Verwirrtheit das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass - unabhängig von der Auswirkung des be­handelten Grundleidens - die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zur Durchführung von Tätigkeiten, die mit Ab­sturz oder Unfallgefahr einhergehen, beein­trächtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.


4.8 Nebenwirkungen

Sehr häufig kann eine isoliert und mäßig ausgeprägte Hyperammonämie ohne Verän­derung der Leberfunktionsparameter auftre­ten, die keinen Therapieabbruch erfordert.


Gelegentlich wurde kurz nach Anwendung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln eine Enzephalopathie beobachtet, deren Pa­thogenese nicht geklärt ist, und die nach Absetzen des Arzneimittels reversibel ist. Dabei wurden in einigen Fällen erhöhte Ammoniakspiegel sowie bei Kombinations­therapie mit Phenobarbital ein Anstieg des Phenobarbitalspiegels beschrieben. Selten wurden, vor allem bei höherer Dosierung oder in Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, auch über chronische Enze­phalopathien mit neurologischer Sympto­matik sowie Störungen höherer kortikaler Funktionen berichtet, deren Pathogenese ebenfalls nicht ausreichend geklärt wurde. Einzelfälle von Demenz, vergesellschaftet mit zerebraler Atrophie, die nach Absetzen der Medikation reversibel waren, wurden ebenfalls berichtet.


Dosisabhängig werden häufig Gewichtszu­nahme oder –abnahme, erhöhter Appetit oder auch Appetitlosigkeit, Schläfrigkeit, Sedierung, vorübergehender Haarausfall, Tremor oder Parästhesien beobachtet.

Gelegentlich wurden Hypersalivationen, Diarrhöe, periphere Ödeme, Blutungen, Kopfschmerzen, Spastizität, Ataxie, Reiz­barkeit, Hyperaktivität, Verwirrtheit, beson­ders zu Beginn der Behandlung, berichtet.

Ebenfalls gelegentlich wurden Fälle von Stupor beobachtet, die zum Teil mit einer erhöhten Anfallsfrequenz verbunden waren und deren Symptomatik sich bei Reduktion der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels zurückbildete. Die Mehrzahl dieser Fälle trat bei einer Kombinationstherapie (insbe­son­dere mit Phenobarbital) oder nach einer raschen Dosiserhöhung auf.


Besonders wurden zu Beginn der Therapie gelegentlich (Valpro TAD Lösung: häufig) gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Ma­genschmerzen) beobachtet, die sich ge­wöhnlich trotz Beibehalten der Therapie nach wenigen Tagen zurückbildeten.

Weiterhin wurden Tinnitus, Halluzinationen sowie bei Kindern Enuresis beobachtet.


Häufig tritt eine Thrombozytopenie oder Leukopenie auf, die sich oft unter Beibe­halten der Medikation, aber immer nach Absetzen von Valproinsäure vollständig zu­rückbildet. Sehr selten kann eine Beein­trächtigung der Knochenmarksfunktion zu Lymphopenien, Neutropenien, Panzytopenie oder Anämie führen.


Valproinsäure kann zu einer erniedrigten Konzentration von Fibrinogen bzw. Faktor VIII führen sowie die sekundäre Phase der Plättchenaggregation hemmen und dadurch eine verlängerte Blutungszeit bedingen.


Die Einnahme von Valpro TAD chrono 300 mg/- chrono 500 mg/- Lösung führte selten zu Reaktionen der Haut (Erythema multiforme) und Veränderungen in den immunolo­gischen Abwehrmechanismen (Blutgefäß­entzündung, Lupus erythematodes). Dane­ben wurden einzelne Ausnahmefälle von schweren Haut­reaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekroly­se bzw. Lyell-Syndrom) berichtet.


Amenorrhoe kann selten auftreten; selten wurde über erhöhte Testosteronspiegel und polyzystische Ovarien berichtet.


Selten wurde nach Absetzen von valproin­säurehaltigen Arzneimitteln reversiblen Fanconi-Syndroms (metabolische Acidose, Phosphaturie, Aminoacidurie, Glucosurie) in der Literatur berichtet.

Extrapyramidale Störungen.

Bei einer Langzeittherapie mit Valpro TAD chrono 300 mg/- chrono 500 mg/- Lösung zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin, kann es zu Zeichen einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen: vermehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie), Bewegungsstörun­gen (Choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen im EEG.


Gelegentlich kommen dosisunabhängig auf­tretende schwerwiegende (bis tödlich ver­laufende) Leberfunktionsstörungen vor. Bei Kindern, besonders in der Kombinationsthe­rapie mit anderen Antiepileptika, ist das Risiko der Leberschädigung deutlich erhöht (siehe Punkt 4.4 Warnhinweise und Vor­sichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Selten ist über eine Schädigung der Bauch­speicheldrüse, teilweise mit tödlichem Aus­gang, berichtet worden.


Über reversiblen oder irreversiblen Hörver­lust wurde berichtet, wobei ein kausaler Zusammenhang mit valproinsäurehaltigen Arzneimitteln jedoch nicht gesichert ist.


Besondere Aufmerksamkeit muss im Laufe der Behandlung auf folgende An­zeichen einer Leberschädigung gerichtet werden:

Verringerung antiepileptischer Wirkung, die durch erneutes Auftreten oder Zunahme epileptischer Anfälle gekennzeichnet ist; länger andauernde Symptome wie körper­liches Schwächegefühl, Teilnahmslosigkeit, Appetitlosigkeit, Übelkeit und wiederholtes Erbrechen oder unklare Oberbauchbe­schwerden, vermehrte Gewebewasserein­lagerungen im ganzen Körper oder in Teile davon, Bewusstseinsstörungen mit Ver­wirrtheit, Unruhe oder Bewegungsstörun­gen.


Selten wurden auch Schädigungen der Bauchspeicheldrüse mit ähnlichen Be­schwerden beobachtet.

Hinsichtlich dieser Anzeichen sollten Säug­linge und Kleinkinder ärztlich engmaschig überwacht werden.


Sind die oben erwähnten Beschwerden an­haltend oder schwerwiegend, so sind neben einer gründlichen Untersuchung auch ent­sprechende Laboruntersuchungen vorzuneh­men (s. Sonstige Hinweise 4.4).


4.9 Überdosierung

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation sollte an die Möglichkeit einer Mehrfach-Intoxikation z. B. durch Einnahme mehrerer Arzneimittel, beispielsweise in sui­zidaler Absicht, gedacht werden.


Valproinsäure besitzt bei therapeutischen Serumspie­geln (Bereich 50 - 100 µg/ml) eine relativ geringe Toxizität. Sehr selten sind akute Intoxikationen mit Valproinsäure bei Serumspiegeln über 100 µg/ml bei Er­wachsenen als auch bei Kindern vorge­kommen.


Einzelfälle akuter und chronischer Über­dosierungen mit tödlichem Ausgang sind aus der Literatur bekannt.


Symptome einer Überdosierung:

Das Vergiftungsbild ist gekennzeichnet durch Ver­wirrtheitszustände, Sedation bis hin zum Koma, Muskelschwäche und Hypo- bzw. Areflexie.

In Einzelfällen wurden Hypotension, Mio­sis, kardiovaskuläre wie respiratorische Stö­rungen, zerebrales Ödem, metabolische Azi­dose, Hyper­natriämie beobachtet.

Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern abnorme neurologische Störungen wie z.B. erhöhte Anfallsneigung und Verhaltensänderungen hervor.


Maßnahmen bei Überdosierung:

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Die Therapie muss sich deshalb auf allge­meine Maßnahmen zur Entfernung des Wirkstoffes aus dem Organismus und Stüt­zung der Vitalfunktionen beschränken.

Wenn möglich ist initial, innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme, Erbrechen auszu­lösen bzw. Magenspülung und die Gabe von Aktivkohle vorzunehmen. Hierbei ist inten­sivmedizinische Überwachung erforderlich.

Hämodialyse und forcierte Diurese können wirksam sein. Die Peritonealdialyse ist we­nig wirksam.

Über die Wirksamkeit der hämatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plas­masubstitution und -trans­fusion liegen kei­ne ausreichenden Erfahrungen vor. Aus die­sem Grund wird eine intensive internisti­sche Therapie ohne spezielle Detoxikations­verfahren, besonders bei Kindern, aber mit Kontrolle der Serumkonzentration empfoh­len.

Die intravenöse Gabe von Naloxon zur Auf­hellung der Bewusstseinstrübung ist in ei­nem Fall als wirksam beschrieben worden.


5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Valproinsäure ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Ähnlichkeit mit anderen antikonvulsiven Wirkstoffen zeigt. Als Wirkmechanismen von Valproinsäure wird eine Erhöhung der GABA-mediierten Inhi­bition durch einen präsynaptischen Effekt auf den GABA-Metabolismus und/oder eine direkte postsynaptische Wirkung auf die Ionenkanälchen oder neuronalen Membran angenommen.

Valproinsäure ist in Wasser sehr schwer löslich (1:800), das Natriumsalz ist in Wasser sehr leicht löslich (1:0,4).


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

- Resorption

Nach oraler Gabe werden die Valproinsäure und ihr Natriumsalz im Gastrointestinaltrakt schnell und nahezu vollständig resor­biert.


- Serumspiegel, Plasmaproteinbindung, Verteilung

Der Zeitpunkt der maximalen Serumkon­zentration hängt von der galenischen Darrei­chungsform ab:

bei Lösungen (Valpro TAD Lösung) wird sie innerhalb von 0,5 - 2 Stunden erreicht, bei magensaftresistenten Zubereitungen ergeben sich maximale Serumkonzentratio­nen nach 2 - 8 Stunden mit einer Verzöge­rung von 1 - 4 Stunden. Hierbei wurden nach einer Dosis von 600 mg maximale Serumkonzentra­tionen zwischen 46 - 88 µg/ml gemessen.


Es besteht keine lineare Beziehung zwi­schen Dosis und Serumkonzentration.


Der Zeitpunkt der maximalen Serumkon­zentration wird bei Valpro TAD chrono 300 mg nach etwa 9,2 Stunden erreicht, wobei maximale Plasmakonzentrationen von etwa 16,8 µg/ml gemessen werden und bei Valpro TAD chrono 500 mg nach etwa 12,1 Stunden mit maximalen Plasmakon­zentrationen von etwa 27,7 µg/ml.


Der mittlere therapeutische Bereich der Se­rumkonzen­tration wird mit 50 - 100 µg/ml angegeben. Oberhalb von 100 µg/ml ist ver­mehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur In­toxikation zu rechnen. Steady-State-Serumspie­gel werden in der Regel innerhalb von 2 Wochen er­reicht.


In der Zerebrospinalflüssigkeit liegen die Valproin­säure-Konzentrationen bei 10 % der jeweiligen Serum­konzentration.


Das Verteilungsvolumen ist altersabhängig und beträgt in der Regel 0,13 - 0,23 l/kg, bei Jüngeren 0,13 - 0,19 l/kg.


Valproinsäure wird zu 90 - 95 % an Plasma­proteine ge­bunden, vornehmlich an Albu­min. Bei höherer Dosierung nimmt die Eiweißbindung ab. Die Plasmaprotein­bin­dung ist bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktions­störungen niedriger. In ei­ner Studie wurden erhöhte Werte freien Wirkstoffes (8,5 bis über 20 %) bei Patienten mit signifikant ver­minderter Nierenfunktion beobachtet.


Die Valproinsäure-Gesamtkonzentration, bestehend aus freiem und proteingebunde­nem Anteil, kann bei Vorliegen einer Hypoproteinämie jedoch im Wesentlichen unverändert sein, sie kann aber auch auf­grund der vermehrten Metabolisierung des freien Anteils vermindert sein.


- Metabolismus, Ausscheidung

Die Biotransformation erfolgt über Glu­kuronidierung sowie b-, w-(Omega) und w-1(Omega-1)-Oxidation. Etwa 20 % der ap­pli­zierten Dosis treten nach renaler Exkre­tion als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es existieren mehr als 20 Metabolite, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden. Weniger als 5 % der applizierten Dosis Valproinsäure erscheinen unver­ändert im Urin.

Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Valproin­säure, die zu 3 - 60 % im Harn auftritt. Dieser Metabolit ist bei der Maus anti­konvulsiv wirksam, beim Menschen ist die Wirkung noch nicht geklärt.


- Plasmaclearance, Plasmahalbwertszeit

Die Plasmaclearance betrug in einer Studie 12,7 ml/min bei Patienten mit Epilepsie, bei Gesunden liegt sie bei 5 - 10 ml/min, bei Einnahme enzyminduzierender Antiepi­leptika erhöht sie sich.


Die Plasmahalbwertszeit liegt bei Mono-The­rapie durch­schnittlich bei 12 - 16 Stunden und bleibt auch bei Langzeittherapie kon­stant.

Bei Kombination mit anderen Arzneimit­teln (z. B. Primidon, Phenytoin, Phenobar­bital und Carbamazepin) sinkt die Halb­wertszeit auf Werte zwischen 4 und 9 Stun­den, in Abhängigkeit von der Enzyminduk­tion. Neugeborene und Kinder bis zu 18 Monaten zeigen Plasmahalbwertszeiten zwi­schen 10 und 67 Stunden. Die längsten Halb­wertszei­ten wurden unmittelbar nach der Geburt beobachtet, oberhalb von 2 Mo­naten nähern sich die Werte denen von Er­wachsenen.


Bei Leberkranken ist die Halbwertszeit ver­längert. Im Falle von Überdosierung wurden Halbwertszeiten bis zu 30 Stunden beobachtet.


In der Schwangerschaft nimmt bei Zunahme des Verteilungsvolumens im dritten Tri­menon die hepatische und renale Clearance zu, mit einem möglichen Abfall der Serum­konzentration bei gleich hoher Dosierung.


Ferner ist zu beachten, dass im Verlauf der Schwangerschaft sich die Plasmaproteinbin­dung verändern und der freie (therapeutisch wirkende) Anteil der Valproin­säure zuneh­men kann.


- Übergang in die Muttermilch

Valproinsäure ist plazentagängig und geht in die Muttermilch über. Im steady-state be­trägt die Konzen­tration in der Muttermilch bis ca. 10 % der Serumkon­zentration.


Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz

Valpro TAD chrono 300 mg:

Eine im Jahr 2003 durchgeführte Bioverfüg­barkeits­untersuchung an 24 Probanden (männlich) ergab im Vergleich zum Refe­renzpräparat 300 mg Natriumvalproat folgende Werte:



Testpräparat

Referenzpräparat

maximale Plasmakon­zentration

(Cmax), µg/ml


16,77 4,54

(CV = 27,10 %)


16,38 4,35

(CV = 26,53 %)

Zeitpunkt der maximalen Plasmakon­zentration

(tmax), h:


9,21 2,32

(CV = 25,22 %)


10,08 2,15

(CV = 21,28 %)

Fläche unter der Konzen­trations-Zeit-Kurve

(AUC0-), µg/ml*h:


424,71 127,11

(CV = 29,93 %)


417,59 134,60

(CV = 32,23 %)


Valpro TAD chrono 500 mg:

Eine im Jahr 2003 durchgeführte Bioverfüg­barkeits­untersuchung an 24 Probanden (männlich) ergab im Vergleich zum Refe­renzpräparat 500 mg Natriumvalproat folgende Werte:



Testpräparat

Referenzpräparat

maximale Plasmakon­zentration

(Cmax), µg/ml


27,67 6,98

(CV = 25,55 %)


25,89 9,10

(CV = 35,14 %)

Zeitpunkt der maximalen Plasmakon­zentration

(tmax), h:


12,13 4,99

(CV = 41,16 %)


10,38 1,71

(CV = 16,53 %)

Fläche unter der Konzen­trations-Zeit-Kurve

(AUC0-), µg/ml*h:


712,86 233,36

(CV = 32,74 %)


689,08 249,10

(CV = 36,15 %)

Angaben der Werte als Mittelwert und Streu­breite.


Valpro TAD Lösung:

Natriumvalproat wird aus wässriger Lösung schnell und vollständig resorbiert. Im Ge­gensatz zu magensaftresistent überzogenen Arzneiformen ist ein Nahrungsmitteleffekt (verzögerte Resorption) bei Lösungen nicht nachgewiesen.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Untersuchungen zur chronischen Toxi­zität wurden nach hohen Dosen (250 mg/kg bei Ratten; 90 mg/kg bei Hunden) Atrophie der Hoden, Degeneration des Ductus defe­rens und eine insuffiziente Spermatogenese sowie Lungen- und Prostataveränderungen festgestellt.

Mutagenitätstest an Bakterien sowie an Rat­ten und Mäusen verliefen negativ.


Langzeituntersuchungen wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Bei sehr hohen Dosierungen wurden vermehrt subcutane Fibrosarkome bei männlichen Ratten beob­achtet. Valproinsäure erwies sich in Tier­studien als teratogen.


6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Sonstige Bestandteile

Valpro TAD chrono 300 mg/- 500mg:

Hypromellose, Acesulfam-Kalium, Silicium­dioxid-Hydrat, Natriumdodecylsulfat, Dibu­tyldecandioat, basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph. Eur.), Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Titandioxid (E 171)


Valpro TAD Lösung:

Saccharin-Natrium, Orangenaroma 290038 Haarmann & Reimer, gereinigtes Wasser


6.2 Inkompatibilitäten

Bisher nicht bekannt.


Valpro TAD Lösung:

Es wird empfohlen, keine kohlensäurehal­tigen Getränke wie Mineralwasser oder ähnliches zum Einnehmen zu verwenden.


6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit von Valpro TAD Lösung beträgt 3 Jahre.


Die Dauer der Haltbarkeit von Valpro TAD ‑ chrono 300 mg/- chrono 500 mg beträgt 5 Jahre.


Valpro TAD Lösung ist nach Anbruch 4 Monate haltbar.


Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet wer­den.


6.4 Besondere Lagerungshinweise

Valpro TAD chrono 300 mg/- 500 mg:

keine Angaben vorgesehen


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Valpro TAD chrono 300 mg:

Alu-Alu-Blister oder Verbundfolienbeutel mit 50, 100 oder 200 Re­tardtabletten. Anstaltspackung mit 500 (ggf. 10 x 50) oder 5000 Retardtabletten.

Glasflasche mit 50, 100 oder 200 Retard­tabletten. Anstaltspackung mit 500 (5 x 100) Retardtabletten.

.


Valpro TAD chrono 500mg:

Alu-Alu-Blister oder Verbundfolienbeutel mit 50, 98, 100 oder 200 Re­tardtabletten. Anstaltspackung mit 500 (ggf. 10 x 50) oder 2500 Retardtabletten.

Glasflasche mit 50, 100 oder 200 Retard­tabletten. Anstaltspackung mit 500 (5 x 100) Retardtabletten.

Polypropylen-Flasche mit 30, 50, 100 oder 200 Retardtabletten. Anstaltspackung mit 500 (10 x 50) Retardtabletten.


Valpro TAD Lösung:

Glasflasche mit 100 ml Lösung.


7. Pharmazeutischer

Unternehmer

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Telefon: (04721)606-0

Telefax: (04721)606-333

E-Mail: info@tad.de


8. Zulassungsnummer

Valpro TAD chrono 300 mg:

59569.00.00


Valpro TAD chrono 500mg:

59569.01.00


Valpro TAD Lösung:

48775.00.01


9. Datum der Zulassung/

Verlängerung der Zulassung

Valpro TAD Lösung:

03.11.2008


Valpro TAD chrono 300 mg/- 500 mg:

23.05.2005


10. Stand der Information

Februar 2011


11. Verschreibungsstatus/

Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig





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Valpro TAD chrono 300 mg