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Valpro tad chrono 500 mg



Gebrauchsinformation Valpro tad chrono 500 mg

Gebrauchsinformation: Information fur den Anwender

Valpro TAD chrono® 500 mg

Retardtabletten

Zur Anwendung bei Kindern und Erwachsenen

Wirkstoffe: Valproinsaure Natriumvalproat

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfaltig durch, bevor Sie mit der

Einnahme / Anwendung dieses Arzneimittels beginnen.

-    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

-    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

-    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie.

-    Wenn eine der aufgefuhrten Nebenwirkungen Sie erheblich beeintrachtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.


1.    Was ist Valpro TAD chrono und wofur wird es angewendet?

2.    Was mussen Sie vor der Einnahme / Anwendung von Valpro TAD chrono beachten?

3.    Wie ist Valpro TAD chrono einzunehmen / anzuwenden?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist Valpro TAD chrono aufzubewahren?

6.    Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.    WAS IST VALPRO TAD CHRONO UND WOFUR WIRD ES ANGEWENDET?

Valpro TAD chrono ist ein Mittel zur Behandlung von Anfallsleiden (Antiepileptikum)

und Manien.

Valpro TAD chrono wird angewendet zur Behandlung von

-    Anfallen, die von beiden Gehirnhalften ausgehen (generalisierte Anfalle, z. B. Absencen, myoklonische und tonisch-klonische Anfalle)

-    Anfallen, die von einem umschriebenen Gebiet des Gehirns ausgehen (fokale Anfalle) und sich unter Umstanden auf beide Hirnhalften ausbreiten (sekundar generalisierte Anfalle)

-    Valpro TAD chrono kann bei anderen Anfallsformen, z. B. Anfallen mit gemischter (komplexer) Symptomatik sowie bei Anfallen, die sich von einem umschriebenen Hirngebiet auf beide Hirnhalften ausbreiten (sekundar generalisierte Anfalle) zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden verabreicht werden, wenn diese Anfallsformen auf die ubliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

Hinweis:

Bei Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsformen auf Valpro

TAD chrono ist auf ausreichende Serumspiegel von Valproinsaure zu achten.

Bei Kleinkindem ist Valpro TAD chrono nur in Ausnahmefallen Mittel der ersten Wahl; das Mittel sollte bei Kleinkindem nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung und moglichst nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden angewendet werden.

2.    WAS MUSSEN SIE VOR DER EINNAHME/ANWENDUNG VON VALPRO

TAD CHRONO BEACHTEN?

Valpro TAD chrono darf nicht eingenommen/angewendet werden

-    wenn Sie uberempfindlich (allergisch) gegenuber Valproinsaure, Natriumvalproat, Valproat-Seminatrium, Calciumvalproat-Dihydrat oder einen der in Abschnitt 6. Genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind

-    bei Lebererkrankungen in der eigenen oder familiaren Vorgeschichte sowie bestehenden schwerwiegenden Funktionsstorungen von Leber oder Bauchspeicheldruse

-    bei Funktionsstorungen der Leber mit todlichem Ausgang wahrend einer Valproinsaure-Behandlung bei Geschwistern,

-    bei angeborenen oder erworbenen Storungen im Stoffwechsel des Blutfarbstoffes (Porphyrie)

-    bei bekannten Storungen des Harnstoffzyklus (Storungen des Abbaus stickstoffhaltiger Stoffwechselprodukte)

-    bei Blutgerinnungsstorungen

-    wenn Sie einen genetischen Defekt haben, der eine mitochonfriale Erkrankung verursacht (z. B. Alpers-Huttenlocher-Syndrom).

Besondere Vorsicht bei der Einnahme/Anwendung von Valpro TAD chrono ist

erforderlich

-    bei einer fruheren Schadigung des Knochenmarks; in diesem Fall ist eine strenge arztliche Uberwachung erforderlich (Blutbildkontrollen).

-    bei systemischen Lupus erythematodes (eine Reaktion der korpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe).

-    bei Stoffwechselerkrankungen insbesondere angeborenen Enzymmangelkrankheiten (s.a. Abschnitt „Valpro TAD chrono darf nicht eingenommen/angewendet werden“).

-    bei eingeschrankter Nierenfunktion und/oder EiweiBmangel im Blut kann eine Verringerung der Valproinsaure-Dosis erforderlich sein.

-    vor einem chirurgischen oder zahnarztlichen Eingriff (z. B. dem Ziehen eines Zahns). Da bei Einnahme von Valpro TAD chrono eine erhohte Blutungsneigung bestehen kann, muss der behandelnde Arzt daruber informiert werden, dass Sie Valpro TAD chrono einnehmen, damit die Blutgerinnung uberpruft wird.

-    bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die die Blutgerinnung hemmen (z. B. Vitamin-K-Antagonisten). Da es zu einer erhohten Blutungsneigung kommen kann, muss die Blutgerinnung (INR-Wert) regelmaBig uberpruft werden. Ebenso kann bei gleichzeitiger Einnahme von Acetylsalicylsaure (z.B. ASS, Aspirin) die Blutungsneigung verstarkt werden, so dass regelmaBige Kontrollen der Blutgerinnung erforderlich sind (Bestimmung der Blutungszeit und/oder Blutplattchenzahl; siehe auch „Wechselwirkungen“ („Einnahme/Anwendung von Valpro TAD chrono zusammen mit anderen Arzneimitteln“) und 4. „Nebenwirkungen“. Generell sollte bei Kindern unter 12 Jahren die gleichzeitige Einnahme von Valpro TAD chrono und Salicylaten (z.B. ASS, Aspirin) unterbleiben und bei Jugendlichen nur auf ausdruckliche arztliche Anweisung erfolgen.

-    bei einer bestehenden HIV-Infektion, da Valpro TAD chrono eventuell die Vermehrung von HI-Viren stimulieren kann.

Ihnen ist bekannt, dass es in Ihrer Familie eine durch einen genetischen defekt verursachte mitochondriale Erkrankung gibt.

Unter der Therapie mit Valpro TAD chrono kann eine Gewichtszunahme auftreten. Sie sollten MaBnahmen ergreifen, um diese moglichst gering zu halten.

Valpro TAD chrono kann Schilddrusenhormone aus der PlasmaeiweiBbindung verdrangen, so dass diese rascher abgebaut werden und somit falschlicherweise ein Verdacht auf eine Schilddrusenunterfunktion entstehen kann.

Fragen Sie in diesen Fallen vor Behandlungsbeginn den Arzt. Dies gilt auch, wenn diese Angaben bei Ihnen fruher einmal zutrafen.

Frauen im gebarfahigen Alter

Sie sollten, diese Arzneimittel nicht einnehmen, wenn Sie schwanger oder im gebarfahigen Alter sind, es sei denn, Ihr Arzt hat es Ihnen ausdrucklich empfohlen. Wenn Sie im gebarfahigen Alter sind, mussen Sie eine wirksame Verhutungsrnethode anwenden.

Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Valpro TAD chrono behandelt wurden, hatten Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich das Leben zu nehmen. Wenn Sie zu irgendeinem Zeitpunkt solche Gedanken haben, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung.

Warnhinweis:

Leber- und/oder Pankreasschadigung

Gelegentlich sind schwere (bis todlich verlaufende) Schadigungen der Leber, selten auch der Bauchspeicheldruse aufgetreten.

Am haufigsten betroffen sind Sauglinge und Kinder unter 3 Jahren mit schweren Anfallsformen, besonders, wenn zusatzlich eine Hirnschadigung, geistige Zuruckgebliebenheit oder bekannte Stoffwechselstorungen vorliegen.

Bei diesen Patienten sollte Valpro TAD chrono moglichst als alleiniges Arzneimittel gegen Anfallsleiden eingenommen werden.

In der Mehrzahl der Falle wurden die Leberschaden in den ersten 6 Behandlungsmonaten beobachtet.

Daher ist insbesondere wahrend der ersten 6 Behandlungsmonate eine engmaschige arztliche Uberwachung der Patienten erforderlich.

Bei einer Schadigung der Leber oder der Bauchspeicheldruse zeigen sich klinische Auffalligkeiten haufig vor einer Veranderung der Blutwerte.

Patienten bzw. deren Eltern/Bezugspersonen sollen bei Auftreten der folgenden Beschwerden sofort Kontakt mit dem behandelnden Arzt aufnehmen, da diese Anzeichen einer Schadigung der Leber- oder Bauchspeicheldruse sein konnen:

-    Appetitverlust, Ubelkeit, Erbrechen, Bauchschinerzen, Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valpro TAD chrono,

-    Mudigkeit, Schlappheit, Teilnahmslosigkeit, Bewusstseinsstorungen, Verwirrtheit, Unruhe,

-    Zunahme von Haufigkeit oder Schwere der Anfalle, auffallig haufig blaue Flecken/Nasenbluten, Wassereinlagerungen an den Augenlidern oder Beinen,

-    Gelbsucht

Storungen des Harnstoffzyklus (Hyperammonamie)

Unter der Behandlung mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonamie) kommen. Suchen Sie deshalb beim Auftreten von Symptomen wie Abgeschlagenheit, Mudigkeit, Erbrechen, erniedrigtem Blutdruck oder bei Zunahme der Anfalle Ihren Arzt auf. Dieser sollte dann die Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsaure bestimmen, ggf. ist Valpro TAD chrono abzusetzen. Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Storung des Harnstoffzyklus sollte der Ammoniakspiegel im Blut bereits vor Beginn der Valproinsauretherapie bestimmt werden (siehe Kapitel 2, Abschnitt „Valpro TAD chrono darf nicht eingenommen/angewendet werden").

Kinder und Jugendliche

Auf Grund des hohen Wirkstoffgehaltes ist Valpro TAD chrono im Allgemeinen fur Kinder unter 3 Jahren nicht geeignet. Hierfur stehen andere Darreichungsformen und Dosisstarken zur Verfugung.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren:

Bei Kleinkindern ist Valpro TAD chrono nur in Ausnahmefallen Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Anfallsleiden; das Mittel sollte bei Kleinkindern nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung und moglichst nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden angewendet werden.

Einnahme/Anwendung von Valpro TAD chrono zusammen mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:

-    Carbapeneme (Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, wie z.B. Imipenem, Panipenem, Meropenem).

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsaure und Carbapenemen sollte vermieden werden, weil dadurch die Wirksamkeit von Valproinsaure vermindert werden kann.

Die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von Valpro TAD chrono werden verstarkt durch:

-    Felbamat (Mittel gegen Anfallsleiden), das dosisabhangig die Serumkonzentrationen von freier Valproinsaure erhoht.

-    Cimetidin (Mittel gegen Magengeschwure)

-    Erythromycin (Mittel gegen bakterielle Infektionen)

-    Acetylsalicylsaure (z. B. Aspirin, ASS: Mittel gegen Fieber und Schmerzen); die Konzentration an freier Valproinsaure im Serum wird erhoht, zudem kann die Blutungsneigung erhoht sein.

Die Wirkung von Valpro TAD chrono wird abgeschwacht durch

-    andere Arzneimittel gegen Anfalle wie Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin durch beschleunigte Valproinsaure-Ausscheidung

-    Mefloquin (Mittel gegen Malaria).

Die Wirkung von Valpro TAD chrono kann verstarkt oder abgeschwacht werden durch

-    Fluoxetin (Mittel gegen Depressionen) durch Erhohung der Valproinsaurekonzentration im Serum. Es sind jedoch auch Falle beschrieben, in denen die Valproinsaurekonzentration im Serum erniedrigt wurde.

Valpro TAD chrono verstarkt die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von

-    Arzneimitteln gegen Anfalle wie

-    Phenobarbital (durch Erhohung der Serumkonzentrationen von Phenobarbital), was sich insbesondere bei Kindern in verstarkter Mudigkeit auBern kann

-    Phenytoin (durch Verminderung der Bindung des Phenytoins an PlasmaeiweiB); hierdurch kann das Risiko fur das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschadigung, erhoht sein ("Nebenwirkungen" beachten).

-    Primidon

-    Carbamazepin

-    Felbamat; der Serumspiegel von Felbamat kann durch gleichzeitige Einnahme von Valproinsaure verdoppelt werden.

-    Lamotrigin (durch Hemmung des Abbaus von Lamotrigin). Es besteht der Verdacht, dass bei einer Kombination von Lamotrigin mit Valpro TAD chrono das Risiko von Hautreaktionen erhoht ist.

-    Neuroleptika (Mittel gegen seelische Erkrankungen)

-    Benzodiazepine (angst- und spannungslosende Arzneimittel) wie Diazepam (durch Erhohung des freien Diazepams, verminderten Abbau und verminderte Ausscheidung) und Lorazepam (insbesondere durch verminderte Ausscheidung)

-    Barbiturate (Beruhigungsmittel)

-    Arzneimittel gegen Depressionen

-    Codein (u. a. in Hustenmitteln enthalten)

-    Zidovudin (Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen)

-    Arzneimittel mit gerinnungshemmender Wirkung (z. B. Vitamin-K-Antagonisten), da die Blutungsneigung erhoht sein kann.

Bei Kindern kann der Serumspiegel von Phenytoin (anderes Arzneimittel gegen Anfalle) bei gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam (Benzodiazepin; angst- und spannungslosendes Arzneimittel sowie Arzneimittel gegen Anfalle) und Valproinsaure erhoht werden.

Insbesondere bei der Kombination von Valpro TAD chrono mit anderen Arzneimitteln gegen Krampfanfalle, Depressionen und seelische Erkrankungen konnen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten. Daher durfen diese Arzneimittel nicht ohne Rucksprache mit Ihrem Arzt mit Valpro TAD chrono kombiniert werden.

Sonstige

-    Es gibt Hinweise darauf, dass bei gleichzeitiger Einnahme von Topiramat das Risiko fur Nebenwirkungen, die durch Valpro TAD chrono bedingt sind, ansteigt; dies gilt insbesondere fur eine Erkrankung des Gehirns (Encephalopathie).

-    Bei Diabetikem kann eine Untersuchung auf Keton-Korper im Urin falsch ausfallen, da Valproinsaure selbst teilweise zu Keton-Korpern verstoffwechselt wird.

-    Andere Arzneimittel, die den Leberstoffwechsel belasten, konnen das Risiko der Entstehung von Leberschaden erhohen.

-    Die Wirkung von empfangnisverhutenden Hormonpraparaten ("Pille") wird durch Valpro TAD chrono nicht vermindert.

-    Bei gleichzeitiger Behandlung mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam (Arzneimittel gegen Anfalle) trat bei Patienten mit Anfallen vom Absence-Typ (spezielle von beiden Gehirnhalften ausgehende Anfallsform) in der Vorgeschichte ein Absence-Status (langerdauernder Dammerzustand) auf.

-    Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Storung (seelische Storung) trat bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsaure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Katatonie (Zustand starren Verharrens, der durch AuBenreize nicht zu beenden ist) auf.

Beachten Sie bitte, dass diese Angaben auch fur vor kurzem angewandte Arzneimittel gelten konnen.

Bei Einnahme/Anwendung von Valpro TAD chrono zusammen mit Nahrungsmitteln und Getranken

Alkoholkonsum kann die Wirkung von Valpro TAD chrono beeinflussen und die Nebenwirkungen verstarken. Meiden Sie deshalb den Genuss von Alkohol wahrend der Behandlung.

Schwangerschaft, Stillzeit Schwangerschaft:

Epilepsie

Vor Beginn einer Behandlung sollten Sie von Ihrem Arzt uber die Notwendigkeit von Planung und Uberwachung einer eventuellen Schwangerschaft beraten werden. Es besteht ein erhohtes Risiko, dass dieses Arzneimittel Ihr ungeborenes Kind schadigen kann. Sie sollten dieses Arzneimittel daher in der Schwangerschaft nicht anwenden, es sei denn, Ihr Arzt hat es Ihnen ausdrucklich verschrieben. Wenn Sie im gebarfahigen Alter sind und Valpro TAD chrono einnehmen, mussen Sie eine wirksame Verhutungsmethode anwenden.

Wenn eine Behandlung mit Valpro TAD chrono dennoch erforderlich ist, wird Ihr Arzt Ihnen die niedrigste wirksame Tagesdosis zur Kontrolle Ihrer Epilepsie verschreiben, die aufgeteilt auf 3 bis 4 Gaben uber den Tag eingenommen werden muss.

Unterbrechen Sie die Behandlung mit Valpro TAD chrono nicht, ohne zuvor mit Ihrem Arzt daruber gesprochen zu haben. Ein plotzlicher Abbruch der Behandlung oder eine unkontrollierte Verminderung der Dosis kann zu erneutem Auftreten von epileptischen Anfallen fuhren, die Sie und/oder Ihr ungeborenes Kind schadigen konnen.

Informationen fur Frauen, die Valpro TAD chrono zur Behandlung einer anderen Erkrankung als Epilepsie oder Manie einnehmen

Wenn Sie schwanger sind, muss eine sorgfaltige Risiko-Nutzen-Analyse vor einer Fortsetzung der Anwendung von Valpro TAD chrono erfolgen. Zur Migraneprophylaxe darf Valpro TAD chrono in der Schwangerschaft nicht eingenommen werden.

Stillzeit

Valproinsaure (der Wirkstoff von Valpro TAD chrono) tritt in die Muttermilch uber. Die Mengen sind jedoch gering und bedeuten im Allgemeinen kein Risiko fur das Kind, so dass ein Abstillen in der Regel nicht notig ist.

Zeugungsfahigkeit

Dieses Arzneimittel kann Ihre Zeugungsfahigkeit beeintrachtigen. Einzelne Fallberichte zeigten jedoch, dass diese Effekte nach dem Absetzen des Wirkstoffes reversibel sind.

Verkehrstuchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Sie durfen sich nicht ohne Rucksprache mit Ihrem Arzt an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.

Besonders zu Beginn einer Behandlung mit Valpro TAD chrono, bei hoherer Dosierung und/oder gleichzeitiger Einnahme anderer, ebenfalls am Zentralnervensystem angreifenden Arzneimitteln, konnen zentralnervose Wirkungen wie z. B. Schlafrigkeit oder Verwirrtheit, das Reaktionsvermogen so weit verandern, dass - unabhangig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens - die Fahigkeit zur aktiven Teilnahme am StraBenverkehr oder zum Bedienen von elektrischen Werkzeugen und Maschinen vermindert wird. Dies gilt in verstarktem MaBe im Zusammenwirken mit Alkohol.

3.    WIE 1ST VALPRO TAD CHRONO EINZUNEHMEN/ANZUWENDEN ?

Nehmen/Wenden Sie Valpro TAD chrono immer genau nach der Anweisung des Arztes ein/an. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die ubliche Dosis:

Epilepsie

Die Dosierung ist individuell vom (Fach)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei moglichst niedriger Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Ohne vorherige Rucksprache mit Ihrem Arzt durfen Sie keine Behandlungs- oder Dosisanderungen vornehmen, um den Behandlungserfolg nicht zu gefahrden.

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

Bei alleiniger Gabe (Monotherapie) betragt die Anfangsdosis in der Regel 5 - 10 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht, die alle 4 - 7 Tage um etwa 5 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht erhoht werden sollte.

Die volle Wirkung ist in einigen Fallen erst nach 4 - 6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollten deshalb nicht zu fruh uber mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis betragt wahrend der Langzeitbehandlung im Allgemeinen:

-    23,1 mg Natriumvalproat/kg Korpergewicht/Tag fur Kinder

-    28,8 mg Natriumvalproat /kg Korpergewicht/Tag fur Jugendliche

-    34,6 mg Natriumvalproat /kg Korpergewicht/Tag fur Erwachsene und altere Patienten.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen: s. Dosierungstabelle

Lebensalter

Korpergewicht (in kg)

Durchschnittliche Dosis in mg/Tag

Anzahl

Erwachsene

ab ca. 60

1200-2100

2 'A - 4 Retardtabletten zu 500 mg

Jugendliche ab 14 Jahre

ca. 40-60

1000-1500

2 - 3 Retardtabletten zu 500 mg

Kinder: 7-14 Jahre

ca. 25-40

750-1200

1A - 2 A Retardtabletten zu 500 mg

Hinweise:

Fur Kinder bis zu 3 Jahren sollten vorzugsweise die zur Verfugung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z.B. Losung oder „Saft“) verwendet werden.

Fur Kinder bis zu 6 Jahren eignen sich besonders die zur Verfugung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z.B. Losung oder „Saft“ oder Tabletten zu 150 mg) verwendet werden.

Wird Valpro TAD chrono zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden eingenommen oder soil es eine fruhere Medikation ersetzen, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Arzneimittel gegen Anfallsleiden, besonders des Phenobarbitals, unverzuglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Die Konzentration von Valproinsaure im Blutserum (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 pg/ml nicht uberschreiten.

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion und Eiweibmangel im Blut ist der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht zu ziehen und die Dosis ggf. zu verringern. Entscheidend fur eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild und nicht der Valproinsaurespiegel im Serum sein.

Die Tagesdosis wird auf 1 - 2 Einzelgaben verteilt.

Folgende Tagesdosen werden empfohlen: siehe Dosierungstabelle oben

Die bisherige Behandlung mit konventionellen valproinsaurehaltigen Arzneimitteln wird durch Valpro TAD chrono schrittweise ersetzt, bis die Behandlung mit Einzelgaben von Valpro TAD chrono fortgefuhrt werden kann.

Die Umstellung wird vom Arzt individuell vorgenommen.

Fur die Wahl der Dosisstarke und Einnahmefahigkeit sind der Serumspiegel und das klinische Bild ausschlaggebend.

Wie viel von Valpro TAD chrono und wie oft sollten Sie Valpro TAD chrono nehmen? Die erforderliche Anzahl wird im Einzelfall vom behandelnden Arzt genau festgelegt. Bitte halten Sie sich an seine Anweisungen, da das Arzneimittel sonst nicht richtig wirken kann.

Wie und wann sollten Sie Valpro TAD chrono einnehmen?

Die magensaftresistenten Retardtabletten sollten moglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nuchtern) unzerkaut mit reichlich Flussigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden.

Wie lange sollten Sie Valpro TAD chrono einnehmen?

Die Behandlung von Anfallsleiden ist grundsatzlich eine Langzeitbehandlung.

Uber die Einstellung, Behandlungsdauer, Dosierung und das Absetzen von Valpro TAD chrono sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neuropadiater) in Abhangigkeit vom individuellen Krankheitsverlauf entscheiden.

Im Allgemeinen ist eine Dosisverringerung und ein Absetzen des Arzneimittels fruhestens nach zwei- bis dreijahriger Anfallsfreiheit zu erwagen.

Das Absetzen muss schrittweise uber ein bis zwei Jahre erfolgen, Kinder konnen der Dosis pro kg Korpergewicht entwachsen, anstelle altersgemaber Dosisanpassung, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte.

Gelegentlich konnen die Bestandteile der Retardtabletten als weiber Ruckstand sichtbar im Stuhl wieder erscheinen. Dies bedeutet aber keine Beeintrachtigung der Wirkung des Arzneimittels, da der Wirkstoff im Laufe der Darmpassage aus dem Tablettengerust (Matrix) vollstandig herausgelost wird.

Wenn Sie eine groBere Menge Valpro TAD chrono eingenommen/angewendet haben als Sie sollten

Wenn Sie zu viel von Valpro TAD chrono eingenommen haben, nehmen Sie oder Ihre Angehorige sofort Kontakt zu einem Arzt auf (z.B. Vergiftungsnotruf).

Symptome einer Uberdosierung konnen sein:

Verwirrtheit, Schlafrigkeit, Koma mit verminderter Muskelspannung, verminderte Reflexe, Pupillenverengung sowie eingeschrankte Atem- oder Herzfunktion.

Daruber hinaus reifen hohe Dosen bei Erwachsenen wie bei Kindern neurologische Storungen wie erhohte Anfallsneigung oder Verhaltensanderungen hervor.

Wenn Sie die Einnahme / Anwendung von Valpro TAD chrono vergessen haben

Keinesfalls durfen Sie die vergessene Dosis durch die Einnahme der doppelten Menge ausgleichen. Bitte nehmen Sie dann Ihr Arzneimittel weiter so ein, wie es in seiner Anwendung vorgeschrieben ist.

Wenn Sie die Einnahme / Anwendung von Valpro TAD chrono abbrechen

Sie durfen auf keinen Fall die Behandlung mit Valpro TAD chrono eigenmachtig unterbrechen oder vorzeitig beenden. Sie konnen damit den Behandlungserfolg gefahrden und erneut epileptische Anfalle auslosen.

Bitte sprechen Sie vorher mit Ihrem Arzt, wenn Unvertraglichkeiten oder eine Ánderung in Ihrem Krankheitsbild eintreten.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

4.    WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MOGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann Valpro TAD chrono Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten mussen.

Bei der Bewertung der Haufigkeiten werden folgende Haufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr haufig:

mehr als 1 von 10 Behandelten

Haufig:

weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten

Gelegentlich: weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1000 Behandelten

Selten:

weniger als 1 von 1000, aber mehr als 1 von 10.000 Behandelten

Sehr selten:

weniger als 1 von 10.000 Behandelten, oder unbekannt

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Haufig

Blutbildveranderungen auf Grund einer vorubergehenden Unterdruckung des Knochenmarks,

Blutplattchenmangel (Thrombozytopenie) einhergehend mit Blutergussen und Blutungsneigung

Gelegentlich

Blutungen

Selten

Verringerung der Vorstufe eines Gerinnungsfaktors im Blut (Fibrinogenmangel)

Sehr selten

Verminderung verschiedener weiBer Blutkorperchen (Lymphopenie, Neutropenie) bis hin zu schweren Blutbildveranderungen, z.B. schwerwiegender Mangel an weiBen Blutkorperchen einhergehend mit plotzlichem hohen Fieber, starken Halsschmerzen und Eiterblaschen im Mund (Agranulozytose), schwerwiegende Blutarmut (Anamie), Verminderung aller Blutzellen (Panzytopenie); zu viele weiBe Blutzellen im Blut (Lymphozytose), Verlangerung der Blutungszeit aufgrund einer eingeschrankten Bildung von Blutgerinnseln und/oder einer bestimmten Erkrankung der Blutplattchen (Mangel an Faktor VIII/von Willebrand Faktor)(siehe auch Kapitel 2, Abschnitt „Besondere Vorsicht bei der Einnahme/Anwendung von Valpro TAD chrono ist erforderlich“).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten

Reaktionen der korpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe (SLE; systemischer Lupus erythematodes), BlutgefaBentzundung (Vaskulitis)

Hormonelle (endokrine) Erkrankungen

Haufig

unregelmaBige Menstruation

Selten

fehlende Menstruation, zystisch vergroBerte Eierstocke (polyzystische Ovarien), erhohte Testosteronspiegel

Stoffwechsel- und Ernahrungsstorungen

Sehr haufig

Erhohung des Ammoniakspiegels im Blut (Hyperammonamie); eine maBig ausgepragte, isoliert auftretende Hyperammonamie ist ublicherweise vorubergehend und erfordert keinen Therapieabbruch.

Eine Hyperammonamie kann jedoch mit Beschwerden wie Erbrechen, Gangunsicherheit, Teilnahmslosigkeit, zunehmender Bewusstseinstrubung, erniedrigtem Blutdruck oder Zunahme der Anfallsfrequenz begleitet sein (siehe auch Kapitel 2, Abschnitt „Besondere Vorsicht bei der Einnahme/Anwendung von Valpro TAD chrono ist erforderlich“).

Selten

Auftreten einer bestimmten Nierenfunktionsstorung (Fanconi-Syndrom), die sich nach Absetzen von Valpro TAD chrono wieder zuruckbildet; Stoffwechselerkrankung, die durch eine Storung der Bildung des roten Blutfarbstoffes verursacht wird (Porphyrie)

Sehr selten

verminderte Natriumkonzentration im Blut, Falle von verminderter Korpertemperatur wurden berichtet, ebenso ein bestimmter B-Vitaminmangel (Biotin-Mangel)

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich:

Hyperaktivitat, Gereiztheit, Verwirrtheit

Sehr selten:

Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems

Haufig

Zittern der Hande, Missempfindungen (Parasthesien), Kopfschmerzen, Mudigkeit, Schlafrigkeit, Teilnahmslosigkeit

Koordinationsstorungen (Ataxie), z.B. Gangunsicherheit

Gelegentlich

Hyperaktivitat, Gereiztheit, Verwirrtheit

Eine Erkrankung des Gehirns (Enzephalopathie), einhergehend mit korperlicher Erstarrung bei wachem Bewusstsein (Stupor) oder mit Schlafrigkeit einhergehende Bewusstseinsstorung (Lethargie) bis hin zu vorubergehendem Koma, z.T. mit erhohter Anfallsfrequenz; die Beschwerden bilden sich nach Absetzen von Valpro TAD chrono oder Verminderung der Dosis zuruck, selten ist die Enzephalopathie jedoch chronisch. Die Mehrzahl der Falle trat bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden, insbesondere Phenobarbital, auf.

Bei einer Langzeitbehandlung mit Valpro TAD chrono zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden kann es zu Zeichen einer Hirnschadigung (Enzephalopathie) kommen, die mit vermehrten Krampfanfallen, Antriebslosigkeit, korperlicher Erstarrung (Stupor), Muskelschwache, Bewegungsstorungen und Veranderungen im EEG einhergehen kann.

Muskelsteifigkeit (Spastizitat)

Selten

Erhohung des Ammoniakspiegels im Blut, einhergehend mit Storungen des Nervensystems (siehe Abschnitt „Stoffwechsel - und Ernahrungsstorungen“)

Sehr selten

Hirnleistungsstorung, einhergehend mit einer Schrumpfung des Gehirngewebes, die sich nach Absetzen von Valpro TAD chrono zuruckbildet;

Parkinson-Syndrom (Zittern der Muskeln, eingeschrankte Bewegungen, so genanntes Maskengesicht, etc.), das sich nach Absetzen von Valpro TAD chrono zuruckbildet.

Erkrankungen des Ohres und des Gleichgewichtsorgans

Selten

vorubergehender oder bleibender Horverlust, wobei ein ursachlicher Zusammenhang mit Valpro TAD chrono nicht erwiesen ist

Sehr selten

Ohrgerausche (Tinnitus)

Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes

Gelegentlich

Ubelkeit, Erbrechen, gesteigerter Speichelfluss, Durchfall, Magenschmerzen; diese Beschwerden treten gewohnlich zu Beginn der Behandlung auf und bilden sich von selbst oder nach Verringerung der Dosis von Valpro TAD chrono zuruck.

Selten

Entzundung der Bauchspeicheldruse (Pankreatitis, siehe Kapitel 2, Abschnitt „Was mussen Sie vor der Einnahme/Anwendung von Valpro TAD chrono beachten?“), teilweise mit todlichem Ausgang, Entzundung der Mundschleimhaut (Stomatitis)

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich

schwerwiegende bis todlich verlaufende Leberfunktionsstorungen, die unabhangig von der Dosis von Valpro TAD chrono auftreten. Bei Kindern, besonders bei zusatzlicher gleichzeitiger Einnahme von anderen Arzneimitteln gegen Anfalle ist das Risiko einer Leberschadigung deutlich erhoht (siehe Kapitel 2, Abschnitt „Was mussen Sie vor der Einnahme/Anwendung von Valpro TAD chrono beachten?“).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Haufig

vorubergehender Haarausfall, Dunnerwerden des Haares

Gelegentlich

Ansammlung von Gewebsflussigkeit in Armen und Beinen (periphere Odeme)

Selten

Hautreaktionen, wie z. B. Hautausschlag (exanthematoser Hautausschlag(; Hautausschlag mit roten (nassenden) unregelmaBigen Flecken (Erythema (exsudativum) rnultiforme)

Sehr selten

schwere, akute (Uberempfindlichkeits-)Reaktionen, die von Fiber und Hautblaschen/Hautabschalung begleitet werden (toxische epidermale Nekrolyse), schwere Uberempfindlichkeitsreaktionen mit (hohem) Fieber, roten Flecken auf der Haut, Gelenkschmerzen und/oder Augenentzundungen (Stevens-Johnson-Syndrom)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten

nachtliches Einnassen bei Kindern

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Haufig

Gewichtszunahme (siehe Abschnitt 2, Abschnitt „Was mussen Sie vor der Einnahme/Anwendung von Valpro TAD chrono beachten?“), gesteigerter Appetit oder Gewichtsabnahme, Appetitverlust

Wenn eine der aufgefuhrten Nebenwirkungen Sie erheblich beeintrachtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

Es wurden Falle von Verringerungen der Knochendichte (Osteoporose bis hin zu Knochenbruchen) berichtet. Bitte beraten Sie sich mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie Antiepileptika uber eine lange Zeit anwenden, wenn bei Ihnen eine Osteoporose festgestellt wurde oder wenn Sie gleichzeitig Kortison oder andere Steroidhormone einnehmen.

5.    WIE IST VALPRO TAD CHRONO AUFZUBEWAHREN?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel fur Kinder unzuganglich auf.

Sie durfen das Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Behaltnis nach „verwendbar bis:“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Fur dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Die Retardtabletten durfen erst unmittelbar vor Einnahme aus der Folie entnommen werden.

Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsmull entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benotigen. Diese Mabnahme hilft die Umwelt zu schutzen.

6.    INHALT DER PACKUNG UND WEITERE INFORMATIONEN

Die Wirkstoffe sind: Valproinsaure, Natriumvalproat 1 Retardtablette enthalt 333,0 mg Natriumvalproat (entsprechend 288,7 mg Valproinsaure) und 145,0 mg Valproinsaure.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Hypromellose, Acesulfam-Kalium, Siliciumdioxid-Hydrat, Natriumdodecylsulfat, Dibutyldecandioat, basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph. Eur.), Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Titandioxid (E 171)

Wie Valpro TAD chrono aussieht und Inhalt der Packung

Valpro TAD chrono ist eine weibe, oblongformige Retardtablette mit beidseitiger Bruchkerbe.

Valpro TAD chrono ist in Packungen mit 50, 98, 100 und 200 Retardtabletten erhaltlich.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Strabe 5 D-27472 Cuxhaven Telefon: (0 47 21) 6 06-0 Telefax: (0 47 21) 6 06-333 E-Mail: info@tad.de

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt uberarbeitet im April 2015.

Valpro TAD chrono 500 mg

Fachinformation Valpro tad chrono 500 mg

Fachinformation Zusammenfassunq der Merkmale des Arzneimittels (SPC)

Fachinformation Zusammenfassunq der Merkmale des Arzneimittels (SPC)


Valpro TAD chrono® 300 mg/- chrono® 500 mg

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Valpro TAD chrono® 300 mg Valpro TAD chrono® 500 mg

2.    Qualitative und quantitative Zusam-mensetzung

Wirkstoffe: Valproinsaure, Natriumvalproat

Valpro TAD chrono 300 mg:

1 Retardtablette enthalt 199,8 mg Natriumvalproat (entsprechend 173,2 mg Valproinsaure) und 87,0 mg Valproinsaure.

Valpro TAD chrono 500 mg:

1 Retardtablette enthalt 333,0 mg Natrium-valproat (entsprechend 288,7 mg Valproin-saure) und 145,0 mg Valproinsaure.

Vollstandige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Retardtabletten

WeiBe, oblongformige Retardtablette mit beidseitiger Bruchkerbe.

Die Retardtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von:

-    Generalisierten Anfallen in Form von Absencen, myoklonischen Anfallen und tonisch-klonischen Anfallen

-    fokalen und sekundar-generalisierten Anfallen

-    und zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen Anfallen mit einfacher und komplexer Symptomatologie sowie fokalen Anfallen mit sekundarer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die ubliche antiepilepti-sche Behandlung nicht ansprechen.

Hinweis:

Bei Kleinkindern sind valproinsaurehaltige Arzneimittel nur in Ausnahmefallen Mittel erster Wahl zur Behandlung der Epilepsie; Valpro TAD chrono sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung und moglichst als Mono-therapie angewendet werden.

Hinweis:

Bei Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsformen auf Valpro TAD chrono ist auf ausreichende Serumspiegel von Valproinsaure zu achten.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der An-wendung

Epilepsie

Die Dosierung ist individuell vom (Fach)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei minimaler Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

In der Monotherapie betragt die Initialdosis in der Regel 5 - 10 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht, die alle 4-7 Tage um etwa 5 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht erhoht werden sollte.

Die volle Wirkung ist in einigen Fallen erst nach 4-6 Wochen zu beobachten. Die Tages-dosen sollen deshalb nicht zu fruh uber mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis betragt wahrend der Langzeitbehandlung im Allgemeinen fur:

-    Erwachsene und altere Patienten 34,6 mg Natriumvalproat/kg Korpergewicht

-    Jugendliche    28,85    mg

Natriumvalproat/kg Korpergewicht

-    Kinder 23,1 mg Natriumvalproat/kg Korpergewicht.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen:

Dosierungstabelle:

Lebens-

alter

Korpergewicht (in kg)

Durchschnitt-liche Dosis (in mg/Tag)

Anzahl

Erwach

sene

ab ca. 60

1200 - 2100

4 - 7

Retardtabletten zu 300 mg oder 2 / - 4

Retardtabletten zu 500 mg

Jugendliche ab 14 Jahre

ca. 40 - 60

1000 - 1500

3 - 5

Retardtabletten zu 300 mg oder 2 - 3

Retardtabletten zu 500 mg

Kinder: 3-6 Jahre

ca. 15 - 25

450 - 750

1/ - 2/ Retardtabletten zu 300 mg

7-14

Jahre

ca. 25 - 40

750 - 1200

2/ - 4

Retardtabletten zu 300 mg oder 1/ - 2/ Retardtabletten zu 500 mg

Auf Grund des hohen Wirkstoffgehaltes ist Valpro TAD chrono 300 mg im Allgemeinen fur Kinder unter 3 Jahren nicht geeignet. Hierfur stehen andere Darreichungsformen und Dosisstarken zur Verfugung.

Auf Grund des hohen Wirkstoffgehaltes ist Valpro TAD chrono 500 mg im Allgemeinen fur Kinder unter 7 Jahren nicht geeignet. Hierfur steht die weitere Dosisstarke Valpro TAD chrono 300 mg zur Verfugung.

Wird Valpro TAD chrono in Kombination oder als Substitutionstherapie zu einer fruheren Medikation gegeben, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Antiepileptika,    besonders    des

Phenobarbitals, unverzuglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medika-tion abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Da die enzyminduzierende Wirkung anderer Antiepileptika reversibel ist, ist etwa 4 - 6 Wochen nach der letzten Einnahme eines solchen Antiepileptikums der Serumspiegel der Valproinsaure zu kontrollieren und die Tagesdosis gegebenenfalls zu reduzieren.

Die Serumkonzentration (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 pg Valproin-saure/ml nicht uberschreiten.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hypoproteinamie muss der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis ggf. reduziert werden. Entscheidend fur eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild sein, da eine Bestimmung der Valproinsaure-Gesamtkonzentration im Serum zu falschen Schlussfolgerungen fuhren kann (s. auch Pkt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).

Die Tagesdosis wird auf 1 - 2 Einzelgaben verteilt. Die erforderliche Anzahl wird im Einzelfall vom behandelnden Arzt genau festgelegt.

Die bisherige Behandlung mit konventio-nellen valproinsaurehaltigen Arzneimitteln wird durch Valpro TAD chrono schrittweise ersetzt, bis die Behandlung mit Einzelgaben von Valpro TAD chrono fortgefuhrt werden kann.

Die Umstellung wird vom Arzt individuell vorgenommen. Fur die Wahl der Dosisstarke und Einnahmefahigkeit sind der Serumspie-gel und das klinische Bild ausschlaggebend.

Kinder und Jugendliche:

Bei Kleinkindern sind valproinsaurehaltige Arzneimittel nur in Ausnahmefallen Mittel

Valpro TAD chrono® 300 mg/- chrono® 500 mg


erster Wahl zur Behandlung der Epilepsie; Valpro TAD chrono sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung und moglichst als Monotherapie angewendet werden.

Art der Anwendung Epilepsie

Die Dauer der Anwendung ist individuell verschieden und wird vom behandelnden Arzt festgelegt.

Die antiepileptische Therapie ist grundsatz-lich eine Langzeittherapie.

Uber die Einstellung, Behandlungsdauer und das Absetzen von Valpro TAD chrono sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neuropadiater) entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation fruhestens nach zwei- bis drei-jahriger Anfallsfreiheit zu erwagen. Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduk-tion uber ein bis zwei Jahre erfolgen, Kinder konnen der Dosis pro kg Korpergewicht entwachsen, anstelle altersgemaBer Dosis-anpassung, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte.

Die magensaftresistenten Retardtabletten sollten moglichst 1 Stunde vor den Mahl-zeiten (morgens nuchtern) unzerkaut mit reichlich Flussigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden.

4.3    Gegenanzeigen

Valpro TAD chrono darf nicht angewendet werden bei:

-    Uberempfindlichkeit gegen Valproinsaure, ihre Salze oder andere Bestandteile des Arzneimittels (s. Zusammensetzung)

-    Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifesten schwerwiegenden Leber- und Pankreas-funktionsstorungen

-    Leberfunktionsstorungen mit todlichem Ausgang wahrend einer Valproinsaure-Therapie bei Geschwistern

-    Porphyrie

-    Patienten mit bekannten Storungen des Harnstoffzyklus (s. Abschnitt 4.4 und 4.8)

-    Blutgerinnungsstorungen

-    Patienten, die unter mitochondrialen Erkrankungen leiden, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, sowie bei Kindern im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung (siehe Abschnitt 4.4) besteht.

4.4    Besondere Warnhinweise und

VorsichtsmaBnahmen fur die Anwendung Leberfunktionsstorungen

Gelegentlich sind schwere Schadigungen der Leber mit todlichem Ausgang aufgetreten.

Am haufigsten betroffen sind Sauglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfallen leiden, besonders wenn zusatzlich eine Hirnschadigung, mentale Retardierung oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung vorliegen. Bei dieser Patientengruppe sollte die Valproinsaure-Anwendung mit besonderer Vorsicht und als Monotherapie erfolgen, da das Risiko einer Hepatotoxizitat bei Kombination mit anderen Antikonvulsiva erhoht ist. Die Erfahrung hat gezeigt, dass oberhalb dieser Altersgruppe (vor allem jenseits des 15. Lebensjahres) die Haufigkeit der Lebererkrankungen betrachtlich abnimmt.

In der Mehrzahl der Falle wurden Leberschaden innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate    beobachtet,

insbesondere zwischen der 2. und 12 Woche.

Klinische Symptome der Hepatotoxizitat

Bei Leberschadigung zeigen sich klinische Auffalligkeiten zumeist schon vor der Veranderung von Laborwerten. Der engmaschigen klinischen Uberwachung der Patienten kommt deshalb groBere Bedeutung zu als den Laborbefunden.

Patienten bzw. Bezugspersonen sind auf mogliche Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschadigung hinzuweisen und anzuweisen, bei klinischen Auffalligkeiten sofort den behandelnden Arzt zu informieren.

Auf folgende Symptome muss besonders geachtet werden:

-    Appetitverlust, Ubelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Fieber, Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproinsaure,

-    Mudigkeit,    Schlappheit,

Teilnahmslosigkeit, Bewusstseinssto-rungen, Verwirrtheit, Unruhe,

-    Zunahme von Frequenz/Schwere der Anfalle,

-    Hamatome/Epistaxis,

-    Odeme der Augenlider/unteren Extremitaten,

-    Ikterus

Uberwachung der Leberfunktion auf eine Hepatotoxizitat

Vor Behandlungsbeginn sind grundsatzlich eine ausfuhrliche klinische Untersuchung (insbesondere    hinsichtlich

Stoffwechselstorungen,    Hepatopathie,

Pankreasaffektionen und Gerin-nungsstorungen) sowie laborchemische Bestimmungen von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, SGOT, SGPT, gamma-GT, Lipase, alpha-Amylase im Blut, Blutzucker, GesamteiweiB, INR, PTT, Fibrinogen, Faktor VIII und-assoziierten Faktoren indiziert.

Patienten bzw. deren Eltern und behandelnder Arzt sollten in den ersten 6 Behandlungsmonaten engen direkten oder telefonischen Kontakt halten:

Erster Telefonkontakt 2 Wochen nach Behandlungsbeginn, erste arztliche und laborchemische Untersuchung nach 4 Wochen. Danach Arztkontakte jeweils in den Wochen 8, 12, 16, 22, 28, 40 und 52. Telefonkontakte in den Wochen 6, 10, 14, 19, 34.

Weitere Laborkontrollen bei den Arztbesuchen:

Bei unauffalligem Kind:

Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT und Gerinnungsparameter bei jeder zweiten arztlichen Untersuchung. Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffalligkeiten sind nur noch 2-3 arztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.

Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen:

Im ersten Halbjahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborparameter.

Wie bei den meisten Antiepileptika kann zu Behandlungsbeginn vereinzelt ein vorubergehender Transaminasenanstieg ohne klinische Symptome auftreten. In diesem Fall werden weitergehende Untersuchungen (einschlieBlich Bestimmung der PTT) empfohlen; eine Dosisanpassung kann erwogen und, falls erforderlich, sollten die Untersuchungen wiederholt werden.

Pankreatitis

Uberschwere Pankreatitis, die todlich verlaufen kann, wurde in seltenen Fallen berichtet. Gefahrdet sind insbesondere Kleinkinder, wobei sich das Risiko mit zunehmendem Alter verringert. Schwere Krampfanfalle und neurologische Storungen in Kombination mit anderen Antiepileptika konnen Risikofaktoren sein. Leberversagen zusammen mit Pankreatitis erhoht das Risiko eines todlichen Ausgangs.

Patienten mit akuten Bauchschmerzen wahrend der Behandlung mit Valproinsaure sollten daher unverzuglich untersucht werden und, falls eine Pankreatitis vorliegt,

Valpro TAD chrono® 300 mg/- chrono® 500 mg


sollte die Behandlung mit Natriumvalproat gestoppt werden.

Ein sofortiger Therapieabbruch sollte auch erwogen werden. wenn eines der folgenden Symptome auftritt:

nicht erklarbare Storung des Allgemeinbefindens. klinische-Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschadigung, Gerinnungsstorung, mehr als 2-3fache Erhohung von SGPT oder SGOT auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion in der Leber durch Begleitmedikation ist zu bedenken), maBige (1-1,5fache) Erhohung von SGPT oder SGOT bei gleichzeitig akut fieberhafter Infektion, ausgepragter Storung des Gerinnungsstatus,    Auftreten

dosisunabhangiger Nebenwirkungen.

Bei Anhalt fur Hepatotoxizitat sollte, sofern angewendet, eine gleichzeitige Anwendung von Salicylaten gestoppt werden, da eine durch Valproinsaure    verursachte

Hepatotoxizitat sehr stark dem Reye-Syndrom ahneln kann.

Blutgerinnung

Neben der routinemaBigen Uberwachung des Gerinnungsstatus (s. Uberwachung.der Leberfunktion auf eine Hepatotoxizitat) ist vor    chirurgischen    Eingriffen    und

Zahnextraktionen sowie bei spontanen Hamatomen und    Blutungen    der

Gerinnungsstatus zu uberprufen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten wird eine    engmaschige

Kontrolle der INR empfohlen. Ebenso kann bei    gleichzeitiger    Einnahme    von

Acetylsalicylsaure die Blutungsneigung verstarkt sein, so dass regelmaBige Kontrollen der Blutgerinnung erforderlich sind (Bestimmung der Blutungszeit und/oder der Blutplattchenzahl).

Die    gleichzeitige    Einnahme    von

valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Acetylsalicylsaure sollte bei Kindern unterbleiben und bei Jugendlichen nur nach strenger    Nutzen-Risiko-Abwagung

erfolgen.

Kno chenmarkschadigung

Patienten mit einer vorausgegangenen Knochenmarkschadigung mussen streng uberwacht werden.

Hyperammonamie mit neurologischen Svmptomen

Bei Verdacht auf eine enzymatische Storung des Harnstoffzyklus sollte vor Behandlungsbeginn aufgrund des Risikos einer Hyperammonamie unter Valproat eine

Untersuchung    des    Stoffwechsels

durchgefuhrt werden (s. Kapitel 4.3).

Bei Auftreten von Symptomen wie Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotonie sowie Zu-nahme der Anfallsfrequenz unter Therapie mit Valproinsaure sind die Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsaure zu bestimmen. Bei bestehender symptomatischer Hyperammonamie ist Valproinsaure abzusetzen. Dies sollte unter Verabreichung einer entsprechenden Dosis    eines anderen

Antikonvulsivums erfolgen.

Zu beachten ist,    dass    zu Beginn einer

Valproinsaure-Behandlung auch eine harmlose, meist vorubergehende Ubelkeit, manchmal auch    mit    Erbrechen und

Appetitlosigkeit, auftreten kann, die sich von selbst oder bei Dosisverringerung wieder zuruckbildet.

Frauen im gebarfahigen Alter

Dieses Arzneimittel sollte nicht von Frauen im gebarfahigen Alter verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z. B. in Situationen,-    in    denen andere

Behandlungen unwirksam sind oder nicht vertragen werden). Diese Abwagung soll vor der ersten Verschreibung von Valpro TAD chrono vorgenommen werden oder wenn Frauen im gebarfahigen Alter eine Schwangerschaft planen. Frauen im gebarfahigen Alter mussen wahrend der Behandlung    eine    wirksame

Verhutungsmethode anwenden (siehe auch Abschnitt 4.6).

Suizidrisiko

Uber suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse    randomisierter,

placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhohtes Risiko fur das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus fur die Auslosung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt, und die verfugbaren Daten schlieBen die Moglichkeit eines erhohten Risikos bei der Einnahme von Valproinsaure/Natriumvalproat nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen uberwacht und eine geeignete Behandlung in Erwagung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen fur Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Die gleichzeitige Einnahme von Valproinsaure/Valproaten    und

Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Schilddrusenhormone

In Abhangigkeit    von    der

Plasmakonzentration fuhrt Valproat zur Verdrangung von Schilddrusenhormonen aus der Proteinbindung und zu rascherer Metabolisierung, sodass falschlicherweise ein Verdacht auf Hypothyreose entstehen kann.

Eingeschrankte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion und Hypoproteinamie kann eine Dosisreduktion erforderlich sein, da die Konzentration an freier Valproinsaure im Serum erhoht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Da die Uberwachung der Plasmakonzentration allein irrefuhrend sein kann, sollte die Dosisanpassung entsprechend dem klinischen Bild erfolgen.

Gewichtszunahme

Patienten sollten auf eine mogliche Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung hingewiesen werden und die erforderlichen    MaBnahmen    mussen

ergriffen werden, um diese moglichst gering zu halten. Dies ist auch wichtig vor dem Hintergrund, dass Gewichtszunahme ein Risikofaktor fur ein polyzystjsches Ovarialsyndrom sein kann (s. Abschnitt 4.8).

HIV -Replikation

In einzelnen Studien hat sich in vitro ein stimulierender Effekt von Natriumvalproat auf die Replikation von HI-Viren gezeigt. Dieser in vitro-Effekt ist gering ausgepragt und abhangig    von    den eingesetzten

experimentellen Modellen    und/oder

individuellen Reaktionen    gegenuber

Natriumvalproat    auf    zellularer Ebene.

Klinische    Konsequenzen    dieser

Beobachtungen    sind    nicht bekannt.

Unabhangig davon sollten diese Ergebnisse bei HIV-positiven Patienten, die Natriumvalproat erhalten, in die Bewertung von Ergebnissen der routinemaBigen Bestimmung der Virusbelastung einbezogen werden.

Reaktionen des immunsystems

Valproinsaure kann, wenn auch selten, einen systemischen Lupus erythematodes auslosen und einen bestehenden Lupus erythematodes verschlimmern. Daher muss bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes der Nutzen von

Valpro TAD chrono® 300 mg/- chrono® 500 mg


valproinsaurehaltigen Arzneimitteln gegen mogliche Risiken abgewogen werden.

Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung

Valproat kann die klinischen Anzeichen fur zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des kernkodierten POLG-Gens verursacht werden, auslosen oder verstarken. So wurde von Patienten    mit angeborenen

neurometabolischen    Erkrankungen, die

durch Mutationen    im Gen fur das

mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, eine hohere Rate an durch Valproat induzierten Fallen von akutem Lerversagen und leberbedingten Todesfallen gemeldet.

POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiarer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschlieBlich nicht geklarter Enzephalopathie, refraktarer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungs-verzogerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie,    zerebellarer    Ataxie,

Ophthalmoplegie oder komplizierter Migrane mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis fur die diagnostische    Bewertung    solcher

Erkrankungen erfolgen (siehe Abschnitt 4.3).

Das Tablettengerust der Retardtabletten kann in den Faeces wiedergefunden werden, was jedoch die Wirkung der Tabletten nicht beeintrachtigt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei der Kombination von Valpro TAD chrono mit anderen Antikonvulsiva ist zu beachten, dass wechselseitige Be-einflussungen der Wirkstoffkonzentrationen im Serum moglich sind.

a) Valproinsaure wird beeinflusst von: Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phe-nobarbital, Phenytoin, Primidon und Car-bamazepin erhohen die Valproinsaure-Aus-scheidung und vermindern dadurch die Wir-kung.

Felbamat erhoht dosisabhangig die Serum-konzentrationen von freier Valproinsaure linear um 18 %.

Mefloquin verstarkt den Abbau von Valproinsaure und besitzt auBerdem potenziell krampfauslosende Wirkungen. Eine gleichzeitige Anwendung kann daher zu epileptischen Anfallen fuhren.

Ein Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsaure wurde beschrieben, wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet wurden, was zu einer 60-100%igen Senkung der Valproinsaurespiegel in etwa 2 Tagen fuhrte. Aufgrund des raschen Eintritts und des AusmaBes des Absinkens werden die Folgen einer Wechselwirkung zwischen Valproinsaure und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf Valproinsaure eingestellt sind, als nicht kontrollierbar angesehen und eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Valproinsaure-Konzentration im Serum kann durch gleichzeitige Gabe von Cimetidin, Erythromycin und Fluoxetin erhoht werden. Es sind jedoch auch Falle beschrieben, in denen die Valproinsaure-Konzentration im Serum durch gleichzeitige Fluoxetin-Einnahme erniedrigt wurde.

Bei gleichzeitiger Einnahme von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Antikoa-gulantien oder Antiaggreantien kann es zu erhohter Blutungsneigung kommen. Deshalb werden bei gleichzeitiger Anwendung regelmaBige    Kontrollen    der

Blutgerinnungswerte empfohlen (siehe auch Kapitel 4.4). Daruber hinaus konnen Arzneimittel mit einer hohen Plasmapro-teinbindung, wie z.B. Acetylsalicylsaure Valproinsaure kompetitiv aus ihrer Plasmaproteinbindung verdrangen und die Konzentration an freier Valproinsaure im Serum erhohen.

Rifampicin kann den Valproinsaureserum-spiegel erniedrigen, was zu einem fehlenden therapeutischen Effekt fuhrt. Daher kann bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin eine Dosisanpassung von Valproinsaure notwendig sein.

b) Valproinsaure beeinflusst:

Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Erhohung der Phenobarbital-Konzentration durch Valproinsaure, was sich in einer starken Sedierung (besonders bei Kindern) auBern kann. Falls diese auftritt, muss die Phenobarbital- bzw. Primidondosis er-niedrigt werden (Primidon wird z.T. zu Phenobarbital metabolisiert). Deshalb ist ins-besondere innerhalb der ersten 15 Tage einer

Kombinationstherapie eine sorgfaltige Uberwachung empfehlenswert.

Bei bestehender Therapie mit Phenytoin kann durch die zusatzliche Gabe von Valpro TAD chrono oder einer Dosiserhohung von Valpro TAD chrono die Menge des freien Phenytoin ansteigen (Konzentration des nicht eiweiBgebundenen, wirksamen Anteils), ohne dass der Serumspiegel des Gesamtphenytoins erhoht ist. Dadurch kann das Risiko fur das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschadigung, erhoht werden (siehe auch „4.8 Nebenwirkungen“).

In der Kombinationstherapie von Valproin-saure mit Carbamazepin wurden Symptome beschrieben, die moglicherweise auf die Potenzierung des toxischen Effektes von Carbamazepin durch Valproinsaure zuruck-zufuhren sind. Klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinations-therapie angezeigt; die Dosis sollte bei Be-darf angepasst werden.

Valproat verdrangte bei gesunden Probanden Diazepam aus der Plasmaalbuminbindung und hemmte seinen Metabolismus. In Kombinationsbehandlung kann die Kon-zentration von ungebundenen Diazepam er-hoht sowie die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen der freien Diazepam-Fraktion (um 25 %; 20 %) reduziert werden. Die Halbwertszeit bleibt jedoch unverandert.

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Lorazepam hatte bei Gesunden eine Erniedrigung der Plasmaclearance von Lora-zepam um bis 40 % zur Folge.

Der Serumspiegel von Phenytoin bei Kin-dern kann nach gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam und Valproinsaure erhoht werden.

Valproinsaure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin, dessen Dosierung daher anzupassen ist. Bei einer Kombination von Lamotrigin und valproinsaurehaltigen Arzneimitteln kann das Risiko von Hautreak-tionen erhoht sein, einzelne Falle schwerer Hautreaktionen wurden berichtet, die inner-halb von 6 Wochen nach Beginn einer Kom-binationstherapie auftraten und sich teilweise nach Absetzen der Medikation oder erst nach entsprechender Behandlung zuruckbildeten.

Valproinsaure kann den Serumspiegel von Felbamat um ca. 50 % erhohen.

Auch der Metabolismus und die Protein-

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bindung von anderen Wirkstoffen wie Codein werden beeinflusst.

In Kombination mit Barbituraten sowie Neuroleptika und Antidepressiva kann Val-proinsaure die zentraldampfende Wirkung dieser Arzneimittel verstarken. Bei entspre-chenden Kombinationen sollten die Patien-ten sorgfaltig beobachtet und die Dosierun-gen ggf. angepasst werden.

Valproinsaure erhoht moglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin, was zu verstarkter Toxizitat des Zidovudins fuhren kann.

c) Sonstige:

In der Literatur finden sich Hinweise dafur, dass bei gleichzeitiger Einnahme von Valproat und Topiramat das Risiko valproat-assoziierter Nebenwirkungen, insbesondere einer Enzephalopathie mit oder ohne erhohte Ammoniakspiegel, ansteigt.

Die Wirkung von empfangnisverhutenden Hormonpraparaten ("Pille") wird durch Val-proinsaure nicht vermindert, da Valproin-saure keine enzyminduzierende Wirkung besitzt.

Es wird darauf hingewiesen, dass potenziell hepatotoxische Arzneimittel, wie auch Alkohol, die Lebertoxizitat von Valproin-saure verstarken konnen.

Bei gleichzeitiger Behandlung von valproin-saurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam trat bei Patienten mit Anfallen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Absence-Status auf.

Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Sto-rung trat bei gleichzeitiger Behandlung von Valproinsaure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Kata-tonie auf.

Da Valproinsaure teilweise zu Ketonkorpern metabolisiert wird, sollte bei Diabetikern mit Verdacht auf Ketoazidose eine mogliche falsch-positive Reaktion eines Tests auf Ketonkorper-Ausscheidung berucksichtigt werden.

Werden Medikamente abgesetzt, die den Abbau von Valproinsaure beschleunigen, steigt die Valproinsaure-Konzentration im Blut langsam an, so dass die Valproinsaure-Konzentration uber einen Zeitraum von 4-6 Wochen kontrolliert werden muss. Die Valproinsaure-Tagesdosis    ist

gegebenenfalls zu vermindern.

4.6 Fertilitat, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Epilepsie

Risiken, die allgemein mit Antiepileptika in Verbindung gebracht werden:

Frauen im gebarfahigen Alter sollten unbedingt auf die Notwendigkeit der Planung und Uberwachung einer Schwangerschaft hingewiesen werden. Wenn unter einer Behandlung mit Antiepileptika eine Schwangerschaft eintritt oder wenn die Behandlung mit Antiepileptika in der Schwangerschaft erforderlich ist, muss die Notwendigkeit einer Anfallskontrolle sorgfaltig gegen das mogliche Risiko dieser Therapie fur das ungeborene Kind abgewogen werden.

Das Risiko fur angeborene Fehlbildungen war bei Kindern um den Faktor 2-3 erhoht, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft ein Antiepileptikum eingenommen hatten. Am haufigsten wurden Lippenspalten, kardiovaskulare Missbildungen und Neuralrohrdefekte beobachtet.

Da die gleichzeitige Anwendung mehrerer Antiepileptika das Risiko fur angeborene Fehlbildungen weiter erhohen kann, sollte bei Frauen im gebarfahigen Alter und besonders wahrend der Schwangerschaft moglichst eine Monotherapie durchgefuhrt werden. In keinem Fall sollte eine Behandlung mit Antiepileptika ohne arztlichen Rat abgebrochen werden, da unkontrollierte Anfalle sowohl fur die Mutter als auch fur das ungeborene Kind schwerwiegende Konsequenzen haben konnen.

Risiken, die mit Valproinsaure/Valproat in Verbindung gebracht werden:

Die Valproinsaure/Valproat-Exposition ist in der Schwangerschaft mit einem erhohten Risiko fur angeborene Fehlbildungen der Kinder    verbunden,    darunter

Neuralrohrdefekte (Inzidenz 1 bis 2 %), Hypospadien, kardiale Anomalien, Missbildungen des Skeletts und der Extremitaten sowie faziale Dysmorphien. AuBerdem wurde uber eine mentale Retardierung, einen verminderten verbalen IQ sowie uber Storungen des autistischen Formenkreises berichtet. Bilaterale Aplasie des Radius scheint ein seltener aber spezifischer    Effekt    von

Valproinsaure/V alproat-haltigen Arznei-mitteln zu sein. Daher mussen Frauen im gebarfahigen Alter wahrend der antiepileptischen    Behandlung    mit

Valproinsaure/Valproat eine wirksame Verhutungsmethode anwenden.

Abnorme Schwangerschaftsverlaufe treten tendenziell bei hoheren Tagesdosen auf. Da Fehlbildungen mit groBer Wahrscheinlich-keit durch Spitzenkonzentrationen im Plasma ausgelost werden und ihre Haufigkeit bei hoheren Dosierungen (insbesondere oberhalb 1000 mg/Tag) steigt, sollte die Tagesdosis in drei bis vier Einzeldosen uber den Tag verteilt eingenommen werden. Zusatzlich sollte die Plasmakonzentration regelmaBig kontrolliert und nach Moglichkeit unterhalb 70 gg/ml eingestellt werden.

Eine fruhzeitige Folsauresubstitution (5 mg/Tag) sollte wahrend der Schwangerschaft, moglichst jedoch bereits bei Planung einer Schwangerschaft durchgefuhrt werden.

Pranataldiagnostische MaBnahmen zur Fruherkennung von Schadigungen (hoch auflosendes Ultraschall und alpha-Fetoproteinbestimmung) werden empfohlen.

Sehr selten wurde uber eine Storung der Blutgerinnung (hamorrhagisches Syndrom) infolge einer Hypofibrinogenamie oder sogar einer todlichen Afibrinogenamie bei Neugeborenen berichtet, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft mit Valproinsaure/Valproat behandelt worden waren. Daher sollten Blutplattchen, Fibrinogenplasmaspiegel und Gerin-nungsfaktoren bei Neugeborenen untersucht und Gerinnungstests durchgefuhrt werden.

Entzugserscheinungen wurden bei Neugeborenen beobachtet, deren Mutter mit Valproinsaure/Valproat behandelt wurden.

Zusatzlicher Hinweis

In der Schwangerschaft darf Valproinsaure/Valproat in anderen Indikationen, als den zugelassenen Indikationen nicht angewendet werden (wie z.B. zur Migraneprophylaxe).

Stillzeit

Valproinsaure/Valproat tritt in die Muttermilch uber. Die Mengen sind jedoch gering und bedeuten im Allgemeinen kein Risiko fur das Kind, so dass ein Abstillen in der Regel nicht notig ist.

Fertilitat

Bei Frauen, die Valproinsaure/Valproat einnehmen, wurde uber Menstruations-

Valpro TAD chrono® 300 mg/- chrono® 500 mg


storungen, polyzystische Ovarien sowie erhohte Testosteronspiegel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Mannern kann die Einnahme von Valproinsaure/Valproat zu Fruchtbarkeitsstorungen fuhren (siehe Abschnitt 4.8). Einige Fallberichte zeigten, dass die o.g Fertilitatsstorungen nach Absetzen des Wirkstoffes reversibel sind.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstuch-tigkeit und das Bedienen von Maschinen

Insbesondere zu Beginn einer Therapie mit Valpro TAD chrono, bei hoherer Dosierung oder in Kombination mit am Zentralnerven-system wirkenden Arzneimitteln konnen zentralnervose Wirkungen wie z. B. Schlafrigkeit,    Verwirrtheit    das

Reaktionsvermogen so weit verandern, dass -unabhangig von der Auswirkung des be-handelten Grundleidens - die Fahigkeit zur aktiven Teilnahme am StraBenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zur Durchfuhrung von Tatigkeiten, die mit Ab-sturz oder Unfallgefahr einhergehen, beein-trachtigt wird. Dies gilt in verstarktem MaBe bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

4.8    Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Haufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr haufig (> 1/10)

Haufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (> 1.000, < 1/100)

Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000), einschliefilich Einzelfalle

Haufigkeit nicht bekannt

Erkrankungen des Blutes und des Lymph-systems

Haufig

leichte, vollstandig reversible Knochen-marksdepression, Thrombozytopenie

Gelegentlich

Hamorrhagie

Selten

Abnahme des Fibrogens; meist ohne klinische Symptome und insbesondere bei hohen Dosen

Sehr selten

Lymphopenie, Neutropenie bis hin zu Agranulozytose. Anamie, Panzytopenie, Lymphozytose.

Valproinsaure kann zu einer erniedrigten Konzentration von Fibrinogen bzw. Faktor VIII fuhren sowie die sekundare Phase der Plattchenaggregation hemmen und dadurch eine verlangerte Blutungszeit bedingen (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten

Systemischer Lupus erythematodes, Vaskulitis

Haufigkeit nicht bekannt

Syndrom der Medikamentenreaktion mit

Eosinophilie und systemischen Symptomen

(DRESS), allergische Reaktionen (s.a.

„Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-

zellgewebes").

Endokrine Erkrankungen

Haufig

unregelmaBige Menstruation Selten

Amenorrhoe, polyzystische Ovarien, erhohte Testosteronspiegel

Stoffwechsel- und Ernahrungsstorungen

Sehr haufig

Hyperammonamie; maBig ausgepragte, isoliert auftretende Hyperammonamien (d.h. ohne Symptome einer Leberfunktions-storung) sind ublicherweise vorubergehend und erfordern keinen Therapieabbruch.

Eine Hyperammonamie kann jedoch von klinischen Symptomen wie Erbrechen, Ataxie,    Apathie,    zunehmender

Bewusstseinstrubung, Hypotonie oder Zunahme der Anfallsfrequenz begleitet sein. Bei Auftreten einer symptomatischen Hyperammonamie ist Valproinsaure abzu-setzen (s. Abschnitt 4.4).

Selten

reversibles Fanconi-Syndrom (metabolische Azidose, Phosphaturie, Aminoazidurie, Glucosurie), Porphyrie

Sehr selten

Hyponatriamie, Falle von Hypothermie wurden berichtet

Bei Kindern wurde uber verminderte Bionitidase-Aktivitat und Biotin-Mangel berichtet.

Haufigkeit nicht bekannt:

Syndrom der inadaquaten ADH-Sekretion (SIADH).

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich:

Hyperaktivitat, Reizbarkeit, Verwirrtheit, besonders zu Beginn der Behandlung

Sehr selten:

Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems

Haufig

Tremor der Hande, Parasthesien, Kopfschmerzen, Mudigkeit und Somnolenz, Apathie und Ataxie

Gelegentlich

Stupor oder Lethargie bis hin zum transienten Koma (Enzephalopathie) wurden wahrend der Behandlung mit Valproinsaure beschrieben, zum Teil verbunden mit einer erhohten Anfallsfrequenz. Die. Symptome bildeten sich bei Behandlungsende oder Dosisreduktion zuruck, selten treten jedoch chronische Enzephalopathien mit neurologischer Symptomatik und Storungen hoherer kortikaler Funktionen auf. Die Mehrzahl dieser Falle wurde bei einer Kombinationstherapie (insbesondere mit Phenobarbital) oder nach einer raschen Dosiserhohung berichtet.

Bei einer Langzeittherapie mit Valpro TAD chrono zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin, kann es zu Zeichen einer Hirnschadigung (Enzephalopathie) kommen:    vermehrte

Krampfanfalle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwache (muskulare Hypotonie), Bewegungsstorungen    (Choreatiforme

Dyskinesien)    und    schwere

Allgemeinveranderungen im EEG.

Spastizitat

Selten

Hyperammonamie in Assoziation mit neurologischen Symptomen (s. Abschnitt „Stoffwechsel und Ernahrungsstorungen").

Sehr selten

Reversible Demenz in Assoziation mit reversibler zerebraler Atrophie wurde berichtet. Reversibler Parkinsonismus wurde vereinzelt berichtet.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten

Horverlust (reversibel oder irreversibel, ein kausaler Zusammenhang wurde bisher nicht gesichert)

Sehr selten Tinnitus

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich

Ubelkeit, Erbrechen, Hypersalivation, Diarrhoe, Magenschmerzen; diese sind

Valpro TAD chrono® 300 mg/- chrono® 500 mg


gewohnlich von vorubergehender Art und treten zu Beginn der Behandlung auf.

Selten

Pankreatitis (manchmal mit todlichem Ausgang, siehe 4.4 Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen fur die Anwendung), Stomatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich

Do sisunabhanq iq    auftretende

schwerwiegende (bis todlich verlaufende) Leberfunktionsstorungen. Wahrend    der

ersten 6 Behandlungsmonate und bei Kindern, besonders in der Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, ist das Risiko    der

Leberschadigung deutlich erhoht (siehe 4.4 Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen fur die Anwendung).

Erkrankungen der Haut und    des

Unterhautzellgewebes

Haufig

vorubergehender Haarausfall, Dunnerwerden des Haares

Gelegentlich periphere Odeme

Selten

kutane Reaktionen wie z. B. exanthematoser Ausschlag, Erythema rnultiforme

Sehr selten

Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten

Enuresis nocturna bei Kindern

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Haufig

Gewichtszunahme (siehe Abschnitt 4.4), gesteigerter Appetit oder Gewichtsabnahme, Appetitverlust


Es gibt Fallberichte uber die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Valpro TAD chrono uber eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, uber den Valpro TAD chrono den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Meldung des Verdachts auf Neben-wirkungen


Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von groBer Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche Uberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung uber das aufgefuhrte nationale Meldesystem anzuzeigen. Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn Website:

http://www.bfarm.de/DE/Pharmakovigilanz,

form/functions/formpv-node.html

4.9 Uberdosierung

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation sollte an die Moglichkeit einer Mehrfach-Intoxikation z. B. durch Einnahme mehrerer Arzneimittel, beispielsweise in suizidaler Absicht, gedacht werden.

Valproinsaure besitzt bei therapeutischen Serumspiegeln (Bereich 50 - 100 pg/ml) eine relativ geringe Toxizitat. Sehr selten sind akute Intoxikationen mit Valproinsaure bei Serumspiegeln uber 100 pg/ml bei Er-wachsenen als auch bei Kindern vorge-kommen.

Einzelfalle akuter und chronischer Uber-dosierungen mit todlichem Ausgang sind aus der Literatur bekannt.

Symptome einer Uberdosierung:

Das Vergiftungsbild ist gekennzeichnet durch Verwirrtheitszustande, Sedation bis hin zum Koma, Muskelschwache und Hypo-bzw. Areflexie.

In Einzelfallen wurden Hypotension, Miosis, kardiovaskulare wie respiratorische Sto-rungen, zerebrales Odem, metabolische Azi-dose, Hypernatriamie beobachtet.

Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern abnorme neurologische Storungen wie z.B. erhohte Anfallsneigung und Verhaltensanderungen hervor.

MaBnahmen bei Uberdosierung:

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Die Therapie muss sich deshalb auf allgemeine MaBnahmen zur Entfernung des Wirkstoffes aus dem Organismus und Stut-zung der Vitalfunktionen beschranken.

Wenn moglich ist initial, innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme, Erbrechen auszu-losen bzw. Magenspulung und die Gabe von Aktivkohle vorzunehmen. Hierbei ist inten-sivmedizinische Uberwachung erforderlich. Es muss darauf geachtet werden, eine Apiration zu verhindern; in einigen Fallen konnen Intubation und Bronchialtoilette erforderlich sein.

Hamodialyse und forcierte Diurese konnen wirksam sein. Die Peritonealdialyse ist wenig wirksam.

Uber die Wirksamkeit der hamatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plas-masubstitution und -transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund wird eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxikations-verfahren, besonders bei Kindern, aber mit Kontrolle der Serumkonzentration empfohlen.

Die intravenose Gabe von Naloxon zur Auf-hellung der Bewusstseinstrubung ist in einem Fall als wirksam beschrieben worden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische    Gruppe:

Antiepileptika/Fettsaure-Derivate ATC-Code: N03AG01

Valproinsaure ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Ahnlichkeit mit anderen antikonvulsiven Wirkstoffen zeigt. Als Wirkmechanismen von Valproinsaure wird eine Erhohung der GABA-mediierten Inhibition durch einen prasynaptischen Effekt auf den GABA-Metabolismus und/oder eine direkte postsynaptische Wirkung auf die Ionenkanalchen oder neuronalen Membran angenommen.

Valproinsaure ist in Wasser sehr schwer loslich (1:800), das Natriumsalz ist in Wasser sehr leicht loslich (1:0,4).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe werden die Valproinsaure und ihr Natriumsalz im Gastrointestinaltrakt schnell und nahezu vollstandig resorbiert.

Serumspiegel, Plasmaproteinbindung Der Zeitpunkt der maximalen Serumkon-zentration hangt von der galenischen Darrei-chungsform ab:

Der Zeitpunkt der maximalen Plasmamkon-zentration hangt von der galenischen Darreichungsform ab:

Bei Valpro TAD chrono 300 mg wird er nach etwa 9,2 ± 2,3 Stunden erreicht, wobei maximale Plasmakonzentrationen von etwa 16,8 ± 4,0 pg/ml gemessen werden und bei

Valpro TAD chrono® 300 mg/- chrono® 500 mg


Valpro TAD chrono 500 mg wird der Zeitpunkt der maximalen Plasma-konzentration nach etwa 12,1 ± 5,0 Stunden mit maximalen Plasmakonzentrationen von etwa 27,7 ± 7,0 pg/ml erreicht.

Verteilung

Der mittlere therapeutische Bereich der Se-rumkonzentration wird mit 50 - 100 pg/ml angegeben, eine enge Korrelation zwischen der taglichen Dosis, der Serumkonzentration und der therapeutischen Wirkung wurde jedoch nicht nachgewiesen. Oberhalb von 100 pg/ml ist vermehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur Intoxikation zu rechnen. Steady-State-Serumspiegel werden in der Regel innerhalb von 2 Wochen erreicht.

In der Zerebrospinalflussigkeit liegen die Valproinsaure-Konzentrationen bei 10 % der jeweiligen Serumkonzentration.

Das Verteilungsvolumen ist altersabhangig und betragt in der Regel 0,13 - 0,23 l/kg, bei Jungeren 0,13 - 0,19 l/kg.

Valproinsaure wird zu 90 - 95 % an Plasma-proteine gebunden, vornehmlich an Albumin. Bei hoherer Dosierung nimmt die EiweiBbindung ab. Die Plasmaproteinbin-dung ist bei alteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktions-storungen niedriger. In einer Studie wurden erhohte Werte freien Wirkstoffes (8,5 bis uber 20 %) bei Patienten mit signifikant ver-minderter Nierenfunktion beobachtet.

Die Valproinsauregesamtkonzentration, bestehend aus freiem und proteingebunde-nem Anteil, kann bei Vorliegen einer Hypoproteinamie jedoch im Wesentlichen unverandert sein, sie kann aber auch auf-grund der vermehrten Metabolisierung des freien Anteils vermindert sein.

Biotransformation

Die Biotransformation erfolgt uber Glu-kuronidierung sowie b-, w-(Omega) und w-1(Omega-1)-Oxidation. Etwa 20 % der appli-zierten Dosis treten nach renaler Exkretion als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es existieren mehr als 20 Metabolite, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden. Weniger als 5 % der applizierten Dosis Valproinsaure erscheinen unverandert im Urin.

Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Valproinsaure, die zu 3 - 60 % im Harn auftritt. Dieser Metabolit ist bei der Maus antikonvulsiv wirksam, beim Menschen ist die Wirkung noch nicht geklart.

Elimination

Die Plasmaclearance betrug in einer Studie 12,7 ml/min bei Patienten mit Epilepsie, bei Gesunden liegt sie bei 5 - 10 ml/min, bei Einnahme enzyminduzierender Antiepi-leptika erhoht sie sich.

Die Plasmahalbwertszeit liegt bei Mono-Therapie durchschnittlich bei 12 - 16 Stunden und bleibt auch bei Langzeittherapie konstant.

Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln (z. B. Primidon, Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin) sinkt die Halbwertszeit auf Werte zwischen 4 und 9 Stunden, in Abhangigkeit von der Enzyminduktion. Neugeborene und Kinder bis zu 18 Monaten zeigen Plasmahalbwertszeiten zwischen 10 und 67 Stunden. Die langsten Halbwertszei-ten wurden unmittelbar nach der Geburt beobachtet, oberhalb von 2 Monaten nahern sich die Werte denen von Erwachsenen.

Linearitat/Nicht-Linearitat

Es besteht keine lineare Beziehung zwischen

Dosis und Serumkonzentration.

Pharmakokinetische/pharmakodvnamische

Zusammenhange

Bei Leberkranken ist die Halbwertszeit ver-langert. Im Falle von Uberdosierung wurden Halbwertszeiten bis zu 30 Stunden beobachtet.

In der Schwangerschaft nimmt bei Zunahme des Verteilungsvolumens im dritten Tri-menon die hepatische und renale Clearance zu, mit einem moglichen Abfall der Serum-konzentration bei gleich hoher Dosierung.

Ferner ist zu beachten, dass im Verlauf der Schwangerschaft sich die Plasmaproteinbin-dung verandern und der freie (therapeutisch wirkende) Anteil der Valproinsaure zuneh-men kann.

- Ubergang in die Muttermilch

Valproinsaure ist plazentagangig und geht in die Muttermilch uber. Im steady-state betragt die Konzentration in der Muttermilch bis ca. 10 % der Serumkonzentration.

5.3 Praklinische Daten zur Sicherheit

In Untersuchungen zur chronischen Toxizitat wurden nach hohen Dosen (250 mg/kg bei Ratten; 90 mg/kg bei Hunden) Atrophie der Hoden, Degeneration des Ductus deferens und eine insuffiziente Spermatogenese sowie Lungen- und Prostataveranderungen festgestellt.

Mutagenitatstest an Bakterien sowie an Ratten und Mausen verliefen negativ. Langzeituntersuchungen wurden an Ratten und Mausen durchgefuhrt. Bei sehr hohen Dosierungen wurden vermehrt subkutane Fibrosarkome bei mannlichen Ratten beob-achtet.

Valproinsaure erwies sich in Tierstudien als teratogen.

6.    Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Hypromellose, Acesulfam-Kalium, Silicium-dioxid-Hydrat, Natriumdodecylsulfat, Dibu-tyldecandioat, basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph. Eur.), Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Titandioxid (E 171)

6.2    Inkompatibilitaten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4    Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Aufbewahrung

Fur dieses Arzneimittel sind keine besonderen    Lagerungsbedingungen

erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behaltnisses

Valpro TAD chrono 300 mg:

Alu-Alu-Blister oder Verbundfolienbeutel mit 50, 100 oder 200 Retardtabletten. Anstaltspackung mit 500 (ggf. 10 x 50) oder 5000 Retardtabletten.

Glasflasche mit 50, 100 oder 200 Retard-tabletten. Anstaltspackung mit 500 (5 x 100) Retardtabletten.

Valpro TAD chrono 500mg:

Alu-Alu-Blister oder Verbundfolienbeutel mit 50, 98, 100 oder 200 Retardtabletten. Anstaltspackung mit 500 (ggf. 10 x 50) oder 2500 Retardtabletten.

Glasflasche mit 50, 100 oder 200 Retard-tabletten. Anstaltspackung mit 500 (5 x 100) Retardtabletten.

Polypropylen-Flasche mit 30, 50, 100 oder 200 Retardtabletten. Anstaltspackung mit 500 (10 x 50) Retardtabletten.

6.6    Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Beseitigung

Nicht verwendetes    Arzneimittel    oder

Abfallmaterial ist    entsprechend    den

nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    Inhaber der Zulassung

TAD Pharma GmbH


Valpro TAD chrono® 300 mg/- chrono® 500 mg

Heinz-Lohmann-StraBe 5 27472 Cuxhaven Telefon: (04721)606-0 Telefax: (04721)606-333 E-Mail: info@tad.de

8.    Zulassungsnummer

Valpro TAD chrono 300 mg: 59569.00.00

Valpro TAD chrono 500mg:

59569.01.00

9.    Datum der Zulassung/

Verlangerung der Zulassung

Datum der Zulassung: 23.05.2005 Verlangerung der Zulassung: 17.03.2015

10.    Stand der Information

04.2015

11.    Verkaufsabgrenzung

V erschreibung spflichtig

9

Valpro TAD chrono 500 mg