+ iMedikament.de

Valpro tad lösung



Gebrauchsinformation Valpro tad lösung

Gebrauchsinformation: Information fur Anwender

Valpro TAD® Losung

Wirkstoff: Natriumvalproat

VDieses Arzneimittel unterliegt einer zusatzlichen Ůberwachung. Dies ermoglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse uber die Sicherheit. Sie konnen dabei helfen, indem Sie jede auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende Abschnitt 4.

WARNHINWEIS

Wird Valproat wahrend der Schwangerschaft eingenommen, kann es beim Kind zu Geburtsfehlern und fruhkindlichen Entwicklungsstorungen kommen.

Wenn Sie eine Frau im gebarfahigen Alter sind, sollten Sie wahrend der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden.

Ihr Arzt wird dieses mit Ihnen besprechen, Sie sollten aber auch den in Abschnitt 2 dieser Packungsbeilage angegebenen Anweisungen folgen. Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein.


Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfaltig durch, bevor Sie mit der Einnahme/Anwendung dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthalt wichtige Informationen.

-    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

-    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.

-    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

-    Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.


Was in dieser Packungsbeilage steht

1.    Was ist Valpro TAD Losung und wofur wird es angewendet?

2.    Was sollten Sie vor der Einnahme von Valpro TAD Losung beachten?

3.    Wie ist Valpro TAD Losung einzunehmen/anzuwenden?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist Valpro TAD Losung aufzubewahren?

6.    Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Valpro TAD Losung und wofur wird es angewendet?

Valpro TAD Losung ist ein Mittel zur Behandlung von Anfallsleiden (Antiepileptikum).

Valpro TAD Losung wird angewendet zur Behandlung von

-    Anfallen, die von beiden Gehirnhalften ausgehen (generalisierte Anfalle, z. B. Absencen, myoklonische und tonisch-klonische Anfalle)

-    Anfallen, die von einem umschriebenen Gebiet des Gehirns ausgehen (fokale Anfalle) und sich unter Umstanden auf beide Hirnhalften ausbreiten (sekundar generalisierte Anfalle)

-    Valpro TAD Losung kann bei anderen Anfallsformen, z. B. Anfallen mit gemischter (komplexer) Symptomatik sowie bei Anfallen, die sich von einem umschriebenen Hirngebiet auf beide Hirnhalften ausbreiten (sekundar generalisierte Anfalle) zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden verabreicht werden, wenn diese Anfallsformen auf die ubliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

Hinweis:

Bei Kleinkindern ist Valpro TAD Losung nur in Ausnahmefallen Mittel der ersten Wahl; das Mittel sollte bei

Kleinkindern nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung und moglichst nicht zusammen

mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden angewendet werden.

2.


Was sollten Sie vor der Einnahme von Valpro TAD Losung beachten?

Valpro TAD Losung darf nicht eingenommen/angewendet werden

-    wenn Sie allergisch gegen Valproinsaure oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind

-    bei Lebererkrankungen in der eigenen oder familiaren Vorgeschichte sowie bestehenden schwerwiegenden Funktionsstorungen von Leber oder Bauchspeicheldruse

-    bei Funktionsstorungen der Leber mit todlichem Ausgang wahrend einer Valproinsaure-Behandlung bei Geschwistern

-    bei angeborenen oder erworbenen Storungen im Stoffwechsel des Blutfarbstoffes (Porphyrie)

-    bei Blutgerinnungsstorungen.

-    wenn Sie einen genetischen Defekt haben, der eine mitochonfriale Erkrankung verursacht (z. B. Alpers-Huttenlocher-Syndrom).

Warnhinweise und Vorsichtsmaftnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Valpro TAD Losung einnehmen.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme/Anwendung von Valpro TAD Losung ist erforderlich

-    bei einer fruheren Schadigung des Knochenmarks; in diesem Fall ist eine strenge arztliche Uberwachung erforderlich (Blutbildkontrollen).

-    bei systemischem Lupus erythematodes (eine Reaktion der korpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe),

-    bei Stoffwechselerkrankungen, insbesondere angeborenen Enzymmangelkrankheiten.

Unter der Behandlung mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonamie) kommen.

Suchen Sie deshalb bitte beim Auftreten folgender Symptome wie Abgeschlagenheit, Mudigkeit, Erbrechen, erniedrigter Blutdruck oder bei Zunahme der Anfalle ihren Arzt auf. Dieser sollte dann die Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsaure bestimmen; ggf. ist die Dosis von Valpro TAD Losung zu verringern.

Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Storung des Harnstoffzyklus sollte der Ammoniakserumspiegel bereits vor Beginn der Valproinsauretherapie bestimmt werden.

-    bei eingeschrankter Nierenfunktion und/oder EiweiUmangel im Blut muss der Anstieg an freier Valproinsaure im Blut in Betracht gezogen werden und die Dosis entsprechend verringert werden.

-    vor einem chirurgischen oder zahnarztlichen Eingriff (z. B. dem Ziehen eines Zahns). Da bei Einnahme von Valpro TAD Losung eine erhohte Blutungsneigung bestehen kann, muss der behandelnde Arzt daruber informiert werden, dass Sie Valpro TAD Losung einnehmen, damit die Blutgerinnung uberpruft wird.

-    bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die die Blutgerinnung hemmen (z. B. Vitamin-K-Antagonisten) kann es zu einer erhohten Blutungsneigung kommen. Die Blutgerinnung (Quick-Wert) muss deshalb regelmaUig uberpruft werden.

-    Ebenso kann bei gleichzeitiger Einnahme von Acetylsalicylsaure, z. B. ASS, Aspirin die Blutungsneigung verstarkt sein, sodass regelmaUige Kontrollen der Blutgerinnung erforderlich sind (Bestimmung der Blutungszeit und/oder Blutplattchenzahl; siehe auch "Bei Einnahme von Valpro TAD Losung mit anderen Arzneimitteln" und 4. "Welche Nebenwirkungen sind moglich?").

Ihnen ist bekannt, dass es in Ihrer Familie eine durch einen genetischen defekt verursachte mitochondriale Erkrankung gibt.

Fragen Sie in diesen Fallen vor Behandlungsbeginn den Arzt. Dies gilt auch, wenn diese Angaben bei Ihnen fruher einmal zutrafen.

Warnhinweis:

Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Valpro TAD Losung behandelt wurden, hatten Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich das Leben zu nehmen. Wenn Sie zu irgendeinem Zeitpunkt solche Gedanken haben, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung.

Gelegentlich treten schwerwiegende (bis todlich verlaufende) Schadigungen von Leber und Bauchspeicheldruse auf. Diese Schadigungen treten unabhangig von der Valpro TAD Losung-Dosis und fast ausschlieUlich in den ersten 6 Behandlungsmonaten auf. Betroffen sind vorwiegend Kinder unter 15 Jahren, besonders mehrfach behinderte Kinder, die zusatzlich andere Arzneimittel gegen Anfalle einnehmen.

Bei einer Leberschadigung zeigen sich meistens bereits vor einer Veranderung von Laborwerten klinische Auffalligkeiten wie Appetitverlust, Ubelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproinsaure, Mudigkeit, Schlappheit, Bewusstseinsstorungen mit Verwirrtheit, Teilnahmslosigkeit, Unruhe und Bewegungsstorungen, korperliches Schwachegefuhl, Zunahme von Haufigkeit/Schwere der Anfalle, auffallig haufig blaue Flecken/Nasenbluten, Wassereinlagerungen in den Augenlidern oder Beinen und Gelbsucht. In sehr seltenen Fallen wurden auch Schadigungen der Bauchspeicheldruse mit ahnlichen Beschwerden beobachtet.

Der klinischen Uberwachung der Patienten kommt deshalb groUere Bedeutung zu als den Laborbefunden. MaUnahmen zur Fruherkennung einer Leberschadigung:

Vor Behandlungsbeginn ausfuhrliche klinische Untersuchung (insbesondere hinsichtlich StoffWechselstorungen, Erkrankung der Leber oder Bauchspeicheldruse und Gerinnungsstorungen) und laborchemische Bestimmung von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, SGOT, SGPT, gamma-GT, Lipase, alpha-Amylase im Blut, Blutzucker, GesamteiweiU, Quick, PTT, Fibrinogen, Faktor VIII und - assoziierte Faktoren. Die Patienten sind engmaschig zu uberwachen (besonders bei Fieber). Die Eltern/Bezugspersonen sind auf mogliche Zeichen einer Leberschadigung (s. o.) hinzuweisen und in die Uberwachung mit einzubeziehen.

Eltern und behandelnder Arzt sollten in den ersten 6 Behandlungsmonaten engen direkten oder telefonischen Kontakt halten:

Erster Telefonkontakt 2 Wochen nach Behandlungsbeginn, erste arztliche und laborchemische Untersuchung nach 4 Wochen. Danach Arztkontakte jeweils in den Wochen 8, 12, 16, 22, 28, 40 und 52. Telefonkontakte in den Wochen 6, 10, 14, 19, 34.

Eltern sollten bei klinischen Auffalligkeiten und unabhangig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt informieren.

Laborkontrollen bei den Arztbesuchen:

Bei unauffalligem Kind: Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT, bei jeder zweiten arztlichen Untersuchung, auUerdem Gerinnungsparameter. Nach 12monatiger Therapie ohne Auffalligkeiten sind nur noch 2-3 arztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.

Ein sofortiger Therapieabbruch ist zu erwagen bei:

nicht erklarbarer Storung des Allgemeinbefindens, klinischen Zeichen einer Leber- oder Bauchspeicheldrusenschadigung oder Blutungsneigung, mehr als 2 -3facher Erhohung der Lebertransaminasen auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion durch evtl. Begleitmedikation bedenken), leichte (eineinhalb- bis zweifache) Erhohung der Lebertransaminasen bei gleichzeitigem, akut fieberhaften Infekt, ausgepragter Storung des Gerinnungsstatus.

Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen sind im 1. Halbjahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborwerte sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn zu empfehlen.

Kinder und Jugendliche

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valpro TAD Losung ist erforderlich bei

-    Kleinkindern, die gleichzeitig andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden einnehmen,

-    mehrfach behinderten Kindern und Jugendlichen mit schweren Anfallsformen.

Bei Kindern und Jugendlichen sind, besonders bei gleichzeitiger Einnahme von anderen Antiepileptika, gelegentlich dosisunabhangig schwerwiegende, in einzelnen Fallen todlich verlaufende Schadigungen der Leber beobachtet worden. Die beobachteten Leberfunktionsstorungen traten vor allem innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate, insbesondere zwischen der 2. und 12. Behandlungswoche auf und wurden am haufigsten bei Sauglingen und Kleinkindern beobachtet, die an schweren epileptischen Anfallen litten, besonders wenn zusatzlich eine Hirnschadigung, geistige Behinderung und/oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung vorlag. Bei dieser Patientengruppe sollte die Anwendung von Valpro TAD Losung nur mit besonderer Vorsicht und ohne gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln gegen Anfalle erfolgen.

Deshalb sind Kinder und Jugendliche besonders in den ersten sechs Monaten arztlich engmaschig zu uberwachen.

Die gleichzeitige Einnahme von Valpro TAD Losung und Acetylsalicylsaure (z. B. ASS, Aspirin) sollte besonders bei Sauglingen und Kleinkindern bei der Behandlung von Fieber oder Schmerzen unterbleiben, weil die Blutungsneigung erhoht sein kann (siehe auch unter "Bei Einnahme von Valpro TAD Losung mit anderen Arzneimitteln" und 4. "Welche Nebenwirkungen sind moglich?").

Altere Menschen

Bei alteren Patienten konnen die unter den Nebenwirkungen aufgefuhrten Storungen des Magen-Darm-Traktes und zentralnervosen Storungen (Mudigkeit) bei Behandlungsbeginn verstarkt auftreten.

Einnahme von Valpro TAD Losung zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kurzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

T eilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:

-    Carbapeneme (Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Infektionen).

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsaure und Carbapenemen sollte vermieden werden, weil dadurch die Wirksamkeit von Valproinsaure vermindert werden kann.

Die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von Valpro TAD Losung werden verstarkt durch:

-    Felbamat (Mittel gegen Anfallsleiden), das dosisabhangig die Serumkonzentrationen von freier Valproinsaure erhoht.

-    Cimetidin (Mittel gegen Magengeschwure)

-    Erythromycin (Mittel gegen bakterielle Infektionen)

-    Acetylsalicylsaure (z. B. Aspirin, ASS: Mittel gegen Fieber und Schmerzen). Die Acetylsalicylsaure vermindert die Bindung der Valproinsaure an das BluteiweiU. Eine gleichzeitige Gabe von Valpro TAD Losung und Acetylsalicylsaure sollte deshalb besonders bei Sauglingen und Kindern unterbleiben, weil die Blutungsneigung erhoht sein kann (siehe auch den Abschnitt "Kinder" unter "2. Was mussen Sie vor der Einnahme von Valpro TAD Losung beachten?").

Die Wirkung von Valpro TAD Losung wird abgeschwacht durch

-    andere Arzneimittel gegen Anfalle, wie Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin, durch beschleunigte Valproinsaure-Ausscheidung

-    Primidon (Arzneimittel gegen Anfallsleiden)

-    Mefloquin (Mittel gegen Malaria) und Meropenem (Mittel gegen bakterielle Infektionen), die Valproinsaure verstarkt abbauen und daruber hinaus eine mogliche krampfauslosende Wirkung haben

-    Panipenem (Mittel gegen bakterielle Infektionen).

Die Wirkung von Valpro TAD Losung kann verstarkt oder abgeschwacht werden durch

-    Fluoxetin (Mittel gegen Depressionen) durch Erhohung der Valproinsaurekonzentration im Serum. Es sind jedoch auch Falle beschrieben, in denen die Valproinsaurekonzentration im Serum erniedrigt wurde.

Valpro TAD Losung verstarkt die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von Arzneimittel gegen Anfalle wie

-    Phenobarbital (durch Erhohung der Serumkonzentrationen von Phenobarbital), was sich insbesondere bei Kindern in verstarkter Mudigkeit auUern kann,

-    Phenytoin (durch Verminderung der Bindung des Phenobarbitals an PlasmaeiweiU); hierdurch kann das Risiko fur das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschadigung, erhoht sein ("Nebenwirkungen" beachten),

-    Primidon,

-    Carbamazepin,

-    Felbamat; der Serumspiegel von Felbamat kann durch gleichzeitige Einnahme von Valproinsaure verdoppelt werden.

-    Lamotrigin (durch Hemmung des Abbaus von Lamotrigin). Es besteht der Verdacht, dass bei einer Kombination von Lamotrigin mit Valpro TAD Losung das Risiko von Hautreaktionen erhoht ist.

-    Neuroleptika (Mittel gegen seelische Erkrankungen),

-    Benzodiazepine (angst- und spannungslosende Arzneimittel) wie Diazepam (durch Erhohung des freien Diazepams, verminderten Abbau und verminderte Ausscheidung) und Lorazepam (insbesondere durch verminderte Ausscheidung),

-    Barbiturate (Beruhigungsmittel),

-    MAO-Hemmer (Arzneimittel gegen Depressionen) und andere Arzneimittel gegen Depressionen,

-    Codein (u. a. in Hustenmitteln enthalten),

-    Zidovudin (Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen),

-    Gerinnungshemmern (z. B. Vitamin-K-Antagonisten), sodass die Blutungsneigung erhoht sein kann.

Bei Kindern kann der Serumspiegel von Phenytoin (anderes Arzneimittel gegen Anfalle) bei gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam (Benzodiazepin; angst- und spannungslosendes Arzneimittel sowie Arzneimittel gegen Anfalle) und Valproinsaure erhoht werden.

Insbesondere bei der Kombination von Valpro TAD Losung mit anderen Arzneimitteln gegen Krampfanfalle, Depressionen und seelische Erkrankungen konnen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten. Daher durfen diese Arzneimittel nicht ohne Rucksprache mit Ihrem Arzt mit Valpro TAD Losung kombiniert werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam (Arzneimittel gegen Anfalle) trat bei Patienten mit Anfallen vom Absence-Typ (spezielle, von beiden Gehirnhalften ausgehende Anfallsform) in der Vorgeschichte ein Absence-Status (langerdauernder Dammerzustand) auf.

Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Storung (seelische Storung) trat bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsaure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Katatonie (Zustand starren Verharrens, der durch AuUenreize nicht zu beenden ist) auf.

Sonstige

-    Acetylsalicylsaure, z. B. ASS, Aspirin, (schmerz- und fiebersenkendes Arzneimittel) kann bei gleichzeitiger Einnahme mit Valpro TAD Losung zu einer erhohten Blutungsneigung fuhren (siehe auch "Kinder" unter Kapitel "Besondere Vorsicht bei der Einnahme/Anwendung von Valpro TAD Losung ist erforderlich" und 4. "Welche Nebenwirkungen sind moglich?").

-    Bei Diabetikem kann eine Untersuchung auf Keton-Korper im Urin falsch ausfallen, da Valproinsaure selbst teilweise zu Keton-Korpern verstoffwechselt wird.

-    Andere Arzneimittel, die den Leberstoffwechsel belasten, konnen das Risiko der Entstehung von Leberschaden erhohen.

-    Die Wirkung von empfangnisverhutenden Hormonpraparaten ("Pille") wird durch Valpro TAD Losung nicht vermindert.

Beachten Sie bitte, dass diese Angaben auch fur vor kurzem angewandte Arzneimittel gelten konnen.

Einnahme von Valpro TAD Losung zusammen mit Nahrungsmitteln, Getranken und Alkohol

Alkoholkonsum kann die Wirkung von Valpro TAD Losung beeinflussen und die Nebenwirkungen verstarken. Meiden Sie deshalb den Genuss von Alkohol wahrend der Behandlung.

Sie sollten moglichst keine sauren Getranke oder eisgekuhlte Speisen gleichzeitig mit Valpro TAD Losung einnehmen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Schwangerschaft

Wichtige Hinweise fur Frauen

•    Valproat kann das ungeborene Kind schadigen, wenn eine Frau das Arzneimittel wahrend der Schwangerschaft einnimmt.

•    Valproat birgt ein Risiko, wenn es wahrend der Schwangerschaft angewendet wird. Je hoher die Dosis, desto hoher das Risiko; es sind jedoch alle Dosen risikobehaftet.

•    Das Arzneimittel kann schwerwiegende Geburtsfehler verursachen und die Entwicklung des Kindes wahrend des Wachstums beeintrachtigen. Zu den beobachteten Geburtsfehlern zahlen Spina bifida (bei der die Knochen der Wirbelsaule nicht normal ausgebildet sind), Gesichts- und Schadeldeformationen, Missbildungen des Herzens, der Nieren, der Harnwege, der Sexualorgane sowie GliedmaUendefekte.

•    Wenn Sie Valproat wahrend der Schwangerschaft einnehmen, haben Sie ein hoheres Risiko als andere Frauen, ein Kind mit Geburtsfehlern zu bekommen, die eine medizinische Behandlung erfordern. Da Valproat seit vielen Jahren angewendet wird, ist bekannt, dass bei Frauen, die Valproat einnehmen, ungefahr 10 von 100 Neugeborenen mit einem Geburtsfehler zur Welt kommen. Im Vergleich dazu sind es 2-3 von 100 Neugeborenen bei Frauen ohne Epilepsie.

•    Schatzungen zufolge kann es bei bis zu 30-40 % der Kinder im Vorschulalter, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft Valproat eingenommen hat, zu Problemen in der fruhkindlichen Entwicklung kommen. Die betroffenen Kinder lernen langsamer laufen und sprechen, sind geistig weniger leistungsfahig als andere Kinder und haben Sprach- und Gedachtnisprobleme.

•    Autistische Storungen werden haufiger bei Kindern diagnostiziert, die Valproat exponiert waren, und es gibt einige Hinweise, dass bei diesen Kindern das Risiko fur die Entwicklung von Symptomen einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitatsstorung (ADHS) erhoht ist.

•    Wenn Sie eine Frau im gebarfahigen Alter sind, sollte Ihnen Ihr Arzt Valproat nur dann verschreiben, wenn keine andere Behandlung bei Ihnen wirkt.

•    Bevor Ihr Arzt Ihnen dieses Arzneimittel verschreibt, wird er Ihnen erklaren, was Ihrem Baby zustoUen kann, wenn Sie unter Einnahme von Valproat schwanger werden. Wenn Sie zu einem spateren Zeitpunkt entscheiden, dass Sie ein Kind bekommen mochten, sollten Sie Ihr Arzneimittel erst absetzen, wenn Sie dies mit Ihrem Arzt besprochen und sich auf einen Plan zur Umstellung auf ein anderes Arzneimittel (falls dies moglich ist) verstandigt haben.

•    Sprechen Sie mit Ihrem Arzt uber die Einnahme von Folsaure, wenn Sie versuchen, schwanger zu werden. Folsaure kann das allgemeine Risiko fur Spina bifida und eine fruhe Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften existiert. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko fur Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

ERSTVERORDNUNG

Wenn Ihnen Valproat zum ersten Mal verschrieben wurde, hat Ihnen Ihr Arzt die Risiken fur das ungeborene Kind erklart, falls Sie schwanger werden. Sobald Sie im gebarfahigen Alter sind, mussen Sie sicherstellen, dass Sie wahrend der gesamten Behandlung eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, falls Sie eine Beratung zur geeigneten Verhutungsmethode benotigen.

Kern botschaften:

•    Stellen Sich sicher, dass Sie eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden.

•    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

FORTSETZUNG DER BEHANDLUNG OHNE KINDERWUNSCH

Wenn Sie die Behandlung mit Valproat fortsetzen, aber nicht planen, ein Kind zu bekommen, mussen Sie sicherstellen, dass Sie eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, falls Sie eine Beratung zur geeigneten Verhutungsmethode benotigen.

Kern botschaften:

•    Stellen Sich sicher, dass Sie eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden.

•    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

FORTSETZUNG DER BEHANDLUNG BEI KINDERWUNSCH

Wenn Sie die Behandlung mit Valproat fortsetzen und schwanger werden wollen, durfen Sie weder Valproat noch Ihr Verhutungsmittel absetzen, bevor Sie nicht mit Ihrem verordnenden Arzt daruber gesprochen haben. Sie sollten ein ausfuhrliches Gesprach mit Ihrem Arzt fuhren, bevor Sie schwanger werden, damit Sie einige MaUnahmen ergreifen konnen, damit Ihre Schwangerschaft so reibungslos wie moglich verlauft und die Risiken fur Sie und Ihr ungeborenes Kind so weit wie moglich gesenkt werden konnen.

Eventuell muss Ihr Arzt Ihre Valproat-Dosis verandern oder Sie auf ein anderes Arzneimittel umstellen, bevor Sie versuchen, schwanger zu werden.

Wenn Sie schwanger werden, werden Sie sowohl in Hinblick auf die Behandlung Ihrer zugrundeliegenden Erkrankung als auch auf die Entwicklung Ihres ungeborenen Kindes engmaschig uberwacht.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt uber die Einnahme von Folsaure, wenn Sie versuchen, schwanger zu werden. Folsaure kann das allgemeine Risiko fur Spina bifida und fruhe Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften besteht. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko fur Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

Kern botschaften:

•    Setzen Sie Ihr Verhutungsmittel nicht ab, bevor Sie mit Ihrem Arzt gesprochen haben und gemeinsam einen Plan erarbeitet haben, um sicherzustellen, dass Ihre Epilepsie/bipolare Storung gut eingestellt ist und die Risiken fur Ihr Baby minimiert wurden.

•    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein. UNGEPLANTE SCHWANGERSCHAFT BEI FORTSETZUNG DER BEHANDLUNG

Bei Babys von Muttern, die mit Valproat behandelt wurden, besteht ein schwerwiegendes Risiko fur Geburtsfehler und Entwicklungsprobleme, die zu schwerwiegenden Behinderungen fuhren konnen. Wenn Sie Valproat einnehmen und vermuten, schwanger zu sein oder wenn Sie schwanger sein konnten, wenden Sie sich bitte umgehend an Ihren Arzt. Setzen Sie Ihre Arzneimittel nicht ab, bevor Ihr Arzt Sie dazu aufgefordert hat.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt uber die Einnahme von Folsaure. Folsaure kann das allgemeine Risiko fur Spina bifida und eine fruhen Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften besteht. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko fur Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

Kern botschaften:

•    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

•    Setzen Sie Valproat nicht ab, bevor Ihr Arzt dazu aufgefordert hat.

Lesen Sie sich bitte unbedingt die Patienteninformationsbroschure durch und unterzeichnen Sie das Formular zur Bestatigung der Risikoaufklarung, die Ihnen auszuhandigen und von Ihrem Arzt oder Apotheker mit Ihnen zu besprechen sind.

Informationen fur Frauen, die Valproinsaure zur Behandlung einer anderen Erkrankung als einer Epilepsie einnehmen

Wenn Sie schwanger sind, muss eine sorgfaltige Risiko-Nutzen-Analyse vor einer Fortsetzung der Anwendung von Valproinsaure erfolgen. Zur Migraneprophylaxe darf Valproinsaure in der Schwangerschaft nicht eingenommen werden.

Zur Fruherkennung moglicher Schadigungen des Kindes werden diagnostische MaUnahmen wie Ultraschall und Laborkontrollen, bei denen alpha-Fetoprotein bestimmt wird, empfohlen.

Es liegen Fallberichte uber eine Storung der Blutgerinnung (hamorrhagisches Syndrom) bei Neugeborenen vor, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft mit Valproat behandelt worden waren. Dieses Syndrom ist auf eine Verminderung des Fibrinogens im Blut zuruckzufuhren. Auch von Todesfallen durch volliges Fehlen von Fibrin ist berichtet worden. Daher sollten Blutplattchen, Fibrinogenspiegel und Gerinnungsfaktoren bei Neugeborenen untersucht und Gerinnungstest durchgefuhrt werden.

Stillzeit

Valproinsaure tritt in geringen Mengen in die Muttermilch uber. Wenn Sie stillen, fragen Sie vor der Einnahme/Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Verkehrstuchtigkeit und Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sie durfen sich nicht ohne Rucksprache mit Ihrem Arzt an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.

Zu Beginn einer Behandlung mit Valpro TAD Losung und bei hoherer Dosierung oder gleichzeitiger Einnahme anderer, ebenfalls am Zentralnervensystem angreifenden Arzneimitteln, konnen zentralnervose Wirkungen wie z. B. Schlafrigkeit oder Verwirrtheit, das Reaktionsvermogen so weit verandern, dass - unabhangig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens - die Fahigkeit zur aktiven Teilnahme am StraUenverkehr oder zum Bedienen von elektrischen Werkzeugen und Maschinen vermindert wird. Dies gilt in verstarktem MaUe im Zusammenwirken mit Alkohol.

3. Wie ist Valpro TAD Losung einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die Behandlung mit Valpro TAD Losung muss von einem Arzt eingeleitet und uberwacht werden, der auf die Behandlung von Epilepsie spezialisiert ist.

Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die ubliche Dosis:

Die Dosierung ist individuell vom (Fach)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei moglichst niedriger Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Ohne vorherige Rucksprache mit Ihrem Arzt durfen Sie keine Behandlungs- oder Dosisanderungen vornehmen, um den Behandlungserfolg nicht zu gefahrden.

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

Bei alleiniger Gabe (Monotherapie) betragt die Anfangsdosis in der Regel 5,8 - 11,5 mg Natriumvalproat/kg Korpergewicht, die alle 4 - 7 Tage um etwa 5,8 mg Natriumvalproat/kg Korpergewicht erhoht werden sollte.

Die volle Wirkung ist in einigen Fallen erst nach 4 - 6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollten deshalb nicht zu fruh uber mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis betragt wahrend der Langzeitbehandlung im Allgemeinen:

-    34,6 mg Natriumvalproat/kg Korpergewicht/Tag fur Kinder

-    28,8 mg Natriumvalproat/kg Korpergewicht/Tag fur Jugendliche

-    23,1 mg Natriumvalproat/kg Korpergewicht/Tag fur Erwachsene und altere Patienten.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen: s. Dosierungstabelle

D.o.sj.e.rung.sta.beJJ.e.

Lebensalter

Korpergewicht (in kg) durchschnittl.

Anzahl2

Dosis in mg/Tag1

Erwachsene

ab ca. 60

1200 - 2100

4-7 ml Losung

Jugendliche ab 14 Jahre

ca. 40 - 60

600 - 1500

2-5 ml Losung

Kinder:

3 - 6 Monate

ca. 5,5 - 7,5

150

0,5 ml Losung

6 - 12 Monate

ca. 7,5 - 10

150 - 300

0,5-1 ml Losung

1 - 3 Jahre

ca. 10 - 15

300 - 450

1-1,5 ml Losung

3 - 6 Jahre

ca. 15 - 25

300 - 600

1-2 ml Losung

7 - 14 Jahre

ca. 25 - 40

600 - 1200

2-4 ml Losung

1    Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat

2    Fur die Abmessung nach Anzahl der Tropfen gilt: 1 ml Losung Valpro TAD Losung entspricht 28 Tropfen und enthalt 300 mg Natriumvalproat.

Wird Valpro TAD Losung zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden eingenommen oder soll es eine fruhere Medikation ersetzen, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Arzneimittel gegen Anfallsleiden, besonders des Phenobarbitals, unverzuglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden beschleunigen den Abbau von Valproinsaure. Werden diese Medikamente abgesetzt, steigt die Valproinsaure-Konzentration im Blut langsam an, sodass die Valproinsaure-Konzentration uber einen Zeitraum von 4-6 Wochen kontrolliert werden muss. Die Tagesdosis von Valpro TAD Losung ist gegebenenfalls zu vermindern.

Die Konzentration von Valproinsaure im Blutserum (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 pg/ml nicht uberschreiten.

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion und EiweiUmangel im Blut ist der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht zu ziehen und die Dosis ggf. zu verringern. Entscheidend fur eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild und nicht der Valproinsaurespiegel im Serum sein.

Wie viel von Valpro TAD Losung und wie oft sollten Sie Valpro TAD Losung einnehmen?

Folgende Tagesdosen werden empfohlen: siehe Dosierungstabelle oben Die T agesdosis kann auf 2 - 4 Einzelgaben verteilt werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Fur die Abmessung nach Anzahl der T ropfen gilt: 1 ml Losung Valpro TAD Losung entspricht 28 T ropfen und enthalt 300 mg Natriumvalproat.

Die Losung (bzw. der Saft) sollte moglichst zu den Mahlzeiten mit einem halben Glas Zuckerwasser oder ahnlichem eingenommen werden. Es wird empfohlen, keine kohlensaurehaltigen Getranke wie Mineralwasser oder ahnliches zu verwenden.

Dauer der Anwendung

Die Behandlung von Anfallsleiden ist grundsatzlich eine Langzeitbehandlung.

Uber die Einstellung, Behandlungsdauer, Dosierung und das Absetzen von Valpro TAD Losung sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neuropadiater) in Abhangigkeit vom individuellen Krankheitsverlauf entscheiden.

Im Allgemeinen ist eine Dosisverringerung und ein Absetzen des Arzneimittels fruhestens nach zwei- bis dreijahriger Anfallsfreiheit zu erwagen.

Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisverringerung uber ein bis zwei Jahre erfolgen, Kinder konnen der Dosis pro kg Korpergewicht entwachsen, anstelle altersgemaUer Dosisanpassung, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Valpro TAD Losung zu stark oder zu schwach ist.

Wenn Sie eine groftere Menge Valpro TAD Losung eingenommen haben, als Sie sollten

Die unter den "Nebenwirkungen" genannten unerwunschten Erscheinungen konnen bei einer Uberdosierung im verstarkten MaUe auftreten, z. B. erhohte Anfallsneigung und Verhaltensstorungen bei Erwachsenen wie bei Kindern.

Bei jedem Anwendungsfehler ist sofort ein Arzt zu informieren. Wurden hohe Dosen eingenommen, sind NotfallmaUnahmen einzuleiten (Einlieferung in ein Krankenhaus).

Ein spezifisches Gegenmittel ist nicht bekannt. Die Behandlung muss sich deshalb auf allgemeine MaUnahmen zur Entfernung des Wirkstoffes aus dem Organismus und Stutzung der lebenswichtigen Funktionen beschranken.

Wenn moglich, sollte fruhzeitig (innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme) Erbrechen ausgelost bzw. Magenspulung und die Gabe von Aktivkohle vorgenommen werden. Eine intensive medizinische Uberwachung kann im Einzelfall erforderlich sein.

Wenn Sie die Einnahme von Valpro TAD Losung vergessen haben

Keinesfalls durfen Sie die vergessene Dosis durch die Einnahme der doppelten Menge ausgleichen. Bitte nehmen Sie dann Ihr Arzneimittel weiter so ein, wie es in seiner Anwendung vorgeschrieben ist.

Wenn Sie die Einnahme von Valpro TAD Losung abbrechen

Sie durfen auf keinen Fall die Behandlung mit Valpro TAD Losung eigenmachtig unterbrechen oder vorzeitig beenden. Bitte sprechen Sie vorher mit Ihrem Arzt, wenn Unvertraglichkeiten oder eine Anderung in Ihrem Krankheitsbild eintreten. Sie konnen damit den Behandlungserfolg gefahrden und erneut epileptische Anfalle auslosen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind moglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten mussen.

Sehr haufig:

mehr als 1 von 10 Behandelten

Haufig: weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten

Gelegentlich: weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1000 Behandelten

Selten: weniger als 1 von 1000, aber mehr als 1 von 10.000 Behandelten

Sehr selten:

1 oder weniger von 10.000 Behandelten oder unbekannt


Bei der Bewertung der Haufigkeiten werden folgende ^ Haufigkeitsangaben zu Grunde gelegt:

Mogliche Nebenwirkungen

Zu beachten ist, dass zu Beginn der Behandlung mit Valpro TAD Losung gelegentlich auch eine harmlose, meist vorubergehende Ubelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetitlosigkeit, auftreten kann, die sich von selbst oder bei Dosisverringerung wieder zuruckbildet.

Storungen der Blutgerinnung und des blutbildenden und lymphatischen Systems

Haufig tritt eine Verminderung der Blutplattchen (Thrombozytopenie) oder der weiUen Blutkorperchen (Leukopenie) auf, die sich oft unter Beibehalten der Medikation, aber immer nach Absetzen von Valpro tAd Losung vollstandig zuruckbildet. Sehr selten kann eine Beeintrachtigung der Knochenmarksfunktion zu weiteren Storungen der Blutbestandteile (Lymphopenie, Neutropenie, Panzytopenie) oder schwerwiegender Blutarmut (Anamie) fuhren. Valproinsaure kann die Blutgerinnung (Funktion der Blutplattchen) hemmen und dadurch eine verlangerte Blutungszeit bedingen.

Gelegentlich traten Blutungen auf.

Storungen der korpereigenen Abwehr und Uberempfindlichkeitsreaktionen

Selten kommt es zu Reaktionen der korpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe (Lupus erythematodes) und BlutgefaUentzundung (Vaskulitis).

Siehe auch Storungen der Haut

Stoffwechselstorungen

Sehr haufig kann eine isoliert auftretende und maUig ausgepragte Erhohung des Ammoniakserumspiegels ohne Veranderung der Leberfunktionsparameter auftreten, die keinen Abbruch der Behandlung erfordert.

Dosisabhangig werden haufig Gewichtszunahme oder -abnahme, erhohter Appetit oder auch Appetitlosigkeit beobachtet.

Selten kann es zu einer bestimmten Nierenfunktionsstorung kommen (Fanconi-Syndrom), die sich nach Absetzen des Arzneimittels wieder zuruckbildet.

Psychiatrische Storungen

Es wurden Sinnestauschungen beobachtet.

Storungen des zentralen Nervensystems

Dosisabhangig werden haufig Schlafrigkeit, Benommenheit, Zittern oder Gefuhlsstorungen in Form von Kribbeln oder T aubheitsgefuhlen der Haut beobachtet.

Gelegentlich treten Kopfschmerzen, Muskelverspannungen, Gangunsicherheit, Reizbarkeit, ubersteigerte Aktivitat oder Verwirrtheit auf, besonders zu Beginn der Behandlung.

Ebenfalls gelegentlich wurden Falle von korperlicher Erstarrung bei wachem Bewusstsein (Stupor) beobachtet, die z. T. mit einer erhohten Anfallshaufigkeit verbunden war und deren Erscheinungsbild sich bei einer Verringerung der Dosis oder einem Absetzen des Arzneimittels zuruckbildeten. Die Mehrzahl dieser Falle trat bei einer Kombinationstherapie (insbesondere mit Phenobarbital) oder nach einer raschen Dosiserhohung auf.

Gelegentlich wurde kurz nach Anwendung von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln unabhangig von der Dosis eine organische Hirnerkrankung beobachtet, deren Ursache und Entstehungsmechanismus nicht geklart sind, und die sich nach Absetzen des Arzneimittels zuruckbilden kann. Dabei wurden in einigen Fallen erhohte Ammoniakspiegel sowie bei Kombinationstherapie mit Phenobarbital (einem anderen Arzneimittel gegen Anfalle) ein Anstieg des Phenobarbitalspiegels beschrieben.

Selten wurden, vor allem bei hoherer Dosierung oder in Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln gegen Anfalle, auch chronische Erkrankungen des Gehirns (Enzephalopathie) mit Storungen der Gehirnfunktionen einschlieUlich der geistigen Leistungsfahigkeit berichtet, deren Entstehungsmechanismus nicht ausreichend geklart ist.

Einzelfalle von Hirnleistungsstorungen, einhergehend mit einer Schrumpfung des Gehirngewebes, die sich nach Absetzen von Valpro TAD Losung zuruckbilden, wurden ebenfalls berichtet.

Extrapyramidale Storungen (Bewegungsstorungen, die die Steuerung der Muskeltatigkeit durch das Gehirn betreffen).

Bei einer Langzeittherapie mit Valpro TAD Losung zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfalle, insbesondere Phenytoin, kann es zu Zeichen einer Hirnschadigung (Enzephalopathie) kommen, einhergehend mit vermehrtem Auftreten von Krampfanfallen, Antriebslosigkeit, Fallen von korperlicher Erstarrung bei wachem Bewusstsein (Stupor), Muskelschwache (muskulare Hypotonie), Bewegungsstorungen (choreatiforme Dyskinesien) und schweren Allgemeinveranderungen im EEG.

Storungen des Gehors Ohrenklingeln wurde beobachtet.

Uber einen vorubergehenden oder auch bleibenden Horverlust wurde berichtet, wobei ein ursachlicher Zusammenhang mit der Einnahme von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln nicht gesichert ist.

Storungen des Magen-Darm-Traktes

Gelegentlich wurden ubermaUige Speichelbildung und Durchfall beobachtet, besonders zu Beginn der Behandlung. Besonders zu Beginn der Therapie wurden haufig leichte Storungen im Magen-Darm-Bereich (Ubelkeit, Magenschmerzen) beobachtet, die sich gewohnlich trotz Fortsetzung der Behandlung nach wenigen Tagen zuruckbildeten.

Sehr selten ist uber eine Schadigung der Bauchspeicheldruse, teilweise mit todlichem Ausgang berichtet worden. Storungen der Leberfunktion

Gelegentlich kommen dosisunabhangig auftretende schwerwiegende (bis todlich verlaufende) Leberfunktionsstorungen vor. Bei Kindern, besonders bei zusatzlicher gleichzeitiger Einnahme mit anderen Arzneimitteln gegen Anfalle, ist das Risiko der Leberschadigung deutlich erhoht (siehe "VorsichtsmaUnahmen fur die Anwendung und Warnhinweise").

Storungen der Haut

Dosisabhangig wird haufig vorubergehender Haarausfall beobachtet.

Die Einnahme von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln fuhrt selten zu Reaktionen der Haut (Erythema multiforme). Daneben wurden einzelne Ausnahmefalle von schweren Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse bzw. Lyell-Syndrom) berichtet (siehe auch "Bei Einnahme von Valpro TAD Losung mit anderen Arzneimitteln").

Siehe auch "Stórungen der kórpereigenen Abwehr und Uberempfindlichkeitsreaktionen"

Gelegentlich kam es zu vermehrter Einlagerung von Gewebewasser (Odeme), besonders zu Beginn der Behandlung.

Stórungen im Bereich der Gvnakologie und Reproduktionsendokrinologie

UnregelmaUige Regelblutungen oder Ausbleiben der Menstruation konnen selten auftreten; selten wurde uber zystisch vergroUerte Eierstocke und erhohte Spiegel des mannlichen Sexualhormons Testosteron berichtet.

Sonstiges

Weiterhin wurde bei Kindern Bettnassen beobachtet.

Sollten Sie eine oder mehrere der oben genannten Nebenwirkungen bei sich beobachten, so benachrichtigen Sie Ihren Arzt, damit er uber den Schweregrad und die gegebenenfalls erforderlichen MaUnahmen entscheiden kann.

Beim Auftreten nicht-dosisabhangiger Nebenwirkungen ist das Absetzen des Arzneimittels erforderlich. Besteht der Verdacht, dass eine schwere Leberfunktionsstorung oder eine Schadigung der Bauchspeicheldruse vorliegt, muss der Arzt Valpro TAD Losung sofort absetzen. Vorbeugend sollten auch Arzneimittel mit gleichem Stoffwechselabbau, die zu ahnlichen Nebenwirkungen fuhren konnen, abgesetzt werden. In Einzelfallen kann das klinische Bild trotzdem fortschreiten.

Es wurden Falle von Verringerungen der Knochendichte (Osteoporose bis hin zu Knochenbruchen) berichtet. Bitte beraten Sie sich mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie Antiepileptika uber eine lange Zeit anwenden, wenn bei Ihnen eine Osteoporose festgestellt wurde oder wenn Sie gleichzeitig Kortison oder andere Steroidhormone einnehmen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie konnen Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, konnen Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen uber die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfugung gestellt werden.

5. Wie ist Valpro TAD Losung aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel fur Kinder unzuganglich auf.

Sie durfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Faltschachtel und dem Etikett der Glasflasche nach „verwendbar bis:“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Aufbewahrungsbedingungen:

Keine besonderen Anforderungen an die Aufbewahrung.

Haltbarkeit nach Offnen des Behaltnisses:

Valpro TAD Losung ist nach Anbruch 4 Monate haltbar.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen Was Valpro TAD Losung enthalt

- Der Wirkstoff ist: Natriumvalproat.

1 ml Losung (Tropflosung) enthalt 300 mg Natriumvalproat (entsprechend 260,4 mg Valproinsaure).

- Die sonstigen Bestandteile sind:

Saccharin-Natrium, Orangenaroma 290038 Symrise GmbH & Co. KG, gereinigtes Wasser

Wie Valpro TAD Losung aussieht und Inhalt der Packung

Valpro TAD Losung ist eine klare, farblose Losung.

Valpro TAD Losung ist in Packungen mit 100 ml Losung erhaltlich.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-StraUe 5 27472 Cuxhaven Tel.: (04721) 606-0 Telefax: (04721) 606-333 E-Mail: info@tad.de

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt uberarbeitet im April 2015.

Valpro TAD Lösung

Fachinformation Valpro tad lösung

Fachinformation Zusammenfassunq der Merkmale des Arzneimittels (SPC)

Fachinformation Zusammenfassunq der Merkmale des Arzneimittels (SPC)


_Valpro TAD® Losung


3-6 Jahre

ca. 15-25

300-600

1-2 ml Losung

7-14

Jahre

ca. 25-40

600-1200

2-4 ml Losung


Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusatzlichen Uberwachung. Dies ermoglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse uber die Sicherheit. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.8.

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEI-MITTELS

Valpro TAD® Losung

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

(Arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge)

1 ml Losung enthalt 300 mg Natriumvalproat (entsprechend 260,4 mg Valproinsaure).

Vollstandige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Losung zum Einnehmen

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von:

-    Generalisierten Anfallen in Form von Absencen, myoklonischen Anfallen und tonisch-klonischen Anfallen

-    fokalen und sekundar-generalisierten Anfallen

-    und zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen An-fallen mit einfacher und komplexer Symptomatologie sowie fokalen Anfallen mit sekundarer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die ubliche antiepilepti-sche Behandlung nicht ansprechen.

Hinweis:

Bei Kleinkindern sind valproinsaurehaltige Arzneimittel nur in Ausnahmefallen Mittel erster Wahl; Valpro TAD sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung und moglichst als Mono-therapie angewendet werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Madchen, weibliche Jugendliche, Frauen im gebarfahigen Alter und schwangere Frauen Die Behandlung mit Valpro TAD muss von einem in der Therapie von Epilepsie erfahrenen Spezialisten eingeleitet und uberwacht werden. Diese sollte nur dann eingeleitet werden, wenn andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6) und Nutzen und Risiken sollten in regelmaBigen Untersuchungen weiterhin sorgfaltig gegeneinander abgewogen werden.

Valpro TAD sollte vorzugsweise als Monotherapie und in der niedrigsten wirksamen Dosis verschrieben werden, wenn moglich als Retardformulierung, um hohe Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden. Die tagliche Dosis sollte in mindestens zwei Einzeldosen aufgeteilt werden.

Die Dosierung ist individuell vom (Fach)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei minimaler Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (ein-schleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

In der Monotherapie betragt die Initialdosis in der Regel 5,8 - 11,5 mg Natriumval-proat/kg Korpergewicht, die alle 4 - 7 Tage um etwa 5,8 mg Natriumvalproat/kg Kor-pergewicht erhoht werden sollte.

Die volle Wirkung ist in einigen Fallen erst nach 4 - 6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollen deshalb nicht zu fruh uber mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis betragt wahrend der Langzeitbehandlung im Allgemeinen fur:

-    Erwachsene und altere Patienten 23,1 mg Natriumvalproat/kg Korpergewicht

-    Jugendliche 28,8 mg Natriumvalproat/kg Korpergewicht

-    Kinder 34,6 mg Natriumvalproat/kg Korpergewicht.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen:

Dosierungstabelle

Lebens-

alter

Korpergewicht (m kg)

durchschnittl. Anzahl2 Dosis in mg/

Tag1

Erwach-

sene

ab ca. 60

1200-2100

4-7 ml Losung

Jugend-liche ab 14 Jahre

ca. 40-60

600-1500

2-5 ml Losung

Kinder:

3-6

Monate

ca. 5,5-7,5

150

0,5 ml Losung

6-12

Monate

ca. 7,5-10

150-300

0,5-1 ml Losung

1-3 Jahre

ca. 10-15

300-450

1-1,5 ml Losung

1    Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat

2    Fur die Abmessung nach Anzahl der Tropfen gilt: 1 ml Losung Valpro TAD Lo-sung entspricht 28 Tropfen und enthalt 300 mg Natriumvalproat.

Wird Valpro TAD in Kombination oder als Substitutions-Therapie zu einer fruheren Medikation gegeben, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Antiepileptika, beson-ders des Phenobarbitals, unverzuglich ver-mindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies aus-schleichend zu erfolgen.

Da die enzyminduzierende Wirkung anderer Antiepileptika reversibel ist, ist etwa 4 - 6 Wochen nach der letzten Einnahme eines solchen Antiepileptikums der Serumspiegel der Valproinsaure zu kontrollieren und die Tagesdosis gegebenenfalls zu reduzieren.

Die Serumkonzentration (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 pg Valproin-saure/ml nicht uberschreiten.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hypoproteinamie muss der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis ggf. reduziert werden. Entscheidend fur eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild sein, da eine Bestimmung der Valproinsaure-Gesamtkonzentration im Serum zu falschen Schlussfolgerungen fuhren kann (s. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).

Die Tagesdosis kann auf 2 - 4 Einzelgaben verteilt werden.

Folgende Tagesdosen werden empfohlen: siehe Dosierungstabelle

Fur die Abmessung nach Anzahl der Tropfen gilt: 1 ml Losung Valpro TAD Losung ent-spricht 28 Tropfen und enthalt 300 mg Natriumvalproat.

Art der Anwendung

Die Losung sollte moglichst zu den Mahl-zeiten mit einem halben Glas Zuckerwasser oder ahnlichem (ohne Kohlensaure; Hinweis zu Inkompatibilitaten unter 6.2 beachten) eingenommen werden.

Die Dauer der Anwendung ist individuell verschieden und wird vom behandelnden

Valpro TAD® Losunq


Arzt festgelegt.

Die antiepileptische Therapie ist grundsatz-lich eine Langzeittherapie.

Uber die Einstellung, Behandlungsdauer und das Absetzen von Valpro TAD chrono 300 mg/- chrono 500 mg/- Losung sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neuropadiater) entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation fruhestens nach zwei- bis drei-jahriger Anfallsfreiheit zu erwagen. Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduktion uber ein bis zwei Jahre erfolgen, Kinder konnen der Dosis pro kg Korpergewicht entwachsen, anstelle altersgemaBer Dosis-anpassung, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte.

4.3    Gegenanzeigen

Valpro TAD Losung darf nicht angewendet werden bei:

-    Uberempfindlichkeit gegen valproinsaure-haltige Arzneimittel oder andere Bestand-teile des Arzneimittels (s. Zusammen-setzung)

-    Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifesten schwerwiegenden Leber- und Pankreas-funktionsstorungen

-    Leberfunktionsstorungen mit todlichem Ausgang wahrend einer Valproinsaure-Therapie bei Geschwistern

-    Porphyrie

-    Blutgerinnungsstorungen

-    Patienten, die unter mitochondrialen Erkrankungen leiden, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, sowie bei Kindern im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung (siehe Abschnitt 4.4) besteht.

4.4    Besondere Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen fur die Anwendung

Valpro TAD darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden (relative Gegenanzeige) bei:

-    Kleinkindern, bei denen die gleichzeitige Behandlung mit mehreren Antiepileptika erforderlich ist,

-    mehrfach behinderten Kindern und Ju-gendlichen mit schweren Anfallsformen.

Besondere Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit:

-    Knochenmarkschadigungen,

-    metabolischen Erkrankungen, insbesondere angeborenen Enzymopathien,

-    Niereninsuffizienz und Hypoproteinamie,

-    systemischem Lupus erythematodes.

Risikogruppen:

Siehe Warnhinweise und Sonstige Hinweise Warnhinweise

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsaure/Valproaten    und

Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Uber suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, plazebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhohtes Risiko fur das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus fur die Auslosung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfugbaren Daten schlieBen die Moglichkeit eines erhohten Risikos bei der Einnahme von Valpro TAD nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen uberwacht und eine geeignete Behandlung in Erwagung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen fur Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Madchen/weibliche Jugendliche/ Frauen im gebarfahigen Alter/ Schwangerschaft:

Aufgrund seines hohen teratogenen Potentials und des Risikos fur Entwicklungsstorungen bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind, darf Valpro TAD nicht bei Madchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebarfahigen Alter und schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, dass alternative Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden. Der Nutzen und die Risiken sollten bei Routineuberprufungen der Behandlung, in der Pubertat sowie unverzuglich, wenn eine Frau im gebarfahigen Alter, die mit Valpro TAD behandelt wird, eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, sorgfaltig gegeneinander abgewogen werden. Frauen im gebarfahigen Alter mussen wahrend der Behandlung wirksame Verhutungsmethoden anwenden und uber die Risiken, die mit einer Anwendung von Valpro TAD wahrend

der Schwangerschaft verbunden sind, aufgeklart werden (siehe Abschnitt 4.6). Der verordnende Arzt muss dafur sorgen, dass die Patientin durch geeignete Materialien, wie z. B. die Patienteninformationsbroschure, umfassend uber die Risiken aufgeklart wird, damit sie diese besser versteht. Insbesondere muss der verordnende Arzt dafur sorgen, dass der Patientin folgende Punkte bewusst sind:

•    die Art und das AusmaB der Risiken bei einer Exposition wahrend der Schwangerschaft, insbesondere die teratogenen Risiken und die Risiken fur Entwicklungsstorungen.

•    die Notwendigkeit der Anwendung

einer    zuverlassigen

Verhutungsmethode,

•    die Notwendigkeit einer regelmaBigen Uberprufung der Behandlung,

•    die Notwendigkeit, unverzuglich ihren Arzt aufzusuchen, wenn sie daruber nachdenkt, schwanger zu werden, oder die Moglichkeit einer Schwangerschaft besteht.

Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten alle Moglichkeiten ausgeschopft werden, um vor der Empfangnis auf eine geeignete Alternativbehandlung umzustellen, sofern dies moglich ist (siehe Abschnitt 4.6).

Die Behandlung mit Valproat sollte nur fortgesetzt werden, wenn ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Epilepsie den Nutzen und die Risiken der Behandlung mit Valproat fur die Patientin erneut bewertet hat.

Gelegentlich sind schwere Schadigungen der Leber mit todlichem Ausgang beobachtet worden.

Am haufigsten betroffen sind Sauglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfallen leiden, besonders wenn zusatzlich eine Hirnschadigung, men-tale Retardierung oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung vorliegen. Bei die-ser Patientengruppe sollte die Valproinsaure-Anwendung mit besonderer Vorsicht und als Monotherapie erfolgen. Die Erfahrung hat gezeigt, dass oberhalb dieser Altersgruppe (vor allem jenseits des 10. Lebensjahres) die Haufigkeit der Lebererkrankungen betrachtlich abnimmt.

In der Mehrzahl der Falle wurden Leber-schaden innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie beobachtet, insbesondere zwischen der 2. und 12. Woche, und zumeist bei der gleichzeitigen Anwendung anderer Anti-

Valpro TAD® Losunq


epileptika.

Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung Valproat kann die klinischen Anzeichen fur zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des kernkodierten POLG-Gens verursacht werden, auslosen oder verstarken. So wurde von Patienten    mit angeborenen

neurometabolischen    Erkrankungen, die

durch Mutationen    im Gen fur das

mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, eine hohere Rate an durch Valproat induzierten Fallen von akutem Lerversagen und leberbedingten Todesfallen gemeldet.

POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiarer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschlieBlich nicht geklarter Enzephalopathie, refraktarer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungs-verzogerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie,    zerebellarer    Ataxie,

Ophthalmoplegie oder komplizierter Migrane mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis fur die diagnostische    Bewertung    solcher

Erkrankungen erfolgen (siehe Abschnitt 4.3).

Sonstige Hinweise

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Hypoproteinamie muss der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht gezogen werden und die Dosis entsprechend reduziert werden.

Die Anwendung von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln fuhrt nur selten zu Reaktionen des Immunsystems. Trotzdem sollte bei Patienten, die Anzeichen eines Lupus ery-thematodes zeigen, der Einsatz nur unter sorgfaltiger Nutzen-Risiko-Abwagung erfol-gen.

Besondere Vorsichtshinweise fur den Ge-brauch und KontrollmaBnahmen

Schwere, lebensbedrohende Schadigungen von Leber oder Pankreas treten gelegentlich auf und kommen fast ausschlieBlich in den ersten 6 Behandlungsmonaten vor.

Betroffen sind vorwiegend Kinder unter 15

Jahren, besonders mehrfachbehinderte Kleinkinder und Kombinationstherapie.

Meistens zeigen sich klinische Auffallig-keiten (Appetitverlust, Ubelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Abneigung gegen ge-wohnte Speisen, Abneigung gegen Val-proinsaure, Mudigkeit, Schlappheit, Zunah-me von Frequenz/Schwere der Anfalle, Hamatome/Epistaxis, Odeme der Augenli-der/unteren Extremitaten, Ikterus) schon vor der Veranderung von Laborwerten. Der kli-nischen Uberwachung der Patienten kommt deshalb groBere Bedeutung zu als den La-borbefunden.

MaBnahmen zur Fruherkennung einer Le-berschadigung:

Vor Behandlungsbeginn ausfuhrliche klini-sche Untersuchungen (insbesondere hin-sichtlich Stoffwechselstorungen, Hepatopa-thie, Pankreasaffektionen und Gerinnungs-storungen) und laborchemische Bestimmung von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, SGOT, SGPT, gamma-GT, Lipase, alpha-Amylase im Blut, Blutzucker, GesamteiweiB, Quick, PTT, Fibrinogen, Faktor VIII und assoziierten Faktoren. Die Patienten sind engmaschig zu uberwachen (besonders bei Fieber), die Eltern/Bezugspersonen sind auf mogliche Zeichen einer Leberschadigung (s.o.) hinzuweisen und in die Uberwachung mit einzubeziehen.

Eltern und behandelnder Arzt sollten in den ersten 6 Behandlungsmonaten engen direkten oder telefonischen Kontakt halten:

Erster Telefonkontakt 2 Wochen nach Be-handlungsbeginn, erste arztliche und labor-chemische Untersuchung nach 4 Wochen. Danach Arztkontakte jeweils in den Wochen 8, 12, 16, 22, 28, 40 und 52. Telefonkontakte in den Wochen 6, 10, 14, 19, 34.

Eltern sind anzuweisen, bei klinischen Auf-falligkeiten und unabhangig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt zu informieren. Laborkontrollen bei den Arzt-besuchen:

Bei unauffalligem Kind:    Blutbild mit

Thrombozyten, SGOT und SGPT, bei jeder zweiten arztlichen Untersuchung, auBerdem Gerinnungsparameter. Nach 12monatiger Therapie ohne Auffalligkeiten sind nur noch 2 - 3 arztliche Kontrollen pro Jahr erforder-lich.

Ein sofortiger Therapieabbruch ist zu erwa-gen bei:

nicht erklarbarer Storung des Allgemeinbe-findens, klinischen Zeichen einer Leber- oder Pankreasaffektion oder Blutungsneigung, mehr als 2 - 3facher Erhohung der

Lebertransaminasen auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion durch evtl. Be-gleitmedikation bedenken), leichte (einein-halb- bis zweifache Erhohung) der Leber-transaminasen bei gleichzeitigem, akut fie-berhaften Infekt, ausgepragter Storung des Gerinnungsstatus.

Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebens-jahr) und Erwachsenen sind im ersten Halb-jahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborparameter sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn anzuraten.

Weitere Vorsichtshinweise:

Unter der Behandlung mit valproinsaurehal-tigen Praparaten kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperam-monamie) kommen. Deshalb ist beim Auf-treten von Symptomen wie Apathie, Somno-lenz, Erbrechen, Hypotension sowie bei der Zunahme der Anfallsfrequenz der Serum-spiegel von Ammoniak und Valproinsaure zu bestimmen; ggf. ist die Dosis des Praparates zu reduzieren. Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Storung des Harnstoffzyklus sollte der Ammoniakserum-spiegel bereits vor Beginn der Therapie mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln be-stimmt werden.

Zu beachten ist, dass zu Beginn einer Val-proinsaure-Behandlung selten auch eine harmlose, meist vorubergehende Ubelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetit-losigkeit, auftreten kann, die sich von selbst oder bei Dosisverringerung wieder zuruck-bildet.

Es sollte darauf geachtet werden, dass die Patienten moglichst nicht gleichzeitig saure Getranke oder eisgekuhlte Speisen mit Val-pro TAD zu sich nehmen.

Bei der Beobachtung nicht-dosisabhangiger Nebenwirkungen ist das Absetzen des Arz-neimittels angezeigt.

Vor einem operativen Eingriff ist der Ge-rinnungsstatus zu uberprufen. Bei gleich-zeitiger Einnahme von Vitamin-K-Antago-nisten wird eine engmaschige Kontrolle des Quick-Wertes empfohlen.

Patienten mit vorausgegangener Knochen-markschadigung mussen streng uberwacht werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei der Kombination von Valpro TAD mit anderen Antikonvulsiva ist zu beachten, dass wechselseitige Beeinflussungen der

Valpro TAD® Losunq


Wirkstoffkonzentrationen im Serum moglich sind.

a)    Valproinsaure wird beeinflusst von: Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phe-nobarbital, Phenytoin, Primidon und Car-bamazepin erhohen die Valproinsaure-Aus-scheidung und vermindern dadurch die Wir-kung.

Felbamat erhoht dosisabhangig die Serum-konzentrationen von freier Valproinsaure linear um 18 %.

Mefloquin verstarkt den Abbau von Valproinsaure und besitzt auBerdem potenziell krampfauslosende Wirkungen. Eine gleichzeitige Anwendung kann daher zu epileptischen Anfallen fuhren.

Ein Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsaure wurde beschrieben, wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet wurden, was zu einer 60-100%igen Senkung der Valproinsaurespiegel in etwa 2 Tagen fuhrte. Aufgrund des raschen Eintritts und des AusmaBes des Absinkens werden die Folgen einer Wechselwirkung zwischen Valproinsaure und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf Valproinsaure eingestellt sind, als nicht kontrollierbar angesehen und eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Valproinsaure-Konzentration im Serum kann durch gleichzeitige Gabe von Cimetidin, Erythromycin und Fluoxetin erhoht werden. Es sind jedoch auch Falle beschrieben, in denen die Valproinsaure-Konzentration im Serum durch gleichzeitige Fluoxetin-Einnahme erniedrigt wurde.

Bei gleichzeitiger Einnahme von valproin-saurehaltigen Arzneimitteln und Antikoa-gulantien oder Acetylsalicylsaure kann es zu erhohter Blutungsneigung kommen. Ebenso vermindert Acetylsalicylsaure die Bindung der Valproinsaure an Plasmaproteine.

Eine gleichzeitige Gabe von valproinsaure-haltigen Arzneimitteln und Acetylsalicyl-saure sollte bei Fieber und Schmerzen, be-sonders bei Sauglingen und Kleinkindern, unterbleiben. Deshalb werden bei gleich-zeitiger Anwendung regelmaBige Kontrollen der Blutgerinnungswerte (siehe 4.4 Warn-hinweise und VorsichtsmaBnahmen fur die Anwendung) empfohlen.

b)    Valproinsaure beeinflusst:

Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Erhohung der Phenobarbital-Konzentration durch Valproinsaure, was sich in einer starken Sedierung (besonders bei Kindern) auBern kann. Falls diese auftritt, muss die Phenobarbital- bzw. Primidondosis er-niedrigt werden (Primidon wird z.T. zu Phenobarbital metabolisiert). Deshalb ist ins-besondere innerhalb der ersten 15 Tage einer Kombinationstherapie eine sorgfaltige Uberwachung empfehlenswert.

Bei bestehender Therapie mit Phenytoin kann durch die zusatzliche Gabe von Valpro TAD oder einer Dosiserhohung von Valpro TAD die Menge des freien Phenytoin ansteigen (Konzentration des nicht eiweiB-gebundenen, wirksamen Anteils), ohne dass der Serumspiegel des Gesamtphenytoins erhoht ist. Dadurch kann das Risiko fur das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschadigung, erhoht werden (siehe auch „4.8 Nebenwirkungen“).

In der Kombinationstherapie von Valproinsaure mit Carbamazepin wurden Symptome beschrieben, die moglicherweise auf die Potenzierung des toxischen Effektes von Carbamazepin durch Valproinsaure zuruck-zufuhren sind. Klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinations-therapie angezeigt; die Dosis sollte bei Be-darf angepasst werden.

Valproat verdrangte bei gesunden Probanden Diazepam aus der Plasmaalbuminbindung und hemmte seinen Metabolismus. In Kombinationsbehandlung kann die Kon-zentration von ungebundenen Diazepam er-hoht sowie die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen der freien Diazepam-Fraktion (um 25 %; 20 %) reduziert werden. Die Halbwertszeit bleibt jedoch unverandert.

Die gleichzeitige Behandlung von Valproat und Lorazepam hatte bei Gesunden eine Erniedrigung der Plasmaclearance von Lorazepam um bis 40 % zur Folge.

Der Serumspiegel von Phenytoin bei Kin-dern kann nach gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam und Valproinsaure erhoht werden.

Valproinsaure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin, dessen Dosierung daher ggf. angepasst werden sollte. Es gibt Verdachts-momente, dass bei einer Kombination von Lamotrigin und valproinsaurehaltigen Arzneimitteln das Risiko von Hautreaktionen erhoht ist, da einzelne Falle schwerer Hautreaktionen berichtet wurden, die inner-halb von 6 Wochen nach Beginn einer Kom-binationstherapie auftraten und sich teilweise nach Absetzen der Medikation oder erst nach entsprechender Behandlung zuruckbildeten.

Valproinsaure kann den Serumspiegel von Felbamat um ca. 50 % erhohen.

Auch der Metabolismus und die Protein-bindung von anderen Wirkstoffen wie Codein werden beeinflusst.

In Kombination mit Barbituraten sowie Neuroleptika und Antidepressiva kann Val-proinsaure die zentraldampfende Wirkung dieser Arzneimittel verstarken. Bei entspre-chenden Kombinationen sollten die Patien-ten sorgfaltig beobachtet und die Dosierun-gen ggf. angepasst werden.

Da Valproinsaure teilweise zu Ketonkorpern metabolisiert wird, sollte bei Diabetikern mit Verdacht auf Ketoazidose eine mogliche falsch-positive Reaktion eines Tests auf Ketonkorper-Ausscheidung berucksichtigt werden.

Valproinsaure erhoht moglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin, was zu verstarkter Toxizitat des Zidovudins fuhren kann.

c) Sonstige:

Die Wirkung von empfangnisverhutenden Hormonpraparaten ("Pille") wird durch Val-proinsaure nicht vermindert, da Valproin-saure keine enzyminduzierende Wirkung besitzt.

Es wird darauf hingewiesen, dass potenziell hepatotoxische Arzneimittel, wie auch Alkohol, die Lebertoxizitat von Valproin-saure verstarken konnen.

Bei gleichzeitiger Behandlung von valproin-saurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam trat bei Patienten mit Anfallen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Absence-Status auf.

Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Sto-rung trat bei gleichzeitiger Behandlung von Valproinsaure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Kata-tonie auf.

4.6 Fertilitat, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Valpro TAD darf nicht bei Madchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebarfahigen Alter und schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, dass andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden. Frauen im gebarfahigen Alter mussen wahrend der Behandlung

Valpro TAD® Losunq


zuverlassige    Verhutungsmethoden

anwenden. Bei    Frauen,    die eine

Schwangerschaft planen, sollten alle Moglichkeiten ausgeschopft werden, um vor der Empfangnis    auf eine geeignete

Alternativbehandlung umzustellen, sofern dies moglich ist.

In der Schwangerschaft ist der Einsatz von Valproinsaure in anderen Indikationen als den    zugelassenen    Indikationen

kontraindiziert (wie z.B. zur Migraneprophylaxe).

Risiko einer Exposition gegenuber Valproat wahrend der Schwangerschaft Valproat ist sowohl bei alleiniger Gabe als auch bei Gabe in Kombination mit anderen Arzneimitteln mit Anomalien des Neugeborenen assoziiert. Die verfugbaren Daten legen nahe, dass bei der Behandlung von Epilepsie die Anwendung von Valproat zusammen mit anderen Arzneimitteln zu einem hoheren Risiko fur angeborene Missbildungen fuhrt, als eine Valproat-Monotherapie.

Angeborene Missbildungen Daten aus einer Metaanalyse (einschlieBlich Registern und Kohortenstudien) haben gezeigt, dass es bei 10,73 % der Kinder von Frauen, die an Epilepsie leiden und wahrend der Schwangerschaft eine Monotherapie mit Valproat erhalten haben, zu angeborenen Missbildungen gekommen ist (95 % KI: 8,16-13,29). Dies stellt ein hoheres Risiko fur schwerwiegende Missbildungen als in der Allgemeinbevolkerung dar, in der das Risiko bei ca. 2-3 % liegt. Das Risiko ist dosisabhangig, doch es lasst sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen.

Die verfugbaren Daten zeigen eine erhohte Inzidenz von leichteren und schwerwiegenderen Missbildungen. Zu den haufigsten Arten von Missbildungen zahlen Neuralrohrdefekte, faziale Dysmorphien, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Kraniostenose, Schadigungen des Herzens, der Nieren, des Urogenitaltraktes, der Extremitaten (einschlieBlich bilateraler Aplasie des Radius) sowie zahlreiche Anomalien verschiedener Korpersysteme.

Entwicklungsstorungen Die Daten zeigen, dass es bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zu unerwunschten Wirkungen in Hinblick auf deren geistige und korperliche Entwicklung kommen kann. Das Risiko scheint dosisabhangig zu sein, doch anhand der verfugbaren Daten lasst sich keine

Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen. Uber den genauen Schwangerschaftsabschnitt, in dem ein Risiko fur diese Wirkungen besteht, gibt es keine gesicherten Erkenntnisse, und die Moglichkeit, dass das Risiko wahrend der gesamten Schwangerschaft besteht, kann nicht ausgeschlossen werden.

Studien mit Vorschulkindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zeigen, dass es bei bis zu 30-40 % zu Verzogerungen in der fruhkindlichen Entwicklung kommt. Sie fangen zum Beispiel spater an zu sprechen und zu laufen, haben geringere geistige Fahigkeiten, eine geringe Sprachkompetenz (Sprechen und Verstehen) und leiden unter Gedachtnisproblemen.

Der Intelligenzquotient (IQ), der bei Kindern im Alter von 6 Jahren mit einer Exposition gegenuber Valproat im Mutterleib bestimmt wurde, war um durchschnittlich 7-10 Punkte niedriger als bei Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. Obwohl die Bedeutung von Storfaktoren nicht ausgeschlossen werden kann, steht jedoch fest, dass das Risiko einer intellektuellen Beeintrachtigung bei Kindern, die Valproat ausgesetzt waren, unabhangig vom IQ der Mutter erhoht sein kann.

Uber die langfristigen Auswirkungen liegen nur begrenzte Daten vor.

Die verfugbaren Daten zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur allgemeinen Studienpopulation ein erhohtes Risiko fur Storungen des autistischen Formenkreises (ca. 3-fach erhoht) und fruhkindlichen Autismus (ca. 5-fach erhoht) aufweisen. Begrenzte Daten legen nahe, dass bei Kindern, die Valproat im Mutterleib ausgesetzt waren, eine hohere Wahrscheinlichkeit vorliegt, dass bei ihnen die Symptome einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitatsstorung (ADHS) auftreten.

Madchen, weibliche Jugendliche und Frauen im gebarfahigen Alter (siehe oben und in Abschnitt 4.4)

Wenn eine Frau eine Schwangerschaft planen mochte

-    Wahrend der Schwangerschaft stellen bei der Mutter auftretende tonisch-klonische Anfalle und Status epilepticus verbunden mit Hypoxie, ein besonderes Risiko dar, welches zum Tod der Mutter und des ungeborenen Kindes fuhren kann.

-    Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen oder schwanger sind, muss die Behandlung mit Valproat neu uberpruft werden.

-    Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten alle Moglichkeiten ausgeschopft werden, um vor der Empfangnis auf eine geeignete Alternativbehandlung umzustellen, sofern dies moglich ist.

Die Behandlung mit Valproat sollte nicht abgesetzt werden, ohne dass ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Epilepsie den Nutzen und die Risiken der Behandlung mit Valproat fur die Patientin erneut bewertet hat. Wenn nach einer sorgfaltigen Nutzen-Risiko-Abwagung die Behandlung mit Valproat wahrend der Schwangerschaft fortgesetzt wird, gelten folgende Empfehlungen:

-    Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis und Aufteilung der taglichen Valproat-Dosis in mehrere kleine Dosen, die uber den Tag verteilt einzunehmen sind. Moglicherweise ist die Anwendung einer Retardformulierung anderen Darreichungsformen vorzuziehen, um hohe Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden.

-    Eine Folsaure-Supplementierung vor der

Schwangerschaft kann das Risiko fur Neuralrohrdefekte, das bei allen Schwangerschaften    besteht,

moglicherweise senken. Jedoch lassen verfugbare Hinweise nicht darauf schlieBen, dass    eine solche

Supplementierung Geburtsfehler oder Missbildungen, die durch eine Exposition gegenuber Valproat bedingt sind, verhindert.

-    Einleitung einer speziellen pranatalen Uberwachung, um moglicherweise auftretende Neuralrohrdefekte oder andere Missbildungen zu erkennen.

Risiken fur Neugeborene

-    In sehr seltenen Fallen wurde bei

Neugeborenen, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, uber das Auftreten eines hamorrhagischen Syndroms berichtet.    Dieses    hamorrhagische

Syndrom geht mit Thrombozytopenie, Hypofibrinogenamie und/oder einer Abnahme anderer Gerinnungsfaktoren einher. Es wurde daruber hinaus uber Afibrinogenamie berichtet, die zum Tod fuhren kann. Dieses Syndrom muss jedoch von einer durch Phenobarbital und andere Enzyminduktoren hervorgerufene Abnahme der Vitamin-K-abhangigen    Gerinnungsfaktoren

unterschieden werden. Daher sollten bei Neugeborenen    Thrombozytenzahl,

Fibrinogenspiegel im Plasma und

Valpro TAD® Losunq


Gerinnungsfaktoren untersucht sowie Gerinnungstests durchgefuhrt werden.

-    Bei    Neugeborenen,    deren    Mutter

wahrend des dritten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde uber Falle von Hypoglykamie berichtet.

-    Bei    Neugeborenen,    deren    Mutter

wahrend der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde uber Falle von Hypothyreose berichtet.

-    Bei    Neugeborenen,    deren    Mutter

wahrend des letzten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, kann es zu Entzugserscheinungen (insbesondere zu Agitiertheit, Reizbarkeit,    Ubererregbarkeit,

Nervositat,    Hyperkinesie,

Tonusstorungen, Tremor, Krampfe und Storungen bei der Nahrungsaufnahme) kommen.

Stillzeit:

Valpro TAD tritt in die Muttermilch in einer Konzentration zwischen 1 % und 10 % des mutterlichen Serumspiegels uber. Bei gestillten Neugeborenen/Kindern von behandelten Muttern wurden hamatologische Storungen nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8).

Es muss eine Entscheidung daruber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Valpro TAD verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Valpro TAD zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens fur das Kind als auch der Nutzen der Therapie fur die Frau zu berucksichtigen.

Fertilitat:

Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurde uber Amenorrhoe, polyzystische Ovarien und erhohte Testosteronspiegel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Mannern    beeintrachtigen    (siehe

Abschnitt 4.8). Aus Fallberichten geht hervor, dass die Fertilitatsstorungen nach dem Absetzen der Behandlung reversibel sind.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstuch-tigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zu Beginn einer Therapie mit Valpro TAD, bei hoherer Dosierung oder in Kombination mit am Zentralnervensystem wirkenden Arz-neimitteln konnen zentralnervose Wirkungen wie z. B. Schlafrigkeit, Verwirrtheit das Reaktionsvermogen so weit verandern, dass -unabhangig von der Auswirkung des be-handelten Grundleidens - die Fahigkeit zur aktiven Teilnahme am StraBenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zur Durchfuhrung von Tatigkeiten, die mit Ab-sturz oder Unfallgefahr einhergehen, beein-trachtigt wird. Dies gilt in verstarktem MaBe bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

4.8 Nebenwirkungen

Sehr haufig kann eine isoliert und maBig ausgepragte Hyperammonamie ohne Veran-derung der Leberfunktionsparameter auftre-ten, die keinen Therapieabbruch erfordert.

Gelegentlich wurde kurz nach Anwendung von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln eine Enzephalopathie beobachtet, deren Pa-thogenese nicht geklart ist, und die nach Absetzen des Arzneimittels reversibel ist. Dabei wurden in einigen Fallen erhohte Ammoniakspiegel sowie bei Kombinations-therapie mit Phenobarbital ein Anstieg des Phenobarbitalspiegels beschrieben. Selten wurden, vor allem bei hoherer Dosierung oder in Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, auch uber chronische Enze-phalopathien mit neurologischer Sympto-matik sowie Storungen hoherer kortikaler Funktionen berichtet, deren Pathogenese ebenfalls nicht ausreichend geklart wurde. Einzelfalle von Demenz, vergesellschaftet mit zerebraler Atrophie, die nach Absetzen der Medikation reversibel waren, wurden ebenfalls berichtet.

Dosisabhangig werden haufig Gewichtszu-nahme oder -abnahme, erhohter Appetit oder auch Appetitlosigkeit, Schlafrigkeit, Sedierung, vorubergehender Haarausfall, Tremor oder Parasthesien beobachtet. Gelegentlich wurden Hypersalivationen, Diarrhoe, periphere Odeme, Blutungen, Kopfschmerzen, Spastizitat, Ataxie, Reiz-barkeit, Hyperaktivitat, Verwirrtheit, beson-ders zu Beginn der Behandlung, berichtet. Ebenfalls gelegentlich wurden Falle von Stupor beobachtet, die zum Teil mit einer erhohten Anfallsfrequenz verbunden waren und deren Symptomatik sich bei Reduktion der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels zuruckbildete. Die Mehrzahl dieser Falle trat bei einer Kombinationstherapie (insbeson-dere mit Phenobarbital) oder nach einer raschen Dosiserhohung auf.

Besonders wurden zu Beginn der Therapie gelegentlich (Valpro TAD Losung: haufig) gastrointestinale Storungen (Ubelkeit, Ma-genschmerzen) beobachtet, die sich ge-wohnlich trotz Beibehalten der Therapie nach wenigen Tagen zuruckbildeten. Weiterhin wurden Tinnitus, Halluzinationen sowie bei Kindern Enuresis beobachtet.

Haufig tritt eine Thrombozytopenie oder Leukopenie auf, die sich oft unter Beibe-halten der Medikation, aber immer nach Absetzen von Valproinsaure vollstandig zu-ruckbildet. Sehr selten kann eine Beein-trachtigung der Knochenmarksfunktion zu Lymphopenien, Neutropenien, Panzytopenie oder Anamie fuhren.

Valproinsaure kann zu einer erniedrigten Konzentration von Fibrinogen bzw. Faktor VIII fuhren sowie die sekundare Phase der Plattchenaggregation hemmen und dadurch eine verlangerte Blutungszeit bedingen.

Die Einnahme von Valpro TAD fuhrte selten zu Reaktionen der Haut (Erythema multiforme) und Veranderungen in den immunologischen Abwehrmechanismen (BlutgefaBentzundung,    Lupus

erythematodes). Daneben wurden einzelne Ausnahmefalle von schweren Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse bzw. Lyell-Syndrom) berichtet.

Amenorrhoe kann selten auftreten; selten wurde uber erhohte Testosteronspiegel und polyzystische Ovarien berichtet.

Selten wurde nach Absetzen von valproin-saurehaltigen Arzneimitteln reversiblen Fanconi-Syndroms (metabolische Acidose, Phosphaturie, Aminoacidurie, Glucosurie) in der Literatur berichtet.

Extrapyramidale Storungen.

Bei einer Langzeittherapie mit Valpro TAD zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin, kann es zu Zeichen einer Hirnschadigung (Enzephalopathie) kommen:    vermehrte Krampfanfalle,

Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwache (muskulare Hypotonie), Bewegungsstorun-gen (Choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveranderungen im EEG.

Gelegentlich kommen dosisunabhangig auf-tretende schwerwiegende (bis todlich ver-laufende) Leberfunktionsstorungen vor. Bei Kindern, besonders in der Kombinationsthe-rapie mit anderen Antiepileptika, ist das Risiko der Leberschadigung deutlich erhoht (siehe Punkt 4.4 Warnhinweise und Vor-sichtsmaBnahmen fur die Anwendung).

Selten ist uber eine Schadigung der Bauch-speicheldruse, teilweise mit todlichem Aus-gang, berichtet worden.

Uber reversiblen oder irreversiblen Horver-lust wurde berichtet, wobei ein kausaler

Valpro TAD® Losunq


Zusammenhang mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln jedoch nicht gesichert ist.

Besondere Aufmerksamkeit muss im Laufe der Behandlung auf folgende Anzeichen einer Leberschadigung gerichtet werden:

Verringerung antiepileptischer Wirkung, die durch erneutes Auftreten oder Zunahme epileptischer Anfalle gekennzeichnet ist; langer andauernde Symptome wie korper-liches Schwachegefuhl, Teilnahmslosigkeit, Appetitlosigkeit, Ubelkeit und wiederholtes Erbrechen oder unklare Oberbauchbe-schwerden, vermehrte Gewebewasserein-lagerungen im ganzen Korper oder in Teile davon, Bewusstseinsstorungen mit Ver-wirrtheit, Unruhe oder Bewegungsstorungen.

Selten wurden auch Schadigungen der Bauchspeicheldruse mit ahnlichen Be-schwerden beobachtet.

Hinsichtlich dieser Anzeichen sollten Saug-linge und Kleinkinder arztlich engmaschig uberwacht werden.

Sind die oben erwahnten Beschwerden an-haltend oder schwerwiegend, so sind neben einer grundlichen Untersuchung auch ent-sprechende Laboruntersuchungen vorzuneh-men (s. Sonstige Hinweise 4.4).

Es gibt Fallberichte uber die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die VAlpro TAD uber eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, uber den Valpro TAD den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Angeborene Missbildungen und Entwicklungsstorungen    (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.6).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von groBer Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche Uberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3,    D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Uberdosierung

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation sollte an die Moglichkeit einer Mehrfach-Intoxikation z. B. durch Einnahme mehrerer

Arzneimittel, beispielsweise in suizidaler Absicht, gedacht werden.

Valproinsaure besitzt bei therapeutischen Serumspiegeln (Bereich 50 - 100 pg/ml) eine relativ geringe Toxizitat. Sehr selten sind akute Intoxikationen mit Valproinsaure bei Serumspiegeln uber 100 pg/ml bei Er-wachsenen als auch bei Kindern vorge-kommen.

Einzelfalle akuter und chronischer Uber-dosierungen mit todlichem Ausgang sind aus der Literatur bekannt.

Svmptome einer Uberdosierung:

Das Vergiftungsbild ist gekennzeichnet durch Verwirrtheitszustande, Sedation bis hin zum Koma, Muskelschwache und Hypo-bzw. Areflexie.

In Einzelfallen wurden Hypotension, Miosis, kardiovaskulare wie respiratorische Sto-rungen, zerebrales Ódem, metabolische Azi-dose, Hypernatriamie beobachtet.

Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern abnorme neurologische Storungen wie z.B. erhohte Anfallsneigung und Verhaltensanderungen hervor.

MaBnahmen bei Uberdosierung:

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Die Therapie muss sich deshalb auf allge-meine MaBnahmen zur Entfernung des Wirkstoffes aus dem Organismus und Stut-zung der Vitalfunktionen beschranken.

Wenn moglich ist initial, innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme, Erbrechen auszu-losen bzw. Magenspulung und die Gabe von Aktivkohle vorzunehmen. Hierbei ist inten-sivmedizinische Uberwachung erforderlich. Hamodialyse und forcierte Diurese konnen wirksam sein. Die Peritonealdialyse ist wenig wirksam.

Uber die Wirksamkeit der hamatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plas-masubstitution und -transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund wird eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxikations-verfahren, besonders bei Kindern, aber mit Kontrolle der Serumkonzentration empfohlen. Die intravenose Gabe von Naloxon zur Auf-hellung der Bewusstseinstrubung ist in einem Fall als wirksam beschrieben worden.

5. PHARMAKOLOGISCHE

EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Valproinsaure ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Ahnlichkeit mit anderen antikonvulsiven Wirkstoffen zeigt. Als Wirkmechanismen von Valproinsaure wird eine Erhohung der GABA-mediierten Inhibition durch einen prasynaptischen Effekt auf den GABA-Metabolismus und/oder eine direkte postsynaptische Wirkung auf die Ionenkanalchen oder neuronalen Membran angenommen.

Valproinsaure ist in Wasser sehr schwer loslich (1:800), das Natriumsalz ist in Wasser sehr leicht loslich (1:0,4).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

-    Resorption

Nach oraler Gabe werden die Valproinsaure und ihr Natriumsalz im Gastrointestinaltrakt schnell und nahezu vollstandig resorbiert.

-    Verteilung

Der Zeitpunkt der maximalen Serumkon-zentration hangt von der galenischen Darrei-chungsform ab:

bei Losungen (Valpro TAD Losung) wird sie innerhalb von 0,5 - 2 Stunden erreicht, bei magensaftresistenten Zubereitungen ergeben sich maximale Serumkonzentratio-nen nach 2 - 8 Stunden mit einer Verzoge-rung von 1 - 4 Stunden. Hierbei wurden nach einer Dosis von 600 mg maximale Serumkonzentrationen zwischen 46 - 88 pg/ml gemessen.

Es besteht keine lineare Beziehung zwischen Dosis und Serumkonzentration.

Der Zeitpunkt der maximalen Serumkon-zentration wird bei Valpro TAD chrono 300 mg nach etwa 9,2 Stunden erreicht, wobei maximale Plasmakonzentrationen von etwa 16,8 pg/ml gemessen werden und bei Valpro TAD chrono 500 mg nach etwa 12,1 Stunden mit maximalen Plasmakon-zentrationen von etwa 27,7 pg/ml.

Der mittlere therapeutische Bereich der Se-rumkonzentration wird mit 50 - 100 pg/ml angegeben. Oberhalb von 100 pg/ml ist ver-mehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur In-toxikation zu rechnen. Steady-State-Serumspiegel werden in der Regel innerhalb von 2 Wochen erreicht.

In der Zerebro spinalflussigkeit liegen die Valproinsaure-Konzentrationen bei 10 % der jeweiligen Serumkonzentration.

Das Verteilungsvolumen ist altersabhangig und betragt in der Regel 0,13 - 0,23 l/kg, bei Jungeren 0,13 - 0,19 l/kg.

Valproinsaure wird zu 90 - 95 % an Plasma-proteine gebunden, vornehmlich an Albumin. Bei hoherer Dosierung nimmt die EiweiBbindung ab. Die Plasmaproteinbin-

Valpro TAD® Losunq


dung ist bei alteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktions-storungen niedriger. In einer Studie wurden erhohte Werte freien Wirkstoffes (8,5 bis uber 20 %) bei Patienten mit signifikant ver-minderter Nierenfunktion beobachtet.

Die    V alproinsaure-Gesamtkonzentration,

bestehend aus freiem und proteingebunde-nem Anteil, kann bei Vorliegen einer Hypoproteinamie jedoch im Wesentlichen unverandert sein, sie kann aber auch auf-grund der vermehrten Metabolisierung des freien Anteils vermindert sein.

-    Biotransformation, Elimination

Die Biotransformation erfolgt uber Glu-kuronidierung sowie b-, w-(Omega) und w-1(Omega-1)-Oxidation. Etwa 20 % der appli-zierten Dosis treten nach renaler Exkretion als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es existieren mehr als 20 Metabolite, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden. Weniger als 5 % der applizierten Dosis Valproinsaure erscheinen unverandert im Urin.

Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Valproinsaure, die zu 3 - 60 % im Harn auftritt. Dieser Metabolit ist bei der Maus antikonvulsiv wirksam, beim Menschen ist die Wirkung noch nicht geklart.

-    Plasmaclearance, Plasmahalbwertszeit

Die Plasmaclearance betrug in einer Studie 12,7 ml/min bei Patienten mit Epilepsie, bei Gesunden liegt sie bei 5 - 10 ml/min, bei Einnahme enzyminduzierender Antiepi-leptika erhoht sie sich.

Die Plasmahalbwertszeit liegt bei Mono-Therapie durchschnittlich bei 12 - 16 Stunden und bleibt auch bei Langzeittherapie konstant.

Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln (z. B. Primidon, Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin) sinkt die Halbwertszeit auf Werte zwischen 4 und 9 Stunden, in Abhangigkeit von der Enzyminduktion. Neugeborene und Kinder bis zu 18 Monaten zeigen Plasmahalbwertszeiten zwischen 10 und 67 Stunden. Die langsten Halbwertszei-ten wurden unmittelbar nach der Geburt beobachtet, oberhalb von 2 Monaten nahern sich die Werte denen von Erwachsenen.

Bei Leberkranken ist die Halbwertszeit ver-langert. Im Falle von Uberdosierung wurden Halbwertszeiten bis zu 30 Stunden beobachtet.

In der Schwangerschaft nimmt bei Zunahme des Verteilungsvolumens im dritten Tri-menon die hepatische und renale Clearance zu, mit einem moglichen Abfall der Serum-konzentration bei gleich hoher Dosierung.

Ferner ist zu beachten, dass im Verlauf der Schwangerschaft sich die Plasmaproteinbin-dung verandern und der freie (therapeutisch wirkende) Anteil der Valproinsaure zuneh-men kann.

- Ubergang in die Muttermilch

Valproinsaure ist plazentagangig und geht in die Muttermilch uber. Im steady-state betragt die Konzentration in der Muttermilch bis ca. 10 % der Serumkonzentration.

Bioverfugbarkeit/Bioaquivalenz

Natriumvalproat wird aus wassriger Losung schnell und vollstandig resorbiert. Im Ge-gensatz zu magensaftresistent uberzogenen Arzneiformen ist ein Nahrungsmitteleffekt (verzogerte Resorption) bei Losungen nicht nachgewiesen.

5.3 Praklinische Daten zur Sicherheit

In Untersuchungen zur chronischen Toxizitat wurden nach hohen Dosen (250 mg/kg bei Ratten; 90 mg/kg bei Hunden) Atrophie der Hoden, Degeneration des Ductus deferens und eine insuffiziente Spermatogenese sowie Lungen- und Prostataveranderungen festgestellt.

Mutagenitatstest an Bakterien sowie an Ratten und Mausen verliefen negativ.

Langzeituntersuchungen wurden an Ratten und Mausen durchgefuhrt. Bei sehr hohen Dosierungen wurden vermehrt subcutane Fibrosarkome bei mannlichen Ratten beob-achtet. Valproinsaure erwies sich in Tier-studien als teratogen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Saccharin-Natrium

Orangenaroma 290038 Haarmann & Reimer gereinigtes Wasser

6.2    Inkompatibilitaten

Bisher nicht bekannt.

Es wird empfohlen, keine kohlensaurehal-tigen Getranke wie Mineralwasser oder ahnliches zum Einnehmen zu verwenden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit von Valpro TAD Losung betragt 3 Jahre.

Valpro TAD Losung ist nach Anbruch 4 Monate haltbar.

Dieses Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet wer-den.

6.4    Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Aufbewahrung

keine Angaben vorgesehen

6.5    Art und Inhalt des Behaltnisses

Glasflasche mit 100 ml Losung.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-StraBe 5 27472 Cuxhaven Telefon: (04721)606-0 Telefax: (04721)606-333 E-Mail: info@tad.de

8.    ZULASSUNGSNUMMER

48775.00.01

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLANGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

03. November 2008

10.    STAND DER INFORMATION

04.2015

11.    VERSCHREIBUNGSSTATUS/ APOTHEKENPFLICHT

Verschreibungspflichtig

8

Valpro TAD Lösung