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Valproat abz 500 mg retardtabletten



Gebrauchsinformation Valproat abz 500 mg retardtabletten

Gebrauchsinformation: Information fur Anwender

Valproat AbZ 500 mg Retardtabletten Natriumvalproat und Valproinsaure

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfaltig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthalt wichtige Informationen.

-    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

-    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

-    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

-    Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1.    Was ist Valproat AbZ 500 mg und wofur wird es angewendet?

2.    Was sollten Sie vor der Einnahme von Valproat AbZ 500 mg beachten?

3.    Wie ist Valproat AbZ 500 mg einzunehmen?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist Valproat AbZ 500 mg aufzubewahren?

6.    Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.    Was ist Valproat AbZ 500 mg und wofur wird es angewendet?

Valproat AbZ 500 mg ist ein Mittel zur Behandlung von Anfallsleiden (Antiepileptikum).

Valproat AbZ 500 mg wird angewendet zur Behandlung von

-    Anfallen, die von beiden Gehirnhalften ausgehen (generalisierte Anfalle, z. B. Absencen, myoklonische und tonisch-klonische Anfalle)

-    Anfallen, die von einem umschriebenen Gebiet des Gehirns ausgehen (fokale Anfalle) und sich unter Umstanden auf beide Hirnhalften ausbreiten (sekundar generalisierte Anfalle)

Valproat AbZ 500 mg kann bei anderen Anfallsformen, z. B. Anfallen mit gemischter (komplexer) Symptomatik sowie bei Anfallen, die sich von einem umschriebenen Hirngebiet auf beide Hirnhalften ausbreiten (sekundar generalisierte Anfalle) zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden verabreicht werden, wenn diese Anfallsformen auf die ubliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

Hinweis:

Bei Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsformen auf Valproat AbZ 500 mg ist auf ausreichende Serumspiegel von Valproinsaure zu achten.

Bei Kleinkindern ist Valproat AbZ 500 mg nur in Ausnahmefallen Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Anfallsleiden; das Mittel sollte bei Kleinkindern nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung und moglichst nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden angewendet werden.

2.    Was sollten Sie vor der Einnahme von Valproat AbZ 500 mg beachten?

Valproat AbZ 500 mg darf nicht eingenommen werden,

-    wenn Sie allergisch gegen Valproinsaure, Natriumvalproat Valproat-SeminatriumCalciumvalproat-Dihydrat oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

-    bei Lebererkrankungen in der eigenen oder familiaren Vorgeschichte sowie bestehenden schwerwiegenden Funktionsstorungen von Leber oder Bauchspeicheldruse

-    bei Funktionsstorungen der Leber mit todlichem Ausgang wahrend einer Valproinsaure-Behandlung bei Geschwistern,

-    bei angeborenen oder erworbenen Storungen im Stoffwechsel des Blutfarbstoffes (Porphyrie)

-    bei bekannten Storungen des Harnstoffzyklus (Storungen des Abbaus stickstoffhaltiger Stoffwechselprodukte

-    bei Blutgerinnungsstorungen.

Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Valproat AbZ 500 mg einnehmen.

-    bei einer fruheren Schadigung des Knochenmarks; in diesem Fall ist eine strenge arztliche Uberwachung erforderlich (Blutbildkontrollen).

-    bei systemischen Lupus erythematodes (eine Reaktion der korpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe),

-    bei Stoffwechselerkrankungen insbesondere angeborenen Enzymmangelkrankheiten (s.a. Abschnitt „Valproat AbZ 500 mg darf nicht eingenommen werden“).

-    bei eingeschrankter Nierenfunktion und/oder EiweiBmangel im Blut kann eine Verringerung der Valproinsaure-Dosis erforderlich sein.

-    vor einem chirurgischen oder zahnarztlichen Eingriff (z. B. dem Ziehen eines Zahns). Da bei Einnahme von Valproat AbZ 500 mg eine erhohte Blutungsneigung bestehen kann, muss der behandelnde Arzt daruber informiert werden, dass Sie Valproat AbZ 500 mg einnehmen, damit die Blutgerinnung uberpruft wird.

-    bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die die Blutgerinnung hemmen (z. B. Vitamin-K-Antagonisten). Da es zu einer erhohten Blutungsneigung kommen kann, muss die Blutgerinnung (INR-Wert) regelmaBig uberpruft werden. Ebenso kann bei gleichzeitiger Einnahme von Acetylsalicylsaure (z. B. ASS, Aspirin) die Blutungsneigung verstarkt sein, so dass regelmaBige Kontrollen der Blutgerinnung erforderlich sind (Bestimmung der Blutungszeit und/oder Blutplattchenzahl; siehe auch 2. unter „Einnahme von Valproat AbZ 500 mg zusammen mit anderen Arzneimitteln“ und 4.“Welche Nebenwirkungen sind moglich“.

Generell sollte bei Kindern unter 12 Jahren die gleichzeitige Einnahme von Valproat AbZ 500 mg und Salicylaten (z. B. ASS, Aspirin) unterbleiben und bei Jugendlichen nur auf ausdruckliche arztliche Anweisung erfolgen.

-    bei einer bestehenden HIV-Infektion, da Valproat AbZ 500 mg eventuell die Vermehrung von HI-Viren stimulieren kann

Unter der Therapie mit Valproat AbZ 500 mg kann eine Gewichtszunahme auftreten. Sie sollten MaBnahmen ergreifen, um diese moglichst gering zu halten.

Valproat AbZ 500 mg kann Schilddrusenhormone aus der PlasmaeiweiBbindung verdrangen, so dass diese rascher abgebaut werden und somit falschlicherweise ein Verdacht auf eine Schilddrusenunterfunktion entstehen kann.

Fragen Sie in diesen Fallen vor Behandlungsbeginn den Arzt. Dies gilt auch, wenn diese Angaben bei Ihnen fruher einmal zutrafen.

Frauen im gebarfahigen Alter

Sie sollten diese Arzneimittel nicht einnehmen, wenn Sie schwanger oder im gebarfahigen Alter sind, es sei denn, Ihr Arzt hat es Ihnen ausdrucklich empfohlen. Wenn Sie im gebarfahigen Alter sind, mussen Sie eine wirksame Verhutungsmethode anwenden.

Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Valproat AbZ 500 mg behandelt wurden, hatten Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich das Leben zu nehmen. Wenn Sie zu irgendeinem Zeitpunkt solche Gedanken haben, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung.

Warnhinweis:

Leber- und/oder Pankreasschadigung

Gelegentlich sind schwere (bis todlich verlaufende) Schadigungen der Leber, selten auch der Bauchspeicheldruse aufgetreten.

Am haufigsten betroffen sind Sauglinge und Kinder unter 3 Jahren mit schweren Anfallsformen, besonders, wenn zusatzlich eine Hirnschadigung, geistige Zuruckgebliebenheit oder bekannte Stoffwechselstorungen vorliegen.

Bei diesen Patienten sollte Valproat AbZ 500 mg moglichst als alleiniges Arzneimittel gegen Anfallsleiden eingenommen werden.

In der Mehrzahl der Falle wurden die Leberschaden in den ersten 6 Behandlungsmonaten beobachtet.

Daher ist insbesondere wahrend der ersten 6 Behandlungsmonate eine engmaschige arztliche Uberwachung der Patienten erforderlich.

Bei einer Schadigung der Leber oder der Bauchspeicheldruse zeigen sich klinische Auffalligkeiten haufig vor einer Veranderung der Blutwerte.

Patienten bzw. deren Eltern/Bezugspersonen sollen bei Auftreten der folgenden Beschwerden sofort Kontakt mit dem behandelnden Arzt aufnehmen, da diese Anzeichen einer Schadigung der Leber-oder Bauchspeicheldruse sein konnen:

-    Appetitverlust, Ubelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproat AbZ 500 mg,

-    Mudigkeit, Schlappheit, Teilnahmslosigkeit, Bewusstseinsstorungen, Verwirrtheit, Unruhe

-    Zunahme von Haufigkeit oder Schwere der Anfalle,

-    auffallig haufig blaue    Flecken/Nasenbluten,

-    Wassereinlagerungen    an den Augenlidern oder Beinen,

-    Gelbsucht

Storungen des Harnstoffzyklus (Hyperammonamie)

Unter der Behandlung mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonamie) kommen. Suchen Sie deshalb beim Auftreten von Symptomen wie Abgeschlagenheit, Mudigkeit, Erbrechen, erniedrigtem Blutdruck oder bei Zunahme der Anfalle Ihren Arzt auf. Dieser sollte dann die Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsaure bestimmen; ggf. ist Valproat AbZ 500 mg abzusetzen. Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Storung des Harnstoffzyklus sollte der Ammoniakspiegel im Blut bereits vor Beginn der Valproinsauretherapie bestimmt werden (siehe unter „ Valproat AbZ 500 mg darf nicht eingenommen werden“).

Altere Menschen

Bei alteren Patienten konnen die unter den Nebenwirkungen aufgefuhrten Storungen des Magen-Darm-Traktes und zentralnervosen Storungen (Mudigkeit) bei Behandlungsbeginn verstarkt auftreten.

Kinder und Jugendliche

Auf Grund des hohen Wirkstoffgehaltes ist Valproat AbZ 500 mg im Allgemeinen fur Kinder unter 3 Jahren nicht geeignet. Hierfur stehen andere Darreichungsformen und Dosisstarken zur Verfugung.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren:

Bei Kleinkindern ist Valproat AbZ 500 mg nur in Ausnahmefallen Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Anfallsleiden; das Mittel sollte bei Kleinkindern nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung und moglichst nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden angewendet werden.

Einnahme von Valproat AbZ 500 mg zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

kurzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:

-    Carbapeneme (Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, wie z. B. Imipenem, Panipenem, Meropenem).

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsaure und Carbapenemen sollte vermieden werden, weil dadurch die Wirksamkeit von Valproinsaure vermindert werden kann.

Die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von Valproat AbZ 500 mg werden verstarkt durch:

-    Felbamat (Mittel gegen Anfallsleiden), das dosisabhangig die Serumkonzentrationen von freier Valproinsaure erhoht.

-    Cimetidin (Mittel gegen Magengeschwure)

-    Erythromycin (Mittel gegen bakterielle Infektionen)

-    Acetylsalicylsaure (z. B. Aspirin, ASS: Mittel gegen Fieber und Schmerzen); die Konzentration an freier Valproinsaure im Serum wird erhoht, zudem kann die Blutungsneigung erhoht sein.

Die Wirkung von Valproat AbZ 500 mg wird abgeschwacht durch

-    andere Arzneimittel gegen Anfalle wie Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin, durch beschleunigte Valproinsaure-Ausscheidung

-    Mefloquin (Mittel gegen Malaria),

Die Wirkung von Valproat AbZ 500 mg kann verstarkt oder abgeschwacht werden durch

-    Fluoxetin (Mittel gegen Depressionen) durch Erhohung der Valproinsaurekonzentration im Serum. Es sind jedoch auch Falle beschrieben, in denen die Valproinsaurekonzentration im Serum erniedrigt wurde.

Valproat AbZ 500 mg verstarkt die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von

-    Arzneimitteln gegen Anfalle wie:

-    Phenobarbital (durch Erhohung der Serumkonzentrationen von Phenobarbital), was sich insbesondere bei Kindern in verstarkter Mudigkeit auBern kann,

-    Phenytoin (durch Verminderung der Bindung des Phenytoins an PlasmaeiweiB); hierdurch kann das Risiko fur das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschadigung, erhoht sein („Nebenwirkungen“ beachten),

-    Primidon,

-    Carbamazepin,

-    Felbamat; der Serumspiegel von Felbamat kann durch gleichzeitige Einnahme von Valproinsaure verdoppelt werden.

-    Lamotrigin (durch Hemmung des Abbaus von Lamotrigin). Es besteht der Verdacht, dass bei einer Kombination von Lamotrigin mit Valproat AbZ 500 mg das Risiko von Hautreaktionen erhoht ist.

-    Neuroleptika (Mittel gegen seelische Erkrankungen)

-    Benzodiazepine (angst- und spannungslosende Arzneimittel) wie Diazepam (durch Erhohung des freien Diazepams, verminderten Abbau und verminderte Ausscheidung) und Lorazepam (insbesondere durch verminderte Ausscheidung)

-    Barbiturate (Beruhigungsmittel),

-    Arzneimittel gegen Depressionen

-    Codein (u.a. in Hustenmitteln enthalten)

-    Zidovudin (Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen)

-    Arzneimittel mit gerinnungshemmender Wirkung (z. B. Vitamin-K-Antagonisten), da die Blutungsneigung erhoht sein kann.

Bei Kindem kann der Serumspiegel von Phenytoin (anderes Arzneimittel gegen Anfalle) bei gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam (Benzodiazepin; angst- und spannungslosendes Arzneimittel sowie Arzneimittel gegen Anfalle) und Valproinsaure erhoht werden.

Insbesondere bei der Kombination von Valproat AbZ 500 mg mit anderen Arzneimitteln gegen Krampfanfalle, Depressionen und seelische Erkrankungen konnen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten. Daher durfen diese Arzneimittel nicht ohne Rucksprache mit Ihrem Arzt mit Valproat AbZ 500 mg kombiniert werden.

Sonstige

-    Es gibt Hinweise darauf, dass bei gleichzeitiger Einnahme von Topiramat das Risiko fur Nebenwirkungen, die durch Valproat AbZ 500 mg bedingt sind, ansteigt; diese gilt insbesondere fur eine Erkrankung des Gehirns (Encephalopathie).

-    Bei Diabetikem kann eine Untersuchung auf Keton-Korper im Urin falsch ausfallen, da Valproinsaure selbst teilweise zu Keton-Korpern verstoffwechselt wird.

-    Andere Arzneimittel, die den Leberstoffwechsel belasten, konnen das Risiko der Entstehung von Leberschaden erhohen.

-    Die Wirkung von empfangnisverhutenden Hormonpraparaten ("Pille") wird durch Valproat AbZ 500 mg nicht vermindert.

-    Bei gleichzeitiger Behandlung mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam (Arzneimittel gegen Anfalle) trat bei Patienten mit Anfallen vom Absence-Typ (spezielle von beiden Gehirnhalften ausgehende Anfallsform) in der Vorgeschichte ein Absence-Status (langerdauernder Dammerzustand) auf.

-    Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Storung (seelische Storung) trat bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsaure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Katatonie (Zustand starren Verharrens, der durch AuBenreize nicht zu beenden ist) auf.

Beachten Sie bitte, dass diese Angaben auch fur vor kurzem angewandte Arzneimittel gelten konnen.

Einnahme von Valproat AbZ 500 mg zusammen mit Nahrungsmitteln und Getranken

Alkoholkonsum kann die Wirkung von Valproat AbZ 500 mg beeinflussen und die Nebenwirkungen verstarken. Meiden Sie deshalb den Genuss von Alkohol wahrend der Behandlung.

Sie sollten moglichst keine sauren Getranke oder eisgekuhlte Speisen gleichzeitig mit Valproat AbZ 500 mg einnehmen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebarfahigkeit

Schwangerschaft

Vor Beginn einer Behandlung sollten Sie von ihrem Arzt uber die Notwendigkeit von Planung und Uberwachung einer eventuellen Schwangerschaft beraten werden. Es besteht ein erhohtes Risiko, dass dieses Arzneimittel Ihr ungeborenes Kind schadigen kann. Sie sollten dieses Arzneimittel daher in der Schwangerschaft nicht anwenden, es sei denn, Ihr Arzt hat es Ihnen ausdrucklich verschrieben. Wenn Sie im gebarfahigen Alter sind und Valproat AbZ 500 mg einnehmen, mussen Sie eine wirksame Verhutungsmethode anwenden.

Wenn eine Behandlung mit Valproat AbZ 500 mg dennoch erforderlich ist, wird Ihr Arzt Ihnen die niedrigste wirksame Tagesdosis zur Kontrolle Ihrer Epilepsie verschreiben, die aufgeteilt auf 3 bis 4 Gaben uber den Tag eingenommen werden muB.

Unterbrechen Sie die Behandlung mit Valproat AbZ 500 mg nicht, ohne zuvor mit Ihrem Arzt daruber gesprochen zu haben. Ein plotzlicher Abbruch der Behandlung oder eine unkontrollierte Verminderung der Dosis kann zu erneutem Auftreten von epileptischen Anfallen fuhren, die Sie und/oder Ihr ungeborenes Kind schadigen konnen.

Informationen fur Frauen, die Valproat AbZ 500 mg zur Behandlung einer anderen Erkrankung als

Epilepsie einnehmen

Manie:

Sie sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen, wenn Sie schwanger oder im gebarfahigen Alter sind, es sei denn, Ihr Arzt empfiehlt es Ihnen ausdrucklich. Wenn Sie eine Frau im gebarfahigen Alter sind, mussen Sie wahrend der Behandlung eine wirksame Verhutungsmethode anwenden.

Wenn Sie schwanger sind, muss eine sorgfaltige Nutzen-Risiko-Analyse vor einer Fortsetzung der Anwendung von Valproat AbZ 500 mg erfolgen. Zur Migraneprophylaxe darf Valproat AbZ 500 mg in der Schwangerschaft nicht eingenommen werden.

Stillzeit

Valproinsaure (der Wirkstoff von Valproat AbZ 500 mg) tritt in die Muttermilch uber. Die Mengen sind jedoch gering und bedeuten im Allgemeinen kein Risiko fur das Kind, so dass ein Abstillen in der Regel nicht notig ist.

Zeugungsfahigkeit

Dieses Arzneimittel kann Ihre Zeugungsfahigkeit beeintrachtigen. Einzelne Fallberichte zeigten jedoch, dass diese Effekte nach dem Absetzen des Wirkstoffes reversibel sind.

Verkehrstuchtigkeit und Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sie durfen sich nicht ohne Rucksprache mit Ihrem Arzt an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.

Besonders zu Beginn einer Behandlung mit Valproat AbZ 500 mg, bei hoherer Dosierung und/oder gleichzeitiger Einnahme anderer, ebenfalls am Zentralnervensystem angreifenden Arzneimitteln, konnen zentralnervose Wirkungen wie z. B. Schlafrigkeit oder Verwirrtheit, das Reaktionsvermogen so weit verandern, dass - unabhangig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens - die Fahigkeit zur aktiven Teilnahme am StraBenverkehr oder zum Bedienen von elektrischen Werkzeugen und Maschinen vermindert wird. Dies gilt in verstarktem MaBe im Zusammenwirken mit Alkohol.

3. Wie ist Valproat AbZ 500 mg einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die ubliche Dosis:

Die Dosierung ist individuell vom (Fach)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei moglichst niedriger Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Ohne vorherige Rucksprache mit Ihrem Arzt durfen Sie keine Behandlungs- oder Dosisanderungen vornehmen, um den Behandlungserfolg nicht zu gefahrden.

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

Bei alleiniger Gabe (Monotherapie) betragt die Anfangsdosis in der Regel 5 - 10 mg Natriumvalproat/kg Korpergewicht, die alle 4 - 7 Tage um etwa 5 mg Natriumvalproat/kg Korpergewicht erhoht werden sollte.

Die volle Wirkung ist in einigen Fallen erst nach 4 - 6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollten deshalb nicht zu fruh uber mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis betragt wahrend der Langzeitbehandlung im Allgemeinen:

-    30 mg Natriumvalproat/kg Korpergewicht/Tag fur Kinder

25 mg Natriumvalproat/kg Korpergewicht/Tag fur Jugendliche

20 mg Natriumvalproat/kg Korpergewicht/Tag fur Erwachsene und altere Patienten.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen: s. Dosierungstabelle

Lebensalter

Korpergewicht (in kg)

durchschnittliche Dosis in mg/Tag

Anzahl

Erwachsene

ab ca. 60

1200 - 2100

2-4

Jugendliche ab 14 Jahre

ca. 40 - 60

1000-1500

2-3

Kinder

7 - 14 Jahre

ca. 25 - 40

750 - 1200

1/-2

Hinweise:

Fur Kinder bis zu 6 Jahren eignen sich besonders die zur Verfugung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Losung oder Tabletten zu 150 mg).

Wird Valproat AbZ 500 mg zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden eingenommen oder soll es eine fruhere Medikation ersetzen, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Arzneimittel gegen Anfallsleiden, besonders des Phenobarbitals, unverzuglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Die Konzentration von Valproinsaure im Blutserum (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 pg/ml nicht uberschreiten.

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion und EiweiBmangel im Blut ist der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht zu ziehen und die Dosis ggf. zu verringern. Entscheidend fur eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild und nicht der Valproinsaurespiegel im Serum sein.

Die Tagesdosis wird auf 1 - 2 Einzelgaben verteilt.

Folgende Tagesdosen werden empfohlen: siehe Dosierungstabelle oben

Die bisherige Behandlung mit konventionellen valproinsaurehaltigen Arzneimitteln wird durch Valproat AbZ 500 mg schrittweise ersetzt, bis die Behandlung mit Einzelgaben von Valproat AbZ 500 mg fortgefuhrt werden kann.

Die Umstellung wird vom Arzt individuell vorgenommen.

Fur die Wahl der Dosisstarke und Einnahmehaufigkeit sind der Serumspiegel und das klinische Bild ausschlaggebend.

Zur stufenweisen Steigerung der Dosis und fur eine prazise Einstellung der Erhaltungsdosis stehen verschiedene Dosisstarken und Darreichungsformen zur Verfugung.

Wieviel von Valproat AbZ 500 mg und wie oft sollten Sie Valproat AbZ 500 mg nehmen?

Die erforderliche Anzahl wird im Einzelfall vom behandelnden Arzt genau festgelegt.

Bitte halten Sie sich an seine Anweisungen, da das Arzneimittel sonst nicht richtig wirken kann.

Wie und wann sollten Sie Valproat AbZ500 mg einnehmen?

Die Retardtabletten sollten moglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nuchtern) unzerkaut mit reichlich Flussigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden.

Wie lange sollten Sie Valproat AbZ 500 mg einnehmen?

Epilepsie:

Die Behandlung von Anfallsleiden ist grundsatzlich eine Langzeitbehandlung.

Uber die Einstellung, Behandlungsdauer, Dosierung und das Absetzen von Valproat AbZ 500 mg sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neuropadiater) in Abhangigkeit vom individuellen Krankheitsverlauf entscheiden.

Im Allgemeinen ist eine Dosisverringerung und ein Absetzen des Arzneimittels fruhestens nach zwei-bis dreijahriger Anfallsfreiheit zu erwagen.

Das Absetzen muss schrittweise uber ein bis zwei Jahre erfolgen, Kinder konnen der Dosis pro kg Korpergewicht entwachsen, anstelle altersgemaBer Dosisanpassung, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte.

Gelegentlich konnen die Bestandteile der Retardtabletten als weiBer Ruckstand sichtbar im Stuhl wieder erscheinen. Dies bedeutet aber keine Beeintrachtigung der Wirkung des Arzneimittels, da der Wirkstoff im Laufe der Darmpassage aus dem Tablettengerust (Matrix) vollstandig herausgelost wird.

Wenn Sie eine groBere Menge von Valproat AbZ 500 mg eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie zu viel von Valproat AbZ 500 mg eingenommen haben, nehmen Sie oder ihre Angehorige sofort Kontakt zu einem Arzt auf (z. B. Vergiftungsnotruf).

Symptome einer Uberdosierung konnen sein:

Verwirrtheit, Schlafrigkeit, Koma mit verminderter Muskelspannung, verminderte Reflexe, Pupillenverengung sowie eingeschrankte Atem- oder Herzfunktion.

Daruber hinaus riefen hohe Dosen bei Erwachsenen wie bei Kindern neurologische Storungen wie erhohte Anfallsneigung oder Verhaltensanderungen hervor.

Wenn Sie die Einnahme von Valproat AbZ 500 mg vergessen haben

Keinesfalls durfen Sie die vergessene Dosis durch die Einnahme der doppelten Menge ausgleichen. Bitte nehmen Sie dann Ihr Arzneimittel weiter so ein, wie es in seiner Anwendung vorgeschrieben ist.

Wenn Sie die Einnahme von Valproat AbZ 500 mg abbrechen

Sie durfen auf keinen Fall die Behandlung mit Valproat AbZ 500 mg eigenmachtig unterbrechen oder vorzeitig beenden. Sie konnen damit den Behandlungserfolg gefahrden und erneut epileptische Anfalle auslosen.

Bitte sprechen Sie vorher mit Ihrem Arzt, wenn Unvertraglichkeiten oder eine Ánderung in Ihrem Krankheitsbild eintreten.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind moglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten mussen.

Sehr haufig (mehr als 1 Behandelter von 10)

Haufig (1 bis 10 Behandelte von 100)

Gelegentlich (1 bis 10 Behandelte von 1.000)

Selten (1 bis 10 Behandelte von 10.000)

Sehr selten (weniger als 1 Behandelter von 10.000)

Nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Haufig

Blutbildveranderungen auf Grund einer vorubergehenden Unterdruckung des Knochenmarks, Blutplattchenmangel (Thrombozytopenie) einhergehend mit Blutergussen und Blutungsneigung

Gelegentlich

Blutungen

Selten

Verringerung der Vorstufe eines Gerinnungsfaktors im Blut (Fibrinogenmangel)

Sehr selten

Verminderung verschiedener weiber Blutkorperchen (Lymphopenie, Neutropenie) bis hin zu schweren Blutbildveranderungen, z. B. schwerwiegender Mangel an weiben Blutkorperchen einhergehend mit plotzlichem hohem Fieber, starken Halsschmerzen und Eiterblaschen im Mund (Agranulozytose), schwerwiegende Blutarmut (Anamie),

Verminderung aller Blutzellen (Panzytopenie);

Zu viele weibe Blutzellen im Blut (Lymphozytose),

Verlangerung der Blutungszeit aufgrund einer eingeschrankten Bildung von Blutgerinnseln und/oder einer bestimmten Erkrankung der Blutplattchen (Mangel an Faktor VIII/von Willebrand Faktor)(siehe auch 2. unter „Warnhinweise und Vorsichtsmabnahmen“.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten

Reaktionen der korpereigegen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe (SLE; systemischer Lupus erythematodes),

Blutgefabentzundung (Vaskulitis).

Hormonelle (endokrine) Erkrankungen

Haufig

unregelmabige Menstruation

Selten

fehlende Menstruation, zystisch vergroberte Eierstocke (polyzystische Ovarien), erhohte Testosteronspiegel

Stoffwechsel- und Ernahrungsstorungen

Sehr haufig

Erhohung des Ammoniakspiegels im Blut (Hyperammonamie); eine mabig ausgepragte, isoliert auftretende Hyperammonamie ist ublicherweise vorubergehend und erfordert keinen Therapieabbruch. Eine Hyperammonamie kann jedoch mit Beschwerden wie Erbrechen, Gangunsicherheit, Teilnahmslosigkeit, zunehmender Bewusstseinstrubung, erniedrigtem Blutdruck oder Zunahme der Anfallsfrequenz begleitet sein (siehe 2. unter „Warnhinweise und Vorsichtsmabnahmen“).

Selten

Auftreten einer bestimmten Nierenfunktionsstorung (Fanconi-Syndrom), die sich nach Absetzen von Valproat AbZ 500 mg wieder zuruckbildet; Stoffwechselerkrankung, die durch eine Storung der Bildung des roten Blutfarbstoffes verursacht wird (Porphyrie)

Sehr selten verminderte Natrium-Konzentration im Blut,

Falle von verminderter Korpertemperatur wurden berichtet, ebenso ein bestimmter B-Vitaminmangel (Biotin-Mangel).

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich

Hyperaktivitat, Gereiztheit, Verwirrtheit.

Sehr selten Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems

Haufig

Zittern der Hande, Missempfindungen (Parasthesien), Kopfschmerzen, Mudigkeit, Schlafrigkeit, Teilnahmslosigkeit

Koordinationsstorungen (Ataxie), z. B. Gangunsicherheit

Gelegentlich

Hyperaktivitat, Gereiztheit, Verwirrtheit.

Eine Erkrankung des Gehirns (Encephalopathie), einhergehend mit korperlicher Erstarrung bei wachem Bewusstsein (Stupor) oder mit Schlafrigkeit einhergehende BewuBtseinsstorung (Lethargie) bis hin zu vorubergehendem Koma, z.T. mit erhohter Anfallsfrequenz; die Beschwerden bilden sich nach Absetzen von Valproat AbZ 500 mg oder Verminderung der Dosis zuruck, selten ist die Encephalopathie jedoch chronisch. Die Mehrzahl dieser Falle trat bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden, insbesondere Phenobarbital, auf.

Bei einer Langzeitbehandlung mit Valproat AbZ 500 mg zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden kann es zu Zeichen einer Hirnschadigung (Enzephalopathie) kommen, die mit vermehrten Krampfanfallen, Antriebslosigkeit, korperlicher Erstarrung (Stupor), Muskelschwache, Bewegungsstorungen und Veranderungen im EEG einhergehen kann.

Muskelsteifigkeit (Spastizitat)

Selten

Erhohung des Ammoniakspiegels im Blut, einhergehend mit Storungen des Nervensystems (siehe Abschnitt „Stoffwechsel- und Ernahrungsstorungen“).

Sehr selten

Hirnleistungsstorung, einhergehend mit einer Schrumpfung des Gehirngewebes, die sich nach Absetzen von Valproat AbZ 500 mg zuruckbilden;

Parkinson-Syndrom (Zittern der Muskeln, eingeschrankte Bewegungen, so genanntes Maskengesicht, etc.), das sich nach Absetzen von Valproat AbZ 500 mg zuruckbildet.

Erkrankungen des Ohres und des Gleichgewichtorgans

Selten

vorubergehender oder bleibender Horverlust, wobei ein ursachlicher Zusammenhang mit Valproat AbZ 500 mg nicht erwiesen ist

Sehr selten

Ohrgerausche (Tinnitus)

Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes

Gelegentlich

Ubelkeit, Erbrechen, gesteigerter Speichelfluss, Durchfall, Magenschmerzen; diese Beschwerden treten gewohnlich zu Beginn der Behandlung auf und bilden sich von selbst oder nach Verringerung der Dosis von Valproat AbZ 500 mg zuruck

Selten

Entzundung der Bauchspeicheldruse (Pankreatitis, siehe 2. „Was sollten Sie vor der Einnahme von Valproat AbZ 500 mg beachten?“), teilweise mit todlichem Ausgang,

Entzundung der Mundschleimhaut (Stomatitis)

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich

schwerwiegende, bis todlich verlaufende Leberfunktionsstorungen, die unabhangig von der Dosis von Valproat AbZ 500 mg auftreten. Bei Kindern, besonders bei zusatzlicher gleichzeitiger Einnahme von anderen Arzneimitteln gegen Anfalle ist das Risiko einer Leberschadigung deutlich erhoht (siehe 2. „Was sollten Sie vor der Einnahme von Valproat AbZ 500 mg beachten?“).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Haufig

vorubergehender Haarausfall, Dunnerwerden des Haares

Gelegentlich

Ansammlung von Gewebsflussigkeit in Armen und Beinen (periphere Odeme)

Selten

Hautreaktionen, wie z. B. Hautausschlag (exanthematoser Hautausschlag);Hautausschlag mit roten (nassenden) unregelmaBigen Flecken (Erythema (exsudativum) multiforme)

Sehr selten

schwere, akute (Uberempfindlichkeits-)Reaktionen, die von Fieber und Hautblaschen/Hautabschalung begleitet werden (toxische epidermale Nekrolyse)

schwere Uberempfindlichkeitsreaktionen mit (hohem) Fieber, roten Flecken auf der Haut, Gelenkschmerzen und/oder Augenentzundungen (Stevens-Johnson-Syndrom)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten

nachtliches Einnassen bei Kindern

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Haufig

Gewichtszunahme (siehe 2. „Was sollten Sie vor der Einnahme von Valproat AbZ 500 mg beachten?“), gesteigerter Appetit oder Gewichtsabnahme, Appetitverlust

Bei der Behandlung von Manien wurden zudem Benommenheit und extrapyramidale Storungen (Bewegungsstorungen, die die Steuerung der Muskeltatigkeit durch das Gehirn betreffen) beschrieben.

Es wurden Falle von Verringerungen der Knochendichte (Osteoporose bis hin zu Knochenbruchen) berichtet. Bitte beraten Sie sich mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie Antiepileptika uber eine lange Zeit anwenden, wenn bei Ihnen eine Osteoporose festgestellt wurde oder wenn Sie gleichzeitig Kortison oder andere Steroidhormone einnehmen.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie konnen Nebenwirkungen auch direkt uber die nachfolgend genannte Adresse anzeigen:

Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

Indem Sie Nebenwirkungen melden, konnen Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen uber die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfugung gestellt werden.

5.    Wie ist Valproat AbZ 500 mg aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel fur Kinder unzuganglich auf.

Sie durfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und Blister nach „Verwendbar bis“/“Verw. bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Fur dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.    Inhalt der Packung und weitere Informationen Was Valproat AbZ 500 mg enthalt

-    Die Wirkstoffe sind: Natriumvalproat und Valproinsaure

Jede Retardtablette enthalt 333 mg Natriumvalproat und 145 mg Valproinsaure (entspricht insgesamt 500 mg Natriumvalproat).

-    Die sonstigen Bestandteile sind:

Hypromellose 4000 mPa^s, Hypromellose 15000 mPa^s, Acesulfam-Kalium, Siliciumdioxid-Hydrat, Natriumdodecylsulfat, Dibutyldecandioat, basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph. Eur.), Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Titandioxid.

Wie Valproat AbZ 500 mg aussieht und Inhalt der Packung

WeiBe, langliche Tablette mit beidseitiger Bruchkerbe.

Valproat AbZ 500 mg ist in Packungen mit 100 und 200 Retardtabletten erhaltlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

AbZ-Pharma GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

Hersteller

Merckle GmbH Ludwig-Merckle-Str. 3 89143 Blaubeuren

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt uberarbeitet im Juni 2013.

AbZ-Pharma wunscht Ihnen gute Besserung!

Versionscode: Z07

Valproat AbZ 500 mg Retardtabletten

Fachinformation Valproat abz 500 mg retardtabletten

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

/FACHINFORMATION

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusatzlichen Ůberwachung. Dies ermoglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse uber die Sicherheit. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Valproat AbZ 300 mg Retardtabletten Valproat AbZ 500 mg Retardtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Valproat AbZ 300 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthalt 200 mg Natriumvalproat und 87 mg Valproinsaure (entspricht insgesamt 300 mg Natriumvalproat).

Valproat AbZ 500 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthalt 333 mg Natriumvalproat und 145 mg Valproinsaure (entspricht insgesamt 500 mg Natriumvalproat).

Vollstandige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Retardtablette

WeiBe, langliche Tablette mit beidseitiger Bruchkerbe. Die Tablette kann in gleiche Halften geteilt werden.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von:

-    Generalisierten Anfallen in Form von Absencen, myoklonischen Anfallen und tonisch-klonischen Anfallen

-    fokalen und sekundar-generalisierten Anfallen

-    und zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen Anfallen mit einfacher und komplexer Symptomatik sowie fokalen Anfallen mit sekundarer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die ubliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

Hinweis:

Bei Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsformen auf Valproat AbZ ist auf

ausreichende Serumspiegel von Valproinsaure zu achten.

Bei Kleinkindern sind valproinsaurehaltige Arzneimittel nur in Ausnahmefallen Mittel erster Wahl zur

Behandlung der Epilepsie, Valproat AbZ sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-

Risiko-Abwagung und moglichst als Monotherapie angewendet werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosierung ist individuell vom (Fach)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei minimaler Dosierung angestrebt werden sollte.

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

In der Monotherapie betragt die Initialdosis in der Regel 5 - 10 mg Natriumvalproat/kg Korpergewicht, die alle 4-7 Tage um etwa 5 mg Natriumvalproat/kg Korpergewicht erhoht werden sollte.

Die volle Wirkung ist in einigen Fallen erst nach 4-6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollen deshalb nicht zu fruh uber mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis betragt wahrend der Langzeitbehandlung im Allgemeinen fur:

-    Erwachsene und altere Patienten 20 mg Natriumvalproat/kg Korpergewicht

-    Jugendliche 25 mg Natriumvalproat/kg Korpergewicht

-    Kinder 30 mg Natriumvalproat/kg Korpergewicht.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen:

Dosierungstabelle:

Lebensalter

Korpergewicht

durchschnittl. Dosis in

mg*/Tag

Anzahl Valproat AbZ 300 mg Retardtabletten/Tag

Anzahl Valproat AbZ 500 mg Retardtabletten/Tag

Erwachsene

ab ca. 60 kg

1200-2100

4-7

2-4

Jugendliche ab 14 Jahre

ca. 40-60 kg

1000-1500

3-5

2-3

Kinder: **

3-6 Jahre

ca. 15-25 kg

450-750

1/-2

-

7-14 Jahre

ca. 25-40 kg

750-1200

2/-4

1/-2

*Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat

**Hinweise:

Fur Kinder bis zu 3 Jahren sollten vorzugsweise die zur Verfugung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Losung) verwendet werden.

Fur Kinder bis zu 6 Jahren eignen sich besonders die zur Verfugung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Losung oder Tabletten zu 150 mg).

Fur die auf den einzelnen Patienten abgestimmte Dosierung stehen weitere Dosisstarken/Darreichungsformen zur Verfugung.

Auf Grund des hohen Wirkstoffgehaltes ist Valproat AbZ 300 mg Retardtabletten im Allgemeinen fur Kinder unter 3 Jahren nicht geeignet.

Auf Grund des hohen Wirkstoffgehaltes ist Valproat AbZ 500 mg Retardtabletten im Allgemeinen fur Kinder unter 6 Jahren nicht geeignet.

Hierfur stehen andere Darreichungsformen und Dosisstarken zur Verfugung

Wird Valproinsaure in Kombination oder als Substitutionstherapie zu einer fruheren Medikation gegeben, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Antiepileptika, besonders des Phenobarbitals, unverzuglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Da die enzyminduzierende Wirkung anderer Antiepileptika reversibel ist, ist etwa 4-6 Wochen nach der letzten Einnahme eines solchen Antiepileptikums der Serumspiegel der Valproinsaure zu kontrollieren und die Tagesdosis gegebenenfalls zu reduzieren.

Die Serumkonzentration (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 ^g Valproinsaure/ml nicht uberschreiten.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hypoproteinamie muss der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis ggf. reduziert werden. Entscheidend fur eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild sein, da eine Bestimmung der Valproinsauregesamtkonzentration im Serum zu falschen Schlussfolgerungen fuhren kann (s. auch Pkt. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).

Die Tagesdosis wird auf 1-2 Einzelgaben verteilt. Die erforderliche Anzahl wird im Einzelfall vom behandelnden Arzt genau festgelegt.

Die bisherige Behandlung mit konventionellen valproinsaurehaltigen Arzneimitteln wird durch Valproat AbZ schrittweise ersetzt, bis die Behandlung mit Einzelgaben von Valproat AbZ fortgefuhrt werden kann.

Die Umstellung wird vom Arzt individuell vorgenommen. Fur die Wahl der Dosisstarke und Einnahmehaufigkeit sind der Serumspiegel und das klinische Bild ausschlaggebend.

Zur stufenweisen Steigerung der Dosis und fur eine prazise Einstellung der Erhaltungsdosis stehen verschiedene Dosisstarken und Darreichungsformen zur Verfugung.

Kinder und Jugendliche:

Bei Kleinkindern sind valproinsaurehaltige Arzneimittel nur in Ausnahmefallen Mittel erster Wahl zur Behandlung der Epilepsie; Valproinsaure sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung und moglichst als Monotherapie angewendet werden.

Madchen, weibliche Jugendliche, Frauen im gebarfahigen Alter und schwangere Frauen Die Behandlung mit Valproat muss von einem in der Therapie von Epilepsie erfahrenen Spezialisten eingeleitet und uberwacht werden. Diese sollte nur dann eingeleitet werden, wenn andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6) und Nutzen und Risiken sollten in regelmaBigen Untersuchungen weiterhin sorgfaltig gegeneinander abgewogen werden. Valproat sollte vorzugsweise als Monotherapie und in der niedrigsten wirksamen Dosis verschrieben werden, wenn moglich als Retardformulierung, um hohe Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden. Die tagliche Dosis sollte in mindestens zwei Einzeldosen aufgeteilt werden.

Art der Anwendung

Die Dauer der Anwendung ist individuell verschieden und wird vom behandelnden Arzt festgelegt.

Die antiepileptische Therapie ist grundsatzlich eine Langzeittherapie.

Uber die Einstellung, Behandlungsdauer und das Absetzen von Valproinsaure sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neuropadiater) entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation fruhestens nach zwei- bis dreijahriger Anfallsfreiheit zu erwagen. Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduktion uber ein bis zwei Jahre erfolgen, Kinder konnen der Dosis pro kg Korpergewicht entwachsen, anstelle altersgemaBer Dosisanpassung, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte.

Die Retardtabletten sollten moglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nuchtern) unzerkaut mit reichlich Flussigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden.

4.3    Gegenanzeigen

Valproat AbZ darf nicht angewendet werden bei:

-    Uberempfindlichkeit gegen Valproinsaure, ihre Salze oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

-    Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifesten schwerwiegenden Leber- und Pankreasfunktionsstorungen

-    Leberfunktionsstorungen mit todlichem Ausgang wahrend einer Valproinsaure-Therapie bei Geschwistern

-    Porphyrie

-    Patienten mit bekannten Storungen des Harnstoffzyklus    (s.    Abschnitte 4.4    und 4.8).

-    Blutgerinnungsstorungen

4.4    Besondere Warnhinweise und    VorsichtsmaBnahmen    fur die    Anwendung

Madchen/weibliche Jugendliche/Frauen im gebarfahigen Alter/Schwangerschaft:

Aufgrund seines hohen teratogenen Potentials und des Risikos fur Entwicklungsstorungen bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind, darf Valproat AbZ nicht bei Madchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebarfahigen Alter und schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, dass alternative Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden. Der Nutzen und die Risiken sollten bei Routineuberprufungen der Behandlung, in der Pubertat, sowie unverzuglich, wenn eine Frau im gebarfahigen Alter, die mit Valproat behandelt wird, eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, sorgfaltig gegeneinander abgewogen werden.

Frauen im gebarfahigen Alter mussen wahrend der Behandlung wirksame Verhutungsmethoden anwenden und uber die Risiken, die mit einer Anwendung von Valproat wahrend der Schwangerschaft verbunden sind, aufgeklart werden (siehe Abschnitt 4.6).

Der verordnende Arzt muss dafur sorgen, dass die Patientin durch geeignete Materialien, wie z. B. die Patienteninformationsbroschure, umfassend uber die Risiken aufgeklart wird, damit sie diese besser versteht.

Insbesondere muss der verordnende Arzt dafur sorgen, dass der Patientin folgende Punkte bewusst sind:

•    die Art und das AusmaB der Risiken bei einer Exposition wahrend der Schwangerschaft, insbesondere die teratogenen Risiken und die Risiken fur Entwicklungsstorungen.

•    die Notwendigkeit der Anwendung einer zuverlassigen Verhutungsmethode,

•    die Notwendigkeit einer regelmaBigen Uberprufung der Behandlung,

•    die Notwendigkeit, unverzuglich ihren Arzt aufzusuchen, wenn sie daruber nachdenkt, schwanger zu werden, oder die Moglichkeit einer Schwangerschaft besteht.

Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten alle Moglichkeiten ausgeschopft werden, um vor der Empfangnis auf eine geeignete Alternativbehandlung umzustellen, sofern dies moglich ist (siehe Abschnitt 4.6).

Die Behandlung mit Valproat sollte nur fortgesetzt werden, wenn ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Epilepsie den Nutzen und die Risiken der Behandlung mit Valproat fur die Patientin erneut bewertet hat.


Leberfunktionsstorungen

Gelegentlich sind schwere Schadigungen der Leber mit todlichem Ausgang aufgetreten.

Am haufigsten betroffen sind Sauglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfallen leiden, besonders wenn zusatzlich eine Hirnschadigung, mentale Retardierung oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung vorliegen. Bei dieser Patientengruppe sollte die Valproinsaure-Anwendung mit besonderer Vorsicht und als Monotherapie erfolgen, da das Risiko einer Hepatotoxizitat bei Kombination mit anderen Antikonvulsiva erhoht ist. Die Erfahrung hat gezeigt, dass oberhalb dieser Altersgruppe (vor allem jenseits des 15. Lebensjahres) die Haufigkeit der Lebererkrankungen betrachtlich abnimmt.

In der Mehrzahl der Falle wurden Leberschaden innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, insbesondere zwischen der 2. und 12. Woche.

Klinische Symptome der Hepatotoxizitat

Bei Leberschadigung zeigen sich klinische Auffalligkeiten zumeist schon vor der Veranderung von Laborwerten. Der engmaschigen klinischen Uberwachung der Patienten kommt deshalb grobere Bedeutung zu, als den Laborbefunden.

Patienten bzw. Bezugspersonen sind auf mogliche Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschadigung hinzuweisen und anzuweisen, bei klinischen Auffalligkeiten sofort den behandelnden Arzt zu informieren.

Auf folgende Symptome muss besonders geachtet werden:

-    Appetitverlust, Ubelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Fieber, Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproinsaure,

-    Mudigkeit, Schlappheit, Teilnahmslosigkeit,Bewusstseinsstorungen, Verwirrtheit, Unruhe

-    Zunahme von Frequenz/Schwere    der Anfalle,

-    Hamatome/Epistaxis,

-    Odeme der Augenlider/unteren Extremitaten,

-    Ikterus

Uberwachung der Leberfunktion auf eine Hepatotoxizitat

Vor Behandlungsbeginn sind grundsatzlich eine ausfuhrliche klinische Untersuchung (insbesondere hinsichtlich Stoffwechselstorungen, Hepatopathie, Pankreasaffektionen und Gerinnungsstorungen) sowie laborchemische Bestimmungen von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, SGOT, SGPT, gamma-GT, Lipase, alpha-Amylase im Blut, Blutzucker, Gesamteiweib, INR, PTT, Fibrinogen, Faktor VIII und -assoziierten Faktoren indiziert.

Patienten bzw. deren Eltern und behandelnder Arzt sollten in den ersten 6 Behandlungsmonaten engen direkten oder telefonischen Kontakt halten:

Erster Telefonkontakt 2 Wochen nach Behandlungsbeginn, erste arztliche und laborchemische Untersuchung nach 4 Wochen. Danach Arztkontakte jeweils in den Wochen 8, 12, 16, 22, 28, 40 und 52. Telefonkontakte in den Wochen 6, 10, 14, 19, 34.

Weitere Laborkontrollen bei den Arztbesuchen:

Bei unauffalligem Kind:

Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT und Gerinnungsparameter bei jeder zweiten arztlichen Untersuchung. Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffalligkeiten sind nur noch 2-3 arztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.

Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen:

Im ersten Halbjahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborparameter.

Wie bei den meisten Antiepileptika kann zu Behandlungsbeginn vereinzelt ein vorubergehender Transaminasenanstieg ohne klinische Symptome auftreten.

In diesem Fall werden weitergehende Untersuchungen (einschlieblich Bestimmung der PTT) empfohlen; eine Dosisanpassung kann erwogen und, falls erforderlich, sollten die Untersuchungen wiederholt werden.

Pankreatitis

Uber schwere Pankreatitis, die todlich verlaufen kann, wurde in seltenen Fallen berichtet. Gefahrdet sind insbesondere Kleinkinder, wobei sich das Risiko mit zunehmendem Alter verringert. Schwere Krampfanfalle und neurologische Storungen in Kombination mit anderen Antiepileptika konnen Risikofaktoren sein. Leberversagen zusammen mit Pankreatitis erhoht das Risiko eines todlichen Ausgangs.

Patienten mit akuten Bauchschmerzen wahrend der Behandlung mit Valproinsaure sollten daher unverzuglich untersucht werden und, falls eine Pankreatitis vorliegt, sollte die Behandlung mit Natriumvalproat gestoppt werden.

Ein sofortiger Therapieabbruch sollte auch erwogen werden, wenn eines der folgenden Symptome auftritt:

nicht erklarbare Storung des Allgemeinbefindens, klinische Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschadigung, Gerinnungsstorung, mehr als 2-3fache Erhohung von SGPT oder SGOT auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion in der Leber durch Begleitmedikation ist zu bedenken), mabige (1-1,5fache) Erhohung von SGPT oder SGOT bei gleichzeitig akut fieberhafter Infektion, ausgepragter Storung des Gerinnungsstatus, Auftreten dosisunabhangiger Nebenwirkungen.

Bei Anhalt fur Hepatotoxizitat sollte, sofern angewendet, eine gleichzeitige Anwendung von Salicylaten gestoppt werden, da eine durch Valproinsaure verursachte Hepatotoxizitat sehr stark dem Reye-Syndrom ahneln kann.

Blutgerinnung

Neben der routinemabigen Uberwachung des Gerinnungsstatus (s. Uberwachung der Leberfunktion auf eine Hepatotoxizitat) ist vor chirurgischen Eingriffen und Zahnextraktionen sowie bei spontanen Hamatomen und Blutungen der Gerinnungsstatus zu uberprufen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten wird eine engmaschige Kontrolle der INR empfohlen. Ebenso kann bei gleichzeitiger Einnahme von Acetylsalicylsaure die Blutungsneigung verstarkt sein, so dass regelmabige Kontrollen der Blutgerinnung erforderlich sind (Bestimmung der Blutungszeit und/oder der Blutplattchenzahl).

Die gleichzeitige Einnahme von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Acetylsalicylsaure sollte bei Kindern unterbleiben und bei Jugendlichen nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung erfolgen.

Knochenmarkschadigung

Patienten mit einer vorausgegangenen Knochenmarkschadigung mussen streng uberwacht werden. Hyperammonamie mit neurologischen Symptomen

Bei Verdacht auf eine enzymatische Storung des Harnstoffzyklus sollte vor Behandlungsbeginn aufgrund des Risikos einer Hyperammonamie unter Valproat eine Untersuchung des Stoffwechsels durchgefuhrt werden (s. Abschnitt 4.3).

Bei Auftreten von Symptomen wie Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotonie sowie Zunahme der Anfallsfrequenz unter Therapie mit Valproinsaure sind die Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsaure zu bestimmen. Bei bestehender symptomatischer Hyperammonamie ist Valproinsaure abzusetzen. Dies sollte unter Verabreichung einer entsprechenden Dosis eines anderen Antikonvulsivums erfolgen.

Zu beachten ist, dass zu Beginn einer Valproinsaure-Behandlung auch eine harmlose, meist vorubergehende Ubelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetitlosigkeit, auftreten kann, die sich von selbst oder bei Dosisverringerung wieder zuruckbildet.

Suizidrisiko

Uber suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhohtes Risiko fur das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus fur die Auslosung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt, und die verfugbaren Daten schlieben die Moglichkeit eines erhohten Risikos bei der Einnahme von Natriumvalproat nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen uberwacht und eine geeignete Behandlung in Erwagung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen fur Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Die gleichzeitige Einnahme von Valproinsaure/Valproaten und Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Schilddrusenhormone

In Abhangigkeit von der Plasmakonzentration fuhrt Valproat zur Verdrangung von Schilddrusenhormonen aus der Proteinbindung und zu rascherer Metabolisierung, sodass falschlicherweise ein Verdacht auf Hypothyreose entstehen kann.

Eingeschrankte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion und Hypoproteinamie kann eine Dosisreduktion erforderlich sein, da die Konzentration an freier Valproinsaure im Serum erhoht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Da die Uberwachung der Plasmakonzentration allein irrefuhrend sein kann, sollte die Dosisanpassung entsprechend dem klinischen Bild erfolgen.

Gewichtszunahme

Patienten sollten auf eine mogliche Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung hingewiesen werden und die erforderlichen Mabnahmen mussen ergriffen werden, um diese moglichst gering zu halten. Dies ist auch wichtig vor dem Hintergrund, dass Gewichtszunahme ein Risikofaktor fur ein polyzystisches Ovarialsyndrom sein kann (s. Abschnitt 4.8).

HIV-Replikation

In einzelnen Studien hat sich in vitro ein stimulierender Effekt von Natriumvalproat auf die Replikation von HI-Viren gezeigt. Dieser in vitro-Effekt ist gering ausgepragt und abhangig von den eingesetzten experimentellen Modellen und/oder individuellen Reaktionen gegenuber Natriumvalproat auf zellularer Ebene. Klinische Konsequenzen dieser Beobachtungen sind nicht bekannt. Unabhangig davon sollten diese Ergebnisse bei HIV-positiven Patienten, die Natriumvalproat erhalten, in die Bewertung von Ergebnissen der routinemabigen Bestimmung der Virusbelastung einbezogen werden.

Reaktionen des Immunsystems

Valproinsaure kann, wenn auch selten, einen systemischen Lupus erythematodes auslosen und einen bestehenden Lupus erythematodes verschlimmern. Daher muss bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes der Nutzen von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln gegen mogliche Risiken abgewogen werden.

Das Tablettengerust der Retardtabletten kann in den Faeces wiedergefunden werden, was jedoch die Wirkung der Tabletten nicht beeintrachtigt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei der Kombination von Valproinsaure mit anderen Antikonvulsiva ist zu beachten, dass wechselseitige Beeinflussungen der Wirkstoffkonzentrationen im Serum moglich sind.

a)    Valproinsaure wird beeinflusst von:

Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin erhohen die Valproinsaure-Ausscheidung und vermindern dadurch die Wirkung.

Felbamat erhoht dosisabhangig die Serumkonzentrationen von freier Valproinsaure linear um 18 %. Mefloquin verstarkt den Abbau von Valproinsaure und besitzt auberdem potentiell krampfauslosende Wirkungen. Eine gleichzeitige Anwendung kann daher zu epileptischen Anfallen fuhren.

Ein Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsaure wurde beschrieben, wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet wurden, was zu einer 60-100%igen Senkung der Valproinsaurespiegel in etwa 2 Tagen fuhrte. Aufgrund des raschen Eintritts und des Ausmabes des Absinkens werden die Folgen einer Wechselwirkung zwischen Valproinsaure und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf Valproinsaure eingestellt sind, als nicht kontrollierbar angesehen und eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Valproinsaurekonzentration im Serum kann durch gleichzeitige Gabe von Cimetidin, Erythromycin und Fluoxetin erhoht werden. Es sind jedoch auch Falle beschrieben, in denen die Valproinsaurekonzentration im Serum durch gleichzeitige Fluoxetineinnahme erniedrigt wurde.

Bei gleichzeitiger Einnahme von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Antikoagulantien oder Antiaggreantien kann es zu erhohter Blutungsneigung kommen. Deshalb werden bei gleichzeitiger Anwendung regelmabige Kontrollen der Blutgerinnungswerte empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4). Daruber hinaus konnen Arzneimittel mit einer hohen Plasmaproteinbindung, wie z. B. Acetylsalicylsaure Valproinsaure kompetitiv aus ihrer Plasmaproteinbindung verdrangen und die Konzentration an freier Valproinsaure im Serum erhohen.

Rifampicin kann den Valproinsaureserumspiegel erniedrigen, was zu einem fehlenden therapeutischen Effekt fuhrt. Daher kann bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin eine Dosisanpassung von Valproinsaure notwendig sein.

b)    Valproinsaure beeinflusst:

Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Erhohung der Phenobarbital-Konzentration durch Valproinsaure, was sich in einer starken Sedierung (besonders bei Kindern) aubern kann. Falls diese auftritt, muss die Phenobarbital- bzw. Primidondosis erniedrigt werden (Primidon wird z. T. zu Phenobarbital metabolisiert). Deshalb ist insbesondere innerhalb der ersten 15 Tage einer Kombinationstherapie eine sorgfaltige Uberwachung empfehlenswert.

Bei bestehender Therapie mit Phenytoin kann durch die zusatzliche Gabe von Valproinsaure oder einer Dosiserhohung von Valproinsaure die Menge des freien Phenytoin ansteigen (Konzentration des nicht eiweibgebundenen, wirksamen Anteils), ohne dass der Serumspiegel des Gesamtphenytoins erhoht ist. Dadurch kann das Risiko fur das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschadigung, erhoht werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

In der Kombinationstherapie von Valproinsaure mit Carbamazepin wurden Symptome beschrieben, die moglicherweise auf die Potenzierung des toxischen Effektes von Carbamazepin durch Valproinsaure zuruckzufuhren sind. Klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinationstherapie angezeigt; die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden.

Valproat verdrangte bei gesunden Probanden Diazepam aus der Plasmaalbuminbindung und hemmte seinen Metabolismus. In Kombinationsbehandlung kann die Konzentration von ungebundenen Diazepam erhoht sowie die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen der freien Diazepam-Fraktion (um 25 %; 20 %) reduziert werden. Die Halbwertszeit bleibt jedoch unverandert.

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Lorazepam hatte bei Gesunden eine Erniedrigung der Plasmaclearance von Lorazepam um bis 40 % zur Folge.

Der Serumspiegel von Phenytoin bei Kindern kann nach gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam und Valproinsaure erhoht werden.

Valproinsaure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin, dessen Dosierung daher anzupassen ist. Bei einer Kombination von Lamotrigin und valproinsaurehaltigen Arzneimitteln kann das Risiko von Hautreaktionen erhoht sein, einzelne Falle schwerer Hautreaktionen wurden berichtet, die innerhalb von 6 Wochen nach Beginn einer Kombinationstherapie auftraten und sich teilweise nach Absetzen der Medikation oder erst nach entsprechender Behandlung zuruckbildeten.

Valproinsaure kann den Serumspiegel von Felbamat um ca. 50 % erhohen.

Auch der Metabolismus und die Proteinbindung von anderen Wirkstoffen wie Codein werden beeinflusst.

In Kombination mit Barbituraten, Benzodiazepinen sowie Neuroleptika und Antidepressiva kann Valproinsaure die zentraldampfende Wirkung dieser Arzneimittel verstarken. Bei entsprechenden Kombinationen sollten die Patienten sorgfaltig beobachtet und die Dosierungen ggf. angepasst werden.

Valproinsaure erhoht moglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin, was zu verstarkter Toxizitat des Zidovudins fuhren kann.

c) Sonstige:

In der Literatur finden sich Hinweise dafur, dass bei gleichzeitiger Einnahme von Valproat und Topiramat das Risiko valproat-assoziierter Nebenwirkungen, insbesondere einer Enzephalopathie mit oder ohne erhohte Ammoniakspiegel, ansteigt.

Die Wirkung von empfangnisverhutenden Hormonpraparaten („Pille“) wird durch Valproinsaure nicht vermindert, da Valproinsaure keine enzyminduzierende Wirkung besitzt.

Es wird darauf hingewiesen, dass potentiell hepatotoxische Arzneimittel, wie auch Alkohol, die Lebertoxizitat von Valproinsaure verstarken konnen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam trat bei Patienten mit Anfallen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Absence-Status auf.

Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Storung trat bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsaure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Katatonie auf.

Da Valproinsaure teilweise zu Ketonkorpern metabolisiert wird, sollte bei Diabetikem mit Verdacht auf Ketoazidose eine mogliche falsch-positive Reaktion eines Tests auf Ketonkorper-Ausscheidung berucksichtigt werden.

Werden Medikamente abgesetzt, die den Abbau von Valproinsaure beschleunigen, steigt die Valproinsaure-Konzentration im Blut langsam an, so dass die Valproinsaure-Konzentration uber einen Zeitraum von 4-6 Wochen kontrolliert werden muss. Die Valproinsaure-Tagesdosis ist gegebenenfalls zu vermindern.

4.6 Fertilitat, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Valproinsaure darf nicht bei Madchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebarfahigen Alter und schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, dass andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden. Frauen im gebarfahigen Alter mussen wahrend der Behandlung zuverlassige Verhutungsmethoden anwenden. Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten alle Moglichkeiten ausgeschopf werden, um vor der Empfangnis auf eine geeignete Alternativbehandlung umzustellen, sofern dies moglich ist.

Risiko einer Exposition gegenuber Valproat wahrend der Schwangerschaft

Valproat ist sowohl bei alleiniger Gabe als auch bei Gabe in Kombination mit anderen Arzneimitteln mit Anomalien des Neugeborenen assoziiert. Die verfugbaren Daten legen nahe, dass bei der Behandlung von Epilepsie die Anwendung von Valproat zusammen mit anderen Arzneimitteln zu einem hoheren Risiko fur angeborene Missbildungen fuhrt, als eine Valproat-Monotherapie.

Angeborene Missbildungen

Daten aus einer Metaanalyse (einschlieblich Registern und Kohortenstudien) haben gezeigt, dass es bei 10,73 % der Kinder von Frauen, die an Epilepsie leiden und wahrend der Schwangerschaft eine Monotherapie mit Valproat erhalten haben, zu angeborenen Missbildungen gekommen ist (95 % KI: 8,16-13,29). Dies stellt ein hoheres Risiko fur schwerwiegende Missbildungen als in der Allgemeinbevolkerung dar, in der das Risiko bei ca. 2-3 % liegt. Das Risiko ist dosisabhangig, doch es lasst sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen.

Die verfugbaren Daten zeigen eine erhohte Inzidenz von leichteren und schwerwiegenderen Missbildungen. Zu den haufigsten Arten von Missbildungen zahlen Neuralrohrdefekte, faziale Dysmorphien, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Kraniostenose, Schadigungen des Herzens, der Nieren, des Urogenitaltraktes, der Extremitaten (einschlieblich bilateraler Aplasie des Radius) sowie zahlreiche Anomalien verschiedener Korpersysteme.

Entwicklungsstorungen

Die Daten zeigen, dass es bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zu unerwunschten Wirkungen in Hinblick auf deren geistige und korperliche Entwicklung kommen kann. Das Risiko scheint dosisabhangig zu sein, doch anhand der verfugbaren Daten lasst sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen. Uber den genauen Schwangerschaftsabschnitt, in dem ein Risiko fur diese Wirkungen besteht, gibt es keine gesicherten Erkenntnisse, und die Moglichkeit, dass das Risiko wahrend der gesamten Schwangerschaft besteht, kann nicht ausgeschlossen werden.

Studien mit Vorschulkindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zeigen, dass es bei bis zu 30-40 % zu Verzogerungen in der fruhkindlichen Entwicklung kommt. Sie fangen zum Beispiel spater an zu sprechen und zu laufen, haben geringere geistige Fahigkeiten, eine geringe Sprachkompetenz (Sprechen und Verstehen) und leiden unter Gedachtnisproblemen.

Der Intelligenzquotient (IQ), der bei Kindern im Alter von 6 Jahren mit einer Exposition gegenuber Valproat im Mutterleib bestimmt wurde, war um durchschnittlich 7-10 Punkte niedriger als bei Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. Obwohl die Bedeutung von Storfaktoren nicht ausgeschlossen werden kann, steht jedoch fest, dass das Risiko einer intellektuellen Beeintrachtigung bei Kindern, die Valproat ausgesetzt waren, unabhangig vom IQ der Mutter erhoht sein kann.

Uber die langfristigen Auswirkungen liegen nur begrenzte Daten vor.

Die verfugbaren Daten zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur allgemeinen Studienpopulation ein erhohtes Risiko fur Storungen des autistischen Formenkreises (ca. 3-fach erhoht) und fruhkindlichen Autismus (ca. 5-fach erhoht) aufweisen. Begrenzte Daten legen nahe, dass bei Kindern, die Valproat im Mutterleib ausgesetzt waren, eine hohere Wahrscheinlichkeit vorliegt, dass bei ihnen die Symptome einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitatsstorung (ADHS) auftreten.

Madchen, weibliche Jugendliche und Frauen im gebarfahigen Alter (siehe oben und in Abschnitt 4.4)

Wenn eine Frau eine Schwangerschaft planen mdchte

   Wahrend der Schwangerschaft stellen bei der Mutter auftretende tonisch-klonische Anfalle und Status epilepticus verbunden mit Hypoxie ein besonderes Risiko dar, welches zum Tod der Mutter und des ungeborenen Kindes fuhren kann.

•    Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen oder schwanger sind, muss die Behandlung mit Valproat neu uberpruft werden.

• Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten alle Moglichkeiten ausgeschopft werden, um vor der Empfangnis auf eine geeignete Alternativbehandlung umzustellen, sofern dies moglich ist.

Die Behandlung mit Valproat sollte nicht abgesetzt werden, ohne dass ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Epilepsie den Nutzen und die Risiken der Behandlung mit Valproat fur die Patientin erneut bewertet hat.

Wenn nach einer sorgfaltigen Nutzen-Risiko-Abwagung die Behandlung mit Valproat wahrend der Schwangerschaft fortgesetzt wird, gelten folgende Empfehlungen:

•    Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis und Aufteilung der taglichen Valproat-Dosis in mehrere kleine Dosen, die uber den Tag verteilt einzunehmen sind. Moglicherweise ist die Anwendung einer Retardformulierung anderen Darreichungsformen vorzuziehen, um hohe Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden.

•    Eine Folsaure-Supplementierung vor der Schwangerschaft kann das Risiko fur Neuralrohrdefekte, das bei allen Schwangerschaften besteht, moglicherweise senken. Jedoch lassen verfugbare Hinweise nicht darauf schlieBen, dass eine solche Supplementierung Geburtsfehler oder Missbildungen, die durch eine Exposition gegenuber Valproat bedingt sind, verhindert.

•    Einleitung einer speziellen pranatalen Uberwachung, um moglicherweise auftretende Neuralrohrdefekte oder andere Missbildungen zu erkennen.

Risiken fur Neugeborene

•    In sehr seltenen Fallen wurde bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, uber das Auftreten eines hamorrhagischen Syndroms berichtet. Dieses hamorrhagische Syndrom geht mit Thrombozytopenie, Hypofibrinogenamie und/oder einer Abnahme anderer Gerinnungsfaktoren einher.

Es wurde daruber hinaus uber Afibrinogenamie berichtet, die zum Tod fuhren kann. Dieses Syndrom muss jedoch von einer durch Phenobarbital und andere Enzyminduktoren hervorgerufene Abnahme der Vitamin-K-abhangigen Gerinnungsfaktoren unterschieden werden. Daher sollten bei Neugeborenen Thrombozytenzahl, Fibrinogenspiegel im Plasma und Gerinnungsfaktoren untersucht sowie Gerinnungstests durchgefuhrt werden.

•    Bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend des dritten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde uber Falle von Hypoglykamie berichtet.

•    Bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde uber Falle von Hypothyreose berichtet.

•    Bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend des letzten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, kann es zu Entzugserscheinungen (insbesondere zu Agitiertheit, Reizbarkeit, Ubererregbarkeit, Nervositat, Hyperkinesie, Tonusstorungen, Tremor, Krampfe und Storungen bei der Nahrungsaufnahme) kommen.

Stillzeit

Valproat tritt in die Muttermilch in einer Konzentration zwischen 1 % und 10 % des mutterlichen Serumspiegels uber. Bei gestillten Neugeborenen/Kindern von behandelten Muttern wurden hamatologische Storungen nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8).

Es muss eine Entscheidung daruber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Valproat verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Valproat zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens fur das Kind als auch der Nutzen der Therapie fur die Frau zu berucksichtigen.

Fertilitat

Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurde uber Amenorrhoe, polyzystische Ovarien und erhohte Testosteronspiegel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Mannern beeintrachtigen (siehe Abschnitt 4.8). Aus Fallberichten geht hervor, dass die Fertilitatsstorungen nach dem Absetzen der Behandlung reversibel sind.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Insbesondere zu Beginn einer Therapie mit Valproinsaure, bei hoherer Dosierung oder in Kombination mit am Zentralnervensystem wirkenden Arzneimitteln konnen zentralnervose Wirkungen wie z. B. Schlafrigkeit, Verwirrtheit das Reaktionsvermogen so weit verandern, dass - unabhangig von der Auswirkung des behandelten Grundleidens - die Fahigkeit zur aktiven Teilnahme am StraBenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zur Durchfuhrung von Tatigkeiten, die mit Absturz oder Unfallgefahr einhergehen, beeintrachtigt wird. Dies gilt in verstarktem MaBe bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

4.8    Nebenwirkungen

sehr haufig

> 1/10

haufig

> 1/100 bis < 1/10

gelegentlich

> 1/1.000 bis < 1/100

selten

> 1/10.000 bis < 1/1.000

sehr selten

< 1/10.000

nichtbekannt

Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Haufig

Leichte, vollstandig reversible Knochenmarkdepression, Thrombozytopenie

Gelegentlich

Hamorrhagie

Selten

Abnahme des Fibrinogens; meist ohne klinische Symptome und insbesondere bei hohen Dosen

Sehr selten

Lymphopenie, Neutropenie bis hin zu Agranulozytose. Anamie, Panzytopenie. Lymphozytose. Valproinsaure kann zu einer erniedrigten Konzentration von Fibrinogen bzw. Faktor VIII fuhren sowie die sekundare Phase der Plattchenaggregation hemmen und dadurch eine verlangerte Blutungszeit bedingen (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten

Systemischer Lupus erythematodes, Vaskulitis

Haufigkeit nicht bekannt:

Syndrom der Medikamentenreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), allergische Reaktionen (s. a. „Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes“).

Endokrine Erkrankungen

Haufig

UnregelmaBige Menstruation

Selten

Amenorrhoe, polyzystische Ovarien, erhohte Testosteronspiegel Stoffwechsel- und Ernahrungsstorungen

Sehr haufig

Hyperammonamie; maBig ausgepragte, isoliert auftretende Hyperammonamien (d. h. ohne Symptome einer Leberfunktionsstorung) sind ublicherweise vorubergehend und erfordern keinen Therapieabbruch.

Eine Hyperammonamie kann jedoch von klinischen Symptomen wie Erbrechen, Ataxie, Apathie, zunehmender Bewusstseinstrubung, Hypotonie oder Zunahme der Anfallsfreqenz begleitet sein. Bei Auftreten einer symptomatischen Hyperammonamie ist Valproinsaure abzusetzen (s. Abschnitt 4.4).

Selten

reversibles Fanconi-Syndrom (metabolische Azidose, Phosphaturie, Aminoazidurie, Glucosurie), Porphyrie

Sehr selten Hyponatriamie,

Falle von Hypothermie wurden berichtet

Bei Kindern wurde uber verminderte Bionitidase-Aktivitat und Biotin-Mangel berichtet.

Haufigkeit nicht bekannt:

Syndrom der inadaquaten ADH-Sekretion (SIADH).

Psychiatrische Erkrankungen:

Gelegentlich:

Hyperaktivitat, Reizbarkeit, Verwirrtheit, besonders zu Beginn der Behandlung.

Sehr selten:

Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems

Haufig

Tremor der Hande, Parasthesien, Kopfschmerzen, Mudigkeit und Somnolenz, Apathie und Ataxie

Gelegentlich

Stupor oder Lethargie bis hin zum transienten Koma (Enzephalopathie) wurden wahrend der Behandlung mit Valproinsaure beschrieben, zum Teil verbunden mit einer erhohten Anfallsfrequenz. Die Symptome bildeten sich bei Behandlungsende oder Dosisreduktion zuruck, selten treten jedoch chronische Enzephalopathien mit neurologischer Symptomatik und Storungen hoherer kortikaler Funktionen auf. Die Mehrzahl dieser Falle wurde bei einer Kombinationstherapie (insbesondere mit Phenobarbital) oder nach einer raschen Dosiserhohung berichtet.

Bei einer Langzeittherapie mit Natriumvalproat zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin, kann es zu Zeichen einer Hirnschadigung (Enzephalopathie) kommen: vermehrte Krampfanfalle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwache (muskulare Hypotonie), Bewegungsstorungen (Choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveranderungen im EEG.

Spastizitat.

Selten

Hyperammonamie in Assoziation mit neurologischen Symptomen (s. Abschnitt „Stoffwechsel und Ernahrungsstorungen“).

Sehr selten

Reversible Demenz in Assoziation mit reversibler zerebraler Atrophie wurde berichtet. Reversibler Parkinsonismus wurde vereinzelt berichtet.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten

Horverlust (reversibel oder irreversibel, ein kausaler Zusammenhang wurde bisher nicht gesichert)

Sehr selten Tinnitus

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich

Ubelkeit, Erbrechen, Hypersalivation, Diarrhoe, Magenschmerzen; diese sind gewohnlich von vorubergehender Art und treten zu Beginn der Behandlung auf.

Selten

Pankreatitis (manchmal mit todlichem Ausgang, siehe 4.4 Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen fur die Anwendung),

Stomatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich

dosisunabhangig auftretende schwerwiegende (bis todlich verlaufende) Leberfunktionsstorungen. Wahrend der ersten 6 Behandlungsmonate und bei Kindern, besonders in der Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, ist das Risiko der Leberschadigung deutlich erhoht (siehe 4.4 Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen fur die Anwendung).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Haufig

Vorubergehender Haarausfall, Dunnerwerden des Haares.

Gelegentlich periphere Odeme

Selten

kutane Reaktionen wie z. B. exanthematoser Ausschlag,

Erythema multiforme

Sehr selten

Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten

Enuresis nocturna bei Kindern

Kongenitale, familiare und genetische Erkrankungen

Nicht bekannt

Angeborene Missbildungen und Entwicklungsstorungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Haufig

Gewichtszunahme (siehe Abschnitt 4.4), gesteigerter Appetit oder Gewichtsabnahme, Appetitverlust

Bei der Behandlung manischer Episoden bei bipolaren Storungen wurden zusatzlich Sedierung und extrapyramidale Storungen beschrieben.

Es gibt Fallberichte uber die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Valproinsaure uber eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, uber den Valproinsaure den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grober Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche Uberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Uberdosierung

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation sollte an die Moglichkeit einer Mehrfach-Intoxikation z. B. durch Einnahme mehrerer Arzneimittel, beispielsweise in suizidaler Absicht, gedacht werden.

Valproinsaure besitzt bei therapeutischen Serumspiegeln (Bereich 50 - 100 pg/ml) eine relativ geringe Toxizitat. Sehr selten sind akute Intoxikationen mit Valproinsaure bei Serumspiegeln uber 100 pg/ml sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern vorgekommen.

Einzelfalle akuter und chronischer Uberdosierungen mit todlichem Ausgang sind aus der Literatur bekannt.

Symptome einer Uberdosierung:

Das Vergiftungsbild ist gekennzeichnet durch Verwirrtheitszustande, Sedation bis hin zum Koma, Muskelschwache und Hypo- bzw. Areflexie.

In Einzelfallen wurden Hypotension, Miosis, kardiovaskulare wie respiratorische Storungen, zerebrales Ódem, metabolische Azidose, Hypernatriamie beobachtet.

Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern neurologische Storungen wie z. B. erhohte Anfallsneigung und Verhaltensanderungen hervor.

MaBnahmen bei Uberdosierung:

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Die Therapie muss sich deshalb auf allgemeine Mabnahmen zur Entfernung des Wirkstoffes aus dem Organismus und Stutzung der Vitalfunktionen beschranken.

Wenn moglich ist initial, innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme, Erbrechen auszulosen bzw. Magenspulung und die Gabe von Aktivkohle vorzunehmen. Hierbei ist intensivmedizinische Uberwachung erforderlich. Es muss darauf geachtet werden, eine Aspiration zu verhindern; in einigen Fallen konnen Intubation und Bronchialtoilette erforderlich sein.

Hamodialyse und forcierte Diurese konnen wirksam sein. Die Peritonealdialyse ist wenig wirksam.

Uber die Wirksamkeit der hamatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und -transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund wird eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren, besonders bei Kindern, aber mit Kontrolle der Serumkonzentration empfohlen.

Die intravenose Gabe von Naloxon zur Aufhellung der Bewusstseinstrubung ist in einem Fall als wirksam beschrieben worden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika/Fettsaure-Derivate ATC-Code: N03AG01

Valproinsaure ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Ahnlichkeit mit anderen antikonvulsiven Wirkstoffen zeigt. Als Wirkmechanismen von Valproinsaure wird eine Erhohung der GABA-vermittelten Inhibition durch einen prasynaptischen Effekt auf den GABA-Metabolismus und/oder eine direkte postsynaptische Wirkung auf die Ionenkanalchen der neuronalen Membran angenommen. Valproinsaure ist in Wasser sehr schwer loslich (1:800), das Natriumsalz ist in Wasser sehr leicht loslich (1:0,4).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe werden die Valproinsaure und ihr Natriumsalz/Calciumsalz im Gastrointestinaltrakt schnell und nahezu vollstandig resorbiert.

Serumspiegel, Plasmaproteinbindung

Der Zeitpunkt der maximalen Serumkonzentration hangt von der galenischen Darreichungsform ab:

Valproat AbZ 300 mg Retardtabletten

Die maximale Serumkonzentration wird ca. 5-12 h nach Einnahme einer Retardtablette erreicht. Hierbei wurden nach einer Dosis von 300 mg Natriumvalproat maximale Serumkonzentrationen zwischen 10-29 pg/ml gemessen.

Valproat AbZ 500 mg Retardtabletten

Die maximale Serumkonzentration wird ca. 4-24 h nach Einnahme einer Retardtablette erreicht. Hierbei wurden nach einer Dosis von 500 mg Natriumvalproat maximale Serumkonzentrationen zwischen 17-42 pg/ml gemessen.

Es besteht eine annahernd lineare Beziehung zwischen Dosis und Serumkonzentration.

Verteilung

Der mittlere therapeutische Bereich der Serumkonzentration wird mit 50 - 100 pg/ml angegeben, eine enge Korrelation zwischen der taglichen Dosis, der Serumkonzentration und der therapeutischen Wirkung wurde jedoch nicht nachgewiesen. Oberhalb von 100 pg/ml ist vermehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur Intoxikation zu rechnen. Steady-State-Serumspiegel werden in der Regel innerhalb von 2 Wochen erreicht.

In der Zerebrospinalflussigkeit liegen die Valproinsaure-Konzentrationen bei 10 % der jeweiligen Serumkonzentration.

Das Verteilungsvolumen ist altersabhangig und betragt in der Regel 0,13 - 0,23 l/kg, bei Jungeren 0,13 - 0,19 l/kg.

Valproinsaure wird zu 90 - 95 % an Plasmaproteine gebunden, vornehmlich an Albumin. Bei hoherer Dosierung nimmt die EiweiBbindung ab. Die Plasmaproteinbindung ist bei alteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstorungen niedriger. In einer Studie wurden erhohte Werte freien Wirkstoffes (8,5 bis uber 20 %) bei Patienten mit signifikant verminderter Nierenfunktion beobachtet.

Die Valproinsauregesamtkonzentration, bestehend aus freiem und proteingebundenem Anteil, kann bei Vorliegen einer Hypoproteinamie jedoch im Wesentlichen unverandert sein, sie kann aber auch aufgrund der vermehrten Metabolisierung des freien Anteils vermindert sein.

Biotransformation

Die Biotransformation erfolgt uber Glukuronidierung sowie b-, w-(Omega) und w-l(Omega-l)-Oxidation. Etwa 20 % der applizierten Dosis treten nach renaler Exkretion als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es existieren mehr als 20 Metabolite, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden. Weniger als 5 % der applizierten Dosis Valproinsaure erscheinen unverandert im Urin.

Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Valproinsaure, die zu 3 -60 % im Harn auftritt. Dieser Metabolit ist bei der Maus antikonvulsiv wirksam, beim Menschen ist die Wirkung noch nicht geklart.

Elimination

Die Plasmaclearance betrug in einer Studie 12,7 ml/min bei Patienten mit Epilepsie, bei Gesunden liegt sie bei 5 - 10 ml/min, bei Einnahme enzyminduzierender Antiepileptika erhoht sie sich.

Die Plasmahalbwertszeit liegt bei Monotherapie durchschnittlich bei 12 - 16 Stunden und bleibt auch bei Langzeittherapie konstant.

Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln (z. B. Primidon, Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin) sinkt die Halbwertszeit auf Werte zwischen 4 und 9 Stunden, in Abhangigkeit von der Enzyminduktion. Neugeborene und Kinder bis zu 18 Monaten zeigen Plasmahalbwertszeiten zwischen 10 und 67 Stunden. Die langsten Halbwertszeiten wurden unmittelbar nach der Geburt beobachtet, oberhalb von 2 Monaten nahern sich die Werte denen von Erwachsenen.

Linearitat/Nicht-Linearitat

Es besteht keine lineare Beziehung zwischen Dosis und Serumkonzentration. Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhange

Bei Leberkranken ist die Halbwertszeit verlangert. Im Falle von Uberdosierung wurden Halbwertszeiten bis zu 30 Stunden beobachtet.

In der Schwangerschaft nimmt bei Zunahme des Verteilungsvolumens im dritten Trimenon die hepatische und renale Clearance zu, mit einem moglichen Abfall der Serumkonzentration bei gleich hoher Dosierung.

Ferner ist zu beachten, dass im Verlauf der Schwangerschaft sich die Plasmaproteinbindung verandern und der freie (therapeutisch wirkende) Anteil der Valproinsaure zunehmen kann.

- Ubergang in die Muttermilch

Valproinsaure ist plazentagangig und geht in die Muttermilch uber. Im Steady state betragt die Konzentration in der Muttermilch bis ca. 10 % der Serumkonzentration.

5.3 Praklinische Daten zur Sicherheit

In Untersuchungen zur chronischen Toxizitat wurden nach hohen Dosen (250 mg/kg bei Ratten; 90 mg/kg bei Hunden) Atrophien der Hoden, Degeneration des Ductus deferens und eine insuffiziente Spermatogenese sowie Lungen- und Prostataveranderungen festgestellt.

Mutagenitatstests an Bakterien sowie an Ratten und Mausen verliefen negativ. Langzeituntersuchungen wurden an Ratten und Mausen durchgefuhrt. Bei sehr hohen Dosierungen wurden vermehrt subkutane Fibrosarkome bei mannlichen Ratten beobachtet.

Valproinsaure erwies sich in Tierstudien als teratogen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Hypromellose 4000 mPa^s, Hypromellose 15000 mPa^s, Acesulfam-Kalium, Siliciumdioxid-Hydrat, Natriumdodecylsulfat, Dibutyldecandioat, basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph. Eur.), Magnesiumstearat (Ph. Eur.) pflanzlich, Titandioxid.

6.2    Inkompatibilitaten

Nicht zutreffend.

Es wird empfohlen, keine kohlensaurehaltigen Getranke wie Mineralwasser oder ahnliches zum Einnehmen zu verwenden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Aufbewahrung

Fur dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behaltnisses

Packung mit 100 Retardtabletten Packung mit 200 Retardtabletten

6.6    Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

AbZ-Pharma GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Valproat AbZ 300 mg Retardtabletten 59575.00.00

Valproat AbZ 500 mg Retardtabletten 59575.01.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLANGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. Mai 2005

Datum der letzten Verlangerung der Zulassung: 13. September 2013

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG V erschreibungspflichtig

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Valproat AbZ 500 mg Retardtabletten