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Valproat aristo 300 mg magensaftresistente filmtabletten



Gebrauchsinformation Valproat aristo 300 mg magensaftresistente filmtabletten

Textspezifikation ARI SP T PGI 196000-08

Valproat Aristo® 300 mg magensaftresistente Filmtabletten

Wortlaut der für die Gebrauchsinformation vorgesehenen Angaben

Stand: 062013



  • Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Valproat Aristo® 300 mg magensaftresistente Filmtabletten

Zur Anwendung bei Kindern und Erwachsenen

Wirkstoff: Natriumvalproat




Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen.

  • Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

  • Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

  • Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie.

  • Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker. Siehe Abschnitt 4,

  1. Was ist Valproat Aristo® 300 mg und wofür wird es angewendet?

  2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Valproat Aristo® 300 mg beachten?

  3. Wie ist Valproat Aristo® 300 mg einzunehmen?

  4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

  5. Wie ist Valproat Aristo® 300 mg aufzubewahren?

  6. Inhalt der Packung und weitere Informationen



  1. 1. Was ist Valproat Aristo® 300 mg und wofür wird es angewendet?

Valproat Aristo® 300 mg ist ein Mittel zur Behandlung von Anfallsleiden (Antiepileptikum).



Valproat Aristo® 300 mg wird angewendet zur Behandlung von

- Anfällen, die von beiden Gehirnhälften ausgehen (generalisierte Anfälle, z.B. Absencen, myoklonische und tonisch-klonische Anfälle)

- Anfällen, die von einem umschriebenen Gebiet des Gehirns ausgehen (fokale Anfälle) und sich unter Umständen auf beide Hirnhälften ausbreiten (sekundär generalisierte Anfälle)

- Valproat Aristo® 300 mg kann bei anderen Anfallsformen, z.B. Anfällen mit gemischter (komplexer) Symptomatik sowie bei Anfällen, die sich von einem umschriebenen Hirngebiet auf beide Hirnhälften ausbreiten (sekundär generalisierte Anfälle) zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden verabreicht werden, wenn diese Anfallsformen auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.



Bei Kleinkindern ist Valproat Aristo® 300 mg nur in Ausnahmefällen Mittel der ersten Wahlzur Behandlung von Anfallsleiden; das Mittel sollte bei Kleinkindern nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden angewendet werden.



  1. 2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Valproat Aristo® 300 mg beachten?

Valproat Aristo® 300 mg darf nicht eingenommen werden,
  • wenn Sie allergisch gegenüber Valproinsäure, Natriumvalproat Valproat-Seminatrium, Calciumvalproat-Dihydrat oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

  • bei Lebererkrankungen in der eigenen oder familiären Vorgeschichte sowie bestehenden schwerwiegenden Funktionsstörungen von Leber oder Bauchspeicheldrüse

  • bei Funktionsstörungen der Leber mit tödlichem Ausgang während einer Valproinsäure-Behandlung bei Geschwistern,

  • bei angeborenen oder erworbenen Störungen im Stoffwechsel des Blutfarbstoffes (Porphyrie)

  • bei bekannten Störungen des Harnstoffzyklus (Störungen des Abbaus stickstoffhaltiger Stoffwechselprodukte

  • bei Blutgerinnungsstörungen.



Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Valproat Aristo® 300 mg einnehmen.


Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valproat Aristo® 300 mg ist erforderlich,
  • bei einer früheren Schädigung des Knochenmarks; in diesem Fall ist eine strenge ärztliche Überwachung erforderlich (Blutbildkontrollen).

  • bei systemischen Lupus erythematodes (eine Reaktion der körpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe).

  • bei Stoffwechselerkrankungen insbesondere angeborenen Enzymmangelkrankheiten (s.a. Abschnitt 2 „Valproat Aristo® 300 mg darf nicht eingenommen werden“).

  • bei eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Eiweißmangel im Blut kann eine Verringerung der Valproinsäure-Dosis erforderlich sein.

  • vor einem chirurgischen oder zahnärztlichen Eingriff (z.B. dem Ziehen eines Zahns). Da bei Einnahme von Valproat Aristo® 300 mg eine erhöhte Blutungsneigung bestehen kann, muss der behandelnde Arzt darüber informiert werden, dass Sie Valproat Aristo® 300 mg einnehmen, damit die Blutgerinnung überprüft wird.


  • bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die die Blutgerinnung hemmen (z.B. Vitamin-K-Antagonisten). Da es zu einer erhöhten Blutungsneigung kommen kann, muss die Blutgerinnung (INR-Wert) regelmäßig überprüft werden. Ebenso kann bei gleichzeitiger Einnahme von Acetylsalicylsäure (z.B. ASS, Aspirin) die Blutungsneigung verstärkt sein, so dass regelmäßige Kontrollen der Blutgerinnung erforderlich sind (Bestimmung der Blutungszeit und/oder Blutplättchenzahl; siehe auch Abschnitt 2 "Einnahme von Valproat Aristo® zusammen mit anderen Arzneimitteln" und 4 "Welche Nebenwirkungen sind möglich". Generell sollte bei Kindern unter 12 Jahren die gleichzeitige Einnahme von Valproat Aristo® 300 mg und Salicylaten (z.B. ASS, Aspirin) unterbleiben und bei Jugendlichen nur auf ausdrückliche ärztliche Anweisung erfolgen.

  • bei einer bestehenden HIV-Infektion, da Valproat Aristo® 300 mg eventuell die Vermehrung von HI-Viren stimulieren kann



Unter der Therapie mit Valproat Aristo® 300 mg kann eine Gewichtszunahme auftreten. Sie sollten Maßnahmen ergreifen, um diese möglichst gering zu halten.



Valproat Aristo® 300 mg kann Schilddrüsenhormone aus der Plasmaeiweißbindung verdrängen, so dass diese rascher abgebaut werden und somit fälschlicherweise ein Verdacht auf eine Schilddrüsenunterfunktion entstehen kann.



Fragen Sie in diesen Fällen vor Behandlungsbeginn den Arzt. Dies gilt auch, wenn diese Angaben bei Ihnen früher einmal zutrafen.



Frauen im gebärfähigen Alter

Sie sollten diese Arzneimittel nicht einnehmen, wenn Sie schwanger oder im gebärfähigen Alter sind, es sei denn, Ihr Arzt hat es Ihnen ausdrücklich empfohlen. Wenn Sie im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.



Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Valproat Aristo® 300 mg behandelt wurden, hatten Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich das Leben zu nehmen. Wenn Sie zu irgendeinem Zeitpunkt solche Gedanken haben, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung.



Warnhinweis:

Leber- und/oder Pankreasschädigung

Gelegentlich sind schwere (bis tödlich verlaufende) Schädigungen der Leber, selten auch der Bauchspeicheldrüse aufgetreten.

Am häufigsten betroffen sind Säuglinge und Kinder unter 3 Jahren mit schweren Anfallsformen, besonders, wenn zusätzlich eine Hirnschädigung, geistige Zurückgebliebenheit oder bekannte Stoffwechselstörungen vorliegen.

Bei diesen Patienten sollte Valproat Aristo® 300 mg möglichst als alleiniges Arzneimittel gegen Anfallsleiden eingenommen werden.

In der Mehrzahl der Fälle wurden die Leberschäden in den ersten 6 Behandlungsmonaten beobachtet.



Daher ist insbesondere während der ersten 6 Behandlungsmonate eine engmaschige ärztliche Überwachung der Patienten erforderlich.

Bei einer Schädigung der Leber oder der Bauchspeicheldrüse zeigen sich klinische Auffälligkeiten häufig vor einer Veränderung der Blutwerte.



Patienten bzw. deren Eltern/Bezugspersonen sollen bei Auftreten der folgenden Beschwerden sofort Kontakt mit dem behandelnden Arzt aufnehmen, da diese Anzeichen einer Schädigung der Leber- oder Bauchspeicheldrüse sein können:

- Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproat Aristo® 300 mg,

- Müdigkeit, Schlappheit, Teilnahmslosigkeit, Bewusstseinsstörungen, Verwirrtheit, Unruhe

- Zunahme von Häufigkeit oder Schwere der Anfälle,

- auffällig häufig blaue Flecken/Nasenbluten,

- Wassereinlagerungen an den Augenlidern oder Beinen,

- Gelbsucht



Störungen des Harnstoffzyklus (Hyperammonämie)

Unter der Behandlung mit valproinsäurehaltigen Arzneimitteln kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonämie) kommen. Suchen Sie deshalb beim Auftreten von Symptomen wie Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Erbrechen, erniedrigtem Blutdruck oder bei Zunahme der Anfälle Ihren Arzt auf. Dieser sollte dann die Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsäure bestimmen; ggf. ist Valproat Aristo® 300 mg abzusetzen. Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte der Ammoniakspiegel im Blut bereits vor Beginn der Valproinsäuretherapie bestimmt werden (siehe Abschnitt 2 „Valproat Aristo® 300 mg darf nicht eingenommen werden“).



Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Bei Kleinkindern ist Valproat Aristo® 300 mg nur in Ausnahmefällen Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Anfallsleiden; das Mittel sollte bei Kleinkindern nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden angewendet werden.




Einnahme von Valproat Aristo® 300 mg zusammen mit anderen Arzneimitteln:

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.


Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:

  • Carbapeneme (Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, wie z.B. Imipenem, Panipenem, Meropenem).
    Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure und Carbapenemen sollte vermieden werden, weil dadurch die Wirksamkeit von Valproinsäure vermindert werden kann.


Die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von Valproat Aristo® 300 mg werden verstärkt durch:

- Felbamat (Mittel gegen Anfallsleiden), das dosisabhängig die Serumkonzentrationen von freier Valproinsäure erhöht.

- Cimetidin (Mittel gegen Magengeschwüre)

- Erythromycin (Mittel gegen bakterielle Infektionen)

- Acetylsalicylsäure (z.B. Aspirin, ASS: Mittel gegen Fieber und Schmerzen); die Konzentration an freier Valproinsäure im Serum wird erhöht, zudem kann die Blutungsneigung erhöht sein.


Die Wirkung von Valproat Aristo® 300 mg wird abgeschwächt durch

- andere Arzneimittel gegen Anfälle wie Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin, durch beschleunigte Valproinsäure-Ausscheidung

- Mefloquin (Mittel gegen Malaria),


Die Wirkung von Valproat Aristo® 300 mg kann verstärkt oder abgeschwächt werden durch

- Fluoxetin (Mittel gegen Depressionen) durch Erhöhung der Valproinsäurekonzentration im Serum. Es sind jedoch auch Fälle beschrieben, in denen die Valproinsäurekonzentration im Serum erniedrigt wurde.


Valproat Aristo® 300 mg verstärkt die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von Arzneimitteln gegen Anfälle wie:

- Phenobarbital (durch Erhöhung der Serumkonzentrationen von Phenobarbital), was sich insbesondere bei Kindern in verstärkter Müdigkeit äußern kann,

- Phenytoin (durch Verminderung der Bindung des Phenytoins an Plasmaeiweiß); hierdurch kann das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöht sein ("Nebenwirkungen" beachten),

- Primidon,

- Carbamazepin,

- Felbamat; der Serumspiegel von Felbamat kann durch gleichzeitige Einnahme von Valproinsäure verdoppelt werden.

- Lamotrigin (durch Hemmung des Abbaus von Lamotrigin). Es besteht der Verdacht, dass bei einer Kombination von Lamotrigin mit Valproat Aristo® 300 mg das Risiko von Hautreaktionen erhöht ist.

- Neuroleptika (Mittel gegen seelische Erkrankungen)

- Benzodiazepine (angst- und spannungslösende Arzneimittel) wie Diazepam (durch Erhöhung des freien Diazepams, verminderten Abbau und verminderte Ausscheidung) und Lorazepam (insbesondere durch verminderte Ausscheidung)

- Barbiturate (Beruhigungsmittel),

- Arzneimittel gegen Depressionen

- Codein (u.a. in Hustenmitteln enthalten)

- Zidovudin (Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen)

- -Arzneimittel mit gerinnungshemmender Wirkung (z.B. Vitamin-K-Antagonisten), da die Blutungsneigung erhöht sein kann.


Bei Kindern kann der Serumspiegel von Phenytoin (anderes Arzneimittel gegen Anfälle) bei gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam (Benzodiazepin; angst- und spannungslösendes Arzneimittel sowie Arzneimittel gegen Anfälle) und Valproinsäure erhöht werden.


Insbesondere bei der Kombination von Valproat Aristo® 300 mg mit anderen Arzneimitteln gegen Krampfanfälle, Depressionen und seelische Erkrankungen können schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten. Daher dürfen diese Arzneimittel nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt mit Valproat Aristo® 300 mg kombiniert werden.


Sonstige

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- Es gibt Hinweise darauf, dass bei gleichzeitiger Einnahme von Topiramat das Risiko für Nebenwirkungen, die durch Valproat Aristo® 300 mg bedingt sind, ansteigt; diese gilt insbesondere für eine Erkrankung des Gehirns (Encephalopathie).

- Bei Diabetikern kann eine Untersuchung auf Keton-Körper im Urin falsch ausfallen, da Valproinsäure selbst teilweise zu Keton-Körpern verstoffwechselt wird.

- Andere Arzneimittel, die den Leberstoffwechsel belasten, können das Risiko der Entstehung von Leberschäden erhöhen.

- Die Wirkung von empfängnisverhütenden Hormonpräparaten ("Pille") wird durch Valproat Aristo® 300 mg nicht vermindert.

- Bei gleichzeitiger Behandlung mit valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam (Arzneimittel gegen Anfälle) trat bei Patienten mit Anfällen vom Absence-Typ (spezielle von beiden Gehirnhälften ausgehende Anfallsform) in der Vorgeschichte ein Absence-Status (längerdauernder Dämmerzustand) auf.

- Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Störung (seelische Störung) trat bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Katatonie (Zustand starren Verharrens, der durch Außenreize nicht zu beenden ist) auf.


Beachten Sie bitte, dass diese Angaben auch für vor kurzem angewandte Arzneimittel gelten können.



Einnahme von Valproat Aristo® 300 mg zusammen mit Alkohol

Alkoholkonsum kann die Wirkung von Valproat Aristo® 300 mg beeinflussen und die Nebenwirkungen verstärken. Meiden Sie deshalb den Genuss von Alkohol während der Behandlung.



Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Schwangerschaft

Vor Beginn einer Behandlung sollten Sie von ihrem Arzt über die Notwendigkeit von Planung und Überwachung einer eventuellen Schwangerschaft beraten werden. Es besteht ein erhöhtes Risiko, dass dieses Arzneimittel Ihr ungeborenes Kind schädigen kann. Sie sollten dieses Arzneimittel daher in der Schwangerschaft nicht anwenden, es sei denn, Ihr Arzt hat es Ihnen ausdrücklich verschrieben. Wenn Sie im gebärfähigen Alter sind und Valproat Aristo® 300 mg einnehmen, müssen Sie eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.


Wenn eine Behandlung mit Valproat Aristo® 300 mg dennoch erforderlich ist, wird Ihr Arzt Ihnen die niedrigste wirksame Tagesdosis zur Kontrolle Ihrer Epilepsie verschreiben, die aufgeteilt auf 3 bis 4 Gaben über den Tag eingenommen werden muss.


Unterbrechen Sie die Behandlung mit Valproat Aristo® 300 mg nicht, ohne zuvor mit Ihrem Arzt darüber gesprochen zu haben. Ein plötzlicher Abbruch der Behandlungoder eine unkontrollierte Verminderung der Dosis kann zu erneutem Auftreten von epileptischen Anfällen führen, die Sie und/oder Ihr ungeborenes Kind schädigen können.


Informationen für Frauen, die Valproat Aristo® 300 mg zur Behandlung einer anderen Erkrankung als Epilepsie einnehmen

Wenn Sie schwanger sind, muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse vor einer Fortsetzung der Anwendung von Valproat Aristo® 300 mg erfolgen. Zur Migräneprophylaxe darf Valproat Aristo® 300 mg in der Schwangerschaft nicht eingenommen werden.



Stillzeit

Valproinsäure (der Wirkstoff von Valproat Aristo® 300 mg) tritt in die Muttermilch über. Die Mengen sind jedoch gering und bedeuten im Allgemeinen kein Risiko für das Kind, so dass ein Abstillen in der Regel nicht nötig ist.



Zeugungsfähigkeit

Dieses Arzneimittels kann Ihre Zeugungsfähigkeit beeinträchtigen. Einzelne Fallberichte zeigten jedoch, dass diese Effekte nach dem Absetzen des Wirkstoffes reversibel sind.



Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sie dürfen sich nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.


Besonders zu Beginn einer Behandlung mit Valproat Aristo® 300 mg, bei höherer Dosierung und/oder gleichzeitiger Einnahme anderer, ebenfalls am Zentralnervensystem angreifenden Arznei­mitteln, können zentralnervöse Wirkungen wie z. B. Schläfrigkeit oder Verwirrtheit, das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass - unabhängig von der Aus­wirkung des zu behandelnden Grundleidens - die Fähig­keit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von elektrischen Werkzeugen und Maschinen vermindert wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol





  1. 3. Wie ist Valproat Aristo® 300 mg einzunehmen?

Nehmen Sie Valproat Aristo® 300 mg immer genau nach Abasprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die übliche Dosis:



Die Dosierung ist individuell vom (Fach)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei möglichst niedriger Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt dürfen Sie keine Behandlungs- oder Dosisänderungen vornehmen, um den Behandlungserfolg nicht zu gefährden.


Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.


Bei alleiniger Gabe (Monotherapie) beträgt die Anfangsdosisin der Regel 5 - 10 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht, die alle 4 - 7 Tage um etwa 5 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht erhöht werden sollte.


Die volle Wirkung ist in einigen Fällen erst nach 4 - 6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollten deshalb nicht zu früh über mittlere Werte hinaus gesteigert werden.


Die mittlere Tagesdosis beträgt während der Langzeitbehandlungim Allgemeinen:

- 30 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht/Tag für Kinder

- 25 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht/Tag für Jugendliche

- 20 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht/Tag für Erwachsene und ältere Patienten.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen: s. Dosierungstabelle



Lebensalter

Körpergewicht (in kg)

durchschnittliche Dosis in mg/Tag*.

Anzahl

Erwachsene

ab ca. 60

1380 – 2420

4-8 Tbl. zu 300 mg

Jugendliche ab ab14 Jahre

ca. 40 – - 60

1150–1730

3 bis 5 Tbl. zu 300 mg


Kinder:**

3 – 6 Jahre

ca. 15 – 25

520 – 860


1-2 Tbl. zu 300 mg

7 – 14 Jahre

ca. 25 – 40

860 – 1380


2-4 Tbl. zu 300 mg

* Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat

**Hinweise:
Für Kinder bis zu 3 Jahrensollten vorzugsweise die zur Verfügung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Lösung bzw. "Saft") verwendet werden.
Für Kinder bis zu 6 Jahreneignen sich besonders die zur Verfügung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Lösung bzw. "Saft" oder Tabletten zu 150mg).

Wird Valproat Aristo® 300 mg zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden eingenommen oder soll es eine frühere Medikation ersetzen, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Arzneimittel gegen Anfallsleiden, besonders des Phenobarbitals, unverzüglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Die Konzentration von Valproinsäure im Blutserum (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 µg/ml nicht überschreiten.


Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion und Eiweißmangel im Blut ist der Anstieg an freier Valproinsäure im Serum in Betracht zu ziehen und die Dosis ggf. zu verringern. Entscheidend für eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild und nicht der Valproinsäurespiegel im Serum sein.



Wieviel von Valproat Aristo® 300 mg und wie oft sollten Sie Valproat Aristo® 300 mg nehmen?/

Die erforderliche Anzahl wird im Einzelfall vom behandelnden Arzt genau festgelegt.

Bitte halten Sie sich an seine Anweisungen, da das Arzneimittel sonst nicht richtig wirken kann.


Wie und wann sollten Sie Valproat Aristo® 300 mg nehmen?

Die magensaftresistenten Filmtablette sollte möglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nüchtern) unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden.

Die magensaftresistente Filmtablette ist nicht zur Teilung vorgesehen, da bei Teilung die besonderen Eigenschaften einer verbesserten gastrointestinalen Verträglichkeit verlorengehen.




Wie lange sollten Sie Valproat Aristo® 300 mg einnehmen?

Die Behandlung von Anfallsleiden ist grundsätzlich eine Langzeitbehandlung.


Über die Einstellung, Behandlungsdauer, Dosierung und das Absetzen von Valproat Aristo® 300 mg sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neuropädiater) in Abhängigkeit vom individuellen Krankheitsverlauf entscheiden.


Im Allgemeinen ist eine Dosisverringerung und ein Absetzen des Arzneimittels frühestens nach zwei- bis dreijähriger Anfallsfreiheit zu erwägen.

Das Absetzen muss schrittweise über ein bis zwei Jahre erfolgen, Kinder können der Dosis pro kg Körpergewicht entwachsen, anstelle altersgemäßer Dosisanpassung, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte.



Wenn Sie eine größere Menge Valproat Aristo® 300 mg eingenommen haben als Sie sollten

Wenn Sie zu viel von Valproat Aristo® 300 mg eingenommen haben, nehmen Sie oder ihre Angehörige sofort Kontakt zu einem Arzt auf (z.B. Vergiftungsnotruf).

Symptome einer Überdosierung können sein:

Verwirrtheit, Schläfrigkeit, Koma mit verminderter Muskelspannung, verminderte Reflexe, Pupillenverengung sowie eingeschränkte Atem- oder Herzfunktion.

Darüber hinaus riefen hohe Dosen bei Erwachsenen wie bei Kindern neurologische Störungen wie erhöhte Anfallsneigung oder Verhaltensänderungen hervor.



Wenn Sie die Einnahme von Valproat Aristo® 300 mg vergessen haben

Keinesfalls dürfen Sie die vergessene Dosis durch die Einnahme der doppelten Menge ausgleichen. Bitte nehmen Sie dann Ihr Arzneimittel weiter so ein, wie es in seiner Anwendung vorgeschrieben ist.



Wenn Sie die Einnahme von Valproat Aristo® 300 mg abbrechen

Sie dürfen auf keinen Fall die Behandlung mit Valproat Aristo® 300 mg eigenmächtig unterbrechen oder vorzeitig beenden. Sie können damit den Behandlungserfolg gefährden und erneut epileptische Anfälle auslösen.

Bitte sprechen Sie vorhermit Ihrem Arzt, wenn Unverträglichkeiten oder eine Änderung in Ihrem Krankheitsbild eintreten.



Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.



  1. 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Nebenwirkungen können mit bestimmten Häufigkeiten auftreten, die wie folgt definiert sind:



sehr häufig bei mehr als 1 von 10 Behandelten

häufig bis zu 1 von 10 Behandelten

gelegentlich bis zu 1 von 100 Behandelten

selten bis zu 1 von 1.000 Behandelten

sehr selten bis zu 1 von 10.000 Behandelten

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar





  1. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig

Blutbildveränderungen auf Grund einer vorübergehenden Unterdrückung des Knochenmarks,

Blutplättchenmangel (Thrombozytopenie) einhergehend mit Blutergüssen und Blutungsneigung

Gelegentlich

Blutungen


Selten

Verringerung der Vorstufe eines Gerinnungsfaktors im Blut (Fibrinogenmangel)


Sehr selten

Verminderung verschiedener weißer Blutkörperchen (Lymphopenie, Neutropenie) bis hin zu schweren Blutbildveränderungen, z.B. schwerwiegender Mangel an weißen Blutkörperchen einhergehend mit plötzlichem hohem Fieber, starken Halsschmerzen und Eiterbläschen im Mund (Agranulozytose), schwerwiegende Blutarmut (Anämie),

Verminderung aller Blutzellen (Panzytopenie);

Zu viele weiße Blutzellen im Blut (Lymphozytose),

Verlängerung der Blutungszeit aufgrund einer eingeschränkten Bildung von Blutgerinnseln und/oder einer bestimmten Erkrankung der Blutplättchen (Mangel an Faktor VIII/von Willebrand Faktor)(siehe auch Abschnitt.2 „Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valproat Aristo® 300 mg ist erforderlich“).


Erkrankungen des Immunsystems

Selten

Reaktionen der körpereigegen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe (SLE; systemischer Lupus erythematodes),

Blutgefäßentzündung (Vaskulitis).


Hormonelle (endokrine) Erkrankungen

Häufig

unregelmäßige Menstruation


Selten

fehlende Menstruation, zystisch vergrößerte Eierstöcke (polyzystische Ovarien), erhöhte Testosteronspiegel


Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Erhöhung des Ammoniakspiegels im Blut (Hyperammonämie); eine mäßig ausgeprägte, isoliert auftretende Hyperammonämie ist üblicherweise vorübergehend und erfordert keinen Therapieabbruch.

Eine Hyperammonämie kann jedoch mit Beschwerden wie Erbrechen, Gangunsicherheit, Teilnahmslosigkeit, zunehmender Bewusstseinstrübung, erniedrigtem Blutdruck oder Zunahme der Anfallsfrequenz begleitet sein (siehe auch 2. „Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valproat Aristo® 300 mg ist erforderlich“).


Selten

Auftreten einer bestimmten Nierenfunktionsstörung (Fanconi-Syndrom), die sich nach Absetzen von Valproat Aristo® 300 mg wieder zurückbildet; Stoffwechselerkrankung, die durch eine Störung der Bildung des roten Blutfarbstoffes verursacht wird (Porphyrie)


Sehr selten

verminderte Natrium-Konzentration im Blut,

Fälle von verminderter Körpertemperatur wurden berichtet, ebenso ein bestimmter B-Vitaminmangel (Biotin-Mangel).


Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich

Hyperaktivität, Gereiztheit, Verwirrtheit.


Sehr selten

Halluzinationen


Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Zittern der Hände, Missempfindungen (Parästhesien), Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit, Teilnahmslosigkeit

Koordinationsstörungen (Ataxie), z. B. Gangunsicherheit


Gelegentlich

Hyperaktivität, Gereiztheit, Verwirrtheit.

Eine Erkrankung des Gehirns (Encephalopathie), einhergehend mit körperlicher Erstarrung bei wachem Bewusstsein (Stupor) oder mit Schläfrigkeit einhergehende Bewußtseinsstörung (Lethargie) bis hin zu vorübergehendem Koma, z.T. mit erhöhter Anfallsfrequenz; die Beschwerden bilden sich nach Absetzen von Valproat Aristo® 300 mg oder Verminderung der Dosis zurück, selten ist die Encephalopathie jedoch chronisch. Die Mehrzahl dieser Fälle trat bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden, insbesondere Phenobarbital, auf.


Bei einer Langzeitbehandlung mit Valproat Aristo® 300 mg zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden kann es zu Zeichen einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen, die mit vermehrten Krampfanfällen, Antriebslosigkeit, körperlicher Erstarrung (Stupor) Muskelschwäche, Bewegungsstörungen und Veränderungen im EEG einhergehen kann.


Muskelsteifigkeit (Spastizität)


Selten

Erhöhung des Ammoniakspiegels im Blut, einhergehend mit Störungen des Nervensystems (siehe Abschnitt „Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen“).


Sehr selten

Hirnleistungsstörung, einhergehend mit einer Schrumpfung des Gehirngewebes, die sich nach Absetzen von Valproat Aristo® 300 mg zurückbilden;

Parkinson-Syndrom (Zittern der Muskeln, eingeschränkte Bewegungen, so genanntes Maskengesicht, etc.), das sich nach Absetzen von Valproat Aristo® 300 mg zurückbildet.


Erkrankungen des Ohres und des Gleichgewichtorgans

Selten

vorübergehender oder bleibender Hörverlust, wobei ein ursächlicher Zusammenhang mit Valproat Aristo® 300 mg nicht erwiesen ist


Sehr selten

Ohrgeräusche (Tinnitus)


Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes

Gelegentlich

Übelkeit, Erbrechen, gesteigerter Speichelfluss, Durchfall, Magenschmerzen; diese Beschwerden treten gewöhnlich zu Beginn der Behandlung auf und bilden sich von selbst oder nach Verringerung der Dosis von Valproat Aristo® 300 mg zurück


Selten

Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis, siehe Abschnitt 2 „Was sollten Sie vor der Einnahme von Valproat Aristo® 300 mg beachten?“), teilweise mit tödlichem Ausgang,

Entzündung der Mundschleimhaut (Stomatitis)


Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich

schwerwiegende, bis tödlich verlaufende Leberfunktionsstörungen, die unabhängig von der Dosis von Valproat Aristo® 300 mg auftreten. Bei Kindern, besonders bei zusätzlicher gleichzeitiger Einname von anderen Arzneimitteln gegen Anfälle ist das Risiko einer Leberschädigung deutlich erhöht (siehe Abschnitt 2 „Was sollten Sie vor der Einnahme von Valproat Aristo® 300 mg beachten?“).


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

vorübergehender Haarausfall, Dünnerwerden des Haares


Gelegentlich

Ansammlung von Gewebsflüssigkeit in Armen und Beinen (periphere Ödeme)


Selten

Hautreaktionen, wie z. B. Hautausschlag (exanthematöser Hautausschlag);Hautausschlag mit roten (nässenden) unregelmäßigen Flecken (Erythema (exsudativum) multiforme)

Sehr selten

schwere, akute (Überempfindlichkeits-)Reaktionen, die von Fieber und Hautbläschen/Hautabschälung begleitet werden (toxische epidermale Nekrolyse)

schwere Überempfindlichkeitsreaktionen mit (hohem) Fieber, roten Flecken auf der Haut, Gelenkschmerzen und/oder Augenentzündungen (Stevens-Johnson-Syndrom)


Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten

nächtliches Einnässen bei Kindern


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig

Gewichtszunahme (siehe Abschnitt 2 „Was sollten Sie vor der Einnahme von Valproat Aristo® 300 mg beachten?“), gesteigerter Appetit oder Gewichtsabnahme, Appetitverlust




Es wurden Fälle von Verringerungen der Knochendichte (Osteoporose bis hin zu Knochenbrüchen) berichtet. Bitte beraten Sie sich mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie Antiepileptika über eine lange Zeit anwenden, wenn bei Ihnen eine Osteoporose festgestellt wurde oder wenn Sie gleichzeitig Kortison oder andere Steroidhormone einnehmen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.


Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de



  1. 5. Wie ist Valproat Aristo® 300 mg aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.


Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Faltschachtel und dem Behältnis angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden.

Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.


Aufbewahrungsbedingungen:

Nicht über +25°C lagern.

Im Originalbehältnis lagern. Glasflaschen fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.


Hinweis auf Haltbarkeit nach Anbruch:

Die magensaftresistenten Filmtabletten dürfen erst unmittelbar vor Einnahme aus dem Behältnis entnommen werden.




Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme hilft die Umwelt zu schützen.


  1. 6. Inhalt der Packung und weitere Informationen



Der Wirkstoff ist Natriumvalproat.


Eine magensaftresistente Filmtablette Valproat Aristo® 300 mg enthält 300 mg Natriumvalproat (entsprechend 260,4 mg Valproinsäure).


Die sonstigen Bestandteile sind: Mikrokristalline Cellulose, Gelatine, Calciumtrimetasilikat 5H2O, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph.Eur.), Triethylcitrat, Titandioxid (E171), Glycerolmonostearat



Wie Valproat Aristo® 300 mg aussieht und Inhalt der Packung:

Valproat Aristo® 300 mg sind runde, weiße, bikonvexe Filmtabletten und sind in Packungen mit 50, 100 und 200 Filmtabletten erhältlich.



Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Aristo Pharma GmbH

Wallenroder Str. 8 - 10

13435 Berlin

Tel.: +49 30 71094 4200

Fax: +49 30 71094 4250




Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Juni 2013.




Valproat Aristo 300 mg magensaftresistente Filmtabletten

Fachinformation Valproat aristo 300 mg magensaftresistente filmtabletten

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusatzlichen Uberwachung. Dies ermoglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse uber die Sicherheit. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.8.

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Valproat Aristo® 300 mg, magensaftresistente Filmtabletten Valproat Aristo® 600 mg, magensaftresistente Filmtabletten

Wirkstoff: Natriumvalproat

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine magensaftresistente Filmtablette Valproat Aristo® 300 mg enthalt 300 mg Natriumvalproat (entsprechend 260,4 mg Valproinsaure).

Eine magensaftresistente Filmtablette Valproat Aristo® 600 mg enthalt 600 mg Natriumvalproat (entsprechend 520,6 mg Valproinsaure).

Vollstandige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

magensaftresistente Filmtablette

Valproat Aristo® 300 mg: runde, weiBe, bikonvexe Filmtablette Valproat Aristo® 600mg: weiBe, oblonge Filmtablette

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von:

-    Generalisierten Anfallen in Form von Absencen, myoklonischen Anfallen und tonisch-klonischen Anfallen

-    fokalen und sekundar-generalisierten Anfallen

-    und zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z.B. fokalen Anfallen mit einfacher und komplexer Symptomatik sowie fokalen Anfallen mit sekundarer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die ubliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen

Bei Kleinkindern sind valproinsaurehaltige Arzneimittel nur in Ausnahmefallen Mittel erster Wahl zur Behandlung der Epilepsie; Valproat Aristo® 300/600 mg sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung und moglichst als Monotherapie angewendet werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung ist individuell vom (Fach)arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei minimaler Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

In der Monotherapie betragt die Initialdosis in der Regel 5 bis 10 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht, die alle 4 bis 7 Tage um etwa 5 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht erhoht werden sollte.

Die volle Wirkung ist in einigen Fallen erst nach 4 bis 6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollen deshalb nicht zu fruh uber mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis betragt wahrend der Langzeitbehandlung im Allgemeinen fur:

-    Erwachsene und altere Patienten 20 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht

-    Jugendliche 25 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht

-    Kinder 30 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen:

Dosierungstabelle

Lebensalter

Korpergewicht

(kg)

Durchschnittliche Durchschnittliche Dosis (mg/Tag)* Anzahl Filmtabletten

Erwachsene

ab ca. 60

1380 - 2430

4-8 Tbl. zu 300 mg 2-4 Tbl. zu 600 mg

Jugendliche ab 14 Jahre

ca. 40 - 60

1150 - 1730

3-5 Tbl. zu 300 mg 2-3 Tbl. zu 600 mg

Kinder:** 3 - 6 Jahre

ca. 15 - 25

520 - 860

1-2 Tbl. zu 300 mg

7 - 14 Jahre


ca. 25 - 40


860 - 1380


2-4 Tbl. zu 300 mg 1-2 Tbl. zu 600 mg


* Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat **Hinweise:

Fur Kinder bis zu 3 Jahren sollten vorzugsweise die zur Verfugung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z.B. Losung bzw. „Saft") verwendet werden.

Fur Kinder bis zu 6 Jahren eignen sich besonders die zur Verfugung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z.B. Losung bzw. „Saft").

Wird Valproat Aristo® 300/600 mg in Kombination oder als Substitutionstherapie zu einer fruheren Medikation gegeben, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Antiepileptika, besonders des Phenobarbitals, unverzuglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Da die enzyminduzierende Wirkung anderer Antiepileptika reversibel ist, ist etwa 4 bis 6 Wochen nach der letzten Einnahme eines solchen Antiepileptikums der Serumspiegel der Valproinsaure zu kontrollieren und die Tagesdosis gegebenenfalls zu reduzieren.

Die Serumkonzentration (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 pg Valproinsaure/ml nicht uberschreiten.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hypoproteinamie muss der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis ggf. reduziert werden. Entscheidend fur eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild sein, da eine Bestimmung der Valproinsauregesamtkonzentration im Serum zu falschen Schlussfolgerungen fuhren kann (s. auch Pkt. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).

Die Tagesdosis kann auf 2 bis 4 Einzelgaben verteilt werden. Folgende Tagesdosen werden empfohlen: siehe Dosierungstabelle

Art der Anwendung

Die magensaftresistenten Filmtabletten sollten moglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nuchtern) unzerkaut mit reichlich Flussigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden.

Die magensaftresistente Filmtablette ist nicht zur Teilung vorgesehen, da bei Teilung die besonderen Eigenschaften einer verbesserten gastrointestinalen Vertraglichkeit verlorengehen. Im Falle von Schwierigkeiten bei der Einnahme (eventuell Valproat Aristo® 600 mg) kann auf die kleineren magensaftresistenten Filmtabletten Valproat Aristo® 300 mg zuruckgegriffen werden, mit entsprechender Anpassung der Zahl der Tabletten (siehe dazu auch Dosierungstabelle).

Die Dauer der Anwendung ist individuell verschieden und wird vom behandelnden Arzt festgelegt.

Die antiepileptische Therapie ist grundsatzlich eine Langzeittherapie.

Uber die Einstellung, Behandlungsdauer und das Absetzen von Valproat Aristo® 300/600 mg sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neuropadiater) entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation fruhestens nach zwei- bis dreijahriger Anfallsfreiheit zu erwagen. Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduktion uber ein bis zwei Jahre erfolgen, Kinder konnen der Dosis pro kg Korpergewicht entwachsen, anstelle altersgemaBer Dosisanpassung, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte.

Madchen, weibliche Jugendliche, Frauen im gebarfahigen Alter und schwangere Frauen

Die Behandlung mit Valproat Aristo® 300/600 mg muss von einem in der Therapie von Epilepsie erfahrenen Spezialisten eingeleitet und uberwacht werden. Diese sollte nur dann eingeleitet werden, wenn andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6) und Nutzen und Risiken sollten in regelmaBigen Untersuchungen weiterhin sorgfaltig gegeneinander abgewogen werden. Valproat Aristo® 300/600 mg sollte vorzugsweise als Monotherapie und in der niedrigsten wirksamen Dosis verschrieben werden, wenn moglich als Retardformulierung, um hohe Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden. Die tagliche Dosis sollte in mindestens zwei Einzeldosen aufgeteilt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Valproat Aristo® 300/600 mg darf nicht angewendet werden bei:

-    Uberempfindlichkeit gegen Valproinsaure, ihre Salze oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile;

-    Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifesten schwerwiegenden Leber- und Pankreasfunktionsstorungen;

-    Leberfunktionsstorungen mit todlichem Ausgang wahrend einer Valproinsaure-Therapie bei Geschwistern;

-    Porphyrie;

-    Patienten mit bekannten Storungen des Harnstoffzyklus (s. Abschnitte 4.4 und 4.8)

-    Blutgerinnungsstorungen;

-    Patienten, die unter mitochondrialen Erkrankungen leiden, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, sowie bei Kindern im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung (siehe Abschnitt 4.4) besteht.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmafinahmen fur die Anwendung

Warnhinweise

Leberfunktionsstorungen

Gelegentlich sind schwere Schadigungen der Leber mit todlichem Ausgang beobachtet worden.

Am haufigsten betroffen sind Sauglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfallen leiden, besonders wenn zusatzlich eine Hirnschadigung, mentale Retardierung oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung vorliegen. Bei dieser Patientengruppe sollte die Valproinsaure-Anwendung mit besonderer Vorsicht und als Monotherapie erfolgen, da das Risiko einer Hepatotoxizitat bei Kombination mit anderen Antikonvulsiva erhoht ist. Die Erfahrung hat gezeigt, dass oberhalb dieser Altersgruppe (vor allem jenseits des 10. Lebensjahres) die Haufigkeit der Lebererkrankungen betrachtlich abnimmt.

In der Mehrzahl der Falle wurden Leberschaden innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie beobachtet, insbesondere zwischen der 2. und 12. Woche.

Klinische Symptome der Hepatotoxizitat

Bei Leberschadigung zeigen sich klinische Auffalligkeiten zumeist schon vor der Veranderung von Laborwerten. Der engmaschigen klinischen Uberwachung der Patienten kommt deshalb groBere Bedeutung zu, als den Laborbefunden.

Patienten bzw. Bezugspersonen sind auf mogliche Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschadigung hinzuweisen und anzuweisen, bei klinischen Auffalligkeiten sofort den behandelnden Arzt zu informieren.

Auf folgende Symptome muss besonders geachtet werden:

-    Appetitverlust, Ubelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Fieber, Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproinsaure,

-    Mudigkeit, Schlappheit, Teilnahmslosigkeit, Bewusstseinsstorungen, Verwirrtheit, Unruhe

-    Zunahme von Frequenz/Schwere der Anfalle,

-    Hamatome/Epistaxis,

-    Odeme der Augenlider/unteren Extremitaten,

-    Ikterus

Uberwachung der Leberfunktion auf eine Hepatotoxizitat

Vor Behandlungsbeginn sind grundsatzlich eine ausfuhrliche klinische Untersuchung (insbesondere hinsichtlich Stoffwechselstorungen, Hepatopathie, Pankreasaffektionen und Gerinnungsstorungen) sowie laborchemische Bestimmung von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, SGOT, SGPT, gamma-GT, Lipase, alpha-Amylase im Blut, Blutzucker, GesamteiweiB, INR, PTT, Fibrinogen, Faktor VIII und -assoziierten Faktoren indiziert. Patienten bzw. deren Eltern und behandelnder Arzt sollten in den ersten 6 Behandlungsmonaten engen direkten oder telefonischen Kontakt halten:

Erster Telefonkontakt 2 Wochen nach Behandlungsbeginn, erste arztliche und laborchemische Untersuchung nach 4 Wochen. Danach Arztkontakte jeweils in den Wochen 8, 12, 16, 22, 28, 40 und 52. Telefonkontakte in den Wochen 6, 10, 14, 19, 34.

Weitere Laborkontrollen bei den Arztbesuchen:

Bei unauffalligem Kind:

Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT und Gerinnungsparameter bei jeder zweiten arztlichen Untersuchung. Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffalligkeiten sind nur noch 2 bis 3 arztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.

Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen:

Im ersten Halbjahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborparameter.

Wie bei den meisten Antiepileptika kann zu Behandlungsbeginn vereinzelt ein vorubergehender Transaminasenanstieg ohne klinische Symptome auftreten.

In diesem Fall werden weitergehende Untersuchungen (einschlieBlich Bestimmung der PTT) empfohlen; eine Dosisanpassung kann erwogen und, falls erforderlich, sollten die Untersuchungen wiederholt werden.

Pankreatitis

Uber schwere Pankreatitis, die todlich verlaufen kann, wurde in seltenen Fallen berichtet. Gefahrdet sind insbesondere Kleinkinder, wobei sich das Risiko mit zunehmendem Alter verringert. Schwere Krampfanfalle und neurologische Storungen in Kombination mit anderen Antiepileptika konnen Risikofaktoren sein. Leberversagen zusammen mit Pankreatitis erhoht das Risiko eines todlichen Ausgangs.

Patienten mit akuten Bauchschmerzen wahrend der Behandlung mit Valproinsaure sollten daher unverzuglich untersucht werden und, falls eine Pankreatitis vorliegt, sollte die Behandlung mit Natriumvalproat gestoppt werden.

Ein sofortiger Therapieabbruch sollte auch erwogen werden, wenn eines der folgenden Symptome auftritt:

Nicht erklarbare Storung des Allgemeinbefindens, klinische Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschadigung, Gerinnungsstorung, mehr als 2-3fache Erhohung von SGPT oder SGOT auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion in der Leber durch Begleitmedikation ist zu bedenken), maBige (1-1,5fache) Erhohung von SGPT oder SGOT bei gleichzeitig akut fieberhafter Infektion, ausgepragter Storung des Gerinnungsstatus, Auftreten dosisunabhangiger Nebenwirkungen.

Bei Anhalt fur Hepatotoxizitat sollte, sofern angewendet, eine gleichzeitige Anwendung von Salicylaten gestoppt werden, da eine durch Valproinsaure verursachte Hepatotoxizitat sehr stark dem Reye-Syndrom ahneln kann.

Blutgerinnung

Neben der routinemaBigen Uberwachung des Gerinnungsstatus (s. Uberwachung der Leberfunktion auf eine Hepatotoxizitat) ist vor chirurgischen Eingriffen und Zahnextraktionen sowie bei spontanen Hamatomen und Blutungen der Gerinnungsstatus zu uberprufen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten wird eine engmaschige Kontrolle der INR empfohlen. Ebenso kann bei gleichzeitiger Einnahme von Acetylsalicylsaure die Blutungsneigung verstarkt sein, so dass regelmaBige Kontrollen der Blutgerinnung erforderlich sind (Bestimmung der Blutungszeit und/oder der Blutplattchenzahl).

Die gleichzeitige Einnahme von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Acetylsalicylsaure sollte bei Kindern unterbleiben und bei Jugendlichen nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung erfolgen.

Knochenmarkschadigung

Patienten mit einer vorausgegangenen Knochenmarkschadigung mussen streng uberwacht werden.

Hyperammonamie mit neurologischen Symptomen

Bei Verdacht auf eine enzymatische Storung des Harnstoffzyklus sollte vor Behandlungsbeginn aufgrund des Risikos einer Hyperammonamie unter Valproat eine Untersuchung des Stoffwechsels durchgefuhrt werden (s. Kapitel 4.3).

Beim Auftreten von Symptomen wie Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotension sowie Zunahme der Anfallsfrequenz unter Therapie mit Valproinsaure sind die Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsaure zu bestimmen. Bei bestehender symptomatischer Hyperammonamie ist Valproinsaure abzusetzen. Dies sollte unter Verabreichung einer entsprechenden Dosis eines anderen Antikonvulsivums erfolgen.

Zu beachten ist, dass zu Beginn einer Valproinsaure-Behandlung selten auch eine harmlose, meist vorubergehende Ubelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetitlosigkeit, auftreten kann, die sich von selbst oder bei Dosisverringerung wieder zuruckbildet.

Madchen/weibliche Jugendliche/Frauen im gebarfahigen Alter/Schwangerschaft

Madchen/weibliche Jugendliche/Frauen im gebarfahigen Alter/Schwangerschaft:

Aufgrund seines hohen teratogenen Potentials und des Risikos fur Entwicklungsstorungen bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind, darf Valproat Aristo® 300/600 mg nicht bei Madchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebarfahigen Alter und schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, dass alternative Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden. Der Nutzen und die Risiken sollten bei Routineuberprufungen der Behandlung, in der Pubertat sowie unverzuglich, wenn eine Frau im gebarfahigen Alter, die mit Valproat Aristo® 300/600 mg behandelt wird, eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, sorgfaltig gegeneinander abgewogen werden.

Frauen im gebarfahigen Alter mussen wahrend der Behandlung wirksame Verhutungsmethoden anwenden und uber die Risiken, die mit einer Anwendung von Valproat Aristo® 300/600 mg wahrend der Schwangerschaft verbunden sind, aufgeklart werden (siehe Abschnitt 4.6).

Der verordnende Arzt muss dafur sorgen, dass die Patientin durch geeignete Materialien, wie z. B. die Patienteninformationsbroschure, umfassend uber die Risiken aufgeklart wird, damit sie diese besser versteht.


Insbesondere muss der verordnende Arzt dafur sorgen, dass der Patientin folgende Punkte bewusst sind:

-    die Art und das AusmaB der Risiken bei einer Exposition wahrend der Schwangerschaft, insbesondere die teratogenen Risiken und die Risiken fur Entwi cklungs storungen.

-    die Notwendigkeit der Anwendung einer zuverlassigen Verhutungsmethode,

-    die Notwendigkeit einer regelmaBigen Uberprufung der Behandlung,

-    die Notwendigkeit, unverzuglich ihren Arzt aufzusuchen, wenn sie daruber nachdenkt, schwanger zu werden, oder die Moglichkeit einer Schwangerschaft besteht.

Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten alle Moglichkeiten ausgeschopft werden, um vor der Empfangnis auf eine geeignete Alternativbehandlung umzustellen, sofern dies moglich ist (siehe Abschnitt 4.6).

Die Behandlung mit Valproat sollte nur fortgesetzt werden, wenn ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Epilepsie den Nutzen und die Risiken der Behandlung mit Valproat fur die Patientin erneut bewertet hat.


Suizidrisiko

Uber suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhohtes Risiko fur das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus fur die Auslosung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfugbaren Daten schlieBen die Moglichkeit eines erhohten Risikos bei der Einnahme von Natriumvalproat nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen uberwacht und eine geeignete Behandlung in Erwagung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen fur Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Die gleichzeitige Einnahme von Valproinsaure/Valproaten und Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Schilddrusenhormone

In Abhangigkeit von der Plasmakonzentration fuhrt Valproat zur Verdrangung von Schilddrusenhormonen aus der Proteinbindung und zu rascherer Metabolisierung, sodass falschlicherweise ein Verdacht auf Hypothyreose entstehen kann.

Eingeschrankte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion und Hypoproteinamie kann eine Dosisreduktion erforderlich sein, da die Konzentration an freier Valproinsaure im Serum erhoht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Da die Uberwachung der Plasmakonzentration allein irrefuhrend sein kann, sollte die Dosisanpassung entsprechend dem klinischen Bild erfolgen.

Gewichtszunahme

Patienten sollten auf eine mogliche Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung hingewiesen werden und die erforderlichen MaBnahmen mussen ergriffen werden, um diese moglichst gering zu halten. Dies ist auch wichtig vor dem Hintergrund, dass Gewichtszunahme ein Risikofaktor fur ein polyzystisches Ovarialsyndrom sein kann (s. Abschnitt 4.8).

HIV-Replikation

In einzelnen Studien hat sich in vitro ein stimulierender Effekt von Natriumvalproat auf die Replikation von HI-Viren gezeigt. Dieser in vitro-Effekt ist gering ausgepragt und abhangig von den eingesetzten experimentellen Modellen und/oder individuellen Reaktionen gegenuber Natriumvalproat auf zellularer Ebene. Klinische Konsequenzen dieser Beobachtungen sind nicht bekannt. Unabhangig davon sollten diese Ergebnisse bei HIV-positiven Patienten, die Natriumvalproat erhalten, in die Bewertung von Ergebnissen der routinemaBigen Bestimmung der Virusbelastung einbezogen werden.

Reaktionen des Immunsystems

Valproinsaure kann, wenn auch selten, einen systemischen Lupus erythematodes auslosen und einen bestehenden Lupus erythematodes verschlimmern. Daher muss bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes der Nutzen von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln gegen mogliche Risiken abgewogen werden.

Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung

Valproat kann die klinischen Anzeichen fur zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des kernkodierten POLG-Gens verursacht werden, auslosen oder verstarken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen fur das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, eine hohere Rate an durch Valproat induzierten Fallen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfallen gemeldet.

POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiarer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschlieBlich nicht geklarter Enzephalopathie, refraktarer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzogerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migrane mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis fur die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe Abschnitt 4.3).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei der Kombination von Valproat Aristo® 300/600 mg mit anderen Antikonvulsiva ist zu beachten, dass wechselseitige Beeinflussungen der Wirkstoffkonzentrationen im Serum moglich sind.

a) Valproinsaure wird beeinflusst von:

Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin erhohen die Valproinsaure-Ausscheidung und vermindern dadurch die Wirkung.

Felbamat erhoht dosisabhangig die Serumkonzentrationen von freier Valproinsaure linear um 18 %.

Mefloquin verstarkt den Abbau von Valproinsaure und besitzen auBerdem potentiell krampfauslosende Wirkungen. Eine gleichzeitige Anwendung kann daher zu epileptischen Anfallen fuhren.

Ein Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsaure wurde beschrieben, wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet wurden, was zu einer 60-100%igen Senkung der Valproinsaurespiegel in etwa 2 Tagen fuhrte. Aufgrund des raschen Eintritts und des AusmaBes des Absinkens werden die Folgen einer Wechselwirkung zwischen Valproinsaure und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf Valproinsaure eingestellt sind, als nicht kontrollierbar angesehen und eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Valproinsaurekonzentration im Serum kann durch gleichzeitige Gabe von Cimetidin, Erythromycin und Fluoxetin erhoht werden. Es sind jedoch auch Falle beschrieben, in denen die Valproinsaurekonzentration im Serum durch gleichzeitige Fluoxetineinnahme erniedrigt wurde.

Bei gleichzeitiger Einnahme von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Antikoagulantien oder Antiaggregantien kann es zu erhohter Blutungsneigung kommen. Deshalb werden bei gleichzeitiger Anwendung regelmaBige Kontrollen der Blutgerinnungswerte empfohlen (siehe auch Kapitel 4.4). Daruber hinaus konnen Arzneimittel mit einer hohen Plasmaproteinbindung, wie z.B. Acetylsalicylsaure Valproinsaure kompetitiv aus ihrer Plasmaproteinbindung verdrangen und die Konzentration an freier Valproinsaure im Serum erhohen.

Rifampicin kann den Valproinsaureserumspiegel erniedrigen, was zu einem fehlenden therapeutischen Effekt fuhrt. Daher kann bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin eine Dosisanpassung von Valproinsaure notwendig sein.

b) Valproinsaure beeinflusst:

Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Erhohung der Phenobarbital-Konzentration durch Valproinsaure, was sich in einer starken Sedierung (besonders bei Kindern) auBern kann. Falls diese auftritt, muss die Phenobarbital- bzw. Primidondosis erniedrigt werden (Primidon wird z.T. zu Phenobarbital metabolisiert). Deshalb ist insbesondere innerhalb der ersten 15 Tage einer Kombinationstherapie eine sorgfaltige Uberwachung empfehlenswert.

Bei bestehender Therapie mit Phenytoin kann durch die zusatzliche Gabe von Valproat Aristo® 300/600 mg oder einer Dosiserhohung von Valproat Aristo® 300/600 mg die Menge des freien Phenytoin ansteigen (Konzentration des nicht eiweiBgebundenen, wirksamen Anteils), ohne dass der Serumspiegel des Gesamtphenytoins erhoht ist. Dadurch kann das

Risiko fur das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschadigung, erhoht werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

In der Kombinationstherapie von Valproinsaure mit Carbamazepin wurden Symptome beschrieben, die moglicherweise auf die Potenzierung des toxischen Effektes von Carbamazepin durch Valproinsaure zuruckzufuhren sind. Klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinationstherapie angezeigt; die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden.

Valproat verdrangte bei gesunden Probanden Diazepam aus der Plasmaalbuminbindung und hemmte seinen Metabolismus. In Kombinationsbehandlung kann die Konzentration von ungebundenem Diazepam erhoht sowie die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen der freien Diazepam-Fraktion (um 25 %;20 %) reduziert werden. Die Halbwertszeit bleibt jedoch unverandert.

Die gleichzeitige Behandlung von Valproat und Lorazepam hatte bei Gesunden eine Erniedrigung der Plasmaclearance von Lorazepam um bis 40 % zur Folge.

Der Serumspiegel von Phenytoin bei Kindern kann nach gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam und Valproinsaure erhoht werden.

Valproinsaure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin, dessen Dosierung daher anzupassen ist. Bei einer Kombination von Lamotrigin und valproinsaurehaltigen Arzneimitteln kann das Risiko von Hautreaktionen erhoht sein, einzelne Falle schwerer Hautreaktionen wurden berichtet, die innerhalb von 6 Wochen nach Beginn einer Kombinationstherapie auftraten und sich teilweise nach Absetzen der Medikation oder erst nach entsprechender Behandlung zuruckbildeten.

Valproinsaure kann den Serumspiegel von Felbamat um ca. 50 % erhohen.

Auch der Metabolismus und die Proteinbindung von anderen Wirkstoffen wie Codein werden beeinflusst.

In Kombination mit Barbituraten, Benzodiazepinen sowie Neuroleptika und Antidepressiva kann Valproinsaure die zentraldampfende Wirkung dieser Arzneimittel verstarken. Bei entsprechenden Kombinationen sollten die Patienten sorgfaltig beobachtet und die Dosierungen ggf. angepasst werden.

Valproinsaure erhoht moglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin, was zu verstarkter Toxizitat des Zidovudins fuhren kann.

c) Sonstige:

In der Literatur finden sich Hinweise dafur, dass bei gleichzeitiger Einnahme von Valproat und Topiramat das Risiko valproat-assoziierter Nebenwirkungen, insbesondere einer Enzephalopathie mit oder ohne erhohte Ammoniakspiegel, ansteigt.

Die Wirkung von empfangnisverhutenden Hormonpraparaten ("Pille") wird durch Valproinsaure nicht vermindert, da Valproinsaure keine enzyminduzierende Wirkung besitzt.

Es wird darauf hingewiesen, dass potentiell hepatotoxische Arzneimittel, wie auch Alkohol, die Lebertoxizitat von Valproinsaure verstarken konnen.

Bei gleichzeitiger Behandlung von valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam trat bei Patienten mit Anfallen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Absence-Status auf.

Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Storung trat bei gleichzeitiger Behandlung von Valproinsaure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Katatonie auf.

Da Valproinsaure teilweise zu Ketonkorpern metabolisiert wird, sollte bei Diabetikem mit Verdacht auf Ketoazidose eine mogliche falsch-positive Reaktion eines Tests auf Ketonkorper-Ausscheidung berucksichtigt werden.

Werden Medikamente abgesetzt, die den Abbau von Valproinsaure beschleunigen, steigt die Valproinsaure-Konzentration im Blut langsam an, so dass die Valproinsaure-Konzentration uber einen Zeitraum von 4-6 Wochen kontrolliert werden muss. Die Valproinsaure-Tagesdosis ist gegebenenfalls zu vermindern.

4.6 Fertilitat, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Valproat Aristo® 300/600 mg darf nicht bei Madchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebarfahigen Alter und schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, dass andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden. Frauen im gebarfahigen Alter mussen wahrend der Behandlung zuverlassige Verhutungsmethoden anwenden. Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten alle Moglichkeiten ausgeschopft werden, um vor der Empfangnis auf eine geeignete Alternativbehandlung umzustellen, sofern dies moglich ist.

Risiko einer Exposition gegenuber Valproat wahrend der Schwangerschaft

Valproat ist sowohl bei alleiniger Gabe als auch bei Gabe in Kombination mit anderen Arzneimitteln mit Anomalien des Neugeborenen assoziiert. Die verfugbaren Daten legen nahe, dass bei der Behandlung von Epilepsie die Anwendung von Valproat zusammen mit anderen Arzneimitteln zu einem hoheren Risiko fur angeborene Missbildungen fuhrt, als eine Valproat-Monotherapie.

Angeborene Missbildungen

Daten aus einer Metaanalyse (einschlieBlich Registern und Kohortenstudien) haben gezeigt, dass es bei 10,73 % der Kinder von Frauen, die an Epilepsie leiden und wahrend der Schwangerschaft eine Monotherapie mit Valproat erhalten haben, zu angeborenen Missbildungen gekommen ist (95 % KI: 8,16-13,29). Dies stellt ein hoheres Risiko fur schwerwiegende Missbildungen als in der Allgemeinbevolkerung dar, in der das Risiko bei ca. 2-3 % liegt. Das Risiko ist dosisabhangig, doch es lasst sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen.

Die verfugbaren Daten zeigen eine erhohte Inzidenz von leichteren und schwerwiegenderen Missbildungen. Zu den haufigsten Arten von Missbildungen zahlen Neuralrohrdefekte, faziale Dysmorphien, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Kraniostenose, Schadigungen des Herzens, der Nieren, des Urogenitaltraktes, der Extremitaten (einschlieBlich bilateraler Aplasie des Radius) sowie zahlreiche Anomalien verschiedener Korpersysteme.

Entw icklungsstorungen

Die Daten zeigen, dass es bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zu unerwunschten Wirkungen in Hinblick auf deren geistige und korperliche Entwicklung kommen kann. Das Risiko scheint dosisabhangig zu sein, doch anhand der verfugbaren Daten lasst sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen. Uber den genauen Schwangerschaftsabschnitt, in dem ein Risiko fur diese Wirkungen besteht, gibt es keine gesicherten Erkenntnisse, und die Moglichkeit, dass das Risiko wahrend der gesamten Schwangerschaft besteht, kann nicht ausgeschlossen werden.

Studien mit Vorschulkindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zeigen, dass es bei bis zu 30-40 % zu Verzogerungen in der fruhkindlichen Entwicklung kommt. Sie fangen zum Beispiel spater an zu sprechen und zu laufen, haben geringere geistige Fahigkeiten, eine geringe Sprachkompetenz (Sprechen und Verstehen) und leiden unter Gedachtnisproblemen.

Der Intelligenzquotient (IQ), der bei Kindern im Alter von 6 Jahren mit einer Exposition gegenuber Valproat im Mutterleib bestimmt wurde, war um durchschnittlich 7-10 Punkte niedriger als bei Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. Obwohl die Bedeutung von Storfaktoren nicht ausgeschlossen werden kann, steht jedoch fest, dass das Risiko einer intellektuellen Beeintrachtigung bei Kindern, die Valproat ausgesetzt waren, unabhangig vom IQ der Mutter erhoht sein kann.

Uber die langfristigen Auswirkungen liegen nur begrenzte Daten vor.

Die verfugbaren Daten zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur allgemeinen Studienpopulation ein erhohtes Risiko fur Storungen des autistischen Formenkreises (ca. 3-fach erhoht) und fruhkindlichen Autismus (ca. 5-fach erhoht) aufweisen.

Begrenzte Daten legen nahe, dass bei Kindern, die Valproat im Mutterleib ausgesetzt waren, eine hohere Wahrscheinlichkeit vorliegt, dass bei ihnen die Symptome einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitatsstorung (ADHS) auftreten.

Madchen, weibliche Jugendliche und Frauen im gebarfahigen Alter (siehe oben und in Abschnitt 4.4)

Wenn eine Frau eine Schwangerschaft planen mochte

-    Wahrend der Schwangerschaft stellen bei der Mutter auftretende tonisch-klonische Anfalle und Status epilepticus verbunden mit Hypoxie, ein besonderes Risiko dar, welches zum Tod der Mutter und des ungeborenen Kindes fuhren kann.

-    Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen oder schwanger sind, muss die Behandlung mit Valproat neu uberpruft werden.

-    Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten alle Moglichkeiten ausgeschopft werden, um vor der Empfangnis auf eine geeignete Alternativbehandlung umzustellen, sofern dies moglich ist.

Die Behandlung mit Valproat sollte nicht abgesetzt werden, ohne dass ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Epilepsie den Nutzen und die Risiken der Behandlung mit Valproat fur die Patientin erneut bewertet hat. Wenn nach einer sorgfaltigen Nutzen-Risiko-Abwagung die Behandlung mit Valproat wahrend der Schwangerschaft fortgesetzt wird, gelten folgende Empfehlungen:

Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis und Aufteilung der taglichen Valproat-Dosis in mehrere kleine Dosen, die uber den Tag verteilt einzunehmen sind. Moglicherweise ist die Anwendung einer Retardformulierung anderen Darreichungsformen vorzuziehen, um hohe Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden.

Eine Folsaure-Supplementierung vor der Schwangerschaft kann das Risiko fur Neuralrohrdefekte, das bei allen Schwangerschaften besteht, moglicherweise senken. Jedoch lassen verfugbare Hinweise nicht darauf schlieBen, dass eine solche Supplementierung Geburtsfehler oder Missbildungen, die durch eine Exposition gegenuber Valproat bedingt sind, verhindert.

Einleitung einer speziellen pranatalen Uberwachung, um moglicherweise auftretende Neuralrohrdefekte oder andere Missbildungen zu erkennen.

Risiken fur Neugeborene

-    In sehr seltenen Fallen wurde bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, uber das Auftreten eines hamorrhagischen Syndroms berichtet. Dieses hamorrhagische Syndrom geht mit Thrombozytopenie, Hypofibrinogenamie und/oder einer Abnahme anderer Gerinnungsfaktoren einher. Es wurde daruber hinaus uber Afibrinogenamie berichtet, die zum Tod fuhren kann. Dieses Syndrom muss jedoch von einer durch Phenobarbital und andere Enzyminduktoren hervorgerufene Abnahme der Vitamin-K-abhangigen Gerinnungsfaktoren unterschieden werden. Daher sollten bei Neugeborenen Thrombozytenzahl, Fibrinogenspiegel im Plasma und Gerinnungsfaktoren untersucht sowie Gerinnungstests durchgefuhrt werden.

-    Bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend des dritten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde uber Falle von Hypoglykamie berichtet.

-    Bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde uber Falle von Hypothyreose berichtet.

-    Bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend des letzten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, kann es zu Entzugserscheinungen (insbesondere zu Agitiertheit, Reizbarkeit, Ubererregbarkeit, Nervositat, Hyperkinesie, Tonusstorungen, Tremor, Krampfe und Storungen bei der Nahrungsaufnahme) kommen.

Stillzeit

Valproat tritt in die Muttermilch in einer Konzentration zwischen 1 % und 10 % des mutterlichen Serumspiegels uber. Bei gestillten Neugeborenen/Kindern von behandelten Muttern wurden hamatologische Storungen nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8).

Es muss eine Entscheidung daruber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Valproat Aristo® 300/600 mg verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Valproat Aristo® 300/600 mg zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens fur das Kind als auch der Nutzen der Therapie fur die Frau zu berucksichtigen.

Fertilitat

Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurde uber Amenorrhoe, polyzystische Ovarien und erhohte Testosteronspiegel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Mannern beeintrachtigen (siehe Abschnitt 4.8). Aus Fallberichten geht hervor, dass die Fertilitatsstorungen nach dem Absetzen der Behandlung reversibel sind.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Insbesondere zu Beginn einer Therapie mit Valproat Aristo® 300/600 mg, bei hoherer Dosierung oder in Kombination mit am Zentralnervensystem wirkenden Arzneimitteln konnen zentralnervose Wirkungen wie z.B. Schlafrigkeit, Verwirrtheit das Reaktionsvermogen so weit verandern, dass - unabhangig von der Auswirkung des behandelten Grundleidens -, die Fahigkeit zur aktiven Teilnahme am StraBenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zur Durchfuhrung von Tatigkeiten, die mit Absturz oder Unfallgefahr einhergehen, beeintrachtigt wird. Dies gilt in verstarktem MaBe bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Haufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr haufig Haufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt


(> 1/10)

(>_ 1/100 bis < 1/10)

(>_1/1000 bis < 1/100)

(>_1/10.000 bis < 1/1000)

(< 1/10.000)

(Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Haufig

Leichte, vollstandig reversible Knochenmarkdepression, Thrombozytopenie

Gelegentlich

Hamorrhagie

Selten

Abnahme des Fibrogens; meist ohne klinische Symptome und insbesondere bei hohen Dosen

Sehr selten

Lymphopenie, Neutropenie bis hin zu Agranulozytose. Anamie, Panzytopenie. Lymphozytose.

Valproinsaure kann zu einer erniedrigten Konzentration von Fibrinogen bzw. Faktor VIII fuhren sowie die sekundare Phase der Plattchenaggregation hemmen und dadurch eine verlangerte Blutungszeit bedingen (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten

Systemischer Lupus erythematodes, Vaskulitis Nicht bekannt

Syndrom der Medikamentenreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), allergische Reaktionen (s.a. „Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes“).

Endokrine Erkrankungen

Haufig

UnregelmaBige Menstruation Selten

Amenorrhoe, polyzystische Ovarien, erhohte Testosteronspiegel

Stoffwechsel- und Ernahrungsstorungen

Sehr haufig

Hyperammonamie; maBig ausgepragte, isoliert auftretende Hyperammonamien (d.h. ohne Symptome einer Leberfunktionsstorung) sind ublicherweise vorubergehend und erfordern keinen Therapieabbruch.

Eine Hyperammonamie kann jedoch von klinischen Symptomen wie Erbrechen, Ataxie, Apathie, zunehmender Bewusstseinstrubung, Hypotonie oder Zunahme der Anfallsfreqenz begleitet sein. Bei Auftreten einer symptomatischen Hyperammonamie ist Valproinsaure abzusetzen (s. Abschnitt 4.4).

Selten

Reversibles Fanconi-Syndrom (metabolische Azidose, Phosphaturie, Aminoazidurie, Glucosurie),

Porphyrie

Sehr selten

Hyponatriamie.

Falle von Hypothermie wurden berichtet

Bei Kindern wurde uber verminderte Bionitidase-Aktivitat und Biotin-Mangel berichtet. Nicht bekannt

Syndrom der inadaquaten ADH-Sekretion (SIADH).

Psychiatrische Erkrankungen:

Gelegentlich

Hyperaktivitat, Reizbarkeit, Verwirrtheit, besonders zu Beginn der Behandlung.

Sehr selten

Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems

Haufig

Tremor der Hande, Parasthesien, Kopfschmerzen, Mudigkeit und Somnolenz, Apathie und Ataxie

Gelegentlich

Stupor oder Lethargie bis hin zum transienten Koma (Enzephalopathie) wurden wahrend der Behandlung mit Valproinsaure beschrieben, zum Teil verbunden mit einer erhohten Anfallsfrequenz. Die Symptome bildeten sich bei Behandlungsende oder Dosisreduktion zuruck, selten treten jedoch chronische Enzephalopathien mit neurologischer Symptomatik und Storungen hoherer kortikaler Funktionen auf. Die Mehrzahl dieser Falle wurde bei einer Kombinationstherapie (insbesondere mit Phenobarbital) oder nach einer raschen Dosiserhohung berichtet.

Bei einer Langzeittherapie mit Valproat Aristo® 300/600 mg zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin, kann es zu Zeichen einer Hirnschadigung (Enzephalopathie) kommen: vermehrte Krampfanfalle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwache (muskulare Hypotonie), Bewegungsstorungen (Choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveranderungen im EEG.

Spastizitat.

Selten

Hyperammonamie in Assoziation mit neurologischen Symptomen (s. Abschnitt „Stoffwechsel- und Ernahrungsstorungen“).

Sehr selten

Reversible Demenz in Assoziation mit reversibler zerebraler Atrophie wurde berichtet. Reversibler Parkinsonismus wurde vereinzelt berichtet.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten

Horverlust (reversibel oder irreversibel, ein kausaler Zusammenhang wurde bisher nicht gesichert)

Sehr selten

Tinnitus

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich

Ubelkeit, Erbrechen, Hypersalivation, Diarrhoe, Magenschmerzen; diese sind gewohnlich von vorubergehender Art und treten zu Beginn der Behandlung auf.

Selten

Pankreatitis (manchmal mit todlichem Ausgang, siehe 4.4 Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen fur die Anwendung),

Stomatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich

dosisunabhangig auftretende schwerwiegende (bis todlich verlaufende) Leberfunktionsstorungen. Wahrend der ersten 6 Behandlungsmonate und bei Kindern, besonders in der Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, ist das Risiko der Leberschadigung deutlich erhoht (siehe 4.4 Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen fur die Anwendung).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Haufig

Vorubergehender Haarausfall, Dunnerwerden des Haares.

Gelegentlich periphere Odeme Selten

kutane Reaktionen wie z. B. exanthematoser Ausschlag,

Erythema multiforme

Sehr selten

Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten

Enuresis nocturna bei Kindern

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Haufig

Gewichtszunahme (siehe Abschnitt 4.4), gesteigerter Appetit oder Gewichtsabnahme, Appetitverlust

Nicht bekannt

Angeborene Missbildungen und Entwicklungsstorungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

Bei der Behandlung manischer Episoden bei bipolaren Storungen wurden zusatzlich Sedierung und extrapyramidale Storungen beschrieben.

Es gibt Fallberichte uber die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Valproat uber eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, uber den Valproat Aristo® 300/600 mg den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von groBer Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche Uberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn,

Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Uberdosierung

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation sollte an die Moglichkeit einer Mehrfachintoxikation z.B. durch Einnahme mehrerer Arzneimittel, beispielsweise in suizidaler Absicht, gedacht werden.

Valproinsaure besitzt bei therapeutischen Serumspiegeln (Bereich 50-100 pg/ml) eine relativ geringe Toxizitat. Sehr selten sind akute Intoxikationen mit Valproinsaure bei Serumspiegeln uber 100 pg/ml sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern vorgekommen.

Einzelfalle akuter und chronischer Uberdosierungen mit todlichem Ausgang sind aus der Literatur bekannt.

Symptome einer Uberdosierung:

Das Vergiftungsbild ist gekennzeichnet durch Verwirrtheitszustande, Sedation bis hin zum Koma, Muskelschwache und Hypo- bzw. Areflexie.

In Einzelfallen wurden Hypotension, Miosis, kardiovaskulare wie respiratorische Storungen, zerebrales Ódem, metabolische Azidose, Hypernatriamie beobachtet.

Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern neurologische Storungen wie z.B. erhohte Anfallsneigung und Verhaltensanderungen hervor.

MaBnahmen bei Uberdosierung:

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Die Therapie muss sich deshalb auf allgemeine MaBnahmen zur Entfernung des Wirkstoffes aus dem Organismus und Stutzung der Vitalfunktionen beschranken.

Wenn moglich ist initial, innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme, Erbrechen auszulosen bzw. Magenspulung und die Gabe von Aktivkohle vorzunehmen. Hierbei ist intensivmedizinische Uberwachung erforderlich. Es muss darauf geachtet werden, eine Aspiration zu verhindern; in einigen Fallen konnen Intubation und Bronchialtoilette erforderlich sein.

Hamodialyse und forcierte Diurese konnen wirksam sein. Die Peritonealdialyse ist wenig wirksam.

Uber die Wirksamkeit der hamatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und -transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund wird eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren, besonders bei Kindern, aber mit Kontrolle der Serumkonzentration empfohlen.

Die intravenose Gabe von Naloxon zur Aufhellung der Bewusstseinstrubung ist in einem Fall als wirksam beschrieben worden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika/Fettsaure-Derivate ATC-Code: N03AG01

Valproinsaure ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Áhnlichkeit mit anderen antikonvulsiven Wirkstoffen zeigt. Als Wirkmechanismen von Valproinsaure wird eine Erhohung der GABA-vermittelten Inhibition durch einen prasynaptischen Effekt auf den GABA-Metabolismus und/oder eine direkte postsynaptische Wirkung auf die Ionenkanale oder neuronalen Membran angenommen.

Valproinsaure ist in Wasser sehr schwer loslich (1:800), das Natriumsalz ist in Wasser sehr leicht loslich (1:0,4).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption

Nach oraler Gabe werden Valproinsaure und ihr Natriumsalz/Calciumsalz im Gastrointestinaltrakt schnell und nahezu vollstandig resorbiert.

Serumspiegel, Plasmaproteinbindung

Der Zeitpunkt der maximalen Serumkonzentration hangt von der galenischen Darreichungsform ab:

Bei magensaftresistenten Zubereitungen ergeben sich maximale Serumkonzentrationen nach 2 bis 8 Stunden mit einer Verzogerung von 1 bis 4 Stunden. Hierbei wurden nach einer Dosis von 600 mg maximale Serumkonzentrationen zwischen 46 und 88 pg/ml gemessen.

Verteilung

Der mittlere therapeutische Bereich der Serumkonzentration wird mit 50 bis 100 pg/ml angegeben eine enge Korrelation zwischen der taglichen Dosis, der Serumkonzentration und der therapeutischen Wirkung wurde jedoch nicht nachgewiesen. Oberhalb von 100 pg/ml ist vermehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur Intoxikation zu rechnen. Steady-state-Serumspiegel werden in der Regel innerhalb von 2 Wochen erreicht.

In der Zerebrospinalflussigkeit liegen die Valproinsaure-Konzentrationen bei 10 % der jeweiligen Serumkonzentration.

Das Verteilungsvolumen ist altersabhangig und betragt in der Regel 0,13 bis 0,23 l/kg, bei Jungeren 0,13 bis 0,19 l/kg.

Valproinsaure wird zu 90 bis 95% an Plasmaproteine gebunden, vornehmlich an Albumin. Bei hoherer Dosierung nimmt die EiweiBbindung ab. Die Plasmaproteinbindung ist bei alteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstorungen niedriger. In einer Studie wurden erhohte Werte freien Wirkstoffes (8,5 bis uber 20 %) bei Patienten mit signifikant verminderter Nierenfunktion beobachtet.

Die Valproinsauregesamtkonzentration, bestehend aus freiem und proteingebundenem Anteil, kann bei Vorliegen einer Hypoproteinamie jedoch im Wesentlichen unverandert sein, sie kann aber auch aufgrund der vermehrten Metabolisierung des freien Anteils vermindert sein.

Biotransformation

Die Biotransformation erfolgt uber Glukuronidierung sowie beta-, omega- und omega-1-Oxidation. Etwa 20 % der applizierten Dosis treten nach renaler Exkretion als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es existieren mehr als 20 Metabolite, wobei die der omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden. Weniger als 5 % der applizierten Dosis Valproinsaure erscheinen unverandert im Urin.

Hauptmetabolit ist die 3-Ketovalproinsaure, die zu 3 bis 60 % im Harn auftritt. Dieser Metabolit ist bei der Maus antikonvulsiv wirksam, beim Menschen ist die Wirkung noch nicht geklart.

Elimination

Die Plasmaclearance betrug in einer Studie 12,7 ml/min bei Patienten mit Epilepsie, bei Gesunden liegt sie bei 5 bis 10 ml/min, bei Einnahme enzyminduzierender Anti epileptika erhoht sie sich.

Die Plasmahalbwertszeit liegt bei Monotherapie durchschnittlich bei 12 bis 16 Stunden und bleibt auch bei Langzeittherapie konstant.

Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln (z.B. Primidon, Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin) sinkt die Halbwertszeit auf Werte zwischen 4 und 9 Stunden, in Abhangigkeit von der Enzyminduktion. Neugeborene und Kinder bis zu 18 Monaten zeigen Plasmahalbwertszeiten zwischen 10 und 67 Stunden. Die langsten Halbwertszeiten wurden unmittelbar nach der Geburt beobachtet, oberhalb von 2 Monaten nahern sich die Werte denen von Erwachsenen.

Linearitat/Nicht-Linearitat

Es besteht keine lineare Beziehung zwischen Dosis und Serumkonzentration. Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhange

Bei Leberkranken ist die Halbwertszeit verlangert. Im Falle von Uberdosierung wurden Halbwertszeiten von bis zu 30 Stunden beobachtet.

In der Schwangerschaft nimmt bei Zunahme des Verteilungsvolumens im dritten Trimenon die hepatische und renale Clearance zu, mit einem moglichen Abfall der Serumkonzentration bei gleich hoher Dosierung.

Ferner ist zu beachten, dass im Verlauf der Schwangerschaft sich die Plasmaproteinbindung verandern und der freie (therapeutisch wirkende) Anteil der Valproinsaure zunehmen kann.

Ubergang in die Muttermilch

Valproinsaure ist plazentagangig und geht in die Muttermilch uber. Im steady-state betragt die Konzentration in der Muttermilch bis ca. 10% der Serumkonzentration.

5.3 Praklinische Daten zur Sicherheit

In Untersuchungen zur chronischen Toxizitat wurden nach hohen Dosen (250 mg/kg bei Ratten; 90 mg/kg bei Hunden) Atrophie der Hoden, Degeneration des Ductus deferens und eine insuffiziente Spermatogenese sowie Lungen- und Prostataveranderungen festgestellt.

Mutagenitatstest an Bakterien sowie an Ratten und Mausen verliefen negativ.

Langzeituntersuchungen wurden an Ratten und Mausen durchgefuhrt. Bei sehr hohen Dosierungen wurden vermehrt subkutane Fibrosarkome bei mannlichen Ratten beobachtet. Valproinsaure erwies sich in Tierstudien als teratogen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose, Gelatine, Calciumtrimetasilikat 5H2O, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Methacrylsaure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph.Eur), Triethylcitrat, Titandioxid (E171), Glycerolmonostearat

6.2    Inkompatibilitaten

Bisher nicht bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit von Valproat Aristo® 300/600 mg betragt 3 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmafinahmen fur die Aufbewahrung

Im Originalbehaltnis lagern. Glasflaschen fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schutzen. Nicht uber 25°C lagern!

6.5 Art und Inhalt des Behaltnisses

Braune Glasflaschen mit 50 (N1), 100 (N2), 200 (N3) magensaftresistenten Filmtabletten, Klinikpackung mit 1000 (20 x 50) magensaftresistenten Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmafinahmen fur Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    Pharmazeutischer Unternehmer

Aristo Pharma GmbH Wallenroder StraBe 8 - 10 13435 Berlin Tel.: +49 30 71094-4200 Fax: +49 30 71094-4250

8.    Zulassungsnummern

Valproat Aristo® 300 mg: 48771.01.00 Valproat Aristo® 600 mg: 48771.02.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlangerung der Zulassung

16.11.2000 / 3.11.2008

10. Stand der Information

Marz 2015

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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Valproat Aristo 300 mg magensaftresistente Filmtabletten