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Valproat chrono desitin 500mg retardtabletten



Gebrauchsinformation Valproat chrono desitin 500mg retardtabletten

Gebrauchsinformation: Information fur Patienten

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusatzlichen Uberwachung. Dies ermoglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse uber die Sicherheit. Sie konnen dabei helfen, indem Sie jede auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende Abschnitt 4.

Valproat chrono Desitin 300 mg Retardtabletten Valproat chrono Desitin 500 mg Retardtabletten

Wirkstoffe: Natriumvalproat, Valproinsaure

WARNHINWEIS

Wird Valproat wahrend der Schwangerschaft eingenommen, kann es beim Kind zu Geburtsfehlern und fruhkindlichen Entwicklungsstorungen kommen.

Wenn Sie eine Frau im gebarfahigen Alter sind, sollten Sie wahrend der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden.

Ihr Arzt wird dieses mit Ihnen besprechen, Sie sollten aber auch den in Abschnitt 2 dieser Packungsbeilage angegebenen Anweisungen folgen. Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein.


Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfaltig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthalt wichtige Informationen.

-    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

-    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

-    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

-    Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.


Was in dieser Packungsbeilage steht

1.    Was ist Valproat chrono Desitin und wofur wird es angewendet?

2.    Was sollten Sie vor der Einnahme von Valproat chrono Desitin beachten?

3.    Wie ist Valproat chrono Desitin einzunehmen?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist Valproat chrono Desitin aufzubewahren?

6.    Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Valproat chrono Desitin und wofur wird es angewendet?

Valproat chrono Desitin ist ein Mittel zur Behandlung von Anfallsleiden (Antiepileptikum)

Valproat chrono Desitin wird angewendet zur Behandlung von

-    Anfallen, die von beiden Gehirnhalften ausgehen (generalisierte Anfalle, z. B. Absencen, myoklonische und tonisch-klonische Anfalle)

-    Anfallen, die von einem umschriebenen Gebiet des Gehirns ausgehen (fokale Anfalle) und sich unter Umstanden auf beide Hirnhalften ausbreiten(sekundar generalisierte Anfalle)

-    Valproat chrono Desitin kann bei anderen Anfallsformen, z. B. Anfallen mit einfacher oder gemischter (komplexer) Symptomatik sowie bei Anfallen, die sich von einem umschriebenen Hirngebiet auf beide Hirnhalften ausbreiten (sekundar generalisierte Anfalle) zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden verabreicht werden, wenn diese Anfallsformen auf die ubliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

Hinweise:

Bei Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsformen auf Valproat chrono Desitin ist auf eine ausreichende Serumkonzentration von Valproinsaure zu achten.

Bei Kleinkindern ist Valproat chrono Desitin nur in Ausnahmefallen Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Anfallsleiden; das Mittel sollte bei Kleinkindern nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung und moglichst nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden angewendet werden (siehe Abschnitt 2. „Was mussen Sie vor der Einahme von Valproat chrono Desitin beachten?“, „Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen“).

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Valproat chrono Desitin beachten?

Valproat chrono Desitin darf nicht eingenommen werden

-    wenn Sie allergisch gegen Valproinsaure, Natriumvalproat, Valproat-Seminatrium, Calciumvalproat-Dihydrat oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind

-    bei Lebererkrankungen in der eigenen oder familiaren Vorgeschichte sowie bestehenden schwerwiegenden Funktionsstorungen von Leber oder Bauchspeicheldruse.

-    bei Funktionsstorungen der Leber mit todlichem Ausgang wahrend einer Valproinsaure-Behandlung bei Geschwistern

-    bei angeborenen oder erworbenen Storungen im Stoffwechsel des Blutfarbstoffes (Porphyrie).

-    bei bekannten Storungen des Harnstoffzyklus (Storungen des Abbaus stickstoffhaltiger Stoffwechselprodukte

-    bei Blutgerinnungsstorungen

-    wenn Sie einen genetischen Defekt haben, der eine mitochondriale Erkrankung verursacht (z.B. Alpers-Huttenlocher-Syndrom)

Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt bevor Sie Valproat chrono Desitin einnehmen.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valproat chrono Desitin ist erforderlich

-    bei einer fruheren Schadigung des Knochenmarks; in diesem Fall ist eine strenge arztliche Uberwachung erforderlich (Blutbildkontrollen)

-    bei systemischen Lupus erythematodes (eine Reaktion der korpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe)

-    bei Stoffwechselerkrankungen insbesondere angeborenen Enzymmangelkrankheiten (siehe auch Abschnitt 2 „Valproat chrono Desitin darf nicht eingenommen werden“)

-    bei eingeschrankter Nierenfunktion und/oder EiweiBmangel im Blut kann eine Verringerung der Valproinsaure-Dosis erforderlich sein.

-    vor einem chirurgischen oder zahnarztlichen Eingriff (z. B. dem Ziehen eines Zahns). Da bei Einnahme von Valproat chrono Desitin eine erhohte Blutungsneigung bestehen kann, muss der behandelnde Arzt daruber informiert werden, dass Sie Valproat chrono Desitin einnehmen, damit die Blutgerinnung uberpruft wird.

-    bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die die Blutgerinnung hemmen (z.B. Vitamin-K-Antagonisten). Da es zu einer erhohten Blutungsneigung kommen kann, muss die Blutgerinnung (INR-Wert) regelmaBig uberpruft werden. Ebenso kann bei gleichzeitiger Einnahme von Acetylsalicylsaure (z. B. ASS, Aspirin) die Blutungsneigung verstarkt sein, so dass regelmaBige Kontrollen der Blutgerinnung erforderlich sind (Bestimmung der Blutungszeit und/oder Blutplattchenzahl; siehe auch unten unter „Einnahme von Valproat chrono Desitin zusammen mit anderen Arzneimitteln“ und Abschnitt 4. „Welche Nebenwirkungen sind moglich?)". Generell sollte bei Kindern unter 12 Jahren die gleichzeitige Einnahme von Valproat chrono Desitin und Salicylaten (z. B. ASS, Aspirin) unterbleiben und bei Jugendlichen nur auf ausdruckliche arztliche Anweisung erfolgen. Bei Fieber und Schmerzen sollte die gleichzeitige Gabe unterbleiben.

-    bei einer bestehenden HIV-Infektion, da Valproat chrono Desitin eventuell die Vermehrung von HI-Viren stimulieren kann

-    Ihnen ist bekannt, dass es in Ihrer Familie eine durch einen genetischen Defekt verursachte mitochondriale Erkrankung gibt.

Unter der Therapie mit Valproat chrono Desitin kann eine Gewichtszunahme auftreten. Kontrollieren Sie regelmaBig Ihr Gewicht, und vereinbaren Sie erforderlichenfalls mit Ihrem Arzt geeignete MaBnahmen, um diese moglichst gering zu halten. Gewichtszunahme kann ein Risikofaktor fur zystisch vergroBerte Eierstocke (polyzystisches Ovarialsyndrom) sein (siehe auch Abschnitt 4. „Welche Nebenwirkungen sind moglich?“).

Valproat chrono Desitin kann Schilddrusenhormone aus der PlasmaeiweiBbindung verdrangen, so dass diese rascher abgebaut werden und somit falschlicherweise ein Verdacht auf eine Schilddrusenunterfunktion entstehen kann.

Fragen Sie in diesen Fallen vor Behandlungsbeginn den Arzt. Dies gilt auch, wenn diese Angaben bei Ihnen fruher einmal zutrafen.

Frauen im gebarfahigen Alter

Sie sollten diese Arzneimittel nicht einnehmen, wenn Sie schwanger oder im gebarfahigen Alter sind, es sei denn, Ihr Arzt hat es Ihnen ausdrucklich empfohlen. Wenn Sie im gebarfahigen Alter sind, mussen Sie eine wirksame Verhutungsmethode anwenden.

Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Valproinsaure behandelt wurden, hatten Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich das Leben zu nehmen. Wenn Sie zu irgendeinem Zeitpunkt solche Gedanken haben, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung.

Warnhinweis:

Leber- und/oder Pankreasschadigung

Gelegentlich sind schwere (bis todlich verlaufende) Schadigungen der Leber, selten auch der Bauchspeicheldruse aufgetreten. Diese Schadigungen treten unabhangig von der Valproat chrono Desitin-Dosis auf.

Am haufigsten betroffen sind Kinder unter 15 Jahren, insbesondere Sauglinge und Kinder unter 3 Jahren mit schweren Anfallsformen, besonders, wenn zusatzlich eine Hirnschadigung, geistige Zuruckgebliebenheit oder bekannte Stoffwechselstorungen vorliegen.

Bei diesen Patienten sollte Valproat chrono Desitin moglichst als alleiniges Arzneimittel gegen Anfallsleiden eingenommen werden.

In der Mehrzahl der Falle wurden die Leberschaden in den ersten 6 Behandlungsmonaten beobachtet.

Daher ist insbesondere wahrend der ersten 6 Behandlungsmonate eine engmaschige arztliche Uberwachung der Patienten erforderlich.

Bei einer Schadigung der Leber oder der Bauchspeicheldruse zeigen sich klinische Auffalligkeiten haufig vor einer Veranderung der Blutwerte.

Patienten bzw. deren Eltern/Bezugspersonen sollen bei Auftreten der folgenden Beschwerden sofort Kontakt mit dem behandelnden Arzt aufnehmen, da diese Anzeichen einer Schadigung der Leber-oder Bauchspeicheldruse sein konnen:

-    Appetitverlust, Ubelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Fieber, Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproat chrono Desitin

-    Mudigkeit, Schlappheit, Teilnahmslosigkeit, Bewusstseinsstorungen, Verwirrtheit, Unruhe, Bewegungsstorungen, korperliches Schwachegefuhl

-    Zunahme von Haufigkeit oder Schwere der Anfalle

-    auffallig haufig blaue Flecken/Nasenbluten

-    Wassereinlagerungen an den Augenlidern oder Beinen

-    Gelbsucht

Storungen des Hamstoffzyklus (Hyperammonamie)

Unter der Behandlung mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonamie) kommen. Suchen Sie deshalb beim Auftreten von Symptomen wie Abgeschlagenheit, Mudigkeit, Erbrechen, erniedrigtem Blutdruck oder bei Zunahme der Anfalle Ihren Arzt auf. Dieser sollte dann die Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsaure bestimmen; ggf. ist Valproat chrono Desitin abzusetzen. Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Storung des Hamstoffzyklus sollte der Ammoniakspiegel im Blut bereits vor Beginn der Valproinsauretherapie bestimmt werden (siehe Abschnitt 2 „Valproat chrono Desitin darf nicht eingenommen werden“).

Altere Menschen

Bei alteren Patienten konnen die unter den Nebenwirkungen aufgefuhrten Storungen des Magen-Darm-Traktes und zentralnervosen Storungen (Mudigkeit) bei Behandlungsbeginn verstarkt auftreten.

Verschlechterung des Anfallsleidens

Wie bei der Einnahme anderer Antiepileptika auch, kann es unter der Behandlung mit Valproinsaurehaltigen Arzneimitteln zur Verschlechterung des Anfallsleidens kommen.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Siehe “Hinweise“ in Abschnitt 1. „Was ist Valproat chrono Desitin und wofur wird es angewendet?

Einnahme von Valproat chrono Desitin zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kurzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.

Die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von Valproat chrono Desitin werden verstarkt durch:

-    Felbamat (Mittel gegen Anfallsleiden), das dosisabhangig die Serumkonzentrationen von freier Valproinsaure erhoht

-    Cimetidin (Mittel gegen Magengeschwure)

-    Erythromycin (Mittel gegen bakterielle Infektionen)

-    Acetylsalicylsaure (z. B. Aspirin, ASS: Mittel gegen Fieber und Schmerzen); die Konzentration an freier Valproinsaure im Serum wird erhoht, zudem kann die Blutungsneigung erhoht sein.

Die Wirkung von Valproat chrono Desitin wird abgeschwacht durch

-    andere Arzneimittel gegen Anfalle wie Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin (wird auch bei bipolaren Storungen eingesetzt), durch beschleunigte Valproinsaure-Ausscheidung

-    Mefloquin (Mittel gegen Malaria), das Valproinsaure verstarkt abbaut und daruber hinaus eine mogliche krampfauslosende Wirkung hat

-    Carbapeneme (Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, wie z. B. Imipenem, Panipenem, Meropenem). Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsaure und Carbapenemen sollte vermieden werden, weil dadurch die Wirksamkeit von Valproinsaure vermindert werden kann. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie eines der vorgenannten Arzneimitteln einnehmen.

-    Rifampicin (Mittel gegen Tuberkulose)

Die Wirkung von Valproat chrono Desitin kann verstarkt oder abgeschwacht werden durch

-    Fluoxetin (Mittel gegen Depressionen) durch Erhohung der Valproinsaurekonzentration im Serum. Es sind jedoch auch Falle beschrieben, in denen die Valproinsaurekonzentration im Serum erniedrigt wurde.

Valproat chrono Desitin verstarkt die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von

-    Arzneimitteln gegen Anfalle wie:

- Phenobarbital (durch Erhohung der Serumkonzentrationen von Phenobarbital), was sich insbesondere bei Kindern in verstarkter Mudigkeit auBern kann

-    Phenytoin (durch Verminderung der Bindung des Phenytoins an PlasmaeiweiB); hier-durch kann das Risiko fur das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschadigung, erhoht sein ("Nebenwirkungen" beachten)

-    Primidon

-    Carbamazepin und    sein wirksames Stoffwechselprodukt Carbamazepin-10, 11-epoxid

(pharmakologisch aktiver Metabolit)

-    Felbamat; der Serumspiegel von Felbamat kann durch gleichzeitige Einnahme von Valproinsaure verdoppelt werden.

-    Lamotrigin (durch Hemmung des Abbaus von Lamotrigin). Es besteht der Verdacht, dass bei einer Kombination von Lamotrigin mit Valproat chrono Desitin das Risiko von Hautreaktionen erhoht ist.

-    Ethosuximid

-    Neuroleptika (Mittel gegen seelische Erkrankungen)

-    Benzodiazepine (angst- und spannungslosende Arzneimittel) wie Diazepam (durch Erhohung des freien Diazepams, verminderten Abbau und verminderte Ausscheidung) und Lorazepam (insbesondere durch verminderte Ausscheidung)

-    Barbiturate (Beruhigungsmittel)

-    Arzneimittel gegen Depressionen

-    MAO-Hemmer (Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit oder von Depressionen)

-    Codein (u.a. in Hustenmitteln enthalten)

-    Zidovudin (Mittel zur Behandlung    von    HIV-Infektionen)

-    Nimodipin (Mittel zur Behandlung    von    altersbedingten    Hirnleistungsstorungen)

-    Arzneimittel mit gerinnungshemmender Wirkung (z. B. Vitamin K-Antagonisten), da die Blutungsneigung erhoht sein kann

Bei Kindern kann der Serumspiegel von Phenytoin (anderes Arzneimittel gegen Anfalle) bei gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam (Benzodiazepin; angst- und spannungslosendes Arzneimittel sowie Arzneimittel gegen Anfalle) und Valproinsaure erhoht werden.

Insbesondere bei der Kombination von Valproat chrono Desitin mit anderen im zentralen Nervensystem (Gehirn) wirkenden Arzneimitteln, wie z. B. Arzneimitteln gegen Krampfanfalle, Depressionen und andere seelische Erkrankungen, konnen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten. Daher durfen diese Arzneimittel nicht ohne Rucksprache mit Ihrem Arzt mit Valproat chrono Desitin kombiniert werden.

Sonstige

-    Es gibt Hinweise darauf, dass bei gleichzeitiger Einnahme von Topiramat das Risiko fur Nebenwirkungen, die durch Valproat chrono Desitin bedingt sind, ansteigt; diese gilt insbesondere fur eine Erkrankung des Gehirns (Encephalopathie) und/oder einen Anstieg des Ammoniakspiegels im Blut (Hyperammonamie).

-    Bei gleichzeitiger Gabe von Valproinsaure mit Lithium (Mittel zur Behandlung manisch-depressiver Erkrankungen) sollten die Blutspiegel beider Arzneistoffe regelmaBig gemessen werden.

-    Bei Diabetikem kann eine Untersuchung auf Keton-Korper im Urin falsch ausfallen, da Valproinsaure selbst teilweise zu Keton-Korpern verstoffwechselt wird.

-    Andere Arzneimittel, die den Leberstoffwechsel belasten, konnen das Risiko der Entstehung von Leberschaden erhohen.

-    Die Wirkung von empfangnisverhutenden Hormonpraparaten ("Pille") wird durch Valproat chrono Desitin nicht vermindert.

-    Bei gleichzeitiger Behandlung mit valproinsaurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam (Arzneimittel gegen Anfalle) trat bei Patienten mit Anfallen vom Absence-Typ (spezielle von beiden Gehirnhalften ausgehende Anfallsform) in der Vorgeschichte ein Absence-Status (langerdauernder Dammerzustand) auf.

-    Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Storung (seelische Storung) trat bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsaure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Katatonie (Zustand starren Verharrens, der durch AuBenreize nicht zu beenden ist) auf.

Beachten Sie bitte, dass diese Angaben auch fur vor kurzem angewandte Arzneimittel gelten konnen.

Einnahme von Valproat chrono Desitin zusammen mit Nahrungsmitteln und Alkohol

Alkoholkonsum kann die Wirkung von Valproat chrono Desitin beeinflussen und die Nebenwirkungen verstarken. Meiden Sie deshalb den Genuss von Alkohol wahrend der Behandlung.

Sie sollten moglichst keine sauren Getranke oder eisgekuhlte Speisen gleichzeitig mit Valproat chrono Desitin einnehmen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebarfahigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Wichtige Hinweise fur Frauen

•    Valproat kann das ungeborene Kind schadigen, wenn eine Frau das Arzneimittel wahrend der Schwangerschaft einnimmt.

•    Valproat birgt ein Risiko, wenn es wahrend der Schwangerschaft angewendet wird. Je hoher die Dosis, desto hoher das Risiko, es sind jedoch alle Dosen risikobehaftet.

•    Das Arzneimittel kann schwerwiegende Geburtsfehler verursachen und die Entwicklung des Kindes wahrend des Wachstums beeintrachtigen. Zu den beobachteten Geburtsfehlern zahlen Spina bifida (bei der die Knochen der Wirbelsaule nicht normal ausgebildet sind), Gesichts- und Schadeldeformationen, Missbildungen des Herzens, der Nieren, der Harnwege, der Sexualorgane sowie GliedmaBendefekte.

•    Wenn Sie Valproat wahrend der Schwangerschaft einnehmen, haben Sie ein hoheres Risiko als andere Frauen, ein Kind mit Geburtsfehlern zu bekommen, die eine medizinische Behandlung erfordern. Da Valproat seit vielen Jahren angewendet wird, ist bekannt, dass bei Frauen, die Valproat einnehmen, ungefahr 10 von 100 Neugeborenen mit einem Geburtsfehler zur Welt kommen. Im Vergleich dazu sind es 2-3 von 100 Neugeborenen bei Frauen ohne Epilepsie.

•    Schatzungen zufolge kann es bei bis zu 30-40 % der Kinder im Vorschulalter, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft Valproat eingenommen hat, zu Problemen in der fruhkindlichen Entwicklung kommen. Die betroffenen Kinder lernen langsamer laufen und sprechen, sind geistig weniger leistungsfahig als andere Kinder und haben Sprach- und Gedachtnisprobleme.

•    Autistische Storungen werden haufiger bei Kindern diagnostiziert, die Valproat exponiert waren, und es gibt einige Hinweise, dass bei diesen Kindern das Risiko fur die Entwicklung von Symptomen einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitatsstorung (ADHS) erhoht ist.

•    Wenn Sie eine Frau im gebarfahigen Alter sind, sollte Ihnen Ihr Arzt Valproat nur dann verschreiben, wenn keine andere Behandlung bei Ihnen wirkt.

•    Bevor Ihr Arzt Ihnen dieses Arzneimittel verschreibt, wird er Ihnen erklaren, was Ihrem Baby zustoBen kann, wenn Sie unter Einnahme von Valproat schwanger werden. Wenn Sie zu einem spateren Zeitpunkt entscheiden, dass Sie ein Kind bekommen mochten, sollten Sie Ihr Arzneimittel erst absetzen, wenn Sie dies mit Ihrem Arzt besprochen und sich auf einen Plan zur Umstellung auf ein anderes Arzneimittel (falls dies moglich ist) verstandigt haben.

•    Sprechen Sie mit Ihrem Arzt uber die Einnahme von Folsaure, wenn Sie versuchen, schwanger zu werden. Folsaure kann das allgemeine Risiko fur Spina bifida und eine fruhe Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften existiert. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko fur Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

ERSTVERORDNUNG

Wenn Ihnen Valproat zum ersten Mal verschrieben wurde, hat Ihnen Ihr Arzt die Risiken fur das ungeborene Kind erklart, falls Sie schwanger werden. Sobald Sie im gebarfahigen Alter sind, mussen Sie sicherstellen, dass Sie wahrend der gesamten Behandlung eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, falls Sie eine Beratung zur geeigneten Verhutungsmethode benotigen.

Kernbotschaften:

•    Stellen Sich sicher, dass Sie eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden.

•    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

FORTSETZUNG DER BEHANDLUNG OHNE KINDERWUNSCH

Wenn Sie die Behandlung mit Valproat fortsetzen, aber nicht planen, ein Kind zu bekommen, mussen Sie sicherstellen, dass Sie eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, falls Sie eine Beratung zur geeigneten Verhutungsmethode benotigen.

Kernbotschaften:

•    Stellen Sich sicher, dass Sie eine wirksame Methode zur Empfangnisverhutung anwenden.

•    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

FORTSETZUNG DER BEHANDLUNG BEI KINDERWUNSCH

Wenn Sie die Behandlung mit Valproat fortsetzen und schwanger werden wollen, durfen Sie weder Valproat noch Ihr Verhutungsmittel absetzen, bevor Sie nicht mit Ihrem verordnenden Arzt daruber gesprochen haben. Sie sollten ein ausfuhrliches Gesprach mit Ihrem Arzt fuhren, bevor Sie schwanger werden, damit Sie einige MaBnahmen ergreifen konnen, damit Ihre Schwangerschaft so reibungslos wie moglich verlauft und die Risiken fur Sie und Ihr ungeborenes Kind so weit wie moglich gesenkt werden konnen.

Eventuell muss Ihr Arzt Ihre Valproat-Dosis verandern oder Sie auf ein anderes Arzneimittel umstellen, bevor Sie versuchen, schwanger zu werden.

Wenn Sie schwanger werden, werden Sie sowohl in Hinblick auf die Behandlung Ihrer zugrundeliegenden Erkrankung als auch auf die Entwicklung Ihres ungeborenen Kindes engmaschig uberwacht.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt uber die Einnahme von Folsaure, wenn Sie versuchen, schwanger zu werden. Folsaure kann das allgemeine Risiko fur Spina bifida und fruhe Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften besteht. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko fur Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

Kernbotschaften:

•    Setzen Sie Ihr Verhutungsmittel nicht ab, bevor Sie mit Ihrem Arzt gesprochen haben und gemeinsam einen Plan erarbeitet haben, um sicherzustellen, dass Ihre Epilepsie/bipolare Storung gut eingestellt ist und die Risiken fur Ihr Baby minimiert wurden.

•    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

UNGEPLANTE SCHWANGERSCHAFT BEI FORTSETZUNG DER BEHANDLUNG

Bei Babys von Muttern, die mit Valproat behandelt wurden, besteht ein schwerwiegendes Risiko fur Geburtsfehler und Entwicklungsprobleme, die zu schwerwiegenden Behinderungen fuhren konnen. Wenn Sie Valproat einnehmen und vermuten, schwanger zu sein oder wenn Sie schwanger sein konnten, wenden Sie sich bitte umgehend an Ihren Arzt. Setzen Sie Ihre Arzneimittel nicht ab, bevor Ihr Arzt Sie dazu aufgefordert hat.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt uber die Einnahme von Folsaure. Folsaure kann das allgemeine Risiko fur Spina bifida und eine fruhen Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften besteht. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko fur Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

Kernbotschaften:

•    Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

•    Setzen Sie Valproat nicht ab, bevor Ihr Arzt Sie dazu aufgefordert hat.

Lesen Sie sich bitte unbedingt die Patienteninformationbroschure durch und unterzeichnen Sie das Formular zur Bestatigung der Risikoaufklarung, die Ihnen auszuhandigen und von Ihrem Arzt oder Apotheker mit Ihnen zu besprechen sind.

Verkehrstuchtigkeit und Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen:

Sie durfen sich nicht ohne Rucksprache mit Ihrem Arzt an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.

Besonders zu Beginn einer Behandlung mit Valproat chrono Desitin, bei hoherer Dosierung und/oder gleichzeitiger Einnahme anderer, ebenfalls am Zentralnervensystem angreifenden Arzneimitteln, konnen zentralnervose Wirkungen wie z. B. Schlafrigkeit oder Verwirrtheit, das Reaktionsvermogen so weit verandern, dass - unabhangig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens - die Fahigkeit zur aktiven Teilnahme am StraBenverkehr oder zum Bedienen von elektrischen Werkzeugen und Maschinen vermindert wird. Dies gilt in verstarktem MaBe im Zusammenwirken mit Alkohol.

Valproat chrono Desitin enthalt Natrium

Eine Tablette Valproat chrono Desitin 300 mg enthalt 1,8 mmol (41,4 mg) Natrium.

Eine Tablette Valproat chrono Desitin 500 mg enthalt 3,0 mmol (69,0 mg) Natrium.

Wenn Sie eine kochsalzarme Diat einhalten mussen, sollten Sie dies berucksichtigen.

3. Wie ist Valproat chrono Desitin einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

Die empfohlene Dosis betragt:

Die Dosierung ist individuell vom (Fach)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei moglichst niedriger Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Ohne vorherige Rucksprache mit Ihrem Arzt durfen Sie keine Behandlungs- oder Dosisanderungen vornehmen, um den Behandlungserfolg nicht zu gefahrden.

Die Behandlung mit Valproat chrono Desitin muss von einem Arzt eingeleitet und uberwacht werden, der auf die Behandlung von Epilepsie spezialisiert ist.

Durch Retardierung des Wirkstoffs von Valproat chrono Desitin werden Spitzenkonzentrationen im Blut vermieden und ein gleichmaBigerer Wirkstoffspiegel uber den Tag erreicht.

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

Bei alleiniger Gabe (Monotherapie) betragt die Anfangsdosis in der Regel 5-10 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht, die alle 4-7 Tage um etwa 5 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht erhoht werden sollte.

Die volle Wirkung ist in einigen Fallen erst nach 4-6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollten deshalb nicht zu fruh uber mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die    mittlere Tagesdosis betragt wahrend der Langzeitbehandlung im    Allgemeinen:

-    30    mg Valproinsaure/kg Korpergewicht/Tag fur Kinder

-    25    mg Valproinsaure/kg Korpergewicht/Tag fur Jugendliche

-    20    mg Valproinsaure/kg Korpergewicht/Tag fur Erwachsene    und altere    Patienten.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen: s. Dosierungstabelle

Lebensalter


Korpergewicht (in kg)


durchschnittliche Dosis in mg/Tag1


Anzahl Retardtablette/Tag


Valproat chrono Desitin


Valproat chrono Desitin


300 mg

500 mg

Erwachsene

ab ca. 60

1200-2100

4-7

2-4

Jugendliche ab 14 Jahre

ca. 40-60

1000-1500

3-5

2-3

Kinder2

3-6 Jahre

ca. 15-25

450-600

1/-2

1

6-14 Jahre

ca. 25-40

750-1200

2/-4

1/-2

1 Bezogen auf mg Natriumvalproat

Fur Kinder von 3-6 Jahren eignen sich besonders die zur Verfugung stehenden Valproinsaure-haltigen Darreichungsformen mit niedrigem Wirkstoffgehalt (z. B. Losung bzw. "Saft" oder Tabletten zu 150 mg).

Wird Valproat chrono Desitin zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden eingenommen oder soll es eine fruhere Medikation ersetzen, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Arzneimittel gegen Anfallsleiden, besonders des Phenobarbitals, unverzuglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Die Konzentration von Valproinsaure im Blutserum (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 pg/ml nicht uberschreiten.

Andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden beschleunigen den Abbau von Valproinsaure. Werden diese Medikamente abgesetzt, steigt die Valproinsaure-Konzentration im Blut langsam an, so dass die Valproinsaure-Konzentration uber einen Zeitraum von 4-6 Wochen kontrolliert werden muss. Die Tagesdosis von Valproat chrono Desitin ist gegebenenfalls zu vermindern.

Die Tagesdosis wird auf 1-2 Einzelgaben verteilt.

Folgende Tagesdosen werden empfohlen: siehe Dosierungstabelle oben. Die erforderliche Anzahl wird im Einzelfall vom behandelnden Arzt genau festgelegt.

Bitte halten Sie sich an seine Anweisungen, da das Arzneimittel sonst nicht richtig wirken kann.

Die bisherige Behandlung mit konventionellen Valproinsaure-haltigen Arzneimitteln wird durch Valproat chrono Desitin schrittweise ersetzt, bis die Behandlung mit Einzelgaben von Valproat chrono Desitin fortgefuhrt werden kann.

Die Umstellung wird vom Arzt individuell vorgenommen.

Fur die Wahl der Dosisstarke und Einnahmehaufigkeit sind der Serumspiegel und das klinische Bild ausschlaggebend.

Zur stufenweisen Steigerung der Dosis und fur eine prazise Einstellung der Erhaltungsdosis stehen verschiedene Dosisstarken zur Verfugung: Valproat chrono 300 mg Retardtabletten mit 200 mg Natriumvalproat und 87 mg Valproinsaure (insgesamt entsprechend 300 mg Natriumvalproat) und Valproat chrono 500 mg Retardtabletten mit 333 mg Natriumvalproat und 145 mg Valproinsaure (insgesamt entsprechend 500 mg Natriumvalproat).

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion und EiweiBmangel im Blut ist der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht zu ziehen und die Dosis ggf. zu verringern. Entscheidend fur eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild und nicht der Valproinsaurespiegel im Serum sein.

Art der Anwendung

Die Retardtabletten sollten moglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nuchtern) unzerkaut mit reichlich Flussigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden.

Dauer der Anwendung

Die Behandlung von Anfallsleiden ist grundsatzlich eine Langzeitbehandlung.

Uber die Einstellung, Behandlungsdauer, Dosierung und das Absetzen von Valproat chrono Desitin sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neuropadiater) in Abhangigkeit vom individuellen Krankheitsverlauf entscheiden.

Im Allgemeinen ist eine Dosisverringerung und ein Absetzen des Arzneimittels fruhestens nach zwei-bis dreijahriger Anfallsfreiheit zu erwagen.

Das Absetzen muss schrittweise uber ein bis zwei Jahre erfolgen, Kinder konnen der Dosis pro kg Korpergewicht entwachsen, anstelle altersgemaBer Dosisanpassung, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Valproat chrono Desitin zu stark oder zu schwach ist.

Wenn Sie eine groBere Menge von Valproat chrono Desitin eingenommen haben, als Sie sollten

Bei jedem Anwendungsfehler ist sofort ein Arzt zu informieren.

Wenn Sie zu viel von Valproat chrono Desitin eingenommen haben, nehmen Sie oder ihre Angehorige sofort Kontakt zu einem Arzt auf (z. B. Vergiftungsnotruf).

Die in Abschnitt 4. "Welche Nebenwirkungen sind moglich?" genannten unerwunschten Erscheinungen konnen bei einer Uberdosierung im verstarkten MaBe auftreten. Typische Symptome einer Uberdosierung konnen sein:

Verwirrtheit, Schlafrigkeit, Koma mit verminderter Muskelspannung, verminderte Reflexe, Pulpillenverengung sowie eingeschrankte Atem- oder Herzfunktion.

Daruber hinaus riefen hohe Dosen bei Erwachsenen wie bei Kindern neurologische Storungen wie erhohte Anfallsneigung oder Verhaltensanderungen hervor.

Ein spezifisches Gegenmittel ist nicht bekannt. Die Behandlung muss sich deshalb auf allgemeine MaBnahmen zur Entfernung des Wirkstoffes aus dem Organismus und Stutzung der lebenswichtigen Funktionen beschranken.

Wenn moglich, sollte fruhzeitig (innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme) durch eine medizinisch geschulte Person Erbrechen ausgelost bzw. Magenspulung und die Gabe von Aktivkohle vorgenommen werden. Eine intensive medizinische Uberwachung kann im Einzelfall erforderlich sein.

Wenn Sie die Einnahme von Valproat chrono Desitin vergessen haben

Keinesfalls durfen Sie die vergessene Dosis durch die Einnahme der doppelten Menge ausgleichen. Bitte nehmen Sie dann Ihr Arzneimittel weiter so ein, wie es in seiner Anwendung vorgeschrieben ist.

Wenn Sie die Einnahme von Valproat chrono Desitin abbrechen

Sie durfen auf keinen Fall die Behandlung mit Valproat chrono Desitin eigenmachtig unterbrechen oder vorzeitig beenden. Sie konnen damit den Behandlungserfolg gefahrden und erneut epileptische Anfalle auslosen.

Bitte sprechen Sie vorher mit Ihrem Arzt, wenn Unvertraglichkeiten oder eine Ánderung in Ihrem Krankheitsbild eintreten.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4. Welche Nebenwirkungen sind moglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten mussen.

Sehr haufige Nebenwirkungen (betrifft mehr als 1 Behandelten von 10) sind:

-    Erhohung des Ammoniakspiegels im Blut (Hyperammonamie); eine maBig ausgepragte, isoliert auftretende Hyperammonamie ist ublicherweise vorubergehend und erfordert keinen Therapieabbruch.

Eine Hyperammonamie kann jedoch mit Beschwerden wie Erbrechen, Gangunsicherheit, Teilnahmslosigkeit, zunehmender Bewusstseinstrubung, erniedrigtem Blutdruck oder Zunahme der Anfallsfrequenz begleitet sein (siehe auch Kapitel 2, Abschnitt „Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valproat chrono Desitin ist erforderlich“).

Haufige Nebenwirkungen (betrifft 1 bis 10 Behandelte von 100) sind:

-    Blutbildveranderungen auf Grund einer vorubergehenden Unterdruckung des Knochenmarks

-    Blutplattchenmangel (Thrombozytopenie) einhergehend mit Blutergussen und Blutungsneigung, Verminderung der Anzahl der weiBen Blutkorperchen (Leukopenie). Diese Blutbildveranderungen bilden sich oft unter Beibehalten der Medikation, aber immer nach Absetzen von Valproat chrono Desitin vollstandig zuruck.

-    unregelmaBige Menstruation

-    Zittern der Hande2, Missempfindungen (Parasthesien)2, Kopfschmerzen1, Mudigkeit, Schlafrigkeit2, Teilnahmslosigkeit, Benommenheit2

-    Koordinationsstorungen (Ataxie), z.    B.    Gangunsicherheit1

-    Erhohung der Leberwerte im Blut

-    vorubergehender Haarausfall (beim Nachwachsen lockigeres Haar), Veranderungen der Haarfarbe (z.B. Grauwerden der Haare), Dunnerwerden des Haares

-    Gewichtszunahme2 (siehe Kapitel 2, Abschnitt „Was mussen Sie vor der Einnahme von Valproat chrono Desitin beachten?“), gesteigerter Appetit2 oder Gewichtsabnahme2, Appetitverlust2

Gelegentliche Nebenwirkungen (betrifft 1 bis 10 Behandelte von 1.000) sind:

-    Blutungen1

-    Hyperaktivitat1, Gereiztheit1, Verwirrtheit1.

-    korperliche Erstarrung bei wachem Bewusstsein (Stupor) und Lethargie, bis hin zum vorubergehenden Koma, z. T. mit einer erhohten Anfallshaufigkeit, bei einer Verringerung der Dosis oder einem Absetzen des Arzneimittels reversibel. Die Mehrzahl dieser Falle trat bei einer Kombinationstherapie (insbesondere mit Phenobarbital) oder nach einer raschen Dosiserhohung auf.

-    Eine Erkrankung des Gehirns (Encephalopathie), deren Ursache und Entstehungsmechanismus nicht geklart sind, und die sich nach Absetzen des Arzneimittels zuruckbilden kann. Dabei wurden in einigen Fallen erhohte Ammoniakspiegel sowie bei Kombinationstherapie mit Phenobarbital (einem anderen Arzneimittel gegen Anfalle) ein Anstieg des Phenobarbitalspiegels beschrieben.

-    Bei einer Langzeitbehandlung mit Valproat chrono Desitin zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden kann es zu Zeichen einer Hirnschadigung (Enzephalopathie) kommen, die mit vermehrten Krampfanfallen, Antriebslosigkeit, korperlicher Erstarrung (Stupor) Muskelschwache, Bewegungsstorungen und Veranderungen im EEG einhergehen kann.

-    Muskelsteifigkeit (Spastizitat)1

-    Ubelkeit1, Erbrechen1, gesteigerter Speichelfluss1, Durchfall1, Magenschmerzen1; diese Beschwerden bilden sich von selbst oder nach Verringerung der Dosis von Valproat chrono Desitin zuruck

-    schwerwiegende, bis todlich verlaufende Leberfunktionsstorungen, die unabhangig von der Dosis von Valproat chrono Desitin auftreten. Bei Kindern, besonders bei zusatzlicher gleichzeitiger Einname von anderen Arzneimitteln gegen Anfalle ist das Risiko einer Leberschadigung deutlich erhoht (siehe Kapitel 2, Abschnitt „Was mussen Sie vor der Einnahme von Valproat chrono Desitin beachten?“).

-    Ansammlung von Gewebsflussigkeit in Armen und Beinen (periphere Odeme)1

Seltene Nebenwirkungen (betrifft 1 bis 10 Behandelte von 10.000) sind:

-    Verringerung der Vorstufe eines Gerinnungsfaktors im Blut (Fibrinogenmangel)

-    Reaktionen der korpereigegen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe (SLE; systemischer Lupus erythematodes), BlutgefaBentzundung (Vaskulitis)

-    Schmerzen wahrend der Menstruation, fehlende Menstruation, zystisch vergroBerte Eierstocke (polyzystisches Ovarialsyndrom), erhohte Testosteronspiegel

-    Auftreten einer bestimmten Nierenfunktionsstorung (Fanconi-Syndrom), die sich nach Absetzen von Valproat chrono Desitin wieder zuruckbildet

-    Stoffwechselerkrankung, die durch eine Storung der Bildung des roten Blutfarbstoffes verursacht wird (Porphyrie)

-    Erhohung des Ammoniakspiegels im Blut, einhergehend mit Storungen des Nervensystems (siehe Abschnitt „Stoffwechsel- und Ernahrungsstorungen“).

-    erhohte Insulinspiegel im Blut (Hyperinsulinamie)

-    erniedrigte Blutspiegel eines bestimmten Proteins (insulinartiges Wachstumsfaktor-Bindungsprotein)

-    vorubergehender oder bleibender Horverlust, wobei ein ursachlicher Zusammenhang mit Valproat chrono Desitin nicht erwiesen ist

-    chronische Erkrankungen des Gehirns (Enzephalopathie) mit Storungen der Gehirnfunktionen einschlieBlich der geistigen Leistungsfahigkeit (vor allem bei hoherer Dosierung oder in Kombinatinstherapie mit anderen Arzneimitteln gegen Anfalle)

-    Schadigung der Bauchspeicheldruse (Pankreatitis, siehe Kapitel 2, Abschnitt „Was mussen Sie vor der Einnahme von Valproat chrono Desitin beachten?“), teilweise mit todlichem Ausgang,

-    Entzundung der Mundschleimhaut (Stomatitis)

-    Hautreaktionen, wie z. B. Hautausschlag (exanthematoser Hautausschlag);Hautausschlag mit roten (nassenden) unregelmaBigen Flecken (Erythema (exsudativum) multiforme)

-    Unfruchtbarkeit bei Mannern

Sehr seltene Nebenwirkungen (betrifft weniger als 1 Behandelten von 10.000) sind:

-    Verminderung verschiedener weiBer Blutkorperchen (Lymphopenie, Neutropenie) bis hin zu schweren Blutbildveranderungen, z. B. schwerwiegender Mangel an weiBen Blutkorperchen einhergehend mit plotzlichem hohem Fieber, starken Halsschmerzen und Eiterblaschen im Mund (Agranulozytose), schwerwiegende Blutarmut (Anamie, Aplasie der roten Zelllinie)

-    Verminderung aller Blutzellen (Panzytopenie)

-    zu viele weiBe Blutzellen im Blut (Lymphozytose)

-    Verlangerung der Blutungszeit aufgrund einer eingeschrankten Bildung von Blutgerinnseln und/oder einer bestimmten Erkrankung der Blutplattchen (Mangel an Faktor VIII/von Willebrand Faktor)(siehe auch Kapitel 2.2 „Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valproat chrono Desitin ist erforderlich“)

-    verminderte Natrium-Konzentration im Blut

-    Falle von verminderter Korpertemperatur wurden berichtet,    ebenso ein bestimmter B-

Vitaminmangel (Biotin-Mangel).

-    Halluzinationen

-    Hirnleistungsstorung, einhergehend mit einer Schrumpfung des Gehirngewebes, die sich nach Absetzen von Valproat chrono Desitin zuruckbilden

-    Parkinson-Syndrom (Zittern der Muskeln, eingeschrankte Bewegungen, so genanntes Maskengesicht, etc.), das sich nach Absetzen von Valproat chrono Desitin zuruckbildet.

-    Ohrgerausche (Tinnitus)

-    schwere, akute (Uberempfindlichkeits-)Reaktionen,    die von    Fieber und

Hautblaschen/Hautabschalung begleitet werden (toxische epidermale Nekrolyse)

-    schwere Uberempfindlichkeitsreaktionen mit (hohem) Fieber, roten Flecken auf der Haut, Gelenkschmerzen und/oder Augenentzundungen (Stevens-Johnson-Syndrom)

-    nachtliches Einnassen bei Kindern

Nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar):

-    extrapyramidale Storungen (Bewegungsstorungen, die die Steuerung der Muskeltatigkeit durch das Gehirn betreffen)

-    Schwellung von Gesicht, Zunge oder anderen Korperteilen, die zu Atemnot fuhren kann (Angio-odem)

-    allergische Reaktionen

-    Syndrom mit Hautreaktionen, geschwollenen Lymphknoten, Fieber und moglicher Beteiligung weiterer Organe (DRESS)

-    Erkrankung mit Wasserretention im Blut und verringerter Urinausscheidung (Syndrom der inada-quaten ADH-Sekretion, SIADH)

-    veranderte Schilddrusenfunktionswerte im Blut (klinische Bedeutung unklar)

-    Flussigkeitsansammlung unter dem Rippenfell (eosinophiler Pleuraerguss)

-    Verschlechterung des Anfallsleidens

-    gestorte Spermienproduktion (mit reduzierter Spermienanzahl und/ oder -beweglichkeit

-    ubermaBiges Haarwachstum bei Frauen im Gesicht und am Korper (Hirsutismus), welches auf-grund von zystisch vergroBerten Eierstocken (polyzystisches Ovarialsyndrom) entstehen kann

-    Nierenversagen, Entzundung des Nierengewebes (interstitielle Nephritis), Verschlechterung der Nierenfunktion

-    Es wurden Falle von Verringerungen der Knochendichte (Osteoporose bis hin zu Knochen-bruchen) berichtet. Bitte beraten Sie sich mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie An-tiepileptika uber eine lange Zeit anwenden, wenn bei Ihnen eine Osteoporose festgestellt wurde oder wenn Sie gleichzeitig Kortison oder andere Steroidhormone einnehmen.

1    Besonders zu Beginn der Behandlung.

2    Dosisabhangige Nebenwirkungen.

Bei nicht-dosisabhangigen Nebenwirkungen ist das Absetzen des Arzneimittels erforderlich. Besteht der Verdacht, dass eine schwere Leberfunktionsstorung oder eine Schadigung der Bauchspeicheldruse vorliegt, muss der Arzt Valproat chrono Desitin sofort absetzen. Vorbeugend sollten auch Arzneimittel mit gleichem Stoffwechselabbau, die zu ahnlichen Nebenwirkungen fuhren konnen, abgesetzt werden. In Einzelfallen kann das klinische Bild trotzdem fortschreiten.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie konnen Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, konnen Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen uber die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfugung gestellt werden.

5. Wie ist Valproat chrono Desitin aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel fur Kinder unzuganglich auf.

Sie durfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Faltschachtel und auf der Blisterpackung nach “Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Fur dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Valproat chrono Desitin enthalt:

Die Wirkstoffe sind: Natriumvalproat und Valproinsaure.

Valproat chrono Desitin 300 mg

1 Retardtablette enthalt 199,8 mg Natriumvalproat und 87 mg Valproinsaure (insgesamt entsprechend 300 mg Natriumvalproat).

Valproat chrono Desitin 500 mg

1 Retardtablette enthalt 333 mg Natriumvalproat und 145 mg Valproinsaure (insgesamt entsprechend 500 mg Natriumvalproat).

Die sonstigen Bestandteile sind: Hypromellose 4000 mPas, Hypromellose 15000 mPas, Acesulfam-Kalium, Siliciumdioxid-Hydrat, Natriumdodecylsulfat, Dibutyldecandioat, basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph. Eur.), Magnesiumstearat (Ph. Eur.) pflanzlich, Titandioxid.

Wie Valproat chrono Desitin aussieht und Inhalt der Packung:

WeiBe, langliche, beidseitig gewolbte Filmtablette mit beidseitiger Bruchrille. Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Valproat chrono Desitin 300 mg Retardtabletten sind in Blisterpackungen mit 50, 100 und 200 Retardtabletten erhaltlich.

Valproat chrono Desitin 500 mg Retardtabletten sind in Blisterpackungen mit 50, 100 und 200 Retardtabletten erhaltlich.

Es werden moglicherweise nicht alle PackungsgroBen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH Weg beim Jager 214 22335 Hamburg Telefon: (040) 591 01-525 Telefax: (040) 591 01-377

Mitvertreiber:

Declimed GmbH ObenhauptstraBe 14 22335 Hamburg

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt uberarbeitet im {Monat JJJJ}.

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Valproat chrono Desitin 500mg Retardtabletten

Fachinformation Valproat chrono desitin 500mg retardtabletten

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC)

FACHINFORMATION

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusatzlichen Uberwachung. Dies ermoglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse uber die Sicherheit. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Valproat chrono Desitin 300 mg Retardtabletten Valproat chrono Desitin 500 mg Retardtabletten

Wirkstoffe: Natriumvalproat, Valproinsaure

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Valproat chrono Desitin 300 mg Retardtabletten

1 Retardtablette enthalt 199,8 mg Natriumvalproat und 87 mg Valproinsaure (insgesamt entsprechend 300 mg Natriumvalproat).

Valproat chrono Desitin 500 mg Retardtabletten

1 Retardtablette enthalt 333 mg Natriumvalproat und 145 mg Valproinsaure (insgesamt entsprechend 500 mg Natriumvalproat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Valproat chrono Desitin 300 mg/500 mg Retardtabletten: 41,4 mg/69,0 mg Natrium pro Retardtablette.

Vollstandige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Retardtablette

Valproat chrono Desitin 300 mg Retardtabletten

WeiBe, langliche, bikonvexe Filmtablette (L x B x H: 16,6 x 6,7 x 5,4 mm) mit beidseitiger Bruchrille. Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Valproat chrono Desitin 500 mg Retardtabletten

WeiBe, langliche, bikonvexe Filmtablette (L x B x H: 17,7 x 9,2 x 6,5 mm) mit beidseitiger Bruchrille. Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von:

-    Generalisierten Anfallen in Form von Absencen, myoklonischen Anfallen und tonisch-klonischen Anfallen

-    fokalen und sekundar-generalisierten Anfallen

-    und zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen Anfallen mit einfacher und komplexer Symptomatik sowie fokalen Anfallen mit sekundarer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die ubliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

Hinweis:

Bei Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsformen auf Valproat chrono Desitin ist auf ausreichende Serumspiegel von Valproinsaure zu achten.

Bei Kleinkindern sind Valproinsaure-haltige Arzneimittel nur in Ausnahmefallen Mittel erster Wahl; Valproat chrono Desitin sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwagung und moglichst als Monotherapie angewendet werden.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Madchen, weibliche Jugendliche, Frauen im gebarfahigen Alter und schwangere Frauen Die Behandlung mit Valproat chrono Desitin muss von einem in der Therapie von Epilepsie erfahrenen Spezialisten eingeleitet und uberwacht werden. Diese sollte nur dann eingeleitet werden, wenn andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6) und Nutzen und Risiken sollten in regelmaBigen Untersuchungen weiterhin sorgfaltig gegeneinander abgewogen werden. Valproat chrono Desitin sollte vorzugsweise als Monotherapie und in der niedrigsten wirksamen Dosis verschrieben werden, wenn moglich als Retardformulierung, um hohe Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden. Die tagliche Dosis sollte in mindestens zwei Einzeldosen aufgeteilt werden.

Die Dosierung ist individuell vom (Fach-)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei minimaler Dosierung, besonders in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

In der Monotherapie betragt die Initialdosis in der Regel 5 - 10 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht, die alle 4-7 Tage um etwa 5 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht erhoht werden sollte.

Die volle Wirkung ist in einigen Fallen erst nach 4-6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollen deshalb nicht zu fruh uber mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis betragt wahrend der Langzeitbehandlung im Allgemeinen fur:

-    Erwachsene und altere Patienten 20 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht

-    Jugendliche 25 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht

-    Kinder 30 mg Valproinsaure/kg Korpergewicht.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen:

Dosierungstabelle

Lebensalter

Korpergewicht durchschnittl.

Anzahl Valproat

Anzahl Valproat

Dosis in mg/Tag1

chrono Desitin 300

chrono Desitin 500

mg

mg

Retardtabletten

Retardtabletten

1 Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat

Kinder:1

3 - 6 Jahre

ca. 15 - 25 kg

450 - 600

1/ -2

1

7 - 14 Jahre

ca. 25 - 40 kg

750 - 1200

2/ - 4

1/ -2

Jugendliche ab 14 Jahre

ca. 40 - 60 kg

1000 - 1500

3 -5

2 -3

Erwachsene

ab ca. 60 kg

1200 -2100

4 -7

2 -4

Wird Valproat chrono Desitin in Kombination oder als Substitutionstherapie zu einer fruheren Medikation gegeben, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Antiepileptika, besonders die des Phenobarbitals, unverzuglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Da die enzyminduzierende Wirkung anderer Antiepileptika reversibel ist, ist etwa 4-6 Wochen nach der letzten Einnahme eines solchen Antiepileptikums der Serumspiegel der Valproinsaure zu kontrollieren und die Tagesdosis gegebenenfalls zu reduzieren.

Die Serumkonzentration (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 ^g Valproinsaure/ml nicht uberschreiten.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hypoproteinamie muss der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis ggf. reduziert werden. Entscheidend fur eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild sein, da eine Bestimmung der Valproinsauregesamtkonzentration im Serum zu falschen Schlussfolgerungen fuhren kann (s. auch Pkt. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).

Die Tagesdosis wird auf 1-2 Einzelgaben verteilt. Die erforderliche Anzahl wird im Einzelfall vom behandelnden Arzt genau festgelegt.

Die bisherige Behandlung mit konventionellen Valproinsaure-haltigen Arzneimitteln wird durch Valproat chrono Desitin schrittweise ersetzt, bis die Behandlung ausschlieBlich mit Valproat chrono Desitin fortgefuhrt werden kann. Die Umstellung wird vom Arzt individuell vorgenommen. Fur die Wahl der Dosisstarke und Einnahmehaufigkeit sind der Serumspiegel und das klinische Bild ausschlaggebend.

Zur stufenweisen Steigerung der Dosis und fur eine prazise Einstellung der Erhaltungsdosis stehen auch Retardtabletten mit 333 mg Natriumvalproat und 145 mg Valproinsaure (insgesamt entsprechend 500 mg Natriumvalproat) zur Verfugung.

Art der Anwendung

Die Retardtabletten sollten moglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nuchtern) unzerkaut mit reichlich Flussigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung ist individuell verschieden und wird vom behandelnden Arzt festgelegt. Die antiepileptische Therapie ist grundsatzlich eine Langzeittherapie.

Uber die Einstellung, Behandlungsdauer und das Absetzen von Valproat chrono Desitin sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neuropadiater) entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation fruhestens nach zwei- bis dreijahriger Anfallsfreiheit zu erwagen. Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduktion uber ein bis zwei Jahre erfolgen, Kinder konnen der Dosis pro kg Korpergewicht entwachsen, anstelle altersgemaBer Dosisanpassung, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte.

Die Erfahrung mit Valproat chrono Desitin in der Langzeittherapie sind, besonders bei Kindern unter 6 Jahren, begrenzt.

4.3    Gegenanzeigen

Valproat chrono Desitin darf nicht angewendet werden bei:

-    Uberempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-    Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifesten schwerwiegenden Leber- und Pankreasfunktionsstorungen

-    Leberfunktionsstorungen mit todlichem Ausgang wahrend einer Valproinsaure-Therapie von Geschwistern

-    Porphyrie

-    Blutgerinnungsstorungen

Valproat darf nicht angewendet werden bei Patienten, die unter mitochondrialen Erkrankungen leiden, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, sowie bei Kindern im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung (siehe Abschnitt 4.4) besteht.

4.4    Besondere Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen fur die Anwendung

Valproat chrono Desitin darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden (relative Gegenanzeige) bei:

-    Kleinkindern, bei denen die gleichzeitige    Behandlung mit mehreren Antiepileptika erforderlich

ist,

-    mehrfach behinderten Kindern und Jugendlichen mit schweren Anfallsformen.

-    Knochenmarkschadigung,

-    metabolischen Erkrankungen, insbesondere angeborenen Enzymopathien,

-    Niereninsuffizienz und Hypoproteinamie,

-    systemischem Lupus erythematodes.

Leber- und Pankreasschadigung

Gelegentlich sind schwere Schadigungen der Leber mit todlichem Ausgang beobachtet worden. Am haufigsten betroffen sind Sauglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfallen leiden, besonders wenn zusatzlich eine Hirnschadigung, mentale Retardierung oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung vorliegen. Bei dieser Patientengruppe sollte die Valproinsaure-Anwendung mit besonderer Vorsicht und als Monotherapie erfolgen. Die Erfahrung hat gezeigt, dass oberhalb dieser Altersgruppe (vor allem jenseits des 10. Lebensjahres) die Haufigkeit der Lebererkrankungen betrachtlich abnimmt.

In der Mehrzahl der Falle wurden Leberschaden innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie beobachtet, insbesondere zwischen der 2. und 12. Woche, und zumeist bei der gleichzeitigen Anwendung anderer Antiepileptika.

Schwere, lebensbedrohende Schadigungen von Leber oder Pankreas treten gelegentlich auf und kommen fast ausschlieBlich in den ersten 6 Behandlungsmonaten vor. Betroffen sind vorwiegend Kinder unter 15 Jahren, besonders mehrfach behinderte Kleinkinder wahrend einer Kombinationstherapie.

Klinische Symptome

Meistens zeigen sich klinische Auffalligkeiten (Appetitverlust, Ubelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproinsaure, Mudigkeit, Schlappheit, Zunahme von Frequenz/Schwere der Anfalle, Hamatome/Epistaxis, Odeme der Augenlider/unteren Extremitaten, Ikterus) schon vor der Veranderung von Laborwerten. Besonders zu Behandlungsbeginn konnen die Leberenzyme auch unabhangig von einer Leberfunktionsstorung vorubergehend erhoht sein. Der klinischen Uberwachung der Patienten kommt deshalb groBere Bedeutung zu als den Laborbefunden.

Mafinahmen zur Fruherkennung einer Leberschadigung:

Vor Behandlungsbeginn ausfuhrliche klinische Untersuchungen (insbesondere hinsichtlich Stoffwechselstorungen, Hepatopathie, Pankreasaffektionen und Gerinnungsstorungen) und laborchemische Bestimmung von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, SGOT, SGPT, y-GT, alkalischer Phosphatase, Lipase, a-Amylase im Blut, Blutzucker, GesamteiweiB, Quick, PTT, Fibrinogen, Faktor-VIII und assoziierten Faktoren. Die Patienten sind engmaschig zu uberwachen (besonders bei Fieber), die Eltern/Bezugspersonen sind auf mogliche Zeichen einer Leberschadigung (s.o.) hinzuweisen und in die Uberwachung mit einzubeziehen.

Eltern und behandelnder Arzt sollten in den ersten 6 Behandlungsmonaten engen direkten oder telefonischen Kontakt halten: Erster Telefonkontakt 2 Wochen nach Behandlungsbeginn, erste arztliche und laborchemische Untersuchung nach 4 Wochen. Danach Arztkontakte jeweils in den Wochen 8, 12, 16, 22, 28, 40 und 52. Telefonkontakte in den Wochen 6, 10, 14, 19, 34.

Eltern sind anzuweisen, bei klinischen Auffalligkeiten und unabhangig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt zu informieren. Laborkontrollen bei den Arztbesuchen:

Laborkontrollen bei den Arztbesuchen:

Bei unauffalligem Kind: Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT, bei jeder zweiten arztlichen Untersuchung, auBerdem Gerinnungsparameter. Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffalligkeiten sind nur noch 2-3 arztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.

Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen sind im ersten Halbjahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborparameter sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn anzuraten. Diese Kontrollen sollten Blutbild (inklusive Thrombozyten), Leberwerte und Pankreasfunktionstests umfassen.

Ein sofortiger Therapieabbruch ist zu erwagen bei:

nicht erklarbarer Storung des Allgemeinbefindens, klinischen Zeichen einer Leber- oder Pankreasaffektion oder Blutungsneigung, mehr als 2-3facher Erhohung der Lebertransaminasen auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion durch evtl. Begleitmedikation bedenken), leichter (eineinhalb- bis zweifacher) Erhohung der Lebertransaminasen bei gleichzeitigem, akut fieberhaftem Infekt, ausgepragter Storung des Gerinnungsstatus.

Niereninsuffizienz und Hypoproteinamie

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Hypoproteinamie muss der Anstieg an freier Valproinsaure im Serum in Betracht gezogen werden und die Dosis ggf. reduziert werden.

Lupus erythematodes

Die Anwendung von Valproinsaure-haltigen Arzneimitteln fuhrt nur selten zu Reaktionen des Immunsystems. Trotzdem sollte bei Patienten, die Anzeichen eines Lupus erythematodes zeigen, der Einsatz nur unter sorgfaltiger Nutzen-Risiko-Abwagung erfolgen.

Hyperammonamie

Unter der Behandlung mit Valproinsaure-haltigen Praparaten kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonamie) kommen. Deshalb ist beim Auftreten von Symptomen wie Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotension sowie bei der Zunahme der Anfallsfrequenz der Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsaure zu bestimmen; ggf. ist die Dosis des Praparates zu reduzieren. Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Storung des Harnstoffzyklus sollte der Ammoniakserumspiegel bereits vor Beginn der Therapie mit Valproinsaure-haltigen Arzneimitteln bestimmt werden.

Gastrointestinale Symptome

Zu beachten ist, dass zu Beginn einer Valproinsaure-Behandlung selten auch eine harmlose, meist vorubergehende Ubelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetitlosigkeit, auftreten kann, die sich von selbst oder bei Dosisverringerung zuruckbildet.

Einnahme mit Speisen und Getranken

Es sollte darauf geachtet werden, dass die Patienten moglichst nicht gleichzeitig saure Getranke oder eisgekuhlte Speisen mit Valproat chrono Retardtabletten zu sich nehmen.

Gerinnungsstatus

Vor einem operativen oder zahnarztlichen Eingriff ist der Gerinnungsstatus zu uberprufen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten wird eine engmaschige Kontrolle des Quick-Wertes empfohlen.

Patienten mit vorausgegangener Knochenmarkschadigung mussen streng uberwacht werden. Gewichtszunahme

Patienten sollen auf eine mogliche Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung hingewiesen werden. Geeignete Mahnahmen zur Gewichtskontrolle sind zu ergreifen.

Absetzen der Therapie mit Valproinsaure

Das Absetzen von Valproinsaure oder die Umstellung auf ein anderes Antiepileptikum mussen schrittweise und mit besonderer Vorsicht erfolgen. Abrupte Ánderungen der Dosierung konnen zu einer plotzlichen Verschlechterung der epileptischen Anfalle fuhren.

Bei der Beobachtung nicht-dosisabhangiger Nebenwirkungen ist das Absetzen des Arzneimittels angezeigt.

HIV-Replikation

In einzelnen Studien hat sich in-vitro ein stimulierender Effekt von Natriumvalproat auf die Replikation von HI-Viren gezeigt. Dieser In-vitro-Effekt ist gering ausgepragt und abhangig von den eingesetzten experimentellen Modellen und/oder individuellen Reaktionen gegenuber Natriumvalproat auf zellularer Ebene. Klinische Konsequenzen dieser Beobachtungen sind nicht bekannt. Unabhangig davon sollten diese Ergebnisse bei HIV-positiven Patienten, die Natriumvalproat erhalten, in die Bewertung von Ergebnissen der routinemahigen Bestimmungen der Virusbelastung einbezogen werden.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Uber suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, Placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhohtes Risiko fur das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus fur die Auslosung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfugbaren Daten schliehen die Moglichkeit eines erhohten Risikos bei der Einnahme von Valproinsaure nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen uberwacht und eine geeignete Behandlung in Erwagung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen fur Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Carbapeneme

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsaure/Valproaten und Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Madchen/weibliche Jugendliche/Frauen im gebahrfahigen Alter/Schwangerschaft:

Aufgrund seines hohen teratogenen Potentials und des Risikos fur Entwicklungsstorungen bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind, darf Valproat chrono Desitin nicht bei Madchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebarfahigen Alter und schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, dass alternative Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden. Der Nutzen und die Risiken sollten bei Routineuberprufungen der Behandlung, in der Pubertat sowie unverzuglich, wenn eine Frau im gebarfahigen Alter, die mit Valproat chrono Desitin behandelt wird, eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, sorgfaltig gegeneinander abgewogen werden.

Frauen im gebarfahigen Alter mussen wahrend der Behandlung wirksame Verhutungsmethoden anwenden und uber die Risiken, die mit einer Anwendung von Valproat chrono Desitin wahrend der Schwangerschaft verbunden sind, aufgeklart werden (siehe Abschnitt 4.6).

Der verordnende Arzt muss dafur sorgen, dass die Patientin durch geeignete Materialien, wie z. B. die Patienteninformationsbroschure, umfassend uber die Risiken aufgeklart wird, damit sie diese besser versteht.

Insbesondere muss der verordnende Arzt dafur sorgen, dass der Patientin folgende Punkte bewusst sind:

•    die Art und das AusmaB der Risiken bei einer Exposition wahrend der Schwangerschaft, insbesondere die teratogenen Risiken und die Risiken fur Entwicklungsstorungen.

•    die Notwendigkeit der Anwendung einer zuverlassigen Verhutungsmethode,

•    die Notwendigkeit einer regelmaBigen Uberprufung der Behandlung,

•    die Notwendigkeit, unverzuglich ihren Arzt aufzusuchen, wenn sie daruber nachdenkt, schwanger zu werden, oder die Moglichkeit einer Schwangerschaft besteht.

Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten alle Moglichkeiten ausgeschopft werden, um vor der Empfangnis auf eine geeignete Alternativbehandlung umzustellen, sofern dies moglich ist (siehe Abschnitt 4.6).

Die Behandlung mit Valproat sollte nur fortgesetzt werden, wenn ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Epilepsie den Nutzen und die Risiken der Behandlung mit Valproat fur die Patientin erneut bewertet hat.


Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung

Valproat kann die klinischen Anzeichen fur zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des kernkodierten POLG-Gens verursacht werden, auslosen oder verstarken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen fur das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, eine hohere Rate an durch Valproat induzierten Fallen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfallen gemeldet.

POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiarer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschlieBlich nicht geklarter Enzephalopathie, refraktarer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzogerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migrane mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis fur die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe Abschnitt 4.3).

Natriumgehalt

Eine Tablette Valproat chrono Desitin 300 mg Retardtabletten enthalt 1,8 mmol (41,4 mg) Natrium. Eine Tablette Valproat chrono Desitin 500 mg Retardtabletten enthalt 3,0 mmol (69,0 mg) Natrium. Dies ist zu berucksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diat.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei der Kombination von Valproat chrono Desitin mit anderen Antikonvulsiva ist zu beachten, dass wechselseitige Beeinflussungen der Wirkstoffkonzentrationen im Serum moglich sind.

a)    Valproinsaure wird beeinflusst von:

Enzyminduzierende Antiepileptika, wie Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin, erhohen die Valproinsaure-Ausscheidung und vermindern dadurch die Wirkung.

Felbamat erhoht dosisabhangig die Serumkonzentration von freier Valproinsaure linear um 18%.

Mefloquin verstarkt den Abbau von Valproinsaure und besitzt auBerdem potentiell krampfauslosende Wirkungen. Eine gleichzeitige Anwendung kann daher zu epileptischen Anfallen fuhren.

Ein Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsaure wurde beschrieben, wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet wurden, was zu einer 60-100%igen Senkung der Valproinsaurespiegel in etwa 2 Tagen fuhrte. Aufgrund des raschen Eintritts und des AusmaBes des Absinkens werden die Folgen einer Wechselwirkung zwischen Valproinsaure und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf Valproinsaure eingestellt sind, als nicht kontrollierbar angesehen und eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Valproinsaurekonzentration im Serum kann durch gleichzeitige Gabe von Cimetidin, Erythromycin und Fluoxetin erhoht werden. Es sind jedoch auch Falle beschrieben, in denen die Valproinsaurekonzentration im Serum durch gleichzeitige Fluoxetineinnahme erniedrigt wurde.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Valproinsaure-haltigen Arzneimitteln und Antikoagulantien oder Acetylsalicylsaure kann es zu erhohter Blutungsneigung kommen. Zusatzlich vermindert Acetylsalicylsaure die Bindung der Valproinsaure an Plasmaproteine. Eine gleichzeitige Gabe von Valproinsaure-haltigen Arzneimitteln und Acetylsalicylsaure sollte bei Fieber und Schmerzen, besonders bei Sauglingen und Kleinkindern, unterbleiben. Deshalb werden bei gleichzeitiger Anwendung regelmaBige Kontrollen der Blutgerinnungswerte empfohlen (siehe Abschnitt 4.4, Sonstige Hinweise).

Rifampicin kann den Valproinsaureserumspiegel erniedrigen, was zu einem fehlenden therapeutischen Effekt fuhrt. Daher kann bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin eine Dosisanpassung von Valproinsaure notwendig sein.

b)    Valproinsaure beeinflusst:

Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Erhohung der Phenobarbital-Konzentration durch Valproinsaure, was sich in einer starken Sedierung (besonders bei Kindern) auBern kann. Falls diese auftritt, muss die Phenobarbital- bzw. Primidondosis erniedrigt werden (Primidon wird z.T. zu Phenobarbital metabolisiert). Deshalb ist insbesondere innerhalb der ersten 15 Tage einer Kombinationstherapie eine sorgfaltige Uberwachung empfehlenswert.

Bei bestehender Therapie mit Phenytoin kann durch die zusatzliche Gabe von Valproat chrono Desitin oder einer Dosiserhohung von Valproat chrono Desitin die Menge des freien Phenytoin ansteigen (Konzentration des nicht eiweiBgebundenen, wirksamen Anteils), ohne dass der Serumspiegel des Gesamtphenytoins erhoht ist. Dadurch kann das Risiko fur das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschadigung, erhoht werden (siehe auch “4.8. Nebenwirkungen”).

In der Kombinationstherapie mit Valproinsaure und Carbamazepin wurden Symptome beschrieben, die moglicherweise auf die Potenzierung des toxischen Effektes von Carbamazepin durch Valproinsaure zuruckzufuhren sind. Der Serumspiegel des pharmakologisch aktiven Metaboliten Carbamazepin-10,11-epoxid kann durch Valproinsaure bis in den toxischen Bereich erhoht werden, obwohl der Carbamazepin-Spiegel innerhalb des therapeutischen Bereichs bleibt. Klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinationstherapie angezeigt; die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden.

Valproat verdrangte bei gesunden Probanden Diazepam aus der Plasmaalbuminbindung und hemmte dessen Metabolismus. In Kombinationsbehandlung kann die Konzentration von ungebundenem Diazepam erhoht sowie die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen der freien Diazepam-Fraktion (um 25 %; 20 %) reduziert werden. Die Halbwertszeit bleibt jedoch unverandert.

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Lorazepam hatte bei Gesunden eine Erniedrigung der Plasmaclearance von Lorazepam um bis zu 40 % zur Folge.

Der Serumspiegel von Phenytoin bei Kindern kann nach gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam und Valproinsaure erhoht werden.

Valproinsaure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin, dessen Dosierung daher ggf. angepasst werden sollte. Es gibt Verdachtsmomente, dass bei einer Kombination von Lamotrigin und Valproinsaure-haltigen Arzneimitteln das Risiko von Hautreaktionen erhoht ist, da einzelne Falle schwerer Hautreaktionen berichtet wurden, die innerhalb von 6 Wochen nach Beginn einer Kombinationstherapie auftraten und sich teilweise nach Absetzen der Medikation oder erst nach entsprechender Behandlung zuruckbildeten.

Valproinsaure kann den Serumspiegel von Felbamat um ca. 50 % erhohen.

Auch der Metabolismus und die Proteinbindung von anderen Wirkstoffen wie Codein werden beeinflusst.

Valproinsaure kann die zentraldampfende Wirkung von Arzneimitteln (z. B. Barbiturate,

Neuroleptika, Benzodiazepine, Antidepressiva, MAO-Hemmer) verstarken. Bei entsprechenden Kombinationen sollten die Patienten sorgfaltig beobachtet und die Dosierungen ggf. angepasst werden.

Da Valproinsaure teilweise zu Ketonkorpern metabolisiert wird, sollte bei Diabetikem mit Verdacht auf Ketoazidose eine mogliche falsch-positive Reaktion eines Tests auf Ketonkorper-Ausscheidung berucksichtigt werden.

Valproinsaure erhoht moglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin, was zu verstarkter Toxizitat des Zidovudins fuhren kann.

Valproinsaure hemmt den Metabolismus von Nimodipin, sodass der Serumspiegel von Nimodipin unter Kombinationsbehandlung stark ansteigen kann.

Valproinsaure kann die Plasmakonzentration von Ethosuximid erhohen, was mit einem erhohten Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen verbunden ist. Bei gleichzeitiger Gabe der beiden Arzneimittel wird die Kontrolle des Plasmaspiegels von Ethosuximid empfohlen.

c) Sonstige:

Die Wirkung von empfangnisverhutenden Hormonpraparaten ("Pille") wird durch Valproinsaure nicht vermindert, da Valproinsaure keine enzyminduzierende Wirkung besitzt.

Es wird darauf hingewiesen, dass potentiell hepatotoxische Arzneimittel, wie auch Alkohol, die Lebertoxizitat von Valproinsaure verstarken konnen.

Die gleichzeitige Gabe enzyminduzierender Arzneimittel kann mit einem erhohten Risiko fur Lebertoxizitat und Hyperammonamie verbunden sein.

Bei gleichzeitiger Gabe von Valproinsaure und Topiramat ist uber Enzephalopathie und/oder einen Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonamie) berichtet worden. Patienten, die mit diesen beiden Arzneistoffen behandelt werden, sollten sorgfaltig hinsichtlich Anzeichen fur eine hyperammonamische Enzephalopathie uberwacht werden.

Bei einer Kombinationstherapie mit Lithium sollte die Plasmakonzentration beider Arzneistoffe regelmaBig uberwacht werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsaure-haltigen Arzneimitteln und Clonazepam trat bei Patienten mit Anfallen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Absence-Status auf.

Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Storung trat bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsaure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Katatonie auf.

4.6 Fertilitat, Schwangerschaft und Stillzeit

Valproat chrono Desitin darf nicht bei Madchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebarfahigen Alter und schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, dass andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden. Frauen im gebarfahigen Alter mussen wahrend der Behandlung zuverlassige Verhutungsmethoden anwenden. Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten alle Moglichkeiten ausgeschopft werden, um vor der Empfangnis auf eine geeignete Alternativbehandlung umzustellen, sofern dies moglich ist.

Risiko einer Exposition gegenuber Valproat wahrend der Schwangerschaft

Valproat ist sowohl bei alleiniger Gabe als auch bei Gabe in Kombination mit anderen Arzneimitteln mit Anomalien des Neugeborenen assoziiert. Die verfugbaren Daten legen nahe, dass bei der Behandlung von Epilepsie die Anwendung von Valproat zusammen mit anderen Arzneimitteln zu einem hoheren Risiko fur angeborene Missbildungen fuhrt, als eine Valproat-Monotherapie.

Angeborene Missbildungen

Daten aus einer Metaanalyse (einschlieBlich Registern und Kohortenstudien) haben gezeigt, dass es bei 10,73 % der Kinder von Frauen, die an Epilepsie leiden und wahrend der Schwangerschaft eine Monotherapie mit Valproat erhalten haben, zu angeborenen Missbildungen gekommen ist (95 % KI: 8,16-13,29). Dies stellt ein hoheres Risiko fur schwerwiegende Missbildungen als in der Allgemeinbevolkerung dar, in der das Risiko bei ca. 2-3 % liegt. Das Risiko ist dosisabhangig, doch es lasst sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen.

Die verfugbaren Daten zeigen eine erhohte Inzidenz von leichteren und schwerwiegenderen Missbildungen. Zu den haufigsten Arten von Missbildungen zahlen Neuralrohrdefekte, faziale Dysmorphien, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Kraniostenose, Schadigungen des Herzens, der Nieren, des Urogenitaltraktes, der Extremitaten (einschlieBlich bilateraler Aplasie des Radius) sowie zahlreiche Anomalien verschiedener Korpersysteme.

Entwicklungsstorungen

Die Daten zeigen, dass es bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zu unerwunschten Wirkungen in Hinblick auf deren geistige und korperliche Entwicklung kommen kann. Das Risiko scheint dosisabhangig zu sein, doch anhand der verfugbaren Daten lasst sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen. Uber den genauen Schwangerschaftsabschnitt, in dem ein Risiko fur diese Wirkungen besteht, gibt es keine gesicherten Erkenntnisse, und die Moglichkeit, dass das Risiko wahrend der gesamten Schwangerschaft besteht, kann nicht ausgeschlossen werden.

Studien mit Vorschulkindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zeigen, dass es bei bis zu 30-40 % zu Verzogerungen in der fruhkindlichen Entwicklung kommt. Sie fangen zum Beispiel spater

an zu sprechen und zu laufen, haben geringere geistige Fahigkeiten, eine geringe Sprachkompetenz (Sprechen und Verstehen) und leiden unter Gedachtnisproblemen.

Der Intelligenzquotient (IQ), der bei Kindern im Alter von 6 Jahren mit einer Exposition gegenuber Valproat im Mutterleib bestimmt wurde, war um durchschnittlich 7-10 Punkte niedriger als bei Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. Obwohl die Bedeutung von Storfaktoren nicht ausgeschlossen werden kann, steht jedoch fest, dass das Risiko einer intellektuellen Beeintrachtigung bei Kindern, die Valproat ausgesetzt waren, unabhangig vom IQ der Mutter erhoht sein kann.

Uber die langfristigen Auswirkungen liegen nur begrenzte Daten vor.

Die verfugbaren Daten zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur allgemeinen Studienpopulation ein erhohtes Risiko fur Storungen des autistischen Formenkreises (ca. 3-fach erhoht) und fruhkindlichen Autismus (ca. 5-fach erhoht) aufweisen. Begrenzte Daten legen nahe, dass bei Kindern, die Valproat im Mutterleib ausgesetzt waren, eine hohere Wahrscheinlichkeit vorliegt, dass bei ihnen die Symptome einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitatsstorung (ADHS) auftreten.

Madchen, weibliche Jugendliche und Frauen im gebarfahigen Alter (siehe oben und in Abschnitt 4.4) Wenn eine Frau eine Schwangerschaft planen mochte

   Wahrend der Schwangerschaft stellen bei der Mutter auftretende tonisch-klonische Anfalle und Status epilepticus verbunden mit Hypoxie, ein besonderes Risiko dar, welches zum Tod der Mutter und des ungeborenen Kindes fuhren kann.

•    Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen oder schwanger sind, muss die Behandlung mit Valproat neu uberpruft werden.

•    Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten alle Moglichkeiten ausgeschopft werden, um vor der Empfangnis auf eine geeignete Alternativbehandlung umzustellen, sofern dies moglich ist.

Die Behandlung mit Valproat sollte nicht abgesetzt werden, ohne dass ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Epilepsie den Nutzen und die Risiken der Behandlung mit Valproat fur die Patientin erneut bewertet hat. Wenn nach einer sorgfaltigen Nutzen-Risiko-Abwagung die Behandlung mit Valproat wahrend der Schwangerschaft fortgesetzt wird, gelten folgende Empfehlungen:

•    Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis und Aufteilung der taglichen Valproat-Dosis in mehrere kleine Dosen, die uber den Tag verteilt einzunehmen sind. Moglicherweise ist die Anwendung einer Retardformulierung anderen Darreichungsformen vorzuziehen, um hohe Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden.

•    Eine Folsaure-Supplementierung vor der Schwangerschaft kann das Risiko fur Neuralrohrdefekte, das bei allen Schwangerschaften besteht, moglicherweise senken. Jedoch lassen verfugbare Hinweise nicht darauf schlieBen, dass eine solche Supplementierung Geburtsfehler oder Missbildungen, die durch eine Exposition gegenuber Valproat bedingt sind, verhindert.

•    Einleitung einer speziellen pranatalen Uberwachung, um moglicherweise auftretende Neuralrohrdefekte oder andere Missbildungen zu erkennen.

Risiken fur Neugeborene

•    In sehr seltenen Fallen wurde bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, uber das Auftreten eines hamorrhagischen Syndroms berichtet. Dieses hamorrhagische Syndrom geht mit Thrombozytopenie, Hypofibrinogenamie und/oder einer Abnahme anderer Gerinnungsfaktoren einher. Es wurde daruber hinaus uber Afibrinogenamie berichtet, die zum Tod fuhren kann. Dieses Syndrom muss jedoch von einer durch Phenobarbital und andere Enzyminduktoren hervorgerufene Abnahme der Vitamin-K-abhangigen Gerinnungsfaktoren unterschieden werden. Daher sollten bei Neugeborenen Thrombozytenzahl, Fibrinogenspiegel im Plasma und Gerinnungsfaktoren untersucht sowie Gerinnungstests durchgefuhrt werden.

•    Bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend des dritten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde uber Falle von Hypoglykamie berichtet.

•    Bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde uber Falle von Hypothyreose berichtet.

•    Bei Neugeborenen, deren Mutter wahrend des letzten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, kann es zu Entzugserscheinungen (insbesondere zu Agitiertheit, Reizbarkeit, Ubererregbarkeit, Nervositat, Hyperkinesie, Tonusstorungen, Tremor, Krampfe und Storungen bei der Nahrungsaufnahme) kommen.

Stillzeit

Valproat tritt in die Muttermilch in einer Konzentration zwischen 1 % und 10 % des mutterlichen Serumspiegels uber. Bei gestillten Neugeborenen/Kindern von behandelten Muttern wurden hamatologische Storungen nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8).

Es muss eine Entscheidung daruber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Valproat chrono Desitin verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Valproat chrono Desitin zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens fur das Kind als auch der Nutzen der Therapie fur die Frau zu berucksichtigen.

Fertilitat

Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurde uber Amenorrhoe, polyzystische Ovarien und erhohte Testosteronspiegel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Mannern beeintrachtigen (siehe Abschnitt 4.8). Aus Fallberichten geht hervor, dass die Fertilitatsstorungen nach dem Absetzen der Behandlung reversibel sind.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zu Beginn einer Therapie mit Valproat chrono Desitin, bei hoherer Dosierung oder in Kombination mit am Zentralnervensystem wirkenden Arzneimitteln konnen zentralnervose Wirkungen wie z. B. Schlafrigkeit, Verwirrtheit das Reaktionsvermogen so weit verandern, dass - unabhangig von der Auswirkung des behandelten Grundleidens - die Fahigkeit zur aktiven Teilnahme am StraBenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zur Durchfuhrung von Tatigkeiten, die mit Sturz- oder Unfallgefahr einhergehen, beeintrachtigt wird. Dies gilt in verstarktem MaBe bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

4.8    Nebenwirkungen

Sehr haufig (> 1/10)

Haufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)

Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Haufig: Thrombozytopenie und Leukopenie^die sich oft unter Beibehalten der Medikation, aber immer nach Absetzen von Valproinsaure vollstandig zuruckbilden.

Gelegentlich: Blutungen*1.

Sehr selten: Beeintrachtigung der Knochenmarksfunktion, die zuLymphopenie, Neutropenie, Panzytopenie, Anamie oder Aplasie der Roten Zelllinie fuhren kann.

Nicht bekannt: Agranulozytose,_erniedrigte Konzentration von Fibrinogen bzw. Faktor VIII, Hemmung der sekundaren Phase der Plattchenaggregation und verlangerte Blutungszeit.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Veranderungen in den immunologischen Abwehrmechanismen (BlutgefaBentzundung, Lupus erythematodes)

Nicht bekannt: allergische Reaktionen, Angioodem.

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt: Syndrom der inadaquaten ADH-Sekretion (SIADH).

Stoffwechsel- und Ernáhrungsstórungen

Sehr haufig: isoliert und maBig ausgepragte Hyperammonamie ohne Veranderung der Leberfunktionsparameter, die keinen Therapieabbruch erfordert.

Haufig: Gewichtszunahme*2 (Risikofaktor fur polyzystisch-ovarielles Syndrom, daher sorgfaltige Uberwachung nótig, siehe Abschnitt 4.4) oder Gewichtsabnahme*2, erhóhter Appetit*2 oder auch Appetitlosigkeit*2.

Selten: Hyperinsulinamie.

Sehr selten: Hyponatriamie.

Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Verwirrtheit*1, Reizbarkeit*1.

Nicht bekannt: Halluzinationen.

Erkrankungen des Nervensystems

Haufig: Benommenheit*2, Schlafrigkeit*2, Tremor*2 oder Parasthesien*2.

Gelegentlich: Enzephalopathie*3, Stupor*4 und Lethargie bis hin zum transienten Koma, Kopfschmerzen*1, Spastizitat*1, Ataxie*1, Hyperaktivitat*1.

Nicht bekannt: Sedierung, reversible extrapyramidale Stórungen (z. B. Parkinsonismus), Demenz vergesellschaftet mit zerebraler Atrophie (nach Absetzen der Medikation reversibel).

Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths

Nicht bekannt: Tinnitus, Hórverlust (reversibel oder irreversibel, Kausalzusammenhang nicht gesichert).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Nicht bekannt: eosinophiler Pleuraerguss.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Haufig: Diarrhoe*1.

Gelegentlich: Ubelkeit und Magenschmerzen (besonders zu Beginn der Behandlung, meist vorubergehend), Hypersalivationen*1.

Selten: Schadigung der Bauchspeicheldruse (teilweise mit tódlichem Ausgang).

Leber- und Gallenerkrankungen Haufig: Erhóhung der Leberenzyme.

Gelegentlich: schwerwiegende (bis tódlich verlaufende) Leberfunktionsstórungen (dosisunabhangig, Risiko bei Kindern deutlich erhóht, insbesondere bei Kombinationstherapie, siehe auch Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Haufig: vorubergehender Haarausfall (beim Nachwachsen lockigeres Haar), Veranderungen in der Haarpigmentierung (z. B. Ergrauen).

Selten: Reaktionen der Haut (Exanthem, Erythema multiforme).

Nicht bekannt: schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse bzw. Lyell-Syndrom), Syndrom der Medikamentenreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), siehe auch „Erkrankungen des Immunsystems“.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Es gibt Fallberichte uber die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Natriumvalproat uber eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, uber den Natriumvalproat den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Erkrankungen der Niere und der Harnwege

Selten: nach Absetzen reversibles Fanconi-Syndrom (metabolische Acidose, Phosphaturie, Aminoacidurie, Glucosurie).

Nicht bekannt: Enuresis bei Kindem.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdruse

Selten: Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, Polyzystisches Ovarialsyndrom.

Kongenitale, familiaere und genetische Erkrankungen

Angeborene Missbildungen und Entwicklungsstorungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich: periphere Odeme*1.

Selten: Hypothermie.

Untersuchungen

Selten: erhohte Testosteronspiegel, erniedrigte Spiegel des insulinartigen Wachstumsfaktor-Bindungsproteins.

Nicht bekannt: veranderte Schilddrusenfunktionsparameter (klinische Relevanz unklar).

*1 Besonders zu Beginn der Behandlung.

*2 Dosisabhangige Nebenwirkungen.

*3 Gelegentlich wurde kurz nach Anwendung von Valproinsaure-haltigen Arzneimitteln eine Enzephalopathie beobachtet, deren Pathogenese nicht geklart ist, und die nach Absetzen des Arzneimittels reversibel ist. Dabei wurden in einigen Fallen ein erhohter Ammoniakspiegel sowie bei Kombinationstherapie mit Phenobarbital ein Anstieg des Phenobarbitalspiegels beschrieben. Selten wurde, vor allem bei hoherer Dosierung oder in Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, auch uber chronische Enzephalopathien mit neurologischer Symptomatik sowie Storungen hoherer kortikaler Funktionen berichtet, deren Pathogenese ebenfalls nicht ausreichend geklart wurde.

*4 Gelegentlich wurden Falle von Stupor bis hin zum transienten Koma beobachtet, die zum Teil mit einer erhohten Anfallsfrequenz verbunden waren und deren Symptomatik sich bei Reduktion der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels zuruckbildete. Die Mehrzahl dieser Falle trat bei einer Kombinationstherapie (insbesondere mit Phenobarbital) oder nach einer raschen Dosiserhohung auf.

Bei einer Langzeittherapie mit Natriumvalproat zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin, kann es zu Zeichen einer Hirnschadigung (Enzephalopathie) kommen: vermehrte Krampfanfalle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwache (muskulare Hypotonie), Bewegungsstorungen (choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveranderungen im EEG.

Besondere Aufmerksamkeit muss im Laufe der Behandlung auf folgende Anzeichen einer Leberschadigung gerichtet werden:

Verringerung antiepileptischer Wirkung, die durch erneutes Auftreten oder Zunahme epileptischer Anfalle gekennzeichnet ist; langer andauernde Symptome wie korperliches Schwachegefuhl, Teilnahmslosigkeit, Appetitlosigkeit, Ubelkeit und wiederholtes Erbrechen oder unklare Oberbauchbeschwerden, vermehrte Gewebewassereinlagerungen im ganzen Korper oder in Teilen davon, Bewusstseinsstorungen mit Verwirrtheit, Unruhe oder Bewegungsstorungen.

Selten wurden auch Schadigungen der Bauchspeicheldruse mit ahnlichen Beschwerden beobachtet. Hinsichtlich dieser Anzeichen sollten Sauglinge und Kleinkinder arztlich engmaschig uberwacht werden.

Sind die oben erwahnten Beschwerden anhaltend oder schwerwiegend, so sind neben einer grundlichen Untersuchung auch entsprechende Laboruntersuchungen vorzunehmen (s. Sonstige Hinweise 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von groBer Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche Uberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Uberdosierung

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation sollte an die Moglichkeit einer Mehrfach-Intoxikation z.B. durch Einnahme mehrerer Arzneimittel, beispielsweise in suizidaler Absicht, gedacht werden.

Valproinsaure besitzt bei therapeutischen Serumspiegeln (Bereich 50 - 100 ^g/ml) eine relativ geringe Toxizitat. Sehr selten sind akute Intoxikationen mit Valproinsaure bei Serumspiegeln uber 100 ^g/ml bei Erwachsenen als auch bei Kindern vorgekommen.

Einzelfalle akuter und chronischer Uberdosierungen mit todlichem Ausgang sind aus der Literatur bekannt.

Symptome einer Uberdosierung:

Das Vergiftungsbild ist gekennzeichnet durch Verwirrtheitszustande, Sedation bis hin zum Koma, Muskelschwache und Hypo- bzw. Areflexie.

In Einzelfallen wurden Hypotension, Miosis, kardiovaskulare wie respiratorische Storungen, zerebrales Ódem, metabolische Azidose, Hypernatriamie beobachtet.

Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern abnorme neurologische Storungen wie z.B. erhohte Anfallsneigung und Verhaltensanderungen hervor.

MaBnahmen bei Uberdosierung:

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Therapie muss sich deshalb auf allgemeine MaBnahmen zur Entfernung des Wirkstoffes aus dem Organismus und Stutzung der Vitalfunktionen beschranken.

Wenn moglich ist initial, innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme, Erbrechen auszulosen bzw. Magenspulung und die Gabe von Aktivkohle vorzunehmen. Hierbei ist intensivmedizinische Uberwachung erforderlich.

Hamodialyse und forcierte Diurese konnen wirksam sein. Die Peritonealdialyse ist wenig wirksam.

Uber die Wirksamkeit der hamatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und -transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund wird eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren, besonders bei Kindern, aber mit Kontrolle der Serumkonzentration empfohlen.

Die intravenose Gabe von Naloxon zur Aufhellung der Bewusstseinstrubung ist als wirksam beschrieben worden. 2

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, ATC-Code: N03AG01

Valproinsaure ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Áhnlichkeit mit anderen antikonvulsiven Wirkstoffen zeigt. Als Wirkmechanismen von Valproinsaure wird unter anderem eine Erhohung der GABA-mediierten Inhibition durch einen prasynaptischen Effekt auf den GABA-Metabolismus und/oder eine direkte postsynaptische Wirkung auf die Ionenkanalchen der neuronalen Membranen angenommen.

Es gibt Hinweise darauf, dass Natriumvalproat unempfindlich gegenuber Multidrug-Transportern ist. Multidrug-Transporter-Proteine entfernen Arzneistoffe aus dem Gehirn und konnen so die Antiepileptika-Konzentration am Wirkort erniedrigen. Die Uberexpression von Multidrug-Transportern kann zu einer Pharmakoresistenz und somit zur Entwicklung eines therapieresistenten Status epilepticus oder einer therapierefraktaren Epilepsie fuhren. Praklinische Studien und In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Valproat nicht von Multidrug-Transportern aus dem Gehirn ausgeschleust wird (bzw. kein Substrat fur MDT ist). Die Entwicklung einer Multidrug-Transporter-basierten Pharmakoresistenz fur Valproat wird somit als unwahrscheinlich erachtet.

Valproinsaure ist in Wasser sehr schwer loslich (1:800), das Natriumsalz ist in Wasser sehr leicht loslich (1:0,4).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe werden die Valproinsaure und ihr Natriumsalz im Gastrointestinaltrakt schnell und nahezu vollstandig resorbiert.

Serumspiegel, Plasmaproteinbindung, Verteilung

Der Zeitpunkt der maximalen Serumkonzentration hangt von der galenischen Darreichungsform ab: Die maximale Serumkonzentration wird ca. 5 - 12 h nach Einnahme einer Retardtablette erreicht. Hierbei wurden nach einer Dosis von 300 mg Natriumvalproat maximale Serumkonzentrationen zwischen 10 - 29 pg/ml gemessen.

Es besteht eine annahernd lineare Beziehung zwischen Dosis und Serumkonzentration.

Der mittlere therapeutische Bereich der Serumkonzentration wird mit 50 - 100 pg/ml angegeben. Oberhalb von 100 pg/ml ist vermehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur Intoxikation zu rechnen. Der Steady-State-Serumspiegel wird in der Regel innerhalb von 3 - 4 Tagen erreicht.

In der Zerebrospinalflussigkeit liegt die Valproinsaure-Konzentration bei 10 % der jeweiligen Serumkonzentration.

Das Verteilungsvolumen ist altersabhangig und betragt in der Regel 0,13 - 0,23 l/kg, bei Jungeren 0,13 -0,19 l/kg.

Valproinsaure wird zu 90 - 95 % an Plasmaproteine gebunden, vornehmlich an Albumin. Bei hoherer Dosierung nimmt die EiweiBbindung ab. Die Plasmaproteinbindung ist bei alteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstorungen niedriger. In einer Studie wurden erhohte Werte freien Wirkstoffes (8,5 bis uber 20 %) bei Patienten mit signifikant verminderter Nierenfunktion beobachtet.

Die Valproinsauregesamtkonzentration, bestehend aus freiem und proteingebundenem Anteil, kann bei Vorliegen einer Hypoproteinamie jedoch im wesentlichen unverandert sein, sie kann aber auch aufgrund der vermehrten Metabolisierung des freien Anteils vermindert sein.

Metabolismus, Ausscheidung

Die Biotransformation erfolgt uber Glukuronidierung sowie P(Beta)-, ©(Omega)- und ©-1(Omega-1)-Oxidation. Etwa 20 % der applizierten Dosis treten nach renaler Exkretion als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es existieren mehr als 20 Metabolite, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden. Weniger als 5 % der applizierten Dosis Valproinsaure erscheinen unverandert im Urin.

Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Valproinsaure, die zu 3-60 % im Harn auftritt. Dieser Metabolit ist bei der Maus antikonvulsiv wirksam, beim Menschen ist diese Wirkung noch nicht geklart.

Plasmaclearance, Plasmahalbwertszeit

Die Plasmaclearance betrug in einer Studie 12,7 ml/min bei Patienten mit Epilepsie, bei Gesunden liegt sie bei 5-10 ml/min, bei Einnahme enzyminduzierender Antiepileptika erhoht sie sich.

Die Plasmahalbwertszeit liegt bei Monotherapie durchschnittlich bei 12 - 16 Stunden und bleibt auch bei Langzeittherapie konstant.

Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln (z. B. Primidon, Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin) sinkt die Halbwertszeit auf Werte zwischen 4 und 9 Stunden, in Abhangigkeit von der Enzyminduktion. Neugeborene und Kinder bis zu 18 Monaten zeigen Plasmahalbwertszeiten zwischen 10 und 67 Stunden. Die langsten Halbwertszeiten wurden unmittelbar nach der Geburt beobachtet, oberhalb von 2 Monaten nahern sich die Werte denen von Erwachsenen.

Bei Leberkranken ist die Halbwertszeit verlangert. Im Falle von Uberdosierung wurden Halbwertszeiten bis zu 30 Stunden beobachtet.

In der Schwangerschaft nimmt bei Zunahme des Verteilungsvolumens im dritten Trimenon die hepatische und renale Clearance zu, mit einem moglichen Abfall der Serumkonzentration bei gleich hoher Dosierung.

Ferner ist zu beachten, dass sich im Verlauf der Schwangerschaft die Plasmaproteinbindung verandern und der freie (therapeutisch wirkende) Anteil der Valproinsaure zunehmen kann.

Ubergang in die Muttermilch

Valproinsaure ist plazentagangig und geht in die Muttermilch uber. Im Steady-state betragt die Konzentration in der Muttermilch bis ca. 10 % der Serumkonzentration.

Bioverfugbarkeit/Bioaquivalenz

Zwei im Jahr 2003 durchgefuhrte Bioverfugbarkeitsuntersuchungen an jeweils 24 Probanden (4 weibliche und 20 mannliche) ergaben im Vergleich zum Referenzpráparat folgende Werte:

Testpráparat 300 ms Natriumvalproat

Referenzpráparat 300 ms Natriumvalproat

maximale Plasmakonzentration (Cmax):

16,77 ± 4,54 pg/ml (CV = 27,10 %)

16,38 ± 4,35 pg/ml (CV = 26,53 %)

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax):

9,21 ± 2,32 h (CV = 25,22 %)

10,08 ± 2,15 h (CV = 21,28 %)

Flache unter der Konzentrations-Zeit-Kurve

(AUC^):

424,71 ± 127,11 pg/mlh (CV = 29,93 %)

417,59 ± 134,60 pg/mlh (CV = 32,23 %)

Testpráparat 500 ms Natriumvalproat

Referenzpráparat 500 ms Natriumvalproat

maximale Plasmakonzentration (Cmax):

27,67 ± 6,98 pg/ml (CV = 25,22 %)

25,89 ± 9,10 pg/ml (CV = 35,14 %)

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax):

12,13 ± 4,99 h (CV = 41,16 %)

10,38 ± 1,71 h (CV = 16,53 %)

Flache unter der Konzentrations-Zeit-Kurve

(AUC^):

712,86 ± 233,36 pg/mlh (CV = 32,74 %)

689,08 ± 249,10 pg/mlh (CV = 36,15 %)

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

5.3 Praklinische Daten zur Sicherheit

In Untersuchungen zur chronischen Toxizitat wurden nach hohen Dosen (250 mg/kg bei Ratten; 90 mg/kg bei Hunden) Atrophie der Hoden, Degeneration des Ductus deferens und eine insuffiziente Spermatogenese sowie Lungen- und Prostataveranderungen festgestellt.

Mutagenitatstests an Bakterien sowie an Ratten und Mausen verliefen negativ.

Langzeituntersuchungen wurden an Ratten und Mausen durchgefuhrt. Bei sehr hohen Dosierungen wurden vermehrt subkutane Fibrosarkome bei mannlichen Ratten beobachtet. Valproinsaure erwies sich in Tierstudien als teratogen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hypromellose 4000 mPas

Hypromellose 15000 mPas

Acesulfam-Kalium

Siliciumdioxid-Hydrat

Natriumdodecylsulfat

Dibutyldecandioat

basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph. Eur.) Magnesiumstearat (Ph. Eur.) pflanzlich Titandioxid.

6.2    Inkompatibilitaten

Es wird empfohlen, keine kohlensaurehaltigen Getranke wie Mineralwasser oder ahnliches zum Einnehmen zu verwenden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

48 Monate.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4    Besondere VorsichtsmaBnahmen    fur die Aufbewahrung

Fur dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behaltnisses

Blisterpackung aus beschichteter Doppel-Aluminiumfolie

Packung mit 50 Retardtabletten

Packung mit 100 Retardtabletten

Packung mit 200 Retardtabletten

Klinikpackung mit 500 (10x50) Retardtabletten

Es werden moglicherweise nicht alle PackungsgroBen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Desitin Arzneimittel GmbH Weg beim Jager 214 D-22335 Hamburg Tel.: +49 (040) 59101 525 Fax: +49 (040) 59101 377

Mitvertreiber:

Declimed GmbH ObenhauptstraBe 14 22335 Hamburg

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

63963.00.00/63964.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLANGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 02.12.2005

10. STAND DER INFORMATION

{MM.JJJJ}

Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

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Hinweise:

Fur Kinder bis zu 6 Jahren eignen sich besonders die zur Verfugung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Losung bzw. „Saft“ oder Tabletten zu 150 mg).

Fur Kinder unter 6 Jahren liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit den retardierten Darreichungsformen vor. Deshalb sollten fur diese die zur Verfugung stehenden konventionellen Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Losung bzw. „Saft“ oder Tabletten zu 150 mg) verwendet werden.

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PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Valproat chrono Desitin 500mg Retardtabletten